用作激酶抑制剂的三环化合物

摘要

提供了式(I)的化合物，其中R1、R2、R3和R4具有在说明书中给出的含义(并且所述化合物如在说明书中指出的被任选地取代)，及其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐，所述化合物可用于治疗其中期望和/或要求抑制蛋白质或脂质激酶(例如PIM家族激酶，如PIM-1、PIM-2和/或PIM-3)的疾病，并且尤其用于治疗癌症或增生疾病。还提供了包含式(I)的化合物的组合。

权利要求

1.一种式I的化合物，

其中：

含R1、R2和X的环是非芳族的，其中：

R1和R2独立地选自-O-、-C(R6)(R6a)-和-N(R6)-；

X表示任选被选自E2中的一个或多个取代基取代的C2亚烷基；

当在此使用时，每个R6和R6a在每种情况下独立地表示H、或Rd3：Rd3表示C1-12烷基；

R3表示苯基或经由苯环与式I的所需三唑并哒嗪连接的双环9或10元基团，该双环杂芳基包含一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子，该R3基团任选被选自E3中的一个或多个取代基取代；

R4表示下式的基团：

a/b a b a b

其中波浪线表示与式I的化合物的所需三唑并哒嗪连接的点，R 表示R 或R ，R和R1

独立地表示H、C1-12烷基或杂环烷基，这后两种基团任选被选自Q 中的一个或多个取代基取

4 5 6 1 2

代；并且其中当一个或多个E、E、E、Q和J 基团显示在所述结构中时，这些结构的相关部分任选被那些基团中的一个或多个取代；

1

当在此使用时，每个Q在每种情况下独立地表示：

10a 11a 10a 10a 10a 10a卤素、-CN、-NO2、-N(R )R 、-OR 、-OC(＝Y)-R 、-OC(＝Y)-OR 、-OC(＝Y)N(R )

11a 10a 10a 11a 10a 11a 12a 11a 12aR 、-OS(O)2OR 、-OP(＝Y)(OR )(OR )、-OP(OR )(OR )、-N(R )C(＝Y)R 、-N(R )

11a 12a 10a 11a 12a 10a 12a 10a 11a 10aC(＝Y)OR 、-N(R )C(＝Y)N(R )R 、-NR S(O)2R 、-NR S(O)2N(R )R 、-S(O)2N(R )

11a 5

R 、C1-12烷基、杂环烷基，这后两种基团任选被选自E 中的一个或多个取代基取代、芳基或6

杂芳基，这后两种基团任选被选自E中的一个或多个取代基取代；

10a 11a 12a

当在此使用时，每个R 、R 和R 在每种情况下独立地表示氢或C1-12烷基；

2 3 4 5 6

当在此使用时，每个E、E、E、E和E 在每种情况下独立地表示：4

(i)Q；

5

(ii)任选被选自Q中的一个或多个取代基取代的C1-12烷基；或

2 3 4 5 6

任意两个E、E、E、E或E 基团可以连接在一起而形成3至12元环，该环任选包含一1

个或多个不饱和度，并且该环任选被选自＝O和J中的一个或多个取代基取代；

4 5 20

当在此使用时，每个Q和Q 在每种情况下独立地表示：卤素、-CN、-NO2、-N(R )

21 20 20 20 20 21 20 21aR 、-OR 、-C(＝Y)-R 、-C(＝Y)-OR 、-C(＝Y)N(R )R 、-C(＝Y)N(R )-O-R 、-OC(＝

20 20 20 21 20 20 21 20Y)-R 、-OC(＝Y)-OR 、-OC(＝Y)N(R )R 、-OS(O)2OR 、-OP(＝Y)(OR )(OR )、-OP(OR )

21 22 21 22 21 22 20 21 22 20 2(OR )、-N(R )C(＝Y)R 、-N(R )C(＝Y)OR 、-N(R )C(＝Y)N(R )R 、-NR S(O)2R 、-NR

2 20 21 20 21 20 20 20 20S(O)2N(R )R 、-S(O)2N(R )R 、-SC(＝Y)R 、-S(O)2R 、-SR 、-S(O)R 、C1-6烷基、杂环烷2

基，这后两种基团任选被选自＝O和J中的一个或多个取代基取代；

当在此使用时，每个Y在每种情况下独立地表示＝O；

21a

当在此使用时，每个R 在每种情况下独立地表示C1-6烷基、杂环烷基，这后两种基团4

任选被选自J和＝O中的一个或多个取代基取代、芳基或杂芳基，这后两种基团任选被选5

自J中的一个或多个取代基取代；

20 21 22

当在此使用时，每个R 、R 、R 在每种情况下独立地表示氢、C1-6烷基或杂环烷基，这后4

两种基团任选被选自J和＝O中的一个或多个取代基取代；

1 2 3 4

每个J、J、J和J 独立地表示：

7

Q；

7 50 52 52 a

当在此使用时，每个Q在每种情况下独立地表示：卤素、-N(R )R 、-N(R )C(＝Y)

51

R ；

a

当在此使用时，每个Y在每种情况下独立地表示＝O；

50 51 52

当在此使用时，每个R 、R 和R 在每种情况下独立地表示氢或C1-6烷基；

或其药用盐。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中：

1 2

所述化合物的含R和R 的环表示下式的基团：

6

其中波浪线表示与式I的化合物的所需三唑并哒嗪连接的点，并且每个R如权利要求

1所定义。

d3

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中：R 表示C1-3烷基；X表示未取代的C2亚3

烷基；R3表示苯基，其任选被选自E中的一个或多个取代基取代，或者，当与该苯基的相邻3

碳原子连接时，任意两个E取代基连接在一起而形成另外的包含一个或优选两个双键的3a b至6元环；R和R 中的一个表示H或C1-3烷基，而另一个表示不同于氢或上述基团的取代a b基；当R和R 中的任一个表示不同于氢或上述基团的取代基时，则它是：(i)任选被选自

1 1

Q中的一个或多个取代基取代的C1-6烷基；(ii)杂环烷基，并且该杂环烷基任选被选自Qa b中的一个或多个取代基取代；或者R和R 可以连接在一起而形成3至7元环，该环任选经4

由单个原子与另外的4至6元环连接，所有的该环状基团任选被选自E中的一个或多个取

1 10a 11a 10a 5

代基取代；Q表示：-N(R )R ；-OR ；任选被选自E 中的一个或多个取代基取代的C1-6烷5

基；杂环烷基，该杂环烷基任选被选自E中的一个或多个取代基取代，并且该杂环烷基任选

6 2 3

被桥连；芳基，其任选被选自E中的一个或多个取代基取代，或杂芳基；E 表示C1-3烷基；E

4 5 3

表示Q或C1-3烷基，该C1-3烷基任选被一个或多个Q 取代基取代；或者两个E 基团连接在

4 4 5 5

一起而形成芳族环；E表示Q 或C1-3烷基，该C1-3烷基任选被一个或多个Q 取代基取代；E

4 6 4 4 20 20 21 20

表示Q或C1-6烷基；E 表示Q ；Q 表示卤素、-CN、-OR 、-N(R )R 、-C(＝Y)R 、-C(＝Y)

20 20 5 20 21 22 21

OR 、-S(O)2R 或杂环烷基；和Q 表示C1-6烷基或卤素、-N(R )R 或-N(R )C(＝Y)R 。

10a 11a

4.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中：R 和R 独立地表示H或C1-3

20 4 21

烷基；R 表示H或C1-4烷基，该C1-4烷基任选被一个或多个J 取代基取代；R 表示氢或C1-4

22 4 7 7

烷基；R 表示氢；Y表示＝O；J 表示Q ；和Q 表示卤素。

5.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中所述化合物选自：[3-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-胺；

(1-甲基-哌啶-4-基)-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺；

(1-甲基-哌啶-4-基)-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺；

[3-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺；

二甲基-{1-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，

6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基}-胺；

二甲基-{1-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，

9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基}-胺；

环丙基甲基-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，

6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺；

环丙基甲基-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，

9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺；

(4-氟-苄基)-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，

4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺；

(4-氟-苄基)-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，

4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺；

环丙基甲基-[6-乙基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，

6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺；

[6-乙基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-胺；

[8-乙基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-5-氧杂-1，2，3a，4，8-五氮杂-环戊二烯并[b]萘-9-基]-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-胺；

[9-乙基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-(四氢-吡喃-4-基)-胺；

(4-氟-苄基)-[3-(4-甲氧基-苯基)-6，9-二甲基-6，7，8，9-四氢-1，2，3a，4，6，

9-六氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺；

(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺；

(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺；

甲基-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺；

4-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基氨基]-环己醇；

4-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基氨基]-环己醇；

3-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基氨基]-丙-1-醇；

3-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基氨基]-丙-1-醇；

[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-(四氢-吡喃-4-基)-胺；

(3，4-二甲氧基-苄基)-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺；

(3，4-二甲氧基-苄基)-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺；

[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺；

[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氢-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺；

[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-5，7，8，9-四氢-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺；

[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氢-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺；

[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-5，7，8，9-四氢-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺；

3-{6-甲基-5-[(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，

4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-基}-苄腈；

(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-[6-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺；

[3-(1H-吲哚-5-基)-6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-胺；

[3-(3-二甲基氨基-苯基)-6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-胺；

4-{甲基-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，

6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-氨基}-环己醇；

甲基-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺；

(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-[3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8，9，10-四氢-[1，2，4]三唑并[3，4-a]酞嗪-6-基]-胺；

[8，9-二甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-胺甲酸盐；

[6，7-二甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-胺；

[6，8-二甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-胺甲酸盐；

(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-[3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6，9-二氧杂-1，

2，3a，4-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺甲酸盐；

[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-(2-哌嗪-1-基-乙基)-胺；

4-{[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基氨基]-甲基}-环己醇；

甲基-{1-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基}-胺甲酸盐；

甲基-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基-胺；

1-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基胺；

[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基-胺；

7-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-7-氮杂-螺[3.5]壬-2-基胺；

(7-氮杂-螺[3.5]壬-2-基)-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺；

7-[6，7-二甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-7-氮杂-螺[3.5]壬-2-基胺甲酸盐；

