鸦胆子油干乳胶囊及制备工艺

摘要

本发明属于中药技术领域，涉及一种鸦胆子油干乳胶囊及制备工艺。鸦胆子油干乳胶囊是以鸦胆子油作为活性成分，还包括药学上可接受的载体和辅料，所述的鸦胆子油以微乳的形式添加，辅料为乳糖，载体为羟丙基甲基纤维素（HPMC），HPMC和乳糖的质量比为7-8:1，HPMC和乳糖两者质量之和与鸦胆子油微乳的质量比为1:6-8；鸦胆子油微乳由油相、表面活性剂、助表面活性剂和蒸馏水组成，油相包括中链甘油三酯（MCT）和鸦胆子油，助表面活性剂为无水乙醇。本发明制得的鸦胆子油干乳胶囊理化性质稳定，复溶后用透射电子显微镜观察呈卵形，粒径分布在15~40nm范围之内。薄层色谱鉴别，方法专属性良好。气相色谱法测定干乳中油酸含量均不低于13.5%，样品中药物含量均匀。

权利要求

1.一种鸦胆子油干乳胶囊，它是以鸦胆子油作为活性成分，还包括药学上可接受的载体和辅料，其特征在于：其原料的组份和含量如下：鸦胆子油30-32ml，

表面活性剂RH40 270-280g，无水乙醇90-95ml，

中链甘油三酯 60-65g，

水300-310ml，

羟丙基甲基纤维素HPMC-E6 40-45g，乳糖5-8g。

2.根据权利要求1所述的鸦胆子油干乳胶囊，其特征在于其原料的组份和含量如下：鸦胆子油31ml，

表面活性剂RH40 277g，无水乙醇93ml，

中链甘油三酯 62g，

水308g，

羟丙基甲基纤维素HPMC-E6 44g，乳糖6g。

3.一种权利要求1所述的鸦胆子油干乳胶囊的制备工艺，其特征在于包括如下步骤：a、鸦胆子油的制备：将鸦胆子药材粉碎过16-18目筛，加10-12倍石油醚，提取3次，每次提取8-9小时，合并提取液，旋转蒸发除去石油醚，得粗提鸦胆子油；粗提鸦胆子油用活性炭脱色，减压通氮气除去残留石油醚后，得到鸦胆子油；

b、鸦胆子油微乳的制备：取中链甘油三酯与制得的鸦胆子油混和做油相，取表面活性剂RH40和无水乙醇混合做表面活性剂相，两相混合后缓慢滴加蒸馏水，制成鸦胆子油微乳备用；

c、取HPMC-E6和乳糖与制得的鸦胆子油微乳混合，45-50℃干燥80分钟以上，制粒，装胶囊1000粒，即得。

4.根据权利要求3所述的制备工艺，其特征在于：所述活性炭的加入量为5wt%。

说明书

鸦胆子油干乳胶囊及制备工艺

技术领域

[0001] 本发明属于中药技术领域，涉及一种鸦胆子油干乳胶囊及制备工艺。

背景技术

[0002] 鸦胆子系苦木科植物鸦胆子Brucea javanica的果实，别名苦参子、老鸦胆，分布于我国南部各省区，味极苦、性寒、有毒，有清热解毒、治痢止泻和腐蚀疣瘤的功效。鸦胆子含水溶性成分和植物油两部分，植物油部分即鸦胆子油，其中的主要活性成分为四环三帖类酯-苦木内酯类化合物。对P388白血病有显著治疗作用.鸦胆子甙A、B具有明显的抗艾氏腹水癌、W256肉瘤的作用。鸦胆子苦醇、鸦胆子苦素均有一定的抗肿瘤作用。可以用来治疗恶性肿瘤。鸦胆子种仁含油量约36.8～56.2%，油的主要组分分为油酸56%、亚油酸20%，另含软脂酸、硬脂酸、花生酸及十七碳烷酸、豆蔻酸等饱和脂肪酸。鸦胆子油是细胞周期非特异性抗癌药，对癌细胞G0、G1、G2、S、M期均有一定的杀伤和抑制作用。它抗肿瘤的可能机制:不饱和脂肪酸抑制癌细胞DNA合成；破坏肿瘤细胞生物膜结构；增强机体细胞免疫功能;增强自然杀伤细胞（CNK)细胞对肿瘤细胞的敏感性;通过激活凝血系统形成血栓起栓塞作用鸦胆子油在抗肿瘤时，具有提高机体免疫力和保护骨髓造血干细胞的特点，疗效确切的优势。

