一种镇静催眠的化合物及其制备方法和用途

摘要

本发明公开了式I所示的化合物，其中，R为H、-SO2-Ar；Ar为C6-12的芳香烃基或取代的芳香烃基。本发明还提供了该化合物的制备方法和用途。本发明提供的化合物，能明显抑制小鼠的自发活动次数，各时间点与阴性对照组比较具有显著和极显著性差别，可以作为抗失眠药物的药用活性成分开发出药效更好的新药，具有明显的社会效益和经济效益。本发明所述方法工艺路线十分简单，成本较低，产物的收率较高，能适合于工业化和扩大生产的需要。

权利要求

1.式Ⅰ所示的化合物，其结构式如下：

Ⅰ

R为H、-SO2-Ar；

其中，Ar为C6-12的芳香烃基或取代的芳香烃基；所述取代的芳香烃基的取代基为卤素、硝基或C1-10的烷基。

2、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述Ar为苯基或取代苯基；所述烷基为C1-5的烷基。

3、根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：所述卤素为Cl或Br；所述烷基为C1-3的烷基。

4、根据权利要求3所述的化合物，其特征在于：所述烷基为甲基。

5、根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：所述取代苯基为对位取代的苯基。

6、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物为：N-乙基-N-3-[7-氨基甲基吡唑并[1,5a]嘧啶基苯基]乙酰胺、N-[7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1,5a]嘧啶基]-3-]甲基苯磺酰胺、N-[7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1,5a]嘧啶基]-3-]甲基对溴苯磺酰胺、N-[7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1,5a]嘧啶基]-3-]甲基对甲苯磺酰胺、或N-[7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1,5a]嘧啶基]-3-]甲基对硝基苯磺酰胺。

7、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物为：N-[7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1,5a]嘧啶基]-3-]甲基对硝基苯磺酰胺。

8、权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：（1）取N-乙基-N-3-[7-(3-氰基吡唑并[1,5a]嘧啶基)苯基]乙酰胺，通过硼氢化钠还原反应，制备得到N-乙基-N-3-[7-氨基甲基吡唑并[1,5a]嘧啶基苯基]乙酰胺；

（2）取步骤（1）制备的N-乙基-N-3-[7-氨基甲基吡唑并[1,5a]嘧啶基苯基]乙酰胺，与Cl-SO2-Ar发生酰胺化反应后，即得式I化合物；

其中，Ar为C6-12的芳香烃基或取代的芳香烃基；所述取代的芳香烃基的取代基为卤素、硝基或C1-10的烷基。

9、权利要求1-7任意一项所述的化合物在制备治疗失眠的药物中的用途。

说明书

一种镇静催眠的化合物及其制备方法和用途

技术领域

[0001] 本发明涉及一种镇静催眠的化合物及其制备方法和用途。

背景技术

[0002] 吡唑并[1，5-a]嘧啶，是有机化学和药物化学中重要的含氮杂环，长期以来一直受到广泛关注。由于该分子中同时具有吡唑和嘧啶两类重要的活性单元,因而这类化合物往往具有很好的生物活性,大量的含有吡唑并嘧啶结构单元的化合物已应用于医药领域，其衍生物可作用于多个重要的生物靶点，显示出广泛的药理学活性,如细胞周期依赖性蛋白激酶(CDKs)抑制剂、细胞周期检测点激酶抑制剂、羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂、环氧化酶(COX-2)选择性抑制剂、一磷酸腺苷(AMP)磷酸二酯酶抑制剂、5-羟色胺6(5-HT6)受体拮抗剂和镇静催眠选择性外周苯二氮卓受体配体等活性。这类化合物具有这些广泛的生物活性引起了药物化学工作者们极大的兴趣,促使合成吡唑[1,5-a]嘧啶新方法和新化合物的研究不断开展，并正在取得新的成果。例如扎莱普隆，即N-乙基-N-3-[7-(3-氰基吡唑并[1,5a]嘧啶基)苯基]乙酰胺，也是吡唑并[1，5-a]嘧啶这一类镇定催眠药物之一。该药物可用于失眠的短效治疗。与传统镇静催眠药不同，它可选择性作用于BZl（w1)受体，不良反应较少，且半衰期较短，疗效好，蓄积作用也不很明显。但同时也存在不少的显见副作用，常见如背胸部疼痛、偏头痛、便秘、口干、关节炎、抑郁、紧张及幻觉产生等，也影响和制约了该药物的临床应用。