4-{[3-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；

C-{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基}-甲基胺；

(1-氮杂-二环[2.2.1]庚-4-基甲基)-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺；

(1-氮杂-二环[2.2.1]庚-4-基甲基)-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺；

C-{1-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基}-甲基胺；

[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基甲基-胺；

C-{1-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基}-甲基胺；

[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基甲基-胺；

C-{7-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-7-氮杂-螺[3.5]壬-2-基}-甲基胺；

5-(1，8-二氮杂-螺[4.6]十一烷-8-基)-6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，

8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘甲酸盐；

6-甲基-5-(1-甲基-1，8-二氮杂-螺[4.6]十一烷-8-基)-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘盐酸盐；

甲基-{1-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，

6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基}-胺甲酸盐；

甲基-{1-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，

6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基甲基}-胺；

甲基-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基甲基-胺；

(7-氮杂-螺[3.5]壬-2-基)-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺盐酸盐；

7-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-7-氮杂-螺[3.5]壬-2-基胺盐酸盐；

5-(2，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基)-6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，

8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘盐酸盐；

5-(2，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-基)-6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，

8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘盐酸盐；

5-(2，6-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基)-6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘盐酸盐；

N-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-环己烷-1，4-二胺甲酸盐；

N-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-环己烷-1，4-二胺；

(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-[8，8，9-三甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺；

(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-[6，7，7-三甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺；

N-[(S)-6，7-二甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，

6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-环己烷-1，4-二胺；

7-[(S)-6，7-二甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，

6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-7-氮杂-螺[3.5]壬-2-基胺；

(7-氮杂-螺[3.5]壬-2-基)-[(S)-6，7-二甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺；

4-{[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(4-氟-苄基)-[3-(4-甲氧基-苯基)-9-甲基-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，

9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺；

(4-氟-苄基)-[3-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，

6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺；

[2-(4-氟-苯基)-乙基]-[3-(4-甲氧基-苯基)-9-甲基-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，

2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺；

5-(2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基)-9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘

4-{6-甲基-5-[(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，

4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-基}-苯酚异丙基-{1-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，

6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基甲基}-胺异丙基-{1-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，

9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基甲基}-胺异丙基-{7-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，

6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-7-氮杂-螺[3.5]壬-2-基}-胺(1-环丙基甲基-哌啶-4-基甲基)-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺(1-环丙基甲基-哌啶-4-基甲基)-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺乙基-甲基-{1-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，

3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基甲基}-胺甲酸盐(1-乙基-哌啶-4-基甲基)-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺甲酸盐；

N-{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基甲基}-乙酰胺；

N-{1-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基甲基}-乙酰胺；

4-[5-(4-氟-苄基氨基)-6，9-二甲基-6，7，8，9-四氢-1，2，3a，4，6，9-六氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-基]-苯酚；

1-(4-{2-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基氨基]-乙基}-哌嗪-1-基)-乙酮；

N-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-乙酰胺；

[2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺；

N-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-甲磺酰胺；

甲基-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-(四氢-吡喃-4-基)-胺；

甲基-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺；

环丙基甲基-[3-(4-氟-苯基)-6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺；

[3-(4-氟-苯基)-6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-胺；

5-哌啶-1-基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6，9-二氧杂-1，2，3a，4-四氮杂-环戊二烯并[a]萘；

环丙基甲基-[3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6，9-二氧杂-1，2，3a，4-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺；和(1-甲基-1-氧-哌啶-4-基甲基)-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺；

或其药用盐。

6.一种药物制剂，所述药物制剂以与药用佐剂、稀释剂或载体混合的形式包含根据权利要求1-4中任一项所述的式I的化合物，或其药用盐。

7.根据权利要求1-4中任一项所述的式I的化合物或其药用盐在制备用于治疗其中期望和/或要求抑制PIM-1、PIM-2和/或PIM-3的疾病的药物中的用途。

8.根据权利要求7所述的用途，其中所述疾病是癌症，免疫病症，心血管疾病，病毒感染，炎症，代谢/内分泌功能紊乱，神经性病症，阻塞性气道疾病，变应性疾病，传染性疾病。

9.根据权利要求7所述的用途，其中所述疾病是炎性疾病，免疫抑制，通常与器官移植有关的病症，AIDS相关疾病，良性前列腺增生，家族性腺瘤病，息肉病，神经纤维瘤病，银屑病，骨病症，动脉粥样硬化，与动脉粥样硬化有关的脉管平滑细胞增生，肺纤维化，关节炎肾小球肾炎和术后狭窄，再狭窄，卒中，糖尿病，肝肿大，阿尔茨海默病，囊性纤维化，激素相关疾病，免疫缺陷症，破坏性骨症，与细胞死亡相关的病症，凝血酶诱导的血小板聚集，慢性髓细胞源性白血病，肝病，牵涉T细胞活化的病理免疫病症，CNS病症。

10.根据权利要求8所述的用途，其中所述疾病选自膀胱癌，乳癌，结肠癌，肾癌，肝癌，肺癌，食道癌，胆囊癌，卵巢癌，胰腺癌，胃癌，宫颈癌，甲状腺癌，前列腺癌，皮肤癌，扁平细胞癌，睾丸癌，泌尿生殖道癌，喉癌，胶质母细胞瘤，神经母细胞瘤，角化棘皮瘤，表皮样癌，大细胞癌，骨癌，腺瘤，腺癌，滤泡状癌，未分化癌，乳头状癌，精原细胞瘤，黑色素瘤，肉瘤，膀胱癌，胆道癌，髓疾病，淋巴疾病，多毛细胞癌，唇癌，舌癌，口腔癌，咽癌，小肠癌，结肠-直肠癌，大肠癌，直肠癌，大脑和中枢神经系统癌症，霍奇金癌和白血病；淋巴系造血肿瘤；骨髓系造血肿瘤；间充质原发性肿瘤；中枢和周围神经系统肿瘤；恶性畸胎瘤，骨肉瘤，着色性干皮病，角化黄瘤和卡波西肉瘤。

11.根据权利要求10所述的用途，其中所述疾病是肺癌，所述肺癌选自非小细胞肺癌，小细胞肺癌和肺腺癌。

12.一种组合产品，所述组合产品包含：

(A)根据权利要求1-4中任一项所述的式I的化合物或其药用盐；和(B)在癌症和/或增生疾病的治疗中有用的另一种治疗剂，其中，组分(A)和(B)中的每一个以与药用佐剂、稀释剂或载体混合的方式配制。

13.一种用于制备根据权利要求1所述的式I的化合物的方法，所述方法包括：(i)使式II的化合物

1 2 1 2 3 2

其中，L表示合适的离去基团，X表示任选被E 取代的C2亚烷基，并且R 、R、R和E如权利要求1所定义，与式III的化合物反应，

4

R-H III

4

其中，R如权利要求1所定义；

(ii)使式IV的化合物

其中，L3表示合适的离去基团，X表示任选被E2取代的C2亚烷基，并且R1、R2、E2和R4如权利要求1所定义，与式V的化合物反应，

R3-L4 V

其中，L4表示合适的基团，并且R3如权利要求1所定义；

(iii)使式VI的化合物

4 1 1 4 2 1 2 4 2 1

其中，RL表示L 或R ，X表示任选被E取代的C2亚烷基，并且R 、R、R、E和各个L如权利要求1或以上所定义，与式VII的化合物反应

3

R-C(O)-N(H)NH2 VII

3

其中，R如权利要求1所定义；

1 2 6

(iv)对于其中R和R 独立地选自-O-和-NR -的式I的化合物，使式VIII的化合物

1a 2a 6 3 4

其中，R 和R 独立地表示-O-和-NR -，并且R和R 如权利要求1所定义，与式IX的化合物反应，

5 6

L-X-L IX

5 6 2

其中，L和L 独立地表示合适的离去基团，并且X表示任选被E 取代的C2亚烷基，并2

且E如权利要求1所定义。

14.一种用于制备根据权利要求6所述的药物制剂的方法，所述方法包括将根据权利要求1-4中任一项所述的式I的化合物或其药用盐与药用佐剂、稀释剂或载体进行联合。

15.一种用于制备根据权利要求12所述的组合产品的方法，所述方法包括将根据权利要求1-4中任一项所述的式I的化合物或其药用盐与在癌症和/或增生疾病的治疗中有用的另一种治疗剂和至少一种药用佐剂、稀释剂或载体进行联合。

说明书

用作激酶抑制剂的三环化合物

发明领域

[0001] 本发明涉及新的药用化合物，所述化合物可用作蛋白质或脂质激酶的抑制剂(如PIM家族激酶的成员，例如PIM-1、PIM-2或PIM-3的抑制剂)。本发明还涉及这样的化合物作为药物的用途，这样的化合物在体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞(或相关病理状况)中的用途，包含它们的药物组合物，和制备它们的合成路线。

[0002] 发明背景

[0003] 蛋白激酶(PK)的机能失常是多种疾病的特点。大量人类癌症涉及的癌基因和原癌基因编码PK。增强的PK活性也涉及许多非恶性疾病，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、与动脉粥样硬化有关的脉管平滑细胞增生、肺纤维化、关节炎肾小球肾炎和术后狭窄与再狭窄。PK还涉及炎性病症并且牵涉病毒和寄生物的增殖。PK还可以在神经变性障碍的发病机制和发展中起主要作用。

[0004] 对于PK机能失常或失控的一般参考参见例如，Current Opinion in Chemical Biology 1999，3，459-465。

[0005] PIM-1是由诱导T细胞淋巴瘤的鼠类白血病病毒(莫洛尼鼠类白血病病毒(MoMuLV)的原病毒整合位点)激活的原癌基因[Cuypers，H.T.，等Cell，1984，37，
141-150]。