[0003] 目前上市的有鸦胆子油口服、注射乳剂，鸦胆子油软胶囊等。如申请号为200910186745.0的专利申请提供了一种鸦胆子油的软胶囊制剂,软胶囊囊壁的组成比例为明胶12克,甘油4.2克;内容物为鸦胆子油13.65克,豆磷脂2.25克;制成30粒鸦胆子油软胶囊。鸦胆子油乳剂在临床上已应用于消化道恶性肿瘤如食管癌、胃癌、结肠癌、直肠癌，口服给药药物可直达癌灶而发挥作用，配伍化疗能协同增效；胸部恶性肿瘤如肺癌，能使原发病灶肺癌稳定，由于鸦胆子油可透过血脑屏障并在大脑内保持较高浓度，因而临床用鸦胆子油乳于肺癌脑转移有较好疗效;鸦胆子油乳对原发性肝癌、乳腺癌、宫颈癌、胰腺癌、卵巢癌、膀胱癌以及白血病都有疗效，能使患者临床症状改善，生存质量提高，生存期延长。但鸦胆子油乳剂属于多相的动力学不稳定的分散体系，在受热、冷冻及长期贮存的过程中，均能引起乳析或破裂。同时乳化剂大豆磷脂的氧化酸败，也常常导致pH值下降，出现异味等，影响产品质量，而且生物利用度不是很高。鸦胆子油微囊、虽真空低温干燥后可存放较长时间，而在室温下存放7～10d可自行囊破；鸦胆子油脂质体的双分子层膜易破裂、融合，发生变质，在一定程度上限制了它的应用。

[0004] 干乳是在液体乳剂(原乳)中加入一定水溶或水不溶性载体(支撑剂)，然后通过喷雾干燥、冷冻干燥、减压蒸馏等方法将水分除去或吸收，最终制得固体颗粒或粉末，即干乳。其中油相并未除去，加水后可以迅速分布于水中恢复成均匀乳剂。干乳作为一种新型药物载体系统，可以直接或经过进一步处理后灌制胶囊或压片。干乳既具备液体乳剂的各种优点，同时又克服了液体乳剂的物理不稳定、贮存运输不方便等问题，因此具有较好的开发前景。

发明内容

[0005] 本发明的目的在于提供一种鸦胆子油干乳胶囊，其具有理化性质稳定、药物含量均匀、油酸含量较高的优点，同时运输也较为方便。

[0006] 本发明还提供所述的鸦胆子油干乳胶囊的制备工艺。

[0007] 本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

[0008] 一种鸦胆子油干乳胶囊，它是以鸦胆子油作为活性成分，还包括药学上可接受的载体和辅料，所述的鸦胆子油以微乳的形式添加，辅料为乳糖，载体为羟丙基甲基纤维素（HPMC），HPMC和乳糖的质量比为7-8:1，HPMC和乳糖两者质量之和与鸦胆子油微乳的质量比为1:6-8；鸦胆子油微乳由油相、表面活性剂、助表面活性剂和蒸馏水组成，油相包括中链甘油三酯（MCT）和鸦胆子油，助表面活性剂为无水乙醇。

[0009] 作为优选，所述的羟丙基甲基纤维素的型号为HPMC-E6，所述的表面活性剂为表面活性剂RH40。

[0010] 作为优选，所述的鸦胆子油干乳胶囊，其原料的组份和含量如下：

[0011] 鸦胆子油30-32ml，表面活性剂270-280g，无水乙醇90-95ml，中链甘油三酯（MCT）60-65g，水300-310ml，羟丙基甲基纤维素（HPMC）40-45g，乳糖5-8g。更为优选的组份配比为：鸦胆子油31ml，表面活性剂277g，无水乙醇93ml，中链甘油三酯（MCT）62g，水308g，羟丙基甲基纤维素（HPMC）44g，乳糖6g。

[0012] 作为优选，所述的鸦胆子油微乳的制备方法如下：取中链甘油三酯（MCT）与制得的鸦胆子油混和做油相，取表面活性剂和助表面活性剂混合做表面活性剂相，两相混合后缓慢滴加蒸馏水，混合，制成鸦胆子油微乳。

[0013] 一种所述的鸦胆子油干乳胶囊的制备工艺，该工艺包括如下步骤：

[0014] a、鸦胆子油的制备：将鸦胆子药材粉碎过16-18目筛，加10-12倍石油醚，提取3次，每次提取8-9小时，合并提取液，旋转蒸发除去石油醚，得粗提鸦胆子油；粗提鸦胆子油用活性炭脱色，减压通氮气除去残留石油醚后，得到鸦胆子油；

