一种药物组合物

摘要

本发明属于医药技术领域,本发明提供了一种含有兰索拉唑的药物组合物及其制剂。本发明所述组合物制得的冻干粉针剂溶解性好、稳定性好、复溶性好；由该组合物制得的冻干粉针剂使用方便，利于贮运，其制备方法简单，易于工业化生产，且生产成本低。

权利要求

1.一种药物组合物，其特征在于药物组合物组成为：（a）30g兰索拉唑；

（b）15g甘氨酸钠；

（c）60g右旋糖酐60；

（d）氢氧化钠，调节pH为12.1；

药物组合物制备成冻干粉针剂，其制备方法为：将15g甘氨酸钠投入配液器具中，加入注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入氢氧化钠，调节pH为12.1，通入氮气，加入30g兰索拉唑搅拌30min使之全溶，投入60g右旋糖酐60溶解，加入0.3%针用炭搅拌均匀吸附热源，过滤脱炭，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到30mg/ml兰索拉唑溶液，分装2.5ml于安瓿瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。

说明书

一种药物组合物

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及含有兰索拉唑的药物组合物及其制剂。

背景技术

[0002] 兰索拉唑(lansoprazole)，化学名称为：(±)-2[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚硫酰基]苯并咪唑，分子式为C16H14F3N3O2S,分子量369.37。

[0003] 兰索拉唑为继奥美拉唑之后上市的第二代质子泵抑制剂(PPIs)，作用于胃壁细胞+ + +的H-K-ATP酶，使壁细胞的H 不能转运到胃中去，以致胃液中胃酸量大为减少而抑制胃酸的分泌。

[0004] 兰索拉唑为类白色至淡黄褐色的结晶粉末，无臭，对光和热均不稳定，遇空气易变质；在氯仿、甲醇、乙醇或丙酮中略溶，在乙酸乙酯中微溶，在不溶于水，在酸性条件下极不稳定，容易转变成亚磺酸胺衍生物，其水溶液不稳定，不能经高温灭菌。

[0005] 在研制过程中发现，普通制剂方法制备的兰索拉唑冻干粉针复溶后可见异物和不溶性微粒检查结果均不理想，特别是采用临床使用输液配伍时，有大量细小微粒出现，粒径在5-20μm及以上的颗粒在通过肺毛细血管时可能阻塞血流，引起肺栓塞并发症甚至猝死，外源性颗粒还可能在注射部位形成静脉炎，还可能引起静脉血管阻塞对患者造成伤害，®严重影响临床用药安全，美国上市的兰索拉唑（Prevacid）注射剂提出临床使用时加配微孔孔径为1.2μm的一次性过滤器以滤除出现的细小微粒，但这并不能从根本上解决上述缺陷，保证患者的安全，同时大大提高了制剂的成本，且加大了染菌的风险。

[0006] 中国专利申请200410036486.0指出常用的稳定剂葡甲胺只能使兰索拉唑维持4小时不析出结晶，无法满足冻干粉针的生产要求；而该专利文献公开的用碱性氨基酸代替葡甲胺作为稳定剂，使配制过程中的析出结晶时间由4小时延长至10小时，但精氨酸在碱性条件下不稳定，容易分解，该发明采用氢氧化钠作为助溶剂，其pH范围高达11-12.5，可能照成制剂有关物质进一步增加，影响药品的安全性。

发明内容

[0007] 为解决上述现有技术中所存在的问题，我们进行了大量的试验探索，发现甘氨酸钠非常适合作为兰索拉唑的助溶剂，通过加入甘氨酸钠作为助溶剂，可以获得稳定性、复溶性均符合要求的注射用兰索拉唑注射液。本发明提供了一种药物组合物。

[0008] 具体而言，本发明提供了：

[0009] 一种药物组合物，其特征在于包含以下重量份的组分：

[0010] （a）30-60重量份的兰索拉唑；

[0011] （b）5-30重量份的甘氨酸钠或/和甘氨酸；

[0012] （c）15-100重量份的药学上可接受的载体。

[0013] 所述的载体选自：甘露醇、葡萄糖、乳糖、右旋糖苷20、右旋糖酐60、右旋糖酐80、山梨醇中的一种或几种，优选甘露醇、右旋糖酐60中的一种，更优选右旋糖酐60。

[0014] 所述的组合物的pH值为10.0~12.5，更佳地为12.0~12.5。

[0015] 所述的药物组合物制备冻干粉针的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

[0016] (a)将5-30重量份的甘氨酸钠或/和甘氨酸溶于500~1000重量份水性溶剂；

[0017] (b) 向步骤（a）的溶液中加入氢氧化钠，调节pH为10.0~12.5；

[0018] (c)对步骤(b)的溶液中加入30-60重量份兰索拉唑，使兰索拉唑溶解形成溶液；

[0019] (d)将15~100重量份的药学上可接受的载体加入到步骤（c）的溶液中，搅拌溶解；

[0020] (e)进行去除热源和灭菌；

[0021] (f)对步骤(e)的溶液进行冷冻干燥，获得兰索拉唑冻干粉剂。

[0022] 本发明上述操作在氮气保护下进行。

[0023] 本发明的药物组合物还可含有药物学上常用的各种添加剂，只要该添加剂不阻碍兰索拉唑的功能。代表性的添加剂包括，但不限于：支架剂、抗氧化剂等。

[0024] 甘氨酸是氨基酸系列中结构最为简单，一种人体非必需氨基酸，在分子中同时具有酸性和碱性官能团，溶于水，能够与氢氧化钠反应生成甘氨酸钠，甘氨酸钠水溶液呈碱性，15%的甘氨酸钠水溶液pH为11.0-12.0，从而减少配制过程中氢氧化钠的使用量，同时甘氨酸钠进入人体后可以中和部分胃酸。

