一种头孢西丁钠药物组合物、其粉针剂及其制备方法

摘要

本发明涉及一种头孢西丁钠药物组合物、其粉针剂及其制备方法。该药物组合物由头孢西丁钠、组氨酸和羟丙基-β-环糊精组成，组氨酸的重量为头孢西丁钠重量的3-8%，羟丙基-β-环糊精的重量为头孢西丁钠重量的5-10%。该药物组合物的稳定性好，有关物质含量远低于市售头孢西丁钠产品，胃肠道副反应小，大大提升了药品质量，提高了药品的安全性。

权利要求

1.一种头孢西丁钠药物组合物，其特征在于：由头孢西丁钠、组氨酸和羟丙基-β-环糊精组成，所述的组氨酸的重量为头孢西丁钠重量的3-8％，羟丙基-β-环糊精的重量为头孢西丁钠重量的5％-10％；

所述的头孢西丁钠药物组合物的制备方法包括以下步骤：将头孢西丁钠和组氨酸分别粉碎过筛，按比例分别称取头孢西丁钠和组氨酸，混合均匀，加入到包衣机中；将羟丙基-β-环糊精溶于乙醇或体积百分浓度为50-70％的乙醇水溶液，将溶解后的溶液全部均匀地喷射到头孢西丁钠和组氨酸混合物的粒子层表面；干燥得到头孢西丁钠药物组合物。

2.如权利要求1所述的头孢西丁钠药物组合物，其特征在于：所述的组氨酸的重量为头孢西丁钠重量的5％。

3.如权利要求1所述的头孢西丁钠药物组合物，其特征在于：所述的羟丙基-β-环糊精的重量为头孢西丁钠重量的10％。

4.如权利要求2所述的头孢西丁钠药物组合物，其特征在于：所述的羟丙基-β-环糊精的重量为头孢西丁钠重量的10％。

5.如权利要求1所述的头孢西丁钠药物组合物，其特征在于：药物组合物中各组分的重量分别为：头孢西丁钠 1000g 组氨酸 50g

羟丙基-β-环糊精 100g。

6.如权利要求1-5任一项所述的头孢西丁钠药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物制备成注射用粉针剂。

说明书

一种头孢西丁钠药物组合物、其粉针剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物发明领域，具体地说涉及一种头孢西丁钠药物组合物、其粉针剂及其制备方法。

背景技术

[0002] 头孢西丁属于头孢菌素类抗生素，是由美国Merck公司研制的一种半合成头孢菌素类抗生素。头孢西丁钠(Cefoxitin Sodium)最早由日本第一制药开发公司于1979年8月以商品名“Cenomycin”获得批准上市。其化学名称：(6R,7S)-3-[(1-氨甲酰氧)甲基]-7-甲氧基-8-氧代-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。其结构式如下：

[0003]

[0004] 头孢西丁钠的抗菌作用与其它第二代头孢菌素类抗生素相似，但由于其结构上含有一个7α-甲氧基，大大降低了细菌体内的β-内酰胺酶对它的水解破坏作用，其耐药性明显小于其它第二代头孢头孢菌素类抗生素。目前由于头孢菌素的细菌耐药性不断上升，因而不同于第一代和第三代头孢菌素类抗生素的头孢西丁钠再次引起了人们的重视。临床上使用头孢西丁钠制成注射剂，用于治疗细菌的感染，其抗菌谱广，抗菌作用强。 [0005] CN201010104298.2公开了一种头孢西丁钠组合物，包括下述重量份数的有效药效成分：头孢西丁钠1000～2000份；利多卡因100～200份；还原 型谷胱甘肽50～120份；甘草酸二铵80～120份。该组合物成分组成复杂，需加入较多的质量控制点，不利于工业化生产。利多卡因用于局部麻醉、心律失常等适应症，其存在神经、心血管、过敏反应等不良反应，总的发生率高达6.3％。该药物组合物中加入利多卡因会给在抗菌的同时会带来更多的不良反应，引发安全性问题。

[0006] CN201010531963.6公开了一种抗菌素组合物，该组合物有包括头孢西丁或其盐、他唑巴坦或其盐，且两者的质量比为1-16∶1。该组合物具有显著地协同作用，增强了头孢西丁的抗菌活性，解决耐药性问题。

[0007] CN200910005009.0公开了一种注射用头孢西丁钠粉针剂，由无菌原料药头孢西丁钠直接分装成不同规格的制剂。

[0008] 但目前市售的头孢西丁钠仍然存在稳定性的问题，储藏过程中易变质，杂质含量容易升高，配置成注射剂溶液后颜色变化快，在使用时会产生胃肠道副反应。 [0009] 本发明人在对头孢西丁钠进行了大量组合和处方筛选研究的基础上，发现了一种头孢西丁钠、组氨酸和羟丙基-β-环糊精的药物组合物处方，该药物组合物大大提高了制剂的稳定性，减小了胃肠道副反应，特提出本发明。