[0006] 原癌基因的表达产生313个残基的非跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶，其包括由253个氨基酸残基组成的激酶结构域。通过替代性启动，已知两种同种型(p44和p33)[Saris，C.J.M.等EMBO J.1991，10，655-664]。

[0007] PIM-1、PIM-2和PIM-3将在癌新生和进展中重要的蛋白质底物磷酸化。例如，PIM-1尤其将p21、Bad、c-myb、Cdc 25A和eIF4B磷酸化(参见，例如Quian，K.C.等，J.Biol.Chem.2005，280(7)，6130-6137，以及其中引用的参考文献)。

[0008] 两种PIM-1同系物已经被描述[Baytel，D.Biochem.Biophys.Acta 1998，1442，274-285；Feldman，J.等J.Biol.Chem.1998，273，16535.16543]。在氨基酸水平，PIM-2和PIM-3与PIM-1分别具有58％和69％的同一性。PIM-1主要被表达在胸腺、睾丸、以及造血系统的细胞中[Mikkers，H.；Nawijn，M.；Allen，J.；Brouwers，C.；Verhoeven，E.；Jonkers，J.；Berns，Mol.Cell.Biol.2004，24，6104；Bachmann，M.；Moroy，T.Int.J.Biochem.Cell Biol.2005，37，726-730.6115]。PIM-1表达直接由STAT(转录的信号转导子和激活子)转录因子诱导，并且PIM-1表达受许多细胞因子信号转导通路如白细胞介素(IL)、粒细胞-巨噬细胞群落刺激因子(GM-CSF)、α-和γ-干扰素、红细胞生成素和促乳素诱导[Wang，Z等.J.Vet.Sci.2001，2，167-179]。

[0009] PIM-1已经牵涉到淋巴瘤形成。PIM-1和原癌基因c-myc的诱导表达协同作用而增加淋巴瘤形成的发病率[Breuer，M.等Nature 1989，340，61-63；van Lohuizen M.等Cell，1991，65，737-752]。PIM-1在细胞因子信号转导通路中发挥功能并且已显示在T细胞形成中起作用[Schmidt，T.等EMBO J.1998，17，5349-5359；Jacobs，H.等JEM 1999，190，1059-1068]。经由gp130(IL-6细胞因子家族的受体所共有的一种亚基)的信号转导使转录因子STAT3激活并且可以导致造血细胞的增殖[Hirano，T.等Oncogene 2000，19，
2548-2556]。激酶活性的PIM-1看起来对gp130介导的STAT3增殖信号是必不可少的。联合c-myc，PIM-1可以促进STAT3介导的细胞周期进展和抗凋亡[Shirogane，T.等，immunity，
1999，11，709-719]。PIM-1还看起来对于骨髓来源肥大细胞中的IL-3刺激的生长[Domen，J.等，Blood(血液)，1993，82，1445-1452]和在IL-3撤离后的FDCP1细胞的存活[Lilly，M.等，Oncogene，1999，18，4022-4031]是必需的。

[0010] 此外，借助于良好建立的细胞周期调节子cdc25[Mochizuki，T.等，J.Biol.Chem.1999，274，18659-18666]和/或p21(Cip1/WAF1)[Wang Z.等Biochim.Biophys.Acta2002，1593，45-55]对PIM-1的磷酸化或异染色质蛋白1(涉及染色质结构和转录调节的一种分子)的磷酸化[Koike，N.等，FEBS Lett.2000，467，17-21]，可以实现通过PIM-1对细胞增殖和存活的控制。

[0011] 缺乏所有三种PIM基因的小鼠显示对造血生长因子的受损反应并证明PIM蛋白对于外周T淋巴细胞的有效增殖是必需的。尤其，已证实，PIM功能对于响应于协同作用T细胞受体和IL-2信号传导的T细胞的有效细胞周期诱导是必需的。已经鉴定了大量的PIM-1的相互作用伴侣和底物，表明PIM-1在细胞周期控制、增殖以及细胞存活中的关键作用。

[0012] 这种激酶的致癌潜能首先在EμPIM-1转基因小鼠中得到证实，在该小鼠中PIM-1过表达被靶向于B细胞谱系，其导致B细胞肿瘤的形成[van Lohuizen，M.等；Cell 1989，56，673-682]。随后，据报道，PIM-1过表达于多种前列腺癌、红白学病和若干其他类型的人类白血病[Roh，M.等；Cancer Res.2003，63，8079-8084；Valdman，A.等；Prostate 2004，
60，367-371]。

[0013] 例如，PIM-1的染色体易位导致PIM-1在弥散性大细胞淋巴瘤中的过表达[Akasaka，H.等；Cancer Res.2000，60，2335-2341]。此外，已经报道了在神经系统的淋巴瘤和AIDS诱导的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkins’lymphomas)中的PIM-1中的多种错义突变，其可能影响PIM-1激酶活性或稳定性[Pasqualucci，L.等，Nature 2001，412，341-346；
Montesinos-Rongen，M.等，Blood2004，103，1869-1875；Gaidano，G.等，Blood2003，102，
1833-184]。因此，在报道的过表达数据和PIM-1突变在癌症中的发生之间的显著关联表明了PIM-1在肿瘤发生中的重大作用。

[0014] 若干其他蛋白激酶已经描述于文献中，其中这样的蛋白激酶的活性和/或升高的活性以与PIM-1、PIM-2和PIM-3相似的方式牵涉到疾病如癌症。

[0015] 对于提供备选的和/或更有效的蛋白激酶的抑制剂，并且尤其是PIM-1、PIM-2和/或PIM-3的抑制剂存在持续的需要。预期这样的调节剂提供用于处理与PIM-1，PIM-2和/或PIM-3蛋白激酶的活性和/或升高的活性相关的医学病症的备选和/或改进的方法。

[0016] 此说明书中的貌似在先公布的文献的列举或讨论不应当必然被认为是承认所述文献是现有技术的一部分或是公知常识。

[0017] Russell等的杂志文章J.Med.Chem.2005，48，1367-1383和Carling等的J.Med.Chem.2005，Vol 48，No.23，7089都尤其公开了三唑并酞嗪化合物作为GABAA受体激动剂的潜在用途，因此它尤其可用作安眠药(并因此用于治疗睡眠障碍)和肌肉松弛剂。然而，这些文献仅涉及这样的稠合三环化合物，其中一个环部分是桥连的。而且，没有提及其中公开的化合物可以用作激酶抑制剂。

[0018] 国际专利申请WO 2005/041971尤其公开了这样的稠合三环化合物，其可以结合Ca通道的α2δ-1亚基，并且因此尤其可以用于治疗精神和心境障碍。国际专利申请WO99/025353和WO 98/04559公开了多种化合物，其可以充当GABAA受体的配体，WO 98/04560公开了可以充当GABAA受体的反向激动剂的化合物，UK专利GB 2345443尤其公开了可以用于治疗经前综合症的三环化合物，并且国际专利申请WO 2005/041971公开了多种用于治疗躁郁症(bipolar disease)等的三环化合物。所有这些文献仅公开了必然具有氧取代基的稠合的三环化合物，而没有公开那些化合物作为激酶抑制剂的用途。

[0019] US专利申请US 5,011,835尤其公开了可以用作支气管扩张剂和抗过敏剂的稠合的三环化合物，但是没有公开被芳族取代基取代的三环化合物，也未提及该化合物可以用作激酶抑制剂。

[0020] 欧洲专利EP 0104506和EP 0029130都尤其公开了可以用作支气管扩张剂的三环化合物，但是没有公开任何具有芳族取代基的化合物，其也没有公开那些化合物作为激酶抑制剂的潜在用途。

[0021] Branko等的杂志文章J.Het.Chem.(血液化学杂志)1988，25(2)，393-8公开了多种三环化合物，所述三环化合物包括包含芳族三唑并哒嗪双环作为三环的组成部分的那些。然而，此杂志文章没有公开那些化合物具有医疗用途，并且此外仅公开了其中“第三个”环稠合到三唑并哒嗪双环的三环包含不饱和度(不饱和键，unsaturation)(双键)。

[0022] 欧洲专利申请EP 0548923和EP 0562439尤其公开了包含芳族咪唑哒嗪双环核心或[1，2，4]三唑[1，5-b]哒嗪核心的三环化合物。然而，它未公开任何包含[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪核心的三环化合物，它也未提及其中公开的任何化合物可以用作激酶抑制剂。

[0023] 欧洲专利申请EP 0620224尤其公开了[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪，但是没有其中这种双环是稠合的三环化合物的亚组分的化合物。此文献也没有公开其中的化合物可以用作激酶抑制剂。

[0024] 美国专利申请US 2003/0078277公开了可以用作促肾上腺皮质激素(并且因此可以用于治疗例如抑郁症)的三环化合物。然而，此文献主要不涉及[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪，它也没有公开其中的化合物可以用作激酶抑制剂。

[0025] 美国专利申请US 2007/0167453尤其公开了可以用作组胺-H3受体拮抗剂的三环化合物。然而，此文献没有具体涉及用氨基部分和芳族基团取代的[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪。此外，此文献未提及其中公开的化合物可以用作激酶抑制剂。

[0026] 国际专利申请WO 99/06404公开了多种稠合的三环化合物，所述稠合的三环化合物包含三唑并哒嗪核心，其用作磷酸二酯酶4抑制剂。然而，此文献仅涉及其中三个环中的每个都是芳香环的稠合的三环化合物。

[0027] 国际专利申请WO 2008/109104公开了多种用作Akt激酶抑制剂的三唑并哒嗪，但是此文献没有公开任何稠合的三环化合物。

[0028] 国际专利申请WO 2009/060197和WO 2009/040552公开了多种咪唑哒嗪系和咪唑咪唑噻二唑系化合物，其用作特定蛋白激酶抑制剂。然而，这些文献未提及包含稠合到非芳香环的双环芳族三唑并哒嗪核心的稠合的三环化合物。

发明内容

[0029] 根据本发明，现在提供式I的化合物，

[0030]