[0025] 本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：

[0026] 1、由该组合物制得的冻干粉针剂溶解性好；

[0027] 2、由该组合物制得的冻干粉针剂稳定性好；

[0028] 3、由该组合物制得的冻干粉针剂复溶性好；

[0029] 4、由该组合物制得的冻干粉针剂使用方便，利于贮运，其制备方法简单，易于工业化生产，且生产成本低。

具体实施方式

[0030] 以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

[0031] 注射用兰索拉唑试验例

[0032] 1、仪器与药品

[0033] 高效液相色谱仪(HP1100型，美国惠普公司)，DAD检测器，AgilentChemstation色谱工作站：YB-2型澄明度检查仪(天津大学精密仪器厂)；DU 640型紫外分光光度仪(美国贝克曼公司)；pHS-3C型数字酸度计(上海雷磁仪器厂)；WS/08-0l型调温调湿箱(杭州蓝天仪器生产有限公司)；METYLER.AE 200型分析天平(瑞士)；注射用兰索拉唑(根据实施例5所述制备的三批样品，批号100305，100307，100309)。

[0034] 2、方法

[0035] 2.1色谱条件十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂： 以乙腈-水-三乙胺（60:40:1）为流动相，用磷酸调节pH至7.0；检测波长为285nm；理论板数按兰索拉唑峰计算应不低于2500。

[0036] 2.2考察项目及方法

[0037] 2.2.1性状：连续3批注射用兰索拉唑样品均为白色疏松块状物。

[0038] 2.2.2酸度：取注射用兰索拉唑样品，加水制成1mg/ml的溶液，采用酸度计直接测定。结果pH值为12.1~12.5。

[0039] 2.2.3溶液的澄清度与颜色：取注射用兰索拉唑5支，分别加水制成1mg/ml的溶液，照溶液颜色检查法，3批样品溶液均澄清、无色。

[0040] 2.2.4澄明度：取注射用兰索拉唑5支，分别加注射用水制成1mg/ml的溶液，依中国药典检查，均符合规定。

[0041] 2.2.5有关物质：取注射用兰索拉唑，加流动相溶解并稀释制成1mg/ml的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件进行试验，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主峰高度为满量程的20%~25%，再取供试品溶液和对照溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，供试品溶液色谱图中如显杂质峰，扣除辅料色谱峰后，各杂质峰的面积之和，不得大于对照溶液的峰面积(1.0%)。

[0042] 2.2.6含量测定：取注射用兰索拉唑样品10支，分别加流动相5ml使内容物溶解。并移于100 ml容量瓶中，用流动相多次洗涤容器。洗液并入量瓶中并稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取兰索拉唑对照品适量，加流动相制成1mg/ml的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算每瓶中兰索拉唑的含量，再计算出平均含量。
即得。

[0043] 3.1稳定性试验

[0044] 取本品适量(约相当于兰索拉唑25mg)，精密称定，加流动相溶解并稀释制成1 mg/ml的溶液，在25℃条件下放置，经0、1、2、3、4h，于不同时间点取样20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，量取峰面积。结果RSD为0.5%，小于2.0%，说明在流动相溶液中在25℃条件下放置4h，主峰峰面积变化不大，溶液稳定性良好。

[0045] 3.2线性关系测定

[0046] 取兰索拉唑对照品适量(约相当于兰索拉唑10mg)，精密称定。置于50 ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，分别取上述溶液0.5、1.0、2.0、3.0、4.0ml，置于10ml容量瓶中。加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，分别取上述溶液各20ml，注入液相色谱仪，记录色谱图，量取峰面积。结果表明兰索拉唑在0.025 60～0.102 4 mg/ml浓度范围内，浓度与其峰面积线性关系良好。

[0047] 3.3精密度试验

[0048] 取本品适量(约相当于兰索拉唑40、50、60mg)，精密称定，分别加流动相溶解并稀释制成8、10、12 mg/ml的溶液，摇匀，分别取20μl注人液相色谱仪，记录色谱图，量取峰面积。每个样品重复测定三次，测的峰面积RSD为0.2%、0.2%和0.6% ，说明仪器精密度良好。

[0049] 3.4回收率试验

[0050] 分别取兰索拉唑对照品适量，各三份，并按处方量加入辅料制成0.08、0.10、0.12 mg/ml的溶液进行回收率试验。兰索拉唑对照品加辅料后的流动相溶液在0.08、0.10、0.12mg/ml三个浓度梯度上回收率良好，数据见表1。