发明内容

[0010] 本发明的目的在于提供一种产品质量更稳定的头孢西丁钠药物组合物，该药物组合物及其制剂产品的稳定性好，减小了头孢西丁钠的胃肠道副反应。

[0011] 本发明的的再一目的是提供一种上述头孢西丁钠药物组合物的注射用粉针制剂及其制备方法。

[0012] 本发明的目的是通过下述技术方案实现：

[0013] 一种头孢西丁钠药物组合物，由头孢西丁钠、组氨酸和羟丙基-β-环糊精组成。所述的组氨酸的重量为头孢西丁钠重量的3-8％，优选5％；所述的羟丙基-β-环糊精的重量为头孢西丁钠重量的5％-10％，优选10％。

[0014] 为了测试本发明的头孢西丁钠药物组合物的稳定性，本申请人将本发明的头孢西丁钠药物组合物与市售头孢西丁钠同时进行了加速试验。经过3个月的加速试验，市售的头孢西丁钠的溶液颜色从2号色增大到8号色，而本发明的药物组合物的溶液颜色仅从2号色增大到3号色；市售的头孢西丁钠的有关物质由0.19％增加至1.56％，增加了10倍，而本发明的药物组合物的有关物质仅从0.14％增大至0.41％；市售的头孢西丁钠的含量由94.4％下降至91.4％，下降了3％，而本发明的药物组合物的头孢西丁钠的含量仅由94.5％下降至93.3％，仅下降1.2％。上述溶液颜色、有关物质和头孢西丁钠含量数据可以看出，本发明的头孢西丁钠药物组合物具有更好的稳定性，有关物质少，能减少有关物质带来的副反应的发生，头孢西丁钠含量稳定，保证药品质量的稳定。

[0015] 特别是当组氨酸的重量为头孢西丁钠重量的5％，羟丙基-β-环糊精的重量为头孢西丁钠重量的10％时，本发明的药物组合物经3个月的加速试验，有关物质仅增加0.22％，头孢西丁钠的含量仅降低0.7％，稳定性出乎意外的好。

[0016] 一种头孢西丁钠药物组合物的制备方法，包括如下步骤：将头孢西丁钠和组氨酸分别粉碎过筛，按比例分别称取头孢西丁钠和组氨酸，混合均匀，加入到包衣机中；将羟丙基-β-环糊精溶于乙醇或体积百分浓度为50-70％的乙醇水溶液，将溶解后的溶液全部均匀地喷射到头孢西丁钠和组氨酸混合物 的粒子层表面；干燥，制备得到头孢西丁钠药物组合物。

[0017] 所述的干燥可以是滚筒式干燥、箱式干燥、真空干燥、流化床干燥、喷雾干燥、冷冻干燥、红外线干燥，本发明优选流化床干燥。

[0018] 一种注射用头孢西丁钠药物组合物粉针剂，由头孢西丁钠、组氨酸和羟丙基-β-环糊精组成。本发明的注射用头孢西丁钠药物组合物粉针剂的稳定性好，有关物质含量低，减少头孢西丁钠的胃肠道副反应。

[0019] 一种注射用头孢西丁钠药物组合物粉针剂的制备方法，包括：将上述制备得到的头孢西丁钠药物组合物进行分装、压塞、轧盖、灯检，检验合格后贴签、包装即得。 [0020] 上述药物组合物及其粉针剂的制备均在中国GMP（2010年）要求的条件下进行。 [0021] 头孢西丁钠药物组合物在制备用于哺乳动物（包括人）细菌性感染的药物中的用途。

[0022] 本发明中所述的市售头孢西丁钠制剂产品的处方均只含有无菌头孢西丁钠，不含其它任何药用辅料，由头孢西丁钠无菌原料药直接分装得到。

[0023] 本发明提供一种新的头孢西丁钠药物组合物，该药物组合物与现有技术相比，具有如下突出的优点及有益效果：

[0024] 1、本发明的头孢西丁钠药物组合物及其制剂的有关物质含量低，提高了制剂产品的质量，能减少其副反应的发生率，提高患者药物治疗的顺应性。

[0025] 2、本发明的头孢西丁钠药物组合物及其制剂的稳定性得到大大提升，提高了药品的安全性，同时可以延长药品的储存时间和有效期。

[0026] 3、本发明的头孢西丁钠药物组合物及其制剂降低了对胃肠道的刺激和毒性。 [0027] 4、本发明的头孢西丁钠药物组合物及其制剂制备方法简单，可适合大规模生产。 具体实施方式