[0003] 随着社会的发展，人们生存压力的加大，失眠症患者将会越来越多，世界各地对于镇静催眠药的需求量也将逐年增加。开发更加安全、有效、能引起生理性睡眠并克服现有药物不良反应的新型镇静催眠药，仍将是药物学家们的研究方向之一。显然，在吡唑并[1，5-a]嘧啶的结构基础上，合理设计与开发出更多的具有抗失眠活性的新化合物有着非常重要且实际的意义。

发明内容

[0004] 本发明的目的在于提供一种用于镇静催眠的新化合物。本发明的另一目的在于提供化合物的制备方法和用途。

[0005] 本发明提供了式I所示的化合物，其结构式如下：

[0006]

[0007] R为H、-SO2-Ar；

[0008] 其中，所述取代的芳香烃基的取代基为卤素、硝基或烷基。

[0009] 进一步地，所述Ar为苯基或取代苯基；所述烷基为C1-5的烷基。

[0010] 其中，所述卤素为Cl或Br；所述烷基为C1-3的烷基。

[0011] 进一步地，所述卤素为Br。

[0012] 进一步地，所述烷基为甲基。

[0013] 更进一步地，所述取代苯基为对位取代的苯基。

[0014] 进一步优选地，所述化合物为：

[0015] N-乙基-N-3-[7-氨基甲基吡唑并[1,5a]嘧啶基苯基]乙酰胺；

[0016] 7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1，5a]嘧啶基]-3-甲胺[0017] N-[7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1，5a]嘧啶基]-3-]甲基苯磺酰胺、

[0018] N-[7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1，5a]嘧啶基]-3-]甲基对溴苯磺酰胺、

[0019] N-[7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1，5a]嘧啶基]-3-]甲基对甲苯磺酰胺、或

[0020] N-[7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1，5a]嘧啶基]-3-]甲基对硝基苯磺酰胺。

[0021] 更进一步地，所述化合物为：N-[7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1，5a]嘧啶基]-3-]甲基对硝基苯磺酰胺。

[0022] 本发明还提供了上述化合物的制备方法，它包括如下操作步骤：

[0023] （1）取中间体N-乙基-N-3-[7-(3-氰基吡唑并[1,5a]嘧啶基)苯基]乙酰胺，通过硼氢化钠还原反应，制备得到7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1，5a]嘧啶基]-3-甲胺；（2）取步骤（1）制备的7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1，5a]嘧啶基]-3-甲胺，与Cl-SO2-Ar发生酰胺化反应后，即得式1化合物；

[0024] 其中，Ar为C6-12的芳香烃基或取代的芳香烃基。

[0025] 进一步地，其制备方法是：在溶剂DMF中利用中间体N-乙基-N-3-[7-(3-氰基吡唑并[1,5a]嘧啶基)苯基]乙酰胺与NaBH4在六水合三氯化铁催化作用下得到7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1，5a]嘧啶基]-3-甲胺。然后利用生成的7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1，5a]嘧啶基]-3-甲胺与取代苯磺酰氯在NaH作用下反应，得到N-[7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1，5a]嘧啶基]-3-]甲基取代苯磺酰胺类化合物。其反应式如下：

[0026]

[0027] 上述反应式中：

[0028] 1N-乙基-N-3-[7-(3-氰基吡唑并[1,5a]嘧啶基)苯基]乙酰胺

[0029] 27-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1，5a]嘧啶基]-3-甲胺[0030] 3a：苯磺酰氯

[0031] 4a：N-[7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1，5a]嘧啶基]-3-]甲基苯磺酰胺

[0032] 3b：对溴苯磺酰氯

[0033] 4b：N-[7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1，5a]嘧啶基]-3-]甲基对溴苯磺酰胺