[0015] b、鸦胆子油微乳的制备：取中链甘油三酯（MCT）与制得的鸦胆子油混和做油相，取表面活性剂和无水乙醇混合做表面活性剂相，两相混合后缓慢滴加蒸馏水，制成鸦胆子油微乳备用；

[0016] c、取HPMC和乳糖与制得的鸦胆子油微乳混合，45-50℃干燥80分钟以上，制粒，装胶囊1000粒，即得。

[0017] 作为优选，所述活性炭的加入量为5wt%。

[0018] 干乳作为一种新型药物载体系统，既具备液体乳剂的各种优点，同时又克服了液体乳剂的物理不稳定、贮存运输不方便等问题，可以直接或经过进一步处理后灌制胶囊或压片。本发明利用干乳技术，将鸦胆子油制成干乳后，克服鸦胆子油味道极苦，患者服用困难的问题，将其进一步处理后制成鸦胆子油干乳胶囊。

[0019] 目前干乳的制备方法主要有吸干乳法和干燥乳法，吸干乳适用于W/O型乳剂，干燥乳法中主要有减压干燥法、喷雾干燥法和冷冻干燥法。本发明制备的微乳属于O/W型乳剂，适用于干燥乳法。本发明通过实验方法考察不同干燥方法对微乳的影响。在考察喷雾干燥工艺时，由于微乳粘度过大，造成喷嘴堵塞，这是由于微乳处方中的油相和乳化剂含量太高造成的；减压干燥和冷冻干燥制得的干乳，外观良好，溶解性良好，但是，冷冻干燥法制备时间较长，且每批产量较低，从经济角度考虑，确定采用减压干燥法制备干乳。

[0020] 减压干燥法制备干乳剂常用的支撑剂有HPMC、麦芽糖糊精、PVP、蔗糖、乳糖、葡萄糖、明胶等。本发明选取常用的几种型号HPMC做支撑剂，由于HPMC在水中溶解缓慢，选取乳糖做辅助支撑剂，有效缩短干乳的溶解时间。

[0021] 一、鸦胆子油干乳处方组份选择

[0022] 以不同型号的羟丙基甲基纤维素(HPMC)为主要载体，HPMC为白色或类白色纤维状或颗粒状粉末，直接加入到水里，会产生凝聚，溶解缓慢，但HPMC与粉末粒子配料，混合充分之后加水溶解，则不凝聚。乳糖有致孔剂、赋形剂的作用，选用乳糖作为辅助支撑剂，在其他条件固定不变，按相同的制备方法，以成型外观、复溶时间、稳定性(高速离心是否分层)为考察指标，筛选处方。

[0023] 1、不同型号HPMC的筛选

[0024] 选用四种型号的HPMC（E6、E15、E50、HTK400）以固定比例与微乳混合，按固定的-1制备方法，以成型外观、复溶时间、稳定性(采用高速2000r.min ，离心30min观察是否分层)为考察指标，筛选处方中的HPMC的型号。结果表明HPMC-E6的各项综合指标较高。结果见表1。

[0025] 表1不同型号HPMC对干乳的影响

[0026]HPMC型号 外观 复溶时间 稳定性
E6 颗粒细腻、均匀 约35min 不分层
E15 颗粒细腻、均匀 约60min 不分层
E50 颗粒较大、不均匀 约120min 不分层
HTK400 颗粒较大粗糙、不均匀 超过3h没溶解 不分层

[0027] 2、乳糖用量的考察

[0028] 《中国药典》（2010年版）一部附录I L规定，硬胶囊剂内容物含水量不得过9.0%。HPMC溶解时间较长，需加入其他辅料，缩短溶解时间。将HPMC-E6与乳糖混合比（重量比)设为1:1、3:1、5:1，7:1、9:1，固定混合辅料与微乳的比例，制备颗粒，从制备颗粒的难易程度、外观、复溶时间、稳定性为考察指标，筛选处方中辅料的混合比例。乳糖与HPMC混用，复溶时间也会减短。在实验中发现，不加乳糖烘干物韧性较大，较难粉碎。随乳糖量增加，复溶时间也相应减短。结果表明，HPMC-E6与乳糖混合比（重量比)5:1和7:1较符合要求，但考虑到乳糖易吸湿，影响药物质量，选择HPMC-E6与乳糖以7:1的混合比例。结果见表2。