[0031] 其中：

[0032] 含R1、R2和X的环是非芳族的，其中：

[0033] R1和R2独立地选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R6)(R6a)-和-N(R6)-；

[0034] X表示任选被选自E2中的一个或多个取代基取代的C2亚烷基；

[0035] 当在此使用时，每个R6和R6a在每种情况下独立地表示H、-C(O)NHRd1、-C(O)Rd2或Rd3；

[0036] Rd1、Rd2和Rd3独立地表示C1-12(例如C1-6)烷基，其任选被选自E1中的一个或多个取代基取代；

[0037] R3表示芳基，其任选被选自E3中的一个或多个取代基取代；

[0038] R4表示式IA的片段，

[0039]

[0040] Ra和Rb独立地表示H、-C(O)-C1-11烷基、-S(O)2-C1-11烷基、C1-12(例如C1-8)烷基、7a 1
杂环烷基(后四个基团任选被选自＝O、＝NOR 和Q 中的一个或多个取代基取代)、芳基
2
或杂芳基(这后两种基团任选被选自Q中的一个或多个取代基取代)；或者

[0041] Ra和Rb连接在一起，从而与它们必定连接的所需氮原子一起形成(第一)3至7元环状基团，其任选包含另外的选自氮、硫和氧的杂原子，并且该环任选地：

[0042] (a)与第二环稠合，所述第二环是含有1至4个选自氧、硫和氮(优选氧和氮)的杂原子的3至7元饱和杂环烷基、3至12元饱和碳环或不饱和5至12元碳环或杂环(其中该杂原子优选选自硫，并且尤其是氮和氧)；

[0043] (b)包含连接基团-(C(Rx)2)p-和/或-(C(Rx)2)r-O-(C(Rx)2)s-(其中p是1或2；x
r是0或1；s是0或1；并且每个R独立地表示氢或C1-6烷基)，所述连接基团将所述第一
3至7元环的任意两个非相邻原子连接在一起(即，形成桥连结构)；或

[0044] (c)包含第二环，该第二环是3至12元饱和碳环或含有1至4个选自氧和氮的杂原子的3至7元饱和杂环烷基，并且该第二环与所述第一环经由两个环共有的单个碳原子连接在一起(即，形成螺环)，

[0045] 所有通过Ra和Rb的连接限定的环状基团任选被选自＝O、＝NOR7b和E4中的一个或多个取代基取代；

[0046] 当在此使用时，每个Q1和Q2在每种情况下独立地表示：卤素、-CN、-NO2、-N(R10a)11a 10a 10a 10a 10a 11a 10a 11c
R 、-OR 、-C(＝Y)-R 、-C(＝Y)-OR 、-C(＝Y)N(R )R 、-C(＝Y)N(R )-OR 、-OC(＝
10a 10a 10a 11a 10a 10a
Y)-R 、-OC( ＝ Y)-OR 、-OC( ＝ Y)N(R )R 、-OS(O)2OR 、-OP( ＝ Y)(OR )
11a 10a 11a 12a 11a 12a 11a 12a
(OR )、-OP(OR )(OR )、-N(R )C( ＝ Y)R 、-N(R )C( ＝ Y)OR 、-N(R )C( ＝
10a 11a 12a 10a 12a 10a 11a 10a 11a
Y)N(R )R 、-NR S(O)2R 、-NR S(O)2N(R )R 、-S(O)2N(R )R 、-SC( ＝ Y)
10a 10a 10a 10a
R 、-S(O)2R 、-SR 、-S(O)R 、C1-12烷基、杂环烷基(这后两种基团任选被选自＝O、＝S、
10a 5 6
＝N(R )和E中的一个或多个取代基取代)、芳基或杂芳基(这后两种基团任选被选自E中的一个或多个取代基取代)；

[0047] R7a和R7b独立地表示氢或任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基；

[0048] 当在此使用时，每个R11c在每种情况下独立地表示C1-12烷基、杂环烷基(这后两种20 7
基团任选被选自＝O、＝S、＝N(R )和E中的一个或多个取代基取代)、芳基或杂芳基(这
8
后两种基团任选被选自E中的一个或多个取代基取代)；

[0049] 当在此使用时，每个R10a、R11a和R12a在每种情况下独立地表示氢、C1-12烷基、杂环20 7
烷基(这后两种基团任选被选自＝O、＝S、＝N(R )和E中的一个或多个取代基取代)、芳
8
基或杂芳基(这后两种基团任选被选自E中的一个或多个取代基取代)；或者

[0050] R10a、R11a和R12a中的任意相关一对(例如，当连接至同一原子时，相邻原子(即1，2-位关系)或当连接至2个原子隔开的原子时，即1，3-位关系)可以连接在一起从而形成(例如连同它们可以连接的所需氮原子)4至20(例如4至12)元环，该环任选包含一个或多个杂原子(例如，除了已经存在的那些杂原子以外，例如(a)选自氧、氮和硫中的一个或多个杂原子)，任选包含一个或多个不饱和度(例如，双键)，并且该环任选被选自＝O、＝
20 9
S、＝N(R )和E中的一个或多个取代基取代；

[0051] 当在此使用时，每个E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8和E9在每种情况下独立地表示：

[0052] (i)Q4；

[0053] (ii)C1-12烷基，其任选被选自＝O和Q5中的一个或多个取代基取代；或

[0054] 任意两个E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8或E9基团，例如，在C1-12烷基上或在芳基上，例3
如当它们连接至同一或相邻的碳原子(例如两个E基团可以连接至芳基的相邻碳原子，从而形成稠合双环)，可以连接在一起而形成3至12元环(其中该环碳原子中的每一个可以是碳原子或杂原子)，该环任选包含一个或多个(例如1至3个)不饱和度(例如双键)，
1
并且该环任选被选自＝O和J中的一个或多个取代基取代；

[0055] 当在此使用时，每个Q4和Q5在每种情况下独立地表示：卤素、-CN、-NO2、-N(R20)21 20 20 20 20 21 20 21a
R 、-OR 、-C(＝Y)-R 、-C(＝Y)-OR 、-C(＝Y)N(R )R 、-C(＝Y)N(R )-O-R 、-OC(＝
20 20 20 21 20 20 21 20
Y)-R 、-OC(＝Y)-OR 、-OC(＝Y)N(R )R 、-OS(O)2OR 、-OP(＝Y)(OR )(OR )、-OP(OR )
21 22 21 22 21 22 20 21 22 20 2
(OR )、-N(R )C(＝Y)R 、-N(R )C(＝Y)OR 、-N(R )C(＝Y)N(R )R 、-NR S(O)2R 、-NR
2 20 21 20 21 20 20 20 20
S(O)2N(R )R 、-S(O)2N(R )R 、-SC(＝Y)R 、-S(O)2R 、-SR 、-S(O)R 、C1-6烷基、杂环烷
2
基(这后两种基团任选被选自＝O和J中的一个或多个取代基取代)、芳基或杂芳基(这
3
后两种基团任选被选自J中的一个或多个取代基取代)；

[0056] 当在此使用时，每个Y在每种情况下独立地表示＝O、＝S、＝NR23或＝N-CN；

[0057] 当在此使用时，每个R21a在每种情况下独立地表示C1-6烷基、杂环烷基(这后两种4
基团任选被选自J和＝O中的一个或多个取代基取代)、芳基或杂芳基(这后两种基团任
5
选被选自J中的一个或多个取代基取代)；

[0058] 当在此使用时，每个R20、R21、R22和R23在每种情况下独立地表示氢、C1-6烷基、杂环4
烷基(这后两种基团任选被选自J和＝O中的一个或多个取代基取代)、芳基或杂芳基(这
5
后两种基团任选被选自J中的一个或多个取代基取代)；或者

[0059] R20、R21和R22中的任意相关一对(例如，当连接至同一原子时，相邻原子(即1，2-位关系)或当连接至2个原子隔开的原子时，即1，3-位关系)可以连接在一起而(例如与它们可以连接的所需氮原子一起)形成4至20(例如4至12)元环，该环任选包含一个或多个杂原子(例如，除了可能已经存在的那些杂原子以外，例如(a)选自氧、氮和硫中的
6
一个或多个杂原子)，任选包含一个或多个不饱和度(例如双键)，并且该环任选被选自J和＝O中的一个或多个取代基取代；

[0060] 当在此使用时，每个J1、J2、J3、J4、J5和J6在每种情况下独立地表示：

[0061] (i)Q7；

[0062] (ii)C1-6烷基或杂环烷基，两者任选被选自＝O和Q8中的一个或多个取代基取代；

[0063] 当在此使用时，每个Q7和Q8在每种情况下独立地表示：卤素、-N(R50)51 50 a 50 a 50 a 50 51 52 a 51 52
R 、-OR 、-C(＝Y)-R 、-C(＝Y)-OR 、-C(＝Y)N(R )R 、-N(R )C(＝Y)R 、-NR S(O
50 50 50 50
)2R 、-S(O)2R 、-SR 、-S(O)R 或任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基；

[0064] 当在此使用时，每个Ya在每种情况下独立地表示＝O、＝S、＝NR53或＝N-CN；

[0065] 当在此使用时，每个R50、R51、R52和R53在每种情况下独立地表示氢或C1-6烷基，其60 61 62
任选被选自氟、-OR 和-N(R )R 中的一个或多个取代基取代；或

[0066] R50、R51和R52中的任意相关一对(例如当连接至同一或相邻原子时)可以连接在一起从而形成3至8元环，该环任选包含一个或多个杂原子(例如，除了可能已经存在的那些杂原子以外，选自氧、氮和硫的多个杂原子)，任选包含一个或多个不饱和度(例如双键)，并且该环任选被选自＝O和C1-3烷基中的一个或多个取代基取代；

[0067] R60、R61和R62独立地表示氢或任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基，[0068] 或其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐，