[0034] 3c：对甲苯磺酰氯

[0035] 4c：N-[7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1，5a]嘧啶基]-3-]甲基对甲苯磺酰胺

[0036] 3d：对硝基苯磺酰氯

[0037] 4d：N-[7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1，5a]嘧啶基]-3-]甲基对硝基苯磺酰胺

[0038] 更进一步地，其制备方法如下：

[0039] （1）N-乙基-N-3-[7-氨基甲基吡唑并[1,5a]嘧啶基苯基]乙酰胺的制备[0040] 原料：中间体N-乙基-N-3-[7-(3-氰基吡唑并[1,5a]嘧啶基)苯基]乙酰胺与六水合三氯化铁及硼氢化钠的摩尔比为1：2：10，

[0041] 中间体N-乙基-N-3-[7-(3-氰基吡唑并[1,5a]嘧啶基)苯基]乙酰胺10mmol，溶剂：DMF:50mL

[0042] 工艺步骤：

[0043] 在100mL梨形瓶中，加入20mmol六水合三氯化铁的10mL水溶液和10mmol N-乙基-N-3-[7-(3-氰基吡唑并[1,5a]嘧啶基)苯基]乙酰胺的DMF溶液的混合液，用冰水冷却00C，搅拌下分多次加入0.1mol硼氢化钠，加毕后室温反应5h，用TLC跟踪反应。结束后，过滤，用EA分多次萃取，用水多次洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，旋干，粗产品经过柱层析纯化，得权利要求1所述N-乙基-N-3-[7-氨基甲基吡唑并[1,5a]嘧啶基苯基]乙酰胺，为白色粉末状固体。

[0044] （2）N-[7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1，5a]嘧啶基]-3-]甲基取代苯磺酰胺的制备

[0045] 原料：N-乙基-N-3-[7-氨基甲基吡唑并[1,5a]嘧啶基苯基]乙酰胺与取代苯磺酰氯的摩尔比为1：1.2。

[0046] 工艺步骤：

[0047] 25mL梨形瓶中，加入10mL THF，在冰浴条件下加入0.3mmol NaH，搅拌5分钟，加入0.1mmol N-乙基-N-3-[7-氨基甲基吡唑并[1,5a]嘧啶基苯基]乙酰胺，待溶解后继续加入0.12mmol取代苯磺酰氯，加毕后室温反应1h，TLC跟踪反应结束后，用EA萃取，用水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，旋干，粗产品经过柱层析纯化，得权利要求1所述N-[7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1，5a]嘧啶基]-3-]甲基取代苯磺酰胺。上述方法中，所述取代苯磺酰氯为苯磺酰氯、对溴苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯中的一种。

[0048] 本发明还提供了上述化合物在制备治疗失眠的药物中的用途。

[0049] 本发明提供的化合物，能明显抑制小鼠的自发活动次数，各时间点与阴性对照组比较具有显著和极显著性差别，可以作为抗失眠药物的药用活性成分开发出药效更好的新药，同时，由于该类化合物中不含腈基等结构，可降低该类药物在体内进一步代谢产生毒副作用的可能性。具有明显的社会效益和经济效益。本发明所述方法工艺路线十分简单，成本较低，产物的收率较高，能适合于工业化和扩大生产的需要。

具体实施方式

[0050] 实施例1N-乙基-N-3-[7-氨基甲基吡唑并[1,5a]嘧啶基苯基]乙酰胺（简称2）的制备

[0051]

[0052] 本实施例的工艺步骤如下：

[0053] 在100mL梨形瓶中，加入20mmol六水合三氯化铁的10mL水溶液和10mmol N-乙基-N-3-[7-(3-氰基吡唑并[1,5a]嘧啶基)苯基]乙酰胺的DMF溶液的混合液，用冰水冷却00C，搅拌下分多次加入0.1mol硼氢化钠，加毕后室温反应5h，用TLC跟踪反应。结束后，过滤，用EA分多次萃取，用水多次洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，旋干，粗产品经过柱层析纯化，得N-乙基-N-3-[7-氨基甲基吡唑并[1,5a]嘧啶基苯基]乙酰胺，为白色粉末状固体，产率58%，m.p.145-147℃；

[0054] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):

