3-吲哚甲醛类化合物的合成方法

摘要

本发明公开了一种3-吲哚甲醛类化合物的合成方法，具体包括以下步骤：（1）以无水二甲基甲酰胺作为溶剂，缓慢加入三氯氧磷，0-5℃搅拌30分钟，制备Vilsmeier试剂；（2）以无水二甲基甲酰胺作为溶剂，加入如通式（I）所示的2-甲基苯胺类化合物，在0-5℃条件下滴加步骤（1）制备的Vilsmeier试剂，滴加完毕后室温搅拌1-2小时，加热回流反应5-8小时；（3）反应完成之后，冷却，加入饱和碳酸钠溶液调到碱性，析出的固体，过滤，干燥得到产物，重结晶得通式（II）所示的3-吲哚甲醛类化合物。本发明的方法操作简单，生产成本低廉，不仅适用于实验室小规模制备，也适用于工业化大规模生产。

权利要求

1.3-吲哚甲醛类化合物的合成方法，其特征在于，按照下述反应式进行：其中R1和R2分别独自的为H、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或甲氧基；

所述合成方法具体包括以下步骤：

(1)以无水二甲基甲酰胺作为溶剂，缓慢加入三氯氧磷，0-5℃搅拌30-40分钟，制备Vilsmeier试剂；

(2)以无水二甲基甲酰胺作为溶剂，加入如通式(I)所示的2-甲基苯胺类化合物，在

0-5℃的条件下滴加步骤(1)制备的Vilsmeier试剂，滴加完毕后室温搅拌1-2小时，加热回流反应5-8小时；

(3)反应完成之后，冷却，加入饱和碳酸钠溶液，调节至pH＝8-9，析出的固体，过滤，干燥，重结晶得到通式(II)所示的3-吲哚甲醛类化合物。

2.如权利要求1所述的3-吲哚甲醛类化合物的合成方法，其特征在于：所述通式(I)所示的2-甲基苯胺类化合物为邻甲基苯胺、4-氨基-3-甲基苯酚、2，3-二甲基-苯胺、2，4-二甲基-苯胺、2，5-二甲基-苯胺、2,3,5-三甲基-苯胺、4-氯-2-甲基-苯胺、

5-氯-2-甲基-苯胺、4-溴-2-甲基-苯胺、5-溴-2-甲基-苯胺、4-氟-2-甲基-苯胺、

2-氟-6-甲基-苯胺或2-甲氧基-6-甲基-苯胺。

3.如权利要求1所述的3-吲哚甲醛类化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)的反应温度为80-90℃。

4.如权利要求1-3中任一项所述的3-吲哚甲醛类化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中无水二甲基甲酰胺与三氯氧磷的体积比为5:1；

所述步骤(2)中2-甲基苯胺类化合物和Vilsmeier试剂的摩尔比为1:10-1:50。

5.如权利要求4所述的3-吲哚甲醛类化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中2-甲基苯胺类化合物和Vilsmeier试剂的摩尔比为1:10-1:40。

说明书

3-吲哚甲醛类化合物的合成方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一类3-吲哚甲醛类杂环化合物的合成方法，特别涉及一种3-吲哚甲醛类化合物的合成方法。

背景技术

[0002] 现有技术中，已公开的部分3-吲哚甲醛类杂环化合物是合成很多药物的重要中间体，如治疗神经科疾病的舒马普坦、那拉曲坦、佐米曲普坦、利扎曲普坦；降血脂药氟伐他汀；治疗类癌综合征的昂丹司琼等。3-吲哚甲醛是目前市场上最畅销的苯并五元杂环化合物之一。

[0003] 3-吲哚甲醛已见文献报道的合成方法有多种，最主要的是以吲哚为原料来合成。首先要用一些取代的苯胺为原料，经高温高压氢化合成吲哚，然后再以吲哚为原料合成
3-吲哚甲醛，如文献（Synthetic Communications，2011，41(14)，2044-2052）报道以1-甲基-2硝基苯为原料，经氢化还原，再高压反应得到吲哚，通过吲哚再进一步反应得到3-吲哚甲醛，该方法所生成的产物产率低。合成方法如下：

[0004]

[0005] 文献（Synlett，2008 (13)，2023-2027）报道了以3-吲哚甲醇为原料经PCC 氧化得到3-吲哚甲醛，该方法后处理较困难，不宜工业化生产。合成路线如下：

[0006]

[0007] 发明内容：

[0008] 本发明所要解决的技术问题是提供一种3-吲哚甲醛类化合物的合成方法。

[0009] 一种3-吲哚甲醛类化合物的合成方法，按照下述反应式进行：

[0010]

[0011] 通式（I） 通式（II）

[0012] 其中R1和 R2分别独自的为H、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或甲氧基，优选的通式中R1和 R2 可为邻位、对位或间位；

[0013] 所述合成方法，具体包括以下步骤：

[0014] （1）以无水二甲基甲酰胺作为溶剂，缓慢加入三氯氧磷，0-5℃搅拌30-40分钟，制备Vilsmeier 试剂；

[0015] （2）以无水二甲基甲酰胺作为溶剂，加入如通式（I）所示的2-甲基苯胺类化合物，在0-5℃条件下滴加步骤（1）制备的Vilsmeier 试剂，滴加完毕后室温25°C搅拌1-2小时，加热回流反应5-8小时；