[0069] 所述化合物、酯、酰胺、溶剂化物和盐在下文中称为“本发明的化合物”。

[0070] 药用盐包括酸加成盐和碱加成盐。这样的盐可以通过常规方式形成，例如通过游离酸或游离碱形式的式I的化合物与1当量以上的适当酸或碱的反应，该反应任选在溶剂中，或在其中该盐是不可溶的介质中，随后使用标准技术(例如在真空中，通过冻干或通过过滤)除去所述溶剂或所述介质。盐也可以通过例如使用合适的离子交换树脂将盐形式的本发明的化合物的抗衡离子与另一种抗衡离子交换来制备。

[0071] 通过“其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐”，我们包括药用酯或酰胺的盐，以及药用酯、酰胺或盐的溶剂化物。例如，可以提及如本文定义的那些药用酯和酰胺，以及药用溶剂化物或盐。可以提及的具体的盐包括HCOOH和HCl盐。也可以提及氧化物盐，如N-氧化物(例+ -如其中存在“N-O”部分)(例如，当氮原子是本发明的化合物的组成部分时)。

[0072] 本发明化合物的药用酯和酰胺也包括在本发明的范围内。本发明化合物的药用酯和酰胺可以由对应的化合物形成，该对应的化合物具有适当的基团例如酸基团，该基团被转化为适当的酯或酰胺。例如，可以提及的(本发明的化合物的羧酸的)药用酯包括任选取代的C1-6烷基、C5-10芳基和/或C5-10芳基-C1-6烷基-酯。可以提及的(本发明的化合物z1 z2 z1 z2的羧酸的)药用酰胺包括具有式-C(O)N(R )R 的那些酰胺，其中R 和R 独立地表示任选取代的C1-6烷基、C5-10芳基或C5-10芳基-C1-6亚烷基-。优选地，在这样的药用酯和酰胺的上下文中可以提及的C1-6烷基不是环状的，例如是直链和/或支链的。

[0073] 可以提及的本发明的另外的化合物包括氨基甲酸酯、酰胺基或脲基衍生物，例如现有氨基官能团的这样的衍生物。

[0074] 因此，对于本发明的目的，本发明的化合物的前药也包括在本发明的范围内。

[0075] 本发明的相关化合物的术语“前药”包括任何这样的化合物，其在口服或肠胃外给药后在体内代谢，从而以在实验上可检测到的量并且在预定时间内(例如，在介于6至24小时之间的用药间隔内(即每日一至四次))形成所述化合物。为了避免疑义，术语“肠胃外”给药包括除口服给药外的所有形式的给药。

[0076] 本发明的化合物的前药可以通过修饰存在于该化合物上的官能团来制备，该修饰的方式是使得当将这种前药给药于哺乳动物受试者时，在体内裂解所述修饰。所述修饰典型地通过合成具有前药取代基的母体化合物来实现。前药包括这样的本发明的化合物，其中本发明的化合物中的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基与可以在体内裂解而分别再生成游离羟基、氨基、巯基、羧基或羰基的任何基团结合。

[0077] 前药的实例包括但不限于羟基官能团的酯和氨基甲酸酯，羧基官能团的酯基，N-酰基衍生物和N-曼尼希碱。关于前药的一般信息可见于例如Bundegaard，H.“Design of Prodrugs(前药设计)”p.1-92，Elesevier，New York-Oxford(1985)。

[0078] 本发明的化合物可以包含双键并且因此可以作为关于每一个单独双键的E((反式)entgegen)和Z((顺式)zusammen)几何异构体存在。本发明的化合物还可以包括位置异构体。所有这样的异构体(例如如果本发明的化合物包含双键或稠环，则包括顺式和反式形式)及其混合物都包括在本发明的范围内(例如单个位置异构体和位置异构体的混合物可以包括在本发明的范围内)。

[0079] 本发明的化合物还可以表现出互变异构。所有互变异构形式(或互变异构体)及其混合物都包括在本发明的范围内。术语″互变异构体″或″互变异构形式″指不同能量的结构异构体，其可以经由低的能垒相互转化。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价互变异构体包括通过一些成键电子的重排导致的互变。

[0080] 本发明的化合物还可以包含一个或多个不对称碳原子并且因此可以表现出光学和/或非对映异构。非对映异构体可以使用常规方法例如色谱或分级结晶(fractional crystallisation)来分离。可以通过使用常规例如分级结晶或HPLC技术分离化合物的外消旋或其他混合物而分离各种立体异构体。备选地，可以通过以下反应制备所需的光学异构体：适当光学活性起始物料在不引起外消旋化或差向异构化的条件下，反应(即“手性池(chiral pool)”方法)；适当的起始物料与随后在合适阶段可以被去除的“手性辅助剂(chiral auxiliary)”的反应；衍生化(即拆分，包括动态拆分)，例如利用纯手性酸进行，随后通过常规手段如色谱分离对非对映异构衍生物；或与适当手性试剂或手性催化剂反应，这些反应都在技术人员已知的条件下进行。

[0081] 所有立体异构体(包括但不限于非对映异构体、差向异构体和阻转异构体)及其混合物(例如外消旋混合物)都包括在本发明的范围内。

[0082] 在本文中所示的结构中，当没有指定任何特定的手性原子的立体化学时，则所有立体异构体被预期并包括作为本发明的化合物。当立体化学通过代表特定构型的楔形实线或虚线指定时，则该立体异构体是如所指定和定义的。

[0083] 本发明的化合物可以以非溶剂化形式以及与药用溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在，并且意图是本发明包括溶剂化和非溶剂化两种形式。

[0084] 本发明还包括同位素标记的本发明的化合物，其与本文中所述的那些相同，除了一个或多个原子被原子质量或质量数与通常于自然中发现的原子质量或质量数(或于自然中发现的最丰富的原子)不同的原子替代。预期本文中指定的任何特定原子或元素的所有同位素都在本发明的化合物的范围内。可以结合到本发明的化合物中的示例性的同位素2 3 11 13 14 13 15 17 18 32 33
包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，如 H、H、C、C、C、N、O、O、O、P、P、
35 18 36 123 125 3 14
S、F、Cl、I和 I。某些同位素标记的本发明的化合物(例如，标记有 H和 C的那些)
3 14
在化合物中是有用的并且可用于底物组织分布测定。氚(H)和碳-14( C)同位素因其易
2
于制备和检测所以是有用的。此外，用更重的同位素如氘(即，H)代替可能会由于其更好的代谢稳定性而具有一定的治疗优势(例如，增加的体内半衰期或减少的剂量需求)并且
15 13 11 18
因此在一些情况中是优选的。发射正电子的同位素如 O、N、C和 F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检测底物受体占有情况。同位素标记的本发明的化合物通常可以通过依照与在本文以下的方案1中和/或实施例中公开的那些类似的程序来制备，通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记试剂即可。

[0085] 除非另外说明，本文定义的C1-q烷基(其中q是该范围的上限)可以是直链的，或者当具有足够数目(即最少两个或三个，当适当时)的碳原子时，是支链的，和/或环状的(从而形成C3-q-环烷基)。这样的环烷基可以是单环或双环并且可以进一步被桥连。此外，当存在足够数目(即最少四个)的碳原子时，这样的基团也可以是部分环状的。这样的烷基还可以是饱和的，或当具有足够数目(即最少2个)的碳原子时，可以是不饱和的(形成例如C2-q烯基或C2-q炔基)。

[0086] 除非另外说明，本文定义的术语C1-q亚烷基(其中q是该范围的上限)可以是直链的，或者当具有足够数目的碳原子时，可以是饱和或不饱和的(从而形成例如，亚烯基或亚炔基连接基团)。这样的C1-q亚烷基可以是支链的(如果具有足够数目的原子)，但是优选是直链的。

[0087] 可以特别提及的C3-q环烷基(其中q是该范围的上限)可以是单环或双环烷基，该环烷基还可以被桥连(从而形成例如稠环体系如三稠环烷基)。这样的环烷基可以是饱和的或包含一个或多个双键的不饱和的(形成例如环烯基)。取代基可以连接到环烷基上的任何点。此外，当存在足够数目(即最少四个)时，这样的环烷基也可以是部分环状的。

[0088] 当用于本文时，术语“卤素”优选包括氟、氯、溴和碘。

[0089] 可以提及的杂环烷基包括非芳族单环和双环杂环烷基，其中环体系中的原子中的至少一个(例如1至4个)不同于碳(即杂原子)，并且其中环体系中的原子总数为3至20(例如3至10，例如3至8，如5至8)。这样的杂环烷基还可以被桥连。此外，这样的杂环烷基可以是饱和的或不饱和的，其包含一个或多个双键和/或三键从而形成例如C2-q杂环烯基(其中q是该范围的上限)。可以提及的C2-q杂环烷基包括7-氮杂二环[2.2.1]庚烷基、6-氮杂二环[3.1.1]庚烷基、6-氮杂二环[3.2.1]-辛烷基、8-氮杂二环-[3.2.1]辛烷基、吖丙啶基、氮杂环丁烷基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢吡咯基(包括2，5-二氢吡咯基)、二氧戊环基(包括1，3-二氧戊环基)、二 烷基(包括1，3-二 烷基和1，4-二 烷基)、二噻烷基(包括1，4-二噻烷基)、二基(包括1，3-二硫戊环基)、咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、7-氧杂二环[2.2.1]庚烷基、6-氧杂二环-[3.2.1]辛烷基、氧杂环丁烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、非芳族吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、环丁砜基、3-环丁烯砜基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡啶基(如1，2，3，4-四氢吡啶基和1，2，3，6-四氢吡啶基)、硫杂环丁烷基(thietanyl)、硫杂环丙烷基、四氢噻吩基(thiolanyl)、硫代吗啉基、三噻烷基(包括1，3，5-三噻烷基)、托烷基等。在适当的情况下，杂环烷基上的取代基可以位于包括杂原子的环体系中的任何原子上。杂环烷基的连接点可以是经由包括(当适当时)杂原子(如氮原子)的环体系中的任何原子，或在可以作为环体系的一部分存在的任何稠合碳环上的原子。杂环烷基还可以为N-或S-氧化形式。
本文提及的杂环烷基可以被描述为明确的单环或双环。