[0028] 下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。 [0029] 实施例1

[0030] 本实施例提供的头孢西丁钠药物组合物，包括下述重量的成分： [0031] 头孢西丁钠 1000g

[0032] 组氨酸 30g

[0033] 羟丙基-β-环糊精 80g

[0034] 制备方法：1）将头孢西丁钠和组氨酸分别粉碎过28目筛，分别称取头孢西丁钠1000g、组氨酸30g，混合均匀，加入到包衣机中；2）将80g羟丙基-β-环糊精溶于适量乙醇中，将上述溶液完全均匀的喷射到头孢西丁钠和组氨酸的粒子层表面，经真空干燥即得头孢西丁钠药物组合物。

[0035] 实施例2

[0036] 本实施例提供的头孢西丁钠药物组合物，包括下述重量的成分： [0037] 头孢西丁钠 1000g

[0038] 组氨酸 80g

[0039] 羟丙基-β-环糊精 50g

[0040] 制备方法：1）将头孢西丁钠和组氨酸分别粉碎过28目筛，分别称取头孢西丁钠1000g、组氨酸80g，混合均匀，加入到包衣机中；2）将50g羟丙基-β- 环糊精溶于适量
70％乙醇水溶液(体积百分浓度)中，将上述溶液完全均匀的喷射到头孢西丁钠和组氨酸的粒子层表面，经流化床干燥即得头孢西丁钠药物组合物。

[0041] 实施例3

[0042] 本实施例提供的头孢西丁钠药物组合物，包括下述重量的成分： [0043] 头孢西丁钠 1000g

[0044] 组氨酸 50g

[0045] 羟丙基-β-环糊精 100g

[0046] 制备方法：1）将头孢西丁钠和组氨酸分别粉碎过28目筛，分别称取头孢西丁钠1000g、组氨酸50g,混合均匀，加入到包衣机中；2）将100g羟丙基-β-环糊精溶于适量
50％乙醇水溶液(体积百分浓度)中，将上述溶液完全均匀的喷射到头孢西丁钠和组氨酸的粒子层表面，经箱式干燥即得头孢西丁钠药物组合物。

[0047] 实施例4：注射用头孢西丁钠药物组合物粉针制剂

[0048] 取实施例1或实施例2或实施例3所得的头孢西丁钠药物组合物1000g，测含量合格后分装于1000支西林瓶中，压塞、轧盖、灯检，检验合格，贴签、包装即得。 [0049] 实施例5：本发明头孢西丁钠药物组合物的稳定性加速试验考察

[0050] 将实施例1-实施例3制备得到的本发明头孢西丁钠药物组合物（批号依次分别为A、B、C）置于相对湿度（75％）的恒温容器里，于40℃恒温放置3个月，分别于第0、1/2、1、2、3月时取样，按照《中华人民共和国药典》2010年版二部头孢西丁钠检测方法测定溶液颜色、有关物质和头孢西丁钠的含量。

[0051] 表1本发明头孢西丁钠药物组合物加速试验测试的溶液颜色、有关物质和含量结果

[0052]

[0053] 从表1数据可知：经3个月的加速试验，当组氨酸的重量为头孢西丁钠重量的3-8％，羟丙基-β-环糊精的重量为头孢西丁钠重量的5％-10％时，本发明的药物组合物的溶液颜色浅，均小于4号色，有关物质的含量均小于0.42％，头孢西丁钠的含量均大于
93.3％（在加速试验前头孢西丁钠的含量为94％左右），表现出很好的稳定性；特别是当组氨酸的重量为头孢西丁钠重量的5％，羟丙基-β-环糊精的重量为头孢西丁钠重量的10％时，本发明的药物组合物经加速试验，有关物质仅增加0.22％，头孢西丁钠的含量仅降低
0.7％，稳定性出乎意外的好。

[0054] 实施例6：本发明头孢西丁钠药物组合物与市售头孢西丁钠制剂产品的稳定性加速试验考察

[0055] 取实施例1制备得到的药物组合物和市售头孢西丁钠制剂产品置于相对湿度（75％）的恒温容器里，于40℃恒温放置3个月，分别于第0、0.5、1、2、3月时取样，按照《中华人民共和国药典》2010年版二部头孢西丁钠检测方法测定溶液颜色、有关物质和头孢西丁钠的含量。

[0056] 表2本发明头孢西丁钠药物组合物与市售头孢西丁钠制剂产品加速试验测试的溶液颜色、有关物质和含量结果

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