[0051] 表1 回收率试验结果(n=3)

[0052]

[0053] 2.5影响因素实验

[0054] 在上市药品包装条件下，将样品在高温(60℃)、强光(45001x)条件下考察5、10d，对其性状、酸度、澄明度、含量及有关物质等指标进行考察，各项指标均符合规定。测定结果见表2。

[0055] 表2 影响因素试验结果

[0056]

[0057] 2.6加速实验

[0058] 在上市药品包装条件下，将样品(批号为100305，100307，100309)在温度(40±2)℃ 、相对湿度75%土5%条件下存放，分别于0、1、2、3、6个月末取样，测定各项指标。各批样品性状均为白色疏松块状物。符合规定，溶液澄清度与颜色、澄明度均符合规定。酸度、有关物质和含量测定结果见表3。

[0059] 2.7长期实验

[0060] 在上市药品包装条件下，将样品(批号为100305，100307，100309)在温度(25±2)℃、相对湿度60%±10%条件下存放，分别于0、3、6、12、18、24个月末取样，测定各项指标。各批样品性状均为白色疏松块状物，符合规定，溶液澄清度与颜色、澄明度符合规定，酸度、有关物质和含量测定结果见表3。

[0061] 表3 加速试验和长期试验考察结果

[0062]

[0063] A、B、C代表批号为100305、100307、100309的样品。

[0064] 结论：影响因素试验、加速试验结果显示，注射用兰索拉唑各项测定指标无明显变化，稳定性良好；长期室温条件下放置注射用兰索拉唑24个月各项质量指标无明显变化，产品稳定性良好。

[0065] 注射用兰索拉唑复溶后的稳定性测定试验

[0066] 将100305、100307、100309、中国专利申请200410036486.0的样品用注射用水250ml复溶后，置于4℃冰箱中，每天测定一次，连续测定14天，以测定值(Y)对时间(X)进行直线回归分析。结果如表4所示。

[0067] 表4 注射用兰索拉唑复溶后的稳定性

[0068]

[0069] P>0.05说明兰索拉唑的浓度在所测定的时间内基本稳定。

[0070] 结论：从表4可知，本发明三批产品复溶后连续测定14天后，兰索拉唑保持含量稳定。说明本发明所示方法制备的注射用兰索拉唑复溶后性质稳定。

[0071] 制备例

[0072] 实施例1

[0073] 在洁净的条件下，将5g甘氨酸投入配液器具中，加入注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入氢氧化钠，调节pH为10.0，通入氮气，加入30g兰索拉唑搅拌约30min使之全溶，投入40g甘露醇溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到30mg/ml兰索拉唑溶液。分装2.5ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格30mg/瓶。

[0074] 实施例2

[0075] 在洁净的条件下，将10g甘氨酸投入配液器具中，加入注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入氢氧化钠，调节pH为10.5，通入氮气，加入30g兰索拉唑搅拌约30min使之全溶，投入40g乳糖溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到30mg/ml兰索拉唑溶液。分装2.5ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格30mg/瓶。

[0076] 实施例3

[0077] 在洁净的条件下，将15g甘氨酸投入配液器具中，加入注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入氢氧化钠，调节pH为11，通入氮气，加入30g兰索拉唑搅拌约30min使之全溶，投入50g甘露醇溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到30mg/ml兰索拉唑溶液。分装2.5ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格30mg/瓶。

[0078] 实施例4

[0079] 在洁净的条件下，将5g甘氨酸钠投入配液器具中，加入注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入氢氧化钠，调节pH为11.5，通入氮气，加入60g兰索拉唑搅拌约30min使之全溶，投入80g甘露醇溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到60mg/ml兰索拉唑溶液。分装2.5ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格60mg/瓶。

[0080] 实施例5

[0081] 在洁净的条件下，将15g甘氨酸钠投入配液器具中，加入注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入氢氧化钠，调节pH为12.1，通入氮气，加入30g兰索拉唑搅拌约30min使之全溶，投入60g右旋糖酐60溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到30mg/ml兰索拉唑溶液。分装2.5ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格30mg/瓶。

[0082] 实施例6

[0083] 在洁净的条件下，将10g甘氨酸钠投入配液器具中，加入注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入氢氧化钠，调节pH为12.5，通入氮气，加入30g兰索拉唑搅拌约30min使之全溶，投入40g右旋糖酐60溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到30mg/ml兰索拉唑溶液。分装2.5ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格30mg/瓶。

[0084] 实施例7

[0085] 在洁净的条件下，将15g甘氨酸投入配液器具中，加入注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入氢氧化钠，调节pH为12.0，通入氮气，加入30g兰索拉唑搅拌约30min使之全溶，投入20g乳糖溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到30mg/ml兰索拉唑溶液。分装2.5ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格30mg/瓶。

[0086] 实施例8

[0087] 在洁净的条件下，将20g甘氨酸钠投入配液器具中，加入注射用水800ml中搅拌溶