[0055] 1.09(t,J=7.2Hz,3H),1.81(s,3H),2.20(m,1H),2.51(m,1H),3.23(m,2H),3.40(d,J=12.0Hz,3H),3.72(q,J=7.2Hz,2H)),5.51(t,J=4.0Hz,1H),6.23(s,1H),6.85(s,+
1H),7.01-7.51(m,4H,PhH).HRMS(ESI)m/z calcd for C17H19N5O(M+H)310.1666,found
310.1662.。

[0056] 实施例2：N-[7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1，5a]嘧啶基]-3-]甲基苯磺酰胺（简称4a）的制备

[0057]

[0058] 本实施例的工艺步骤如下：25mL梨形瓶中，加入10mL THF，在冰浴条件下加入0.3mmol NaH，搅拌5分钟，加入0.1mmol N-乙基-N-3-[7-氨基甲基吡唑并[1,5a]嘧啶基苯基]乙酰胺，待溶解后继续加入0.12mmol苯磺酰氯，加毕后室温反应1h，TLC跟踪反应结束后，用EA萃取，用水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，旋干，粗产品经过柱层析纯化，得N-[7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1，5a]嘧啶基]-3-]甲基苯磺酰胺，为
1
白色粉末状固体，产率92%，m.p.160-161℃。H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.98(t,J=7.2Hz,3H),1.66(s,3H),1.89(m,1H),2.25(m,1H),3.59(q,J=7.2Hz,2H),3.74(m,1H),3.88(m,
1H),5.26(t,J=6.8Hz,1H),6.43(s,1H),6.68-7.89(m,9H,PhH).HRMS(ESI)m/z calcd for C+
23H23N5O3S(M+H)450.1602,found450.1594.

[0059] 实施例3：N-[7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1，5a]嘧啶基]-3-]甲基对溴苯磺酰胺（简称4b）的制备

[0060]

[0061] 本实施例的工艺步骤如下：

[0062] 本实施例的工艺步骤如下：25mL梨形瓶中，加入10mL THF，在冰浴条件下加入0.3mmol NaH，搅拌5分钟，加入0.1mmol N-乙基-N-3-[7-氨基甲基吡唑并[1,5a]嘧啶基苯基]乙酰胺，待溶解后继续加入0.12mmol苯磺酰氯，加毕后室温反应1h，TLC跟踪反应结束后，用EA萃取，用水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，旋干，粗产品经过柱层析纯化，得N-[7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1，5a]嘧啶基]-3-]甲基对溴苯磺酰
1
胺，为白色粉末状固体产率89%，m.p.137-139℃。H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.08(t,J=7.2Hz,3H),1.75(s,3H),1.87(m,1H),2.13(m,1H),2.43(dd,J=13.6Hz,6.4Hz,3H),3.70(m,2H),3.82(m,2H),5.41(t,J=6.0Hz,1H),6.68(s,1H),6.70-7.87(m,8H,PhH).HRMS(ESI)m/+
zcalcd for C23H22N5O3SBr(M+H)528.0712,found 528.0699.

[0063] 实施例4：N-[7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1，5a]嘧啶基]-3-]甲基对甲苯磺酰胺（简称4c）的制备

[0064]

[0065] 本实施例的工艺步骤如下：

[0066] 25mL梨形瓶中，加入10mL THF，在冰浴条件下加入0.3mmol NaH，搅拌5分钟，加入0.1mmol N-乙基-N-3-[7-氨基甲基吡唑并[1,5a]嘧啶基苯基]乙酰胺，待溶解后继续加入0.12mmol苯磺酰氯，加毕后室温反应1h，TLC跟踪反应结束后，用EA萃取，用水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，旋干，粗产品经过柱层析纯化，得N-[7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1，5a]嘧啶基]-3-]甲基对甲苯磺酰胺，为白色粉末状固体，产率89%，m.p.160-161℃。
1