[0016] （3）反应完成之后，冷却，加入饱和碳酸钠溶液，调节至pH=8-9，析出的固体，过滤，干燥，重结晶得到通式（II）的所示的3-吲哚甲醛类化合物。

[0017] 其中，

[0018] 所述通式（I）所示的2-甲基苯胺类化合物为邻甲基苯胺、4-氨基-3-甲基苯酚、2，3-二甲基-苯胺、2，4-二甲基-苯胺、2，5-二甲基-苯胺、2,3,5-三甲基-苯胺、4-氯-2-甲基-苯胺、5-氯-2-甲基-苯胺、4-溴-2-甲基-苯胺、5-溴-2-甲基-苯胺、
4-氟-2-甲基-苯胺、2-氟-6-甲基-苯胺或2-甲氧基-6-甲基-苯胺。

[0019] 所述步骤（2）得加热回流反应温度为80-90℃。

[0020] 所述步骤（1）中无水二甲基甲酰胺与三氯氧磷的体积比为5：1；

[0021] 所述步骤（2）中2-甲基苯胺类化合物和Vilsmeier 试剂的摩尔比为1:10-1:50，优选1:10-1:40。

[0022] 本发明的合成方法采用“一锅煮反应（one-pot）”的方式，利用Vilsmeier 试剂的成环反应而得到产物。

[0023] 与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：

[0024] （1）本发明公开提供的3-吲哚甲醛类化合物，其可作为重要的化工[0025] 中间体，在医药、农药等行业中有十分广泛的应用。

[0026] （2）本发明的3-吲哚甲醛类化合物的合成方法采用“一锅煮反应”的方式，减少中间体分离纯化的工艺，操作方法简单，生产成本低廉，避免高温、高压氢化反应。

[0027] （3）本发明提供的3-吲哚甲醛类化合物是基于2-甲基苯胺和Vilsmeier 试剂反应，以DMF为溶剂，加热反应得到，反应条件温和，产物分离简单；

[0028] 并且产物在成环反应时，没有副产物生成，不仅适用于实验室小规模制备，也适应于工业化大规模生产。

具体实施方式

[0029] 下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。结合具体的实施例，将3-吲哚甲醛衍生物的合成分成两部分来说明：（1）Vilsmeier 试剂的合成；（2）3-吲哚甲醛类化合物的合成。

[0030] （1）Vilsmeier 试剂的合成。

[0031] 取双口瓶，加入磁子，无水无氧处理两次后加入50ml无水二甲基甲酰胺（缩写为DMF），0℃冰浴下搅拌5-10min，然后加入10ml三氯氧磷，用滴液漏斗缓慢滴加，保持0℃冰浴，搅拌30min，得到Vilsmeier试剂待用。

[0032] （2）3-吲哚甲醛类化合物的合成

[0033] 实施例1

[0034] 3-吲哚甲醛的合成

[0035] 在烧瓶中加入邻甲基苯胺 (10g，93 mmol)，10毫升DMF ，在0℃条件下，缓慢滴加制备好的20毫升Vilsmeier试剂。滴加完毕后室温（即25℃左右）搅拌1小时。然后升温到85℃，加热反应5小时。检测反应完毕，加入饱和的碳酸钠溶液，直至呈碱性，有大量固体析出，过滤，干燥得到固体12.4克，收率96%。所得产物的熔点198-199℃。

[0036] 1H NMR (DMSO-d6) 12.14 (1H，broad), 9.95 (1H，s), 8.30-8.09 (2H, m),13
7.56-7.20 (3H, m); C NMR (DMSO-d6) 185.34, 138.85, 137.43, 124.49, 123.84,
122.50, 121.20, 118.54, 112.80。

[0037] 实施例2

[0038] 5-羟基-1H-吲哚-3-甲醛的合成

[0039] 在烧瓶中加入4-氨基-3-甲基苯酚 (15g，121.8 mmol)，10毫升DMF ，在0℃条件下，缓慢滴加制备好的20毫升Vilsmeier试剂。滴加完毕后室温搅拌1小时。然后升温到85℃，加热反应7小时。反应完毕，加入饱和的碳酸钠溶液，直至呈碱性，有大量固体析出，过滤干燥得到固体18克，收率92%。所得产物的熔点235℃。

[0040] 1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.89 (1H, s), 9.84 (1H, s), 9.07 (1H, s), 8.13 (1H, s), 7.48 (1H, d), 7.29 (1H, d), 6.73 (1H, dd).

[0041] 实施例3

[0042] 4-甲基-1H-吲哚-3-甲醛的合成

[0043] 在烧瓶中加入2，3-二甲基-苯胺 (10g，82.5 mmol)，10毫升DMF ，在0℃条件下，缓慢滴加制备好的25毫升Vilsmeier试剂。滴加完毕后室温搅拌1小时。然后升温到85℃，加热反应7小时。反应完毕，加入饱和的碳酸钠溶液，直至呈碱性，有大量浅黄色的固体析出，过滤，干燥得到固体11.8克，收率90%。所得产物的熔点198-199℃。

[0044] 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.51(1H, broad), 9.97 (1H, s), 7.34 (1H, d), 7.20 (1H, d), 6.98 (1H, d), 6.73 (1H, d), 2.35 (3H, s).