[0090] 为避免疑义，术语“双环”(例如当用于杂环烷基的上下文中时)指这样的基团，其中双环体系中的第二环在第一环的两个相邻原子之间形成。术语“桥连”(例如当用于环烷基或杂环烷基的上下文中时)是指这样的单环或双环基团，其中两个非相邻原子通过亚烷基或杂亚烷基链相连(当适当时)。

[0091] 可以提及的芳基包括C6-20，如C6-12(例如C6-10)芳基s。这样的基团可以是单环的、双环的或三环的，并且可以具有6至12(例如6至10)个环碳原子，其中至少一个环是芳族的。C6-10芳基包括苯基、萘基等，如1，2，3，4-四氢萘基。芳基的连接点可以是经由环体系的任何原子。例如，当芳基为多环时，连接点可以是经由包括非芳族环的原子在内的原子。然而，当芳基为多环(例如双环或三环)时，它们优选经由芳族环连接到分子的剩余部分。

[0092] 除非另外说明，当用于本文时，术语“杂芳基”指包含优选选自N、O和S中的一个或多个杂原子(例如1至4个杂原子)的芳族基团。杂芳基包括具有5至20个成员(例如5至10个)的那些，并且可以是单环的、双环的或三环的，前提是环中的至少一个是芳族环(从而形成例如，单、双或三环杂芳族基团)。当杂芳基为多环时，连接点可以是经由包括非芳族环的原子在内的任何原子。然而，当杂芳基为多环(例如双环或三环)时，它们优选经由芳族环连接到分子的剩余部分。可以提及的杂芳基包括3，4-二氢-1H-异喹啉基、
1，3-二氢异吲哚基、1，3-二氢异吲哚基(例如3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、1，3-二氢异吲哚-2-基、1，3-二氢异吲哚-2-基；即经由非芳族环连接的杂芳基)，或优选地，吖啶基、苯并咪唑基、苯并二 烷基、苯并二 庚英基(benzodioxepinyl)、苯并间二氧杂环戊烯基(包括1，3-苯并间二氧杂环戊烯基)、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并噻二唑基(包括2，1，
3-苯并噻二唑基)、苯并噻唑基、苯并 二唑基(包括2，1，3-苯并 二唑基)、苯并 嗪基(包括3，4-二氢-2H-1，4-苯并 嗪基)、苯并 唑基、苯并吗啉基、苯并硒二唑基(包括2，
1，3-苯并硒二唑基)、苯并噻吩基、咔唑基、苯并二氢吡喃基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、咪唑并[1，2-α]吡啶基、吲唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基(isothiaziolyl)、异硫代苯并二氢吡喃基、异唑基、二氮杂萘基(包括1，6-二氮杂萘基或优选1，5-二氮杂萘基和1，8-二氮杂萘基)、二唑基(包括1，2，3- 二唑基、1，2，4- 二唑基和1，3，4- 二唑基)、 唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四氢异喹啉基(包括1，2，3，4-四氢异喹啉基和5，6，7，8-四氢异喹啉基)、四氢喹啉基(包括1，2，3，4-四氢喹啉基和5，6，7，8-四氢喹啉基)、四唑基、噻二唑基(包括1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基和1，3，4-噻二唑基)、噻唑基、硫代苯并二氢吡喃基、噻吩基(thiophenetyl)、噻吩基(thienyl)、三唑基(包括1，
2，3-三唑基、1，2，4-三唑基和1，3，4-三唑基)等。当适当时，杂芳基上的取代基可以位于包括杂原子的环体系中的任何原子上。杂芳基的连接点可以是经由包括(当适当时)杂原子(如氮原子)的环体系中的任何原子，或在可以作为环体系的一部分存在的任何稠合碳环上的原子。杂芳基还可以为N-或S-氧化形式。本文提及的杂芳基可以被描述为明确的单环或双环。当杂芳基为其中存在一个非芳族环的多环时，则该非芳族环可以被一个或多个＝O基团取代。

[0093] 可以明确说明的是，杂芳基是单环或双环的。在其中指明杂芳基是双环的情况下，则它可以由由5-、6-或7-元单环(例如单环杂芳基环)与另一个5-、6-或7-元环(例如单环芳基或杂芳基环)稠合而成。。

[0094] 可以提及的杂原子包括磷、硅、硼，以及优选地氧、氮和硫。

[0095] 为避免疑义，当在本文中指出一个基团(例如C1-12烷基)可以被一个或多个取代5 5
基(例如选自E)取代时，则那些取代基(例如由E定义的)彼此独立。即，这样的基团可
5 5
以被相同的取代基(例如由E定义的)取代或被不同的取代基(由E 定义的)取代。

[0096] 为避免疑义，在其中本发明的化合物中的两个或多个取代基的特性可以是相同的1
情况中，各个取代基的实际特性无论如何不相互依赖。例如，在其中存在超过一个例如Q
2 1 9 6 1 2 1 9 6
或Q或E 至E (如E)取代基的情况中，那些Q或Q 或E 至E (例如E)取代基可以相同
1 2 1 9 6
或不相同。此外，在其中存在例如Q或Q 或E 至E (如E)取代基的情况中，其中一个表
10a 20 10a 20
示-OR (或例如-OR ，当适当时)而另一个表示-C(O)2R (或例如-C(O)2R ，当适当时)，
10a 20 10a
则那些R 或R 基团不被视为是相互依赖的。同样，当例如存在两个-OR 取代基时，则
10a 10a
那些-OR 基团可以相同或不相同(即每个R 基团可以相同或不相同)。

[0097] 为避免疑义，当在本文中使用术语如“E1至E9”时，技术人员将理解这意味着包含1 2 3 4 5 6 7 8 9
E、E、E、E、E、E、E、E和E 。

[0098] 本文中提及的所有个体特征(例如优选特征)可以被单独采用或与本文提及的任何其他特征(包括优选特征)组合地采用(因此，优选特征可以连同其他优选特征一起被采用，或独立于它们被采用)。

[0099] 技术人员将理解，作为本发明主题的本发明的化合物包括是稳定的那些化合物。即，本发明的化合物包括那些足够稳定以经受从例如反应混合物分离至有用纯度的化合物。

[0100] 可以提及的本发明的化合物包括这样的化合物，其中：

[0101] 当Ra或Rb表示烷基(例如C1-12烷基)或杂环烷基时，则这样的基团任选被选自＝1
O和Q中的一个或多个取代基取代；

[0102] 当Ra和Rb连接在一起形成环时，则通过Ra和Rb的连接形成的该环任选被选自＝4
O和E中的一个或多个取代基取代；

[0103] 当在此使用时，每个Q1和Q2在每种情况下独立地表示：卤素、-CN、-NO2、-N(R10a)11a 10a 10a 10a 10a 11a 10a
R 、-OR 、-C(＝Y)-R 、-C(＝Y)-OR 、-C(＝Y)N(R )R 、-OC(＝Y)-R 、-OC(＝
10a 10a 11a 10a 10a 11a 10a
Y)-OR 、-OC( ＝ Y)N(R )R 、-OS(O)2OR 、-OP( ＝ Y)(OR )(OR )、-OP(OR )
11a 12a 11a 12a 11a 12a 10a 11a 12a 1
(OR )、-N(R )C(＝Y)R 、-N(R )C(＝Y)OR 、-N(R )C(＝Y)N(R )R 、-NR S(O)2R
0a 12a 10a 11a 10a 11a 10a 10a 10a 10a
、-NR S(O)2N(R )R 、-S(O)2N(R )R 、-SC(＝Y)R 、-S(O)2R 、-SR 、-S(O)R 、C1-12
10a 5
烷基、杂环烷基(这后两种基团任选被选自＝O、＝S、＝N(R )和E中的一个或多个取代
6
基取代)、芳基或杂芳基(这后两种基团任选被选自E中的一个或多个取代基取代)；和/或

[0104] 当在此使用时，各个Q4和Q5在每种情况下独立地表示：卤素、-CN、-NO2、-N(R20)21 20 20 20 20 21 20
R 、-OR 、-C( ＝ Y)-R 、-C( ＝ Y)-OR 、-C( ＝ Y)N(R )R 、-OC( ＝ Y)-R 、-OC( ＝
20 20 21 20 20 21 20 21 22
Y)-OR 、-OC(＝Y)N(R )R 、-OS(O)2OR 、-OP(＝Y)(OR )(OR )、-OP(OR )(OR )、-N(R )
21 22 21 22 20 21 22 20 22 20
C(＝Y)R 、-N(R )C(＝Y)OR 、-N(R )C(＝Y)N(R )R 、-NR S(O)2R 、-NR S(O)2N(R )
21 20 21 20 20 20 20
R 、-S(O)2N(R )R 、-SC(＝Y)R 、-S(O)2R 、-SR 、-S(O)R 、C1-6烷基、杂环烷基(这后两
2
种基团任选被选自＝O和J中的一个或多个取代基取代)、芳基或杂芳基(这后两种基团
3
任选被选自J中的一个或多个取代基取代)。

[0105] 本发明优选的化合物包括这样的化合物，其中：

[0106] R1不表示表示-N(R6)-(例如R1选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-C(R6)(R6a)-)，2 6 6a
尤其当R表示-C(R )(R )-时；

[0107] 当R3表示取代的芳基(例如苯基)(即被一个或多个E3取代基取代)，则该一个或3 3
多个E取代基优选不位于R 基团的连接点的邻位(式I的所需三唑并哒嗪双环的邻位)。

