一种替比培南匹伏酯的制备方法

摘要

本发明公开了一种如式I所示的替比培南匹伏酯的制备方法，其包含下列步骤：惰性气体保护下，有机溶剂和水中，在(R1)3P和有机碱的作用下，将化合物III和化合物IV进行如下所示的反应，即可；其中，有机溶剂和水的体积比为1000∶1～20∶1；所述的反应的温度为?40～50℃；R1为苯基或2至8个碳原子的烷基。本发明的制备方法操作简便，后处理简单，产物收率高，纯度高，适于工业化生产。

权利要求

1.一种如式I所示的替比培南匹伏酯的制备方法，其特征在于包含下列步骤：在氮气保护下，将20.8g化合物Ⅳ、24.6g三丁基磷和2.16g水加入至300mL乙腈中，20～35℃下搅拌

50min，反应液冷却到-10℃，再加入57.4g化合物Ⅲ，滴加24.4mL二异丙基乙胺，滴加完后20～35℃反应4h；加入500mL乙酸乙酯和200mL水，水溶液调为酸性，pH为5.6，分液，取水层，水层调碱性，pH为7.8，乙酸乙酯提取2次，每次600mL，有机层水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩；加入100mL乙酸乙酯，加热溶解，滴加250mL正庚烷，缓慢冷却至0℃以下，同温下搅拌2h，过滤，干燥得到化合物I 48.1g，收率96.8％，HPLC纯度98.5％；

说明书

一种替比培南匹伏酯的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种替比培南匹伏酯的制备方法。

背景技术

[0002] 替比培南匹伏酯是日本明治制果公司研究开发的世界上第一个口服碳青霉烯类抗生素，于2009年8月26日在日本首次上市。

[0003] 替比培南匹伏酯(式I)是替比培南的前药。替比培南匹伏酯是广谱抗菌药，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有效，对葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌(包括PRSP)、莫拉氏菌(布兰汉氏)(包括β内酰胺酶产生菌)，流感嗜血杆菌(包括对氨苄西林耐药型流感嗜血杆菌)等都有强效的抗菌作用，特别是对造成儿童中耳炎，副鼻窦炎以及肺炎的菌种。对青霉素耐药型肺炎球菌，大环内脂类耐药型肺炎球菌的抗菌力比以往的口服性抗菌药的抗菌力都强。

[0004]

[0005] 式I

[0006] 专利WO2004035539中报道：以化合物(III)为起始原料，直接与支链(式II)缩合后，得到替比培南匹伏酯。

[0007]

[0008] 由上述专利可见，支链(II)是合成替比培南匹伏酯的关键中间体。

[0009] 文献(Chem.Pharm.Bull.2006，54(10)1408～1411)中报道了支链(式II)的合成方法(如下图)，以苄胺和环氧氯丙烷为起始原料，经过闭环甲磺酰化成Bunte盐5，与2-甲硫基-4，5-二氢噻唑啉反应后得到化合物7，7在氧化得到化合物(式IV)，化合物(IV)断裂双硫键得到3-巯基-1-(1，3噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷盐酸盐(II)。

[0010]

[0011] 该文献研究发现，由化合物7直接合成支链(II)时产品中始终有10％氧化产物(IV)，并且无法除去。专利JP9278776中也指出，不经过二硫化物(IV)直接得到化合物(II)时，纯度(84.8％)含量(86.7％)普遍较低。为了解决这一问题，通过氧化得到二硫化物(IV)后断裂双硫键得到化合物(II)。在合成化合物(II)时，需要通入盐酸气，对设备有较大的腐蚀，同时由于化合物(II)是盐酸盐，易吸潮，制备和保存不容易，在与母核(III)反应时需要加入摩尔量两倍以上的有机碱，增加了生产成本。

发明内容

[0012] 本发明所要解决的技术问题是为了克服上述现有方法中存在的上述不足，而提供了一种新的替比培南匹伏酯的制备方法，其中，直接使用化合物(II)的二聚化合物(IV)与化合物(III)采用“一锅煮”的反应来制备替比培南酯(化合物I)，从而避开了使用极易吸潮、制备和保存不易的替比培南支链(即化合物II)。本发明的制备方法操作简便，后处理简单，产物收率高，纯度高，适于工业化生产。

[0013] 因此，本发明涉及一种如式I所示的替比培南匹伏酯的制备方法，其包含下列步骤：惰性气体保护下，有机溶剂和水中，在(R1)3P和有机碱的作用下，将化合物III和化合物IV进行如下所示的反应，即可；

[0014]