[0045] 实施例4

[0046] 5-甲基-1H-吲哚-3-甲醛的合成

[0047] 在烧瓶中加入2，4-二甲基-苯胺 (10g，82.5 mmol)，10毫升DMF ，在0℃条件下，缓慢滴加制备好的20毫升Vilsmeier试剂。滴加完毕后室温搅拌1小时。然后升温到85℃，加热，反应5小时。反应完毕，加入饱和的碳酸钠溶液，直至呈碱性，有大量浅黄色固体析出，过滤，干燥得到固体11.5克，收率88%。所得产物的熔点148-1490℃。

[0048] 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.54(1H, broad), 9.94 (1H, s), 8.37 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.25 (1H, dd), 2.36 (3H, s).

[0049] 实施例5

[0050] 6-甲基-1H-吲哚-3-甲醛的合成

[0051] 在烧瓶中加入2，5-二甲基-苯胺 (10g，82.5 mmol)，10毫升DMF ，在0℃条件下，缓慢滴加制备好的20毫升Vilsmeier试剂。滴加完毕后室温搅拌1小时。然后升温到90℃，加热反应8小时。反应完毕，加入饱和的碳酸钠溶液，直至呈碱性，有大量浅黄色固体析出，过滤，干燥得到固体12克，收率89%。所得产物的熔点190-191℃。

[0052] 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.38(1H, broad), 9.98 (1H, s), 8.32(1H, d), 7.77 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.45 (1H, dd), 2.35 (3H, s).

[0053] 实施例6

[0054] 4,6-二甲基-1H-吲哚-3-甲醛的合成

[0055] 在烧瓶中加入2,3,5-三甲基-苯胺 (10g，74 mmol)，10毫升DMF ，在0℃条件下，缓慢滴加制备好的22毫升Vilsmeier试剂。滴加完毕后室温搅拌1小时。然后升温到85℃，加热反应6小时。反应完毕，加入饱和的碳酸钠溶液，直至呈碱性，有浅黄色的固体析出，过滤，干燥得到固体11克，收率85%。

[0056] 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.60(1H, broad), 7.30 (1H, s), 7.10 (1H, s), 6.70 (1H, s), 2.37 (3H, s), 2.31 (3H, s).

[0057] 实施例7

[0058] 5-氯-1H-吲哚-3-甲醛的合成

[0059] 在烧瓶中加入4-氯-2-甲基-苯胺 (10g，70.6mmol)，10毫升DMF ，在0℃条件下，缓慢滴加制备好的20毫升Vilsmeier试剂。滴加完毕后室温搅拌1小时。然后升温到85℃，加热反应5小时。反应完毕，加入饱和的碳酸钠溶液，直至呈碱性，有大量浅黄色固体析出，过滤，干燥得到固体11克，收率90%。所得产物的熔点215-216℃。

[0060] 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.4 (1H, br), 9.90 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 3 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8,2 Hz).

[0061] 实施例8

[0062] 6-氯-1H-吲哚-3-甲醛的合成

[0063] 在烧瓶中加入5-氯-2-甲基-苯胺 (10g，70.6mmol)，10毫升DMF ，在0℃条件下，缓慢滴加制备好的22毫升Vilsmeier试剂。滴加完毕后室温搅拌1小时。然后升温到90℃，加热反应8小时。反应完毕，加入饱和的碳酸钠溶液，直至呈碱性，有大量浅黄色固体析出，过滤，干燥得到固体12克，收率91%。所得产物的熔点210℃。

[0064] 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.32 (1H, br), 8.30 (1H, s), 7.84 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2 Hz).

[0065] 实施例9

[0066] 5-溴-1H-吲哚-3-甲醛的合成

[0067] 在烧瓶中加入4-溴-2-甲基-苯胺 (10g，53.7mmol)，10毫升DMF ，在0℃条件下，缓慢滴加制备好的20毫升Vilsmeier试剂。滴加完毕后室温搅拌1小时。然后升温到90℃，加热反应9小时。反应完毕，加入饱和的碳酸钠溶液，直至呈碱性，有大量黄色固体析出，过滤，干燥得到固体11克，收率91%。所得产物的熔点204-205℃。

[0068] 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.40 (1H, s,), 9.90 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 3 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.41 (1H, dd, J =1.6, 8.2 Hz).

[0069] 实施例10

[0070] 6-溴-1H-吲哚-3-甲醛的合成

[0071] 在烧瓶中加入5-溴-2-甲基-苯胺 (10g，53.7mmol)，10毫升DMF ，在0℃条件下，缓慢滴加制备好的20毫升Vilsmeier试剂。滴加完毕后室温搅拌1小时。然后升温到85℃，加热反应5小时。反应完毕，加入饱和的碳酸钠溶液，直至呈碱性，有大量黄色固体析