[0108] R3可以表示的优选的芳基和双环杂芳基(经由稠合苯环连接到式I的所需三唑并哒嗪)包括任选取代的苯基、萘基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并 唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，3-二氧杂环戊烯基、1，3-二氢异吲哚基、3，4-二氢-1H-异喹啉基、1，3-二氢异吲哚基、苯并噻唑基和/或苯并二 烷基。尤其优选的基团包括任选取代的芳基(例如萘基或优选苯基)或双环杂芳基(例如双环10或优选9元基团，其中双环中的一个环是苯而另一个环优选包含一个、两个、三个或四个(例如一个或两个)杂原子，该杂原子优选选自氮、氧和硫)，其中双环杂芳基与式I的化合物的所需三唑并哒嗪核心的连接点是经由该双环杂芳基的苯环。

[0109] Ra或Rb或Q1、Q2、Q4或Q5(如果可适用)可以独立表示的优选的单环杂芳基包括53
或6元环，该5或6元环包含1至3个(例如1个或2个)选自硫、氧和氮的杂原子。R(假a b 1 2 4 5
设它经由双环的苯环与式I的所需双环连接)、R或R 或Q 、Q、Q或Q 可以表示的优选的双环杂芳基包括8至12(例如9或10)元环，该环含有1至4个(例如1至3个，或优选1
个或2个)选自硫、氧和氮的杂原子(例如吲哚基)。此外，双环可以由苯环组成(并且R3可以表示的双环杂芳基必须包含苯环)与单环杂芳基(如前文所定义的)稠合而成，所述单环杂芳基例如是任选包含两个或优选一个选自硫、氧和氮的杂原子的6或优选5元单环杂芳基。

[0110] Ra或Rb或Q1、Q2、Q4或Q5可以独立地表示的优选的杂环烷基包括4至8元(例如5或6元)杂环烷基，这些基团优选包含1个或2个杂原子(例如硫或优选氮和/或氧杂原子)，从而形成例如任选取代的吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或四氢吡喃基。

[0111] Ra或Rb或Q1、Q2、Q4或Q5可以独立地表示的优选的C3-6环烷基包括任选取代的C3-8(例如C3-6)环烷基，如环己基、环戊基、环丁基和环丙基。

[0112] 本发明优选的化合物包括这样的化合物，其中：

[0113] 当R3表示芳基(例如苯基)时，则该基团可以是未取代的，但优选被至少一个(例3
如两个或优选一个)选自E的取代基取代，或者，该芳基(例如苯基)可以被连接在一起的
3
两个E取代基取代，从而形成例如双环杂芳基(例如8、9至10元杂芳基)，其由6元苯环(与式I的所需双环连接)与另一个5或6元环(其中后一种环可以包含一个或多个(例如4个或优选1至3个)杂原子)稠合而成，并且该双环体系任选被一个或多个(例如两
3 1
个或优选一个)选自E或J 的取代基取代(当适当时)(并且如果有非芳族环存在于该双环杂芳基中，则这样的基团也可以被一个或多个(例如一个)＝O基团取代)。可以更优
3 3
选的是，本发明的化合物的R基团不被连接在一起的(至少)两个E 取代基取代而形成双
3
环。甚至可以更优选的是，R是任选取代的单环芳基。

[0114] 本发明进一步优选的化合物包括这样的化合物，其中：

[0115] 当在此使用时，每个R10a、R11a和R12a在每种情况下独立地表示氢或C1-12(例如C1-6)7
烷基(后一种基团任选被选自＝O和E中的一个或多个取代基取代)；或

[0116] R10a、R11a和R12a中的任意相关一对可以如本文限定的连接在一起(尽管它们优选不相连接)；

[0117] 当在此使用时，E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8和E9中的每个在每种情况下独立地表示4 5
Q或任选被选自＝O和Q 中的一个或多个取代基取代的C1-6烷基(例如C1-3)烷基；

[0118] 每个Q4和Q5独立地表示卤素、-CN、-NO2、-N(R20)R21、-OR20、-C(＝Y)-R20、-C(＝20 20 21 22 21 22 21 22 20
Y)-OR 、-C(＝Y)N(R )R 、-N(R )C(＝Y)R 、-N(R )C(＝Y)OR 、-N(R )C(＝Y)N(R )R
21 22 20 22 20 21 20 21 20 20 20
、-NR S(O)2R 、-NR S(O)2N(R )R 、-S(O)2N(R )R 、-S(O)2R 、-SR 、-S(O)R 或任选被一
5
个或多个氟原子取代的C1-6烷基(并且每个Q 更优选表示卤素，如氟)；

[0119] 任意两个E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8和/或E9基团可以连接在一起(例如任意两3
个E取代基也可以如本文定义的连接在一起，例如当与同一或优选相邻碳原子连接时)，但
1 2 4 5 6 7 8 9
是(例如任意两个E、E、E、E、E、E、E和/或E )优选不连接在一起；

[0120] 当在此使用时，每个R20、R21、R22和R23在每种情况下独立地表示芳基(例如苯基；5 4
优选未取代的，但是其可以被1至3个J基团取代)或，更优选氢或任选被选自＝O和J中的一个或多个取代基取代的C1-6(例如C1-3)烷基；或

[0121] 当与同一氮原子连接时，R20和R21的任意一对可以连接在一起而形成4至8元(例如5至6元)环，该环任选包含一个另外的选自氮和氧的杂原子，任选包含一个双键，并且6
该环任选被选自J和＝O中的一个或多个取代基取代；

[0122] 每个J1、J2、J3、J4、J5和J6独立地表示任选被选自＝O和Q8中的一个或多个取代基取代的C1-6烷基(例如无环C1-4烷基或C3-6环烷基)，或者，这样的基团独立地表示选自7
Q的取代基；

[0123] 每个Q7和Q8独立地表示选自以下的取代基：卤素(例如氟)、-N(R50)51 50 a 50 a 50 a 50 51 52 a
R 、-OR 、-C( ＝ Y)-R 、-C( ＝ Y)-OR 、-C( ＝ Y)N(R )R 、-N(R )C( ＝ Y )
51 52 50 50
R 、-NR S(O)2R 、-S(O)2R 或任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基；

[0124] 当在此使用时，每个R50、R51、R52和R53取代基在每种情况下独立地表示氢或任选被选自氟的一个或多个取代基取代的C1-6(例如C1-3)烷基；

[0125] 当R50、R51和R52中的任意相关一对连接在一起时，则与同一氮原子相连的那些对50 51
可以连接在一起(即R 和R 的任意一对)，并且如此形成的环优选是5或6元环，该环任选包含一个另外的氮或氧杂原子，并且该环任选被选自＝O和C1-3烷基(例如甲基)中的一个或多个取代基取代；

[0126] R60、R61和R62独立地表示氢或任选被一个或多个氟原子取代的C1-3(例如C1-2)烷基。

[0127] R3(或R3与连接在一起的两个E3取代基可以形成的任何双环基团)、R4以及含R1、2
R和X的环(如果可适用)上的优选的任选取代基包括：

[0128] ＝O(除非该基团是芳族的)；

[0129] -CN；

[0130] 卤素(例如氟、氯或溴)；

[0131] C1-6(例如C1-4)烷基，该烷基可以是环状的，部分环状的，不饱和的或优选直链或支链的(例如C1-4烷基(如乙基、正丙基、异丙基、叔丁基，或优选正丁基或甲基)，它们都任选被一个或多个卤素(例如氟)基团取代(从而形成例如，氟甲基、二氟甲基，或优z1选，三氟甲基)或被芳基、杂芳基或杂环烷基(它们自身可以被一个或多个-OR 、-C(O)z2 z3 z4 z5 z6 z7 z8 z9 z10 z11 z12
R 、-C(O)OR 、-N(R )R 、-S(O)2R 、-S(O)2N(R )R 、-N(R )-C(O)-R 、-C(O)-N(R )R 和z9 z10
/或-N(R )-C(O)-N(R )取代基取代)取代；

[0132] 芳基(例如苯基)(例如所述取代基也可以存在于烷基上，由此形成例如苄基)；

[0133] -ORz1；

[0134] -C(O)Rz2；

[0135] -C(O)ORz3；

[0136] -N(Rz4)Rz5；

[0137] -S(O)2Rz6；

[0138] -S(O)2N(Rz7)Rz8；

[0139] -N(Rz9)-C(O)-Rz10；

[0140] -C(O)-N(Rz11)Rz12；

[0141] -N(Rz9)-C(O)-N(Rz10)；

[0142] 其中当在此使用时，每个Rz1至Rz12在每种情况下独立地表示H或任选被一个或多个卤素(例如氟)取代的C1-4烷基(例如乙基、正丙基、叔丁基，或优选、正丁基、甲基、异丙z基或环丙基甲基(即部分环烷基))(从而形成例如三氟甲基)。此外，任意两个R基团(例z4 z5 10a
如R 和R )，当与同一氮杂原子连接时，也可以连接在一起而形成环，如前文中关于R 和
11a
R 基团的相应连接限定的环。

[0143] 优选的本发明的化合物包括这样的化合物，其中：

[0144] 每个R10a、R11a和R12a独立地表示苯基(任选被一个或多个E8取代基取代)，优选，7
杂环烷基(任选被一个或多个＝O和/或E取代基取代)并且，更优选，氢或C1-12(例如
7 10a 11a 12a
C1-6)烷基(任选被一个或多个＝O和/或E取代基取代)，或者R 、R 和R 中的任意
10a 11a
一对(例如当与同一氮原子连接时，R 和R 中的任意一对)可以连接在一起而形成4至
9
10元(例如4至6元单环的)环，该环任选被选自＝O和E中的一个或多个取代基取代；

[0145] 每个E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8和E9独立地表示任选被选自＝O和Q5中的一个或1 9 4 1 9
多个取代基取代的C1-12烷基，或者E 至E 中的每个独立地表示Q ；或者，E 至E 取代基中的任意两个(例如当与同一或相邻原子连接时)可以连接在一起从而形成3至8元环，该
1
环任选包含1至3个双键、1至3个杂原子，并且该环可以被一个或多个选自＝O和J的取代基取代；