[0015] 其中，有机溶剂和水的体积比为1000∶1～20∶1；所述的反应的温度为-40～50℃；R1为苯基或2至8个碳原子的烷基。

[0016] 其中，所述的2至8个碳原子的烷基优选丁基。

[0017] 其中，所述的有机溶剂为本领域常规溶剂，可溶解各原料，且对反应惰性即可。可选自丙酮、丁酮、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二氧六环、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇和丁醇中的一种或多种，优选乙腈、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或多种。有机溶剂和水的总用量可为常规反应所需溶剂用量，与化合物III的体积质量比较佳的为5.0～100ml/g。

[0018] 有机溶剂和水的体积比较佳的为100∶1～20∶1。

[0019] 所述的有机碱为本领域常规的调节反应pH的有机碱，较佳的为三乙胺、二乙胺、苯胺、苯环上有取代基的取代苯胺、二异丙基乙胺、二异丙基胺、N-甲基吗啉、四甲基胍、吡啶和吡啶环上具有取代基的取代吡啶等中的一种或多种；其中，苯环或吡啶环上的取代基为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲酰基、甲氧基、乙氧基、硝基和氨基中的一种或多种。所述的有机碱优选二异丙基乙胺、三乙胺、二甲基吡啶和四甲基胍中的一种或多种。

[0020] 有机碱的用量可为常规反应用量，较佳的为化合物III的摩尔量的0.1～3.0倍。

[0021] 所述的(R1)3P的用量可为常规反应用量，较佳的为化合物III的摩尔量的0.2～1.0倍。

[0022] 所述的反应的温度较佳的为-40～50℃。所述的反应的时间可以检测反应完全为止，一般为1～5小时。

[0023] 较佳的，上述替比培南匹伏酯I的制备方法包含下列步骤：

[0024] 步骤(1)：惰性气体保护下，在有机溶剂和水中，将化合物IV和(R1)3P在-40～50℃反应10分钟到20小时；

[0025] 步骤(2)：惰性气体保护下，将步骤(1)所得反应液在有机碱的作用下，在-40～50℃反应10分钟到20小时，即可。

[0026] 上述步骤(1)和(2)中的各条件如无特别说明，均同前所述。

[0027] 步骤(1)中，所述的反应温度较佳的为-20～35℃。反应的时间较佳的为10分钟～5小时，优选0.5～5小时。

[0028] 步骤(2)中，所述的反应温度较佳的为-20～25℃。反应的时间较佳的为10分钟～7小时，优选2～7小时。

[0029] 在上述反应完成后，可按本领域常规的后处理方法进行后处理，本发明优选下述后处理方法：

[0030] 步骤(1’)：将上述反应液和极性非质子溶剂以及新加入的水混合，调pH为2.0～6.0，分液，将水层调pH为7.0～10.0，将水层用萃取用有机溶剂萃取，将有机层洗涤，干燥，浓缩，即可；

[0031] 步骤(2’)：温度控制在-40～40℃(优选-20～30℃)，将步骤(1’)所得反应液在结晶溶剂的作用下析晶，即可。在析晶后可按常规的方法得到晶体，如过滤和干燥。

[0032] 步骤(1’)中，所述的极性非质子溶剂可选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和二氯甲烷等中的一种或多种。所述的萃取用有机溶剂可选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和二氯甲烷等中的一种或多种。

[0033] 步骤(2’)中，较佳的为搅拌结晶。结晶时间可为10min～20h，优选1h～5h。

[0034] 所述的结晶溶剂可为常规的结晶溶剂，所述的常规的结晶溶剂较佳的为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇、石油醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸正丁酯和甲酸乙酯中的一种或多种。较佳的为混合结晶溶剂，如极性和非极性溶剂的混合溶剂(如乙酸乙酯和正己烷)，进行混合溶剂结晶。

[0035] 所述的结晶溶剂与步骤(1’)所得物质的体积比可按常规知识确定，较佳的为1∶1～100∶1，更佳的为5∶1～20∶1。若进行混合溶剂结晶，极性和非极性溶剂的体积比较佳的为10∶1～1∶10。

[0036] 在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

[0037] 本发明所用试剂和原料均市售可得。

[0038] 本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法操作简便，避开了使用极易吸潮、制备和保存不易的替比培南支链(即化合物II)；后处理简单，产物收率高，纯度高，适于工业化生产。

具体实施方式

[0039] 下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

[0040] 以下各实施例中，所述的室温为20～35℃。所述的纯度均为HPLC纯度。

[0041] 实施例1

[0042] 在氮气保护下，将化合物(IV)(20.8g，0.06mol)、三丁基磷(24.6g)和水(2.16g)加入至300mL乙腈中，室温下搅拌40min，反应液冷却到-10℃，再加入化合物(III)(57.4g，0.10mol)、滴加二异丙基乙胺(20.9mL，0.12mmol)，滴加完后-10℃反应4h。