[0067] H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.97(t,J=6.8Hz,3H),1.66(s,3H),1.87(m,1H),2.22(m,1H),2.38(s,3H),3.59(m,2H),3.75(m,2H),5.28(t,J=6.4Hz,1H),6.57(s,1H),6.62+-7.74(m,8H,PhH).HRMS(ESI)m/z calcd for C24H25N5O3S(M+Na)486.1577,found486.1570.[0068] 实施例5：N-[7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1，5a]嘧啶基]-3-]甲基对硝基苯磺酰胺（简称4d）的制备

[0069]

[0070] 本实施例的工艺步骤如下：

[0071] 25mL梨形瓶中，加入10mL THF，在冰浴条件下加入0.3mmol NaH，搅拌5分钟，加入0.1mmol N-乙基-N-3-[7-氨基甲基吡唑并[1,5a]嘧啶基苯基]乙酰胺，待溶解后继续加入0.12mmol苯磺酰氯，加毕后室温反应1h，TLC跟踪反应结束后，用EA萃取，用水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，旋干，粗产品经过柱层析纯化，得N-[7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1，5a]嘧啶基]-3-]甲基对硝基苯磺酰胺，为黄色粉末状固体，产率89%，m.p.69-71℃。
1

[0072] H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.08(t,J=7.2Hz,3H),1.90(s,3H),2.22(m,1H),2.39(m,1H),2.72(dd,J=13.6Hz,6.4Hz,3H),3.74(m,2H),3.86(m,2H),5.54(t,J=6.0Hz,1H)+,6.89(s,1H),7.08-8.30(m,8H,PhH).HRMS(ESI)m/z calcd forC23H22SO5N6(M+Na)495.1441,found495.1445.

[0073] 以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。

[0074] 试验例1生物活性试验

[0075] 1、实验药品

[0076] 受试药：

[0077] （1）实施例1～实施例5制备的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物：2，4a~4d。

[0078] （2）2:N-乙基-N-3-[7-氨基甲基吡唑并[1,5a]嘧啶基苯基]乙酰胺（实施例1制备）

[0079] 4a：N-[7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1，5a]嘧啶基]-3-]甲基苯磺酰胺（实施例2制备）

[0080] 4b：N-[7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1，5a]嘧啶基]-3-]甲基对溴苯磺酰胺（实施例3制备）

[0081] 4c：N-[7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1，5a]嘧啶基]-3-]甲基对甲苯磺酰胺（实施例4制备）

[0082] 4d：N-[7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1，5a]嘧啶基]-3-]甲基对硝基苯磺酰胺（实施例5制备）

[0083] 2、实验动物

[0084] 昆明种小白鼠，雌雄各半，体重18－22g，由华西动物中心提供。

[0085] 3仪器：

[0086] YLS-1A多功能小鼠自由活动记录仪；

[0087] Sartorius电子天平（0.0001g）：北京奥多利斯天平有限公司。

[0088] 4、药品配制

[0089] （地西泮注射液：用生理盐水配制成0.05%浓度供用。

[0090] 2：在万分之一天平上精确称取化合物0.0278克，加入0.5%CMC（羧甲基纤维素钠）4.0ml液配制成140mg/kg浓度混悬液供实验用；

[0091] 4a：在万分之一天平上精确称取化合物0.0392克，加入0.5%CMC（羧甲基纤维素钠）3.9ml液配制成203mg/kg浓度混悬液供实验用；

[0092] 4b：在万分之一天平上精确称取化合物0.0477克，加入0.5%CMC（羧甲基纤维素钠）4.0ml液配制成239mg/kg浓度混悬液供实验用；

[0093] 4c：在万分之一天平上精确称取化合物0.0439克，加入0.5%CMC（羧甲基纤维素钠）4.0ml液配制成219mg/kg浓度混悬液供实验用；

[0094] 4d：在万分之一天平上精确称取化合物0.0374克，加入0.5%CMC（羧甲基纤维素钠）3.8ml液配制成195mg/kg浓度混悬液供实验用；

[0095] 5、实验方法

[0096] 取健康昆明种小鼠48只，按性别、体重随机分为8组，每组6只，雌雄各半。给药前将各组小鼠分别放置于自发活动记录装置的盒内，使其适应环境5min，然后开始记录时间，观察并记录5min数码管上显示的数字，作为给药前小鼠自发活动次数的对照值。全部