[0029] 3、微乳与辅料的比例

[0030] 将HPMC-E6和乳糖以5:1比例作为混合辅料，考虑到载药量的问题，将微乳与辅料比例设计为10:1、9:1、8:1、7:1、6:1以混合成型外观、复溶时间、稳定性为指标考察微乳与HPMC-E6的比例。结果表明，微乳与辅料以8:1，7:1，6:1的重量比例混合较为合适。考虑到载药量的关系，选择8:1的比例为最佳处方用量。结果见表3。

[0031] 表2乳糖与HPMC-E6比例对干乳的影响

[0032]HPMC:乳糖 外观 复溶时间 稳定性
1:1 颗粒大小均匀，易碎 4min 分层
3:1 颗粒大小均匀，易碎 7min 不分层
5:1 颗粒大小均匀，不易碎 14min 不分层
7:1 颗粒大小均匀，较硬 22min 不分层
9:1 颗粒大小均匀，较硬 43min 不分层

[0033] 表3不同比例微乳与辅料对干乳的影响

[0034]微乳:辅料 外观 复溶时间 稳定性
10:1 粘连成团，难以制成颗粒 / /
9:1 粘连成团，可以制成颗粒 7min 不分层
8:1 制成的颗粒大小均匀 11min 不分层
7:1 制成的颗粒大小均匀 13min 不分层
6:1 制成的颗粒大小均匀 19min 不分层
5:1 制成的颗粒大小均匀 27min 不分层

[0035] 二、制剂成型工艺条件选择

[0036] 1、烘干温度的考察

[0037] 将药物按处方量混合，其他条件不变，采用减压真空干燥箱干燥，考虑到乳糖遇高温熔化，固定烘干时间，设定25℃、35℃、45℃三个烘干温度。在45℃的条件下，烘干效果最佳。结果见表4。

[0038] 表4不同烘干温度对水分的影响

[0039]烘干温度 时间 水分
25℃ 1h 9.2%
35℃ 1h 6.7%
45℃ 1h 5.2%

[0040] 2、烘干时间的考察

[0041] 将药物按处方量混合，其他条件不变，采用减压真空干燥箱干燥，固定烘干温度45℃，考察不同的烘干时间60min、80min、100min、120min。可以看出，水分含量均达到《中国药典》（2010年版）一部附录I L要求。烘干时间大于80min，药物含水量的区别不大，因此选取干燥温度为45℃、时间80min，即为最佳干燥工艺。结果见表5。

[0042] 表5不同烘干时间对水分的影响

[0043]烘干温度（℃） 时间(min) 水分(%)
45 60 5.4
45 80 4.1
45 100 4.0
45 120 3.9

[0044] 3、制粒工艺的考察

[0045] 采用最优处方工艺制得一批干乳，65%的乙醇制软材，选取40目、60目、80目，100目筛，过筛制粒，减压干燥。以0号胶囊的装量为指标，随机抽取20粒胶囊，去囊壳后称重，算得平均值，对粉碎过筛目数进行考察。60目、80目过筛制粒后，装量与预先设计的药物标示量（0.450g）要求相符。制粒前药物较粘，过筛时会粘连在筛网孔上，增加制粒的难度，60目筛较80目筛制粒容易，所以选择60目筛制粒。结果见表6。

[0046] 表6筛目对制粒等影响

[0047]筛目 20粒胶囊平均装量(g)
40 0.392
60 0.449
80 0.451
100 0.453

[0048] 本发明的鸦胆子油干乳胶囊为硬胶囊，内容物为白色干燥固体颗粒，无气味，味微苦。本发明制得的鸦胆子油干乳胶囊理化性质稳定，复溶后用透射电子显微镜观察呈卵形，粒径分布在15～40nm范围之内。薄层色谱鉴别，方法专属性良好。气相色谱法测定干乳中油酸含量均不低于13.5%，样品中药物含量均匀，测定方法简便易行，精密度、重现性良好，平均回收率达102.3％。

具体实施方式

[0049] 下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。

[0050] 在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。

[0051] 羟丙基甲基纤维素HPMC，型号HydroxypropylmethylcelluloseE6，上海楷洋生物技术有限公司，2012/08。

[0052] 实施例1

[0053] 1处方

[0054]