[0043] 加入500mL乙酸乙酯和200mL水，水溶液调为酸性pH为4.6，分液，取水层，水层调碱性pH为7.8，乙酸乙酯提取2次(600mL*2)，有机层水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。

[0044] 加入100mL乙酸乙酯，加热溶解，滴加100mL正己烷，缓慢冷却至0℃以下，同温下搅拌2h，过滤，干燥得到目标化合物(I)47.1g，收率94.7％，纯度97.1％。

[0045] 实施例2

[0046] 在氩气保护下，将化合物(IV)(20.8g，0.06mol)、三丁基磷(26.7g)和水(2.16g)加入至500mL乙腈中，室温下搅拌50min，反应液冷却到-10℃，再加入化合物(III)(57.4g，0.10mol)、滴加三乙胺(10.1g，0.10mmol)，滴加完后-10℃反应7h。

[0047] 加入400mL乙酸乙酯和200mL水，水溶液调为酸性pH为4.6，分液，取水层，水层调碱性pH为8.2，乙酸乙酯提取2次(500mL*2)，有机层水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。

[0048] 加入200mL乙酸乙酯，加热溶解，缓慢冷却至0℃以下，同温下搅拌1h，过滤，干燥得到目标化合物(I)45.8g，收率92.2％，纯度99.2％。

[0049] 实施例3

[0050] 在氮气保护下，将化合物(IV)(20.8g，0.06mol)、三丁基磷(30.3g)和水(2.16g)加入至1000mL乙腈中，室温下搅拌20min，反应液冷却到-10℃，再加入化合物(III)(57.4g，0.10mol)、滴加四甲基胍(23.6g，0.20mmol)，滴加完后-10℃反应5h。

[0051] 加入500mL乙酸乙酯和250mL水，水溶液调为酸性pH为3.9，分液，取水层，水层调碱性pH为8.0，乙酸乙酯提取2次(550mL*2)，有机层水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。

[0052] 加入100mL乙酸乙酯，加热溶解，滴加200mL正己烷，缓慢冷却至0℃以下，同温下搅拌4h，过滤，干燥得到目标化合物(I)44.8g，收率90.1％，纯度96.1％。

[0053] 实施例4

[0054] 在氩气保护下，将化合物(IV)(20.8g，0.06mol)、三苯基磷(25.8g)和水(2.16g)加入至300mL乙腈中，室温下搅拌2h，反应液冷却到-10℃，再加入化合物(III)(57.4g，0.10mol)、滴加二异丙基乙胺(41.8mL，0.24mmol)，滴加完后-20℃反应10h。

[0055] 加入550mL乙酸乙酯和200mL水，水溶液调为酸性pH为4.2，分液，取水层，水层调碱性pH为7.6，乙酸乙酯提取2次(600mL*2)，有机层水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。

[0056] 加入200mL乙酸甲酯，加热溶解，滴加300mL正庚烷，缓慢冷却至0℃以下，同温下搅拌2h，过滤，干燥得到目标化合物(I)46.5g，收率93.5％，纯度96.7％。

[0057] 实施例5

[0058] 在氮气保护下，将化合物(IV)(20.8g，0.06mol)、三丁基磷(24.6g)和水(2.16g)加入至300mL乙腈中，室温下搅拌50min，反应液冷却到-10℃，再加入化合物(III)(57.4g，0.10mol)、滴加二异丙基乙胺(24.4mL，0.14mmol)，滴加完后室温反应4h。

[0059] 加入500mL乙酸乙酯和200mL水，水溶液调为酸性pH为5.6，分液，取水层，水层调碱性pH为7.8，乙酸乙酯提取2次(600mL*2)，有机层水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。

[0060] 加入100mL乙酸乙酯，加热溶解，滴加250mL正庚烷，缓慢冷却至0℃以下，同温下搅拌2h，过滤，干燥得到目标化合物(I)48.1g，收率96.8％，纯度98.5％。

[0061] 实施例6

[0062] 在氩气保护下，将化合物(IV)(20.8g，0.06mol)、三丁基磷(24.6g)和水(2.16g)加入至300mL四氢呋喃中，室温下搅拌30min，反应液冷却到-10℃，再加入化合物(III)(57.4g，0.10mol)、滴加二异丙基乙胺(20.9mL，0.12mmol)，滴加完后室温反应4h。

[0063] 加入500mL乙酸乙酯和200mL水，水溶液调为酸性pH为2.3，分液，取水层，水层调碱性pH为8.6，乙酸乙酯提取2次(600mL*2)，有机层水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。

[0064] 加入100mL乙酸甲酯，加热溶解，滴加100mL正己烷，缓慢冷却至0℃以下，同温下搅拌3h，过滤，干燥得到目标化合物(I)45.6g，收率92.0％，纯度98.9％。

[0065] 实施例7

[0066] 在氮气保护下，将化合物(IV)(20.8g，0.06mol)、三丁基磷(24.6g)和水(4.32g)加入至200mL乙酸乙酯中，室温下搅拌50min，反应液冷却到-10℃，再加入化合物(III)(57.4g，0.10mol)、滴加三乙胺(20.2g，0.20mmol)，滴加完后-30℃反应15h。

[0067] 加入200mL乙酸乙酯和200mL水，水溶液调为酸性pH为3.6，分液，取水层，水层调碱性pH为7.8，乙酸乙酯提取2次(600mL*2)，有机层水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。

[0068] 加入100mL乙酸乙酯，加热溶解，滴加150mL正庚烷，缓慢冷却至0℃以下，同温下搅拌2h，过滤，干燥得到目标化合物(I)45.3g，收率91.6％，纯度95.8％。

[0069] 实施例8

[0070] 在氩气保护下，将化合物(IV)(20.8g，0.06mol)、三丁基磷(0.3mol)和水(1ml)加入至1000mL四氢呋喃中，室温下搅拌40min，反应液冷却到-40℃，再加入化合物(III)(0.10mol)、滴加N-甲基吗啉(0.12mol)，滴加完后30℃反应2h。

[0071] 加入500mL二氯甲烷和200mL水，水溶液调pH为3.0，分液，取水层，水层调pH为7.0，二氯甲烷提取2次(600mL*2)，有机层水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。

[0072] 加入100mL乙酸乙酯，加热溶解，滴加100mL正己烷，缓慢冷却至-40℃，同温下搅拌2h，过滤，干燥得到目标化合物(I)46.8g，收率94.7％，纯度97％。

[0073] 实施例9

[0074] 在氮气保护下，将化合物(IV)(20.8g，0.06mol)、三丁基磷(0.3mol)和水(10ml)加入至600mLN，N-二甲基甲酰胺中，室温下搅拌20小时，反应液冷却到-40℃，再加入化合物(III)(0.10mol)、滴加N-甲基吗啉(0.12mol)，滴加完后30℃反应10分钟。

[0075] 加入500mL乙酸乙酯和200mL水，水溶液调pH为4.0，分液，取水层，水层调pH为10.0，乙酸乙酯提取2次(600mL*2)，有机层水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。

[0076] 加入100mL乙酸乙酯，加热溶解，滴加100mL甲基叔丁基醚，50℃搅拌2h，过滤，干燥得到目标化合物(I)44.8g，收率90.7％，纯度97％。

[0077] 实施例10

[0078] 在氩气保护下，将化合物(IV)(20.8g，0.06mol)、三丁基磷(0.02mol)和水(15ml)加入至300mL二甲基亚砜中，-20℃搅拌20小时，反应液冷却到-40℃，再加入化合物(III)(0.10mol)、滴加二甲基吡啶(0.12mol)，滴加完后室温下4h。

[0079] 加入500mL乙酸乙酯和200mL水，水溶液调pH为4.0，分液，取水层，水层调pH为9.0，乙酸乙酯提取2次(600mL*2)，有机层水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。

[0080] 加入100mL乙酸乙酯，加热溶解，滴加100mL甲基叔丁基醚，50℃搅拌2h，过滤，干燥得到目标化合物(I)44.7g，收率90.2％，纯度97％。

[0081] 实施例11

[0082] 在氮气保护下，将化合物(IV)(20.8g，0.06mol)、三丁基磷(0.02mol)和水(10ml)加入至1000mL二甲基亚砜中，室温下搅拌2小时，反应液冷却到-40℃，再加入化合物(III)(0.10mol)、滴加二甲基吡啶(0.12mol)，滴加完后40℃反应2小时。

[0083] 加入500mL乙酸乙酯和200mL水，水溶液调pH为6.0，分液，取水层，水层调pH为9.3，乙酸乙酯提取2次(600mL*2)，有机层水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。

[0084] 加入100mL乙酸乙酯，加热溶解，滴加100mL正庚烷，50℃搅拌2h，过滤，干燥得到目标化合物(I)45.7g，收率92.1％，纯度97％。

[0085] 对比实施例(按照对比专利CN101891756的方法进行)

[0086] 在氮气保护下，将化合物(IV)(20.8g，0.06mol)、三丁基磷(24.6g)、化合物(III)、二异丙基乙胺(20.9mL，0.12mmol)依次加入至300mL乙腈中，反应6h。

[0087] 加入500mL乙酸乙酯和200mL水，水溶液调为酸性，分液，取水层，水层调碱性，乙酸