[0055] 2制备方法

[0056] 将170g鸦胆子药材粉碎过18目筛，加12倍石油醚，提取3次，每次提取8小时。合并提取液，旋转蒸发除去石油醚，得粗提鸦胆子油。将粗提鸦胆子油加5%的活性炭脱色，减压通氮气除去残留石油醚后备用。取MCT62g与制得鸦胆子油31mL混和做油相，取277g表面活性剂RH40和93mL无水乙醇混合做表面活性剂相，两相混合后缓慢滴加308mL蒸馏水，制成约770ml微乳备用。

[0057] 另取42gHPMC和6g乳糖，与制得的鸦胆子油微乳混合，45℃干燥80分钟，制粒，装胶囊1000粒，即得。

[0058] 实施例2

[0059] 1处方

[0060]

[0061] 2制备方法

[0062] 将170g鸦胆子药材粉碎过16目筛，加10倍石油醚，提取3次，每次提取9小时。合并提取液，旋转蒸发除去石油醚，得粗提鸦胆子油。将粗提鸦胆子油加5%的活性炭脱色，减压通氮气除去残留石油醚后备用。取MCT与制得鸦胆子油30mL混和做油相，取表面活性剂RH40和无水乙醇混合做表面活性剂相，两相混合后缓慢滴加蒸馏水，制成微乳备用。

[0063] 另取HPMC和乳糖，与制得的鸦胆子油微乳混合，50℃干燥80分钟，制粒，装胶囊1000粒，即得。

[0064] 实施例3

[0065] 1处方

[0066]

[0067] 2制备方法

[0068] 将170g鸦胆子药材粉碎过16目筛，加12倍石油醚，提取3次，每次提取9小时。合并提取液，旋转蒸发除去石油醚，得粗提鸦胆子油。将粗提鸦胆子油加5%的活性炭脱色，减压通氮气除去残留石油醚后备用。取MCT与制得鸦胆子油32mL混和做油相，取表面活性剂RH40和无水乙醇混合做表面活性剂相，两相混合后缓慢滴加蒸馏水，制成微乳备用。

[0069] 另取HPMC和乳糖，与制得的鸦胆子油微乳混合，45℃干燥80分钟，制粒，装胶囊1000粒，即得。

[0070] 实施例鸦胆子油干乳胶囊的质量评价

[0071] 1干乳的透射电镜形态观察

[0072] 将载有Formvar支持膜的铜网置于蜡板上，将干乳复溶后的重建乳加100倍水稀释后滴在膜上，自然晾干。加磷钨酸（用NaOH调pH7.4）1滴，滴在蜡板上，将晾干的铜网倒覆于磷钨酸染液上负染2分钟，吸干。上透射电镜观察（10万倍）可以看到微乳乳滴为呈卵圆形，微乳粒径分布在15～40nm范围内。可见重建乳的粒径分布范围窄，且粒径比较均匀，较微乳变化不大。

[0073] 2酸碱度

[0074] 取三批样品，照《中国药典》（2010年版）一部附录ⅦG PH值测定法，采用酸度计测定三批样品pH值平均值为6.88。

[0075] 崩解时限

[0076] 《中国药典》（2010年版）一部附录ⅫA规定，取样品6粒，置装有1000ml蒸馏水的崩解仪中，37±1℃，从胶囊接触水面开始计时，记录崩解时间。硬胶囊应在30分钟内全部崩解，如有1粒不能完全崩解，应另取6粒复试。鸦胆子油干乳三批样品检查，均符合规定。结果见表7。

[0077] 表7水分、崩解时限检查结果表

[0078]

[0079] 4重建乳的稳定性

[0080] 称取鸦胆子油干乳适量至100mL量瓶中，加入37℃蒸馏水50mL，手轻摇即得再分散重建乳。室温下贮存，于0，1，2，4，8，16，24h，取样离心，观察重建乳剂是否分层，发生相变。结果表明，重建乳具有较好的稳定性。结果如表8。

[0081] 表8重建乳的稳定性考察表

[0082]

[0083] 5鸦胆子干乳胶囊中油酸含量测定

[0084] 取鸦胆子干乳胶囊内容物适量，置10mL容量瓶中，加水复溶后，加0.5g无水Na2SO4超声破乳30min，石油醚萃取三次（4mL、2mL、2mL）后，合并石油醚层，挥干，加正己烷2ml溶解，氮气吹干溶剂，加入0.5moL/L氢氧化钾甲醇溶液2mL，在65℃恒温水浴中皂化15min，待油珠完全溶解后，放冷，加入13%三氟化硼乙醚溶液2mL，摇匀。在65℃恒温水浴中甲酯化