[0146] 每个R20、R21、R22和R23(例如每个R20和R21)独立地表示杂芳基，优选，芳基(例如5
苯基)(这后两种基团任选被选自J中的一个或多个取代基取代)，或者，更优选，氢或任选
4
被选自＝O和J中的一个或多个取代基取代的C1-6(例如C1-4)烷基；或者

[0147] R20、R21和R22中的任意相关一对(例如R20和R21)可以(例如当两者与同一氮原子连接时)可以连接在一起而形成3至8(例如4至8)元环，该环任选包含另外的杂原子，6
并且任选被选自＝O和J中的一个或多个取代基取代；

[0148] 每个J1、J2、J3、J4、J5和J6独立地表示任选被选自Q8中的一个或多个取代基取代1 6 7
的C1-6烷基(例如C1-4无环烷基或C3-5环烷基)，或者J 至J 更优选表示选自Q 的取代基；

[0149] 每个R50、R51、R52和R53独立地表示氢或任选被一个或多个氟原子取代的C1-6(例如C1-4)烷基；

[0150] 每个R60、R61和R62独立地表示氢或C1-2烷基(例如甲基)。

[0151] 更优选的本发明的化合物包括这样的化合物，其中：

[0152] Rd1、Rd2和Rd3独立地表示任选被选自E1中的一个或多个取代基取代的C1-6(例如C1-3)烷基，但该烷基优选是未取代的；

[0153] 当Ra和Rb连接在一起时，它们可以表示3至6元环(例如5或优选6元环)，该环任选包含一个选自氮和氧的另外的杂原子，该环可以：(a)与另一个饱和5或6元碳环或杂环稠合，其中后者含有1至4个优选选自氮和氧的杂原子；(b)包含连接任意两个非相邻原子的-(CH2)n1-、-O-或-CH2-O-CH2-连接基团；或者(c)包含另外的4至6元饱和碳环或杂环，其中后者包含1个或2个优选选自氮和氧的杂原子，该第二环经由单个原子与第一环相连；

[0154] Q4和Q5独立地表示卤素(例如氟)、-OR20、-N(R20)R21、-C(＝Y)R20、-C(＝Y)20 20 21 22 21 22 20
OR 、-C(＝Y)N(R )R 、-N(R )C(＝Y)R 、-NR S(O)2R 、杂环烷基、芳基、杂芳基(当适当
2 3
时，这后三种基团任选被选自J或J 中的一个或多个取代基取代)和/或任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基(例如C1-3烷基)；

[0155] 当在此使用时，每个Y在每种情况下表示＝S或优选＝O；

[0156] 每个R20、R21、R22和R23(例如每个R20和R21)独立地表示氢或任选被一个或多个(例4
如一个)J取代基取代(但是优选未取代的)的C1-4(例如C1-3)烷基(例如C1-4无环烷基或部分环状的C4基团)；或者

[0157] R20、R21和R22中的任意相关一对(例如R20和R21)可以(例如当两者与同一氮原子连接时)可以连接在一起而形成5或优选6元环，该环任选包含另外的杂原子(优选选6
自氮和氧)，该环优选是饱和的，并且任选被选自＝O和J中的一个或多个取代基取代；

[0158] R22表示C1-3烷基或氢；

[0159] 每个J1、J2、J3、J4、J5和J6独立地表示选自Q7的取代基，或者J1至J6表示C1-6烷基(例如C1-4烷基)；

[0160] 每个Q7和Q8独立地表示卤素(例如氟)、-N(R50)R51、-OR50、-C(＝Ya)-R50、-C(＝a 50 a 50 51 52 a 51Y)-OR 、-C(＝Y)N(R )R 、-N(R )C(＝Y)R 或任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基；

[0161] 每个Ya独立地表示＝S，或优选＝O；

[0162] 每个R50、R51、R52和R53独立地表示H或C1-4烷基(例如tBu，Me)。

[0163] 优选的本发明的化合物包括这样的化合物，其中：

[0164] R1和R 2独立地表示 -C(R6)(R6a)-，优 选-S(O)-、-S(O)2-，并且更优6
选-O-、-S-或-N(R)-；

[0165] 当在此使用时，每个R6和R6a在每种情况下独立地表示H或Rd3；

[0166] Rd3表示C1-6(例如C1-4)烷基；

[0167] X表示任选取代的(即被E2取代的)C2亚烷基(例如未取代的C2亚烷基)；

[0168] R3表示任选被一个或多个(例如1至3个)选自E3的取代基取代的芳基(例如3 3
苯基)，其中该E取代基如本文所定义，或者芳基(例如苯基)环上的两个E 取代基可以如本文定义的连接在一起；

[0169] Ra和Rb独立地表示H、-C(O)C1-2烷基(例如-C(O)CH3)、-S(O)2C1-2烷基(例1
如-S(O)2CH3)、C1-6烷基、杂环烷基(这后两种基团任选被选自Q 中的一个或多个(1至3a b
个)取代基取代)；或者R和R 可以连接在一起从而形成3至6元环(例如5或优选6元
环)，该环优选不包含另外的杂原子，该环可以经由单个原子与另外的4至6元环(例如4元环)相连接(即形成螺环)，它们都任选被选自E4中的一个或多个取代基取代；

[0170] Q1和Q2独立地表示卤素、-N(R10a)R11a、-OR10a、-C(＝Y)-R10a、-C(＝Y)-OR10a、-C(＝10a 11a 12a 11a 12a 11a 12a 10a 11a 12a
Y)N(R )R 、-N(R )C(＝Y)R 、-N(R )C(＝Y)OR 、-N(R )C(＝Y)N(R )R 、-NR S(
10a 12a 10a 11a 10a 11a 10a 10a 10a
O)2R 、-NR S(O)2N(R )R 、-S(O)2N(R )R 、-S(O)2R 、-SR 、-S(O)R 、C1-6烷基、杂环
10a 5
烷基(这后两种基团任选被选自＝O、＝S、＝N(R )和E中的一个或多个取代基取代)、
6
芳基或杂芳基(这后两种基团任选被选自E中的一个或多个取代基取代)；

[0171] R10a、R11a和R12a独立地表示H或任选被选自＝O和E7中的一个或多个基团取代的C1-6(例如C1-4)烷基；

[0172] E1至E9独立地表示Q4或任选被一个或多个Q5取代基取代的C1-6(例如C1-3，如甲基)烷基；或者

[0173] 任意两个E1至E9取代基(例如两个E3取代基)当与相邻碳原子连接时，可以连接在一起从而形成3至8元(例如5或6元)环(优选包含1至3个双键，例如形成芳族1
环)，该环优选包含1至3个(例如1个)杂原子，并且该环任选被选自＝O和优选J中的
1
一个或多个取代基取代(当该环是芳族的时，则它可以仅被一个或多个J取代基取代)；

[0174] Q4和Q5独立地表示C1-6烷基(任选被一个或多个＝O和/或J2取代基取代，但优20 20 21 20 20 22
选是未取代的)，或优选卤素、-CN、-OR 、-N(R )R 、-C(＝Y)R 、-C(＝Y)OR 或-N(R )
21
C(＝Y)R ；

[0175] Y表示＝S，或优选＝O；

[0176] R20和R21独立地表示氢、C1-4烷基，后一种基团任选被一个或多个(例如1个)选4
自J的取代基取代；

[0177] 当存在-N(R20)R21部分时，则R20和R21中的一个表示氢，而另一个表示氢或C1-4烷4
基(例如甲基、乙基或异丙基)，这后一种基团任选被一个或多个(例如1个)选自J的取代基取代；

[0178] R22表示氢和C1-3烷基(例如甲基)；

[0179] J3表示Q7；

[0180] J4表示Q7或C1-6(例如C1-3)烷基，其优选是未取代的；

[0181] Q7表示卤素(例如氟)。

[0182] 本发明的化合物的优选的含R1、R2和X的环包括：

[0183]

[0184] 其中波浪线表示与式I的化合物的所需三唑并哒嗪的连接点，并且R6如本文所定义。

[0185] 本发明的化合物的优选的R3基团包括甲氧基苯基(例如4-甲氧基苯基)、三氟甲氧基苯基(例如3-OCF3-苯基)、三氟甲基苯基(例如3-三氟甲基苯基)、卤代苯基(例如氟代苯基，如4-氟苯基)、氰基苯基(例如3-氰基苯基)、吲哚基(经由苯环与所需双环连接，例如4或优选5-吲哚基)和羟苯基(例如4-羟基苯基)。与式I的所需三唑并哒嗪双环连接的苯基优选被取代。优选地，在这样的苯基上的取代基是在间位和/或对位(或者在间位和对位的两个取代基可以连接在一起从而形成另外的环，例如吲哚基环)。

[0186] 本发明的化合物的优选的R4基团包括：

[0187]

[0188] 其中波浪线表示与式I的化合物的所需三唑并哒嗪的连接点，Ra/b表示Ra或Rb，并且其他全部基团(integer)(例如E4、E5、Q1和E6；其是可以与特定原子连接的任选取代基，或者可以被描述为“浮动的”，在这种情况下相关基团任选被那些E5/Q1/E6/E4取代基中的一个或多个取代)如本文所定义。括弧中的取代基的描述表示该取代基任选存在，并且因此可以不存在(即N-(E5)可以表示N-E5或N-H)。

[0189] 更优选的本发明的化合物包括这样的化合物，其中：

[0190] R1和R2中的一个表示-N(R6)-而另一个表示-O-或-N(R6)-；

[0191] R6表示H或更优选Rd3；

[0192] Rd3表示C1-3烷基(例如甲基或乙基)；

[0193] X表示C2亚烷基，优选是未取代的(即-CH2-CH2-)；

[0194] R3表示芳基(例如苯基)，其任选被选自E3中的一个或多个(例如1个或2个)3 3
取代基取代(例如在间位或对位，当例如R表示苯基时)，或者，任意两个E 取代基，当与芳基(例如苯基)的相邻碳原子连接时，可以连接在一起从而形成另外的3至6(例如5)元环，该环包含一个或优选两个双键，优选包含1个或2个(例如1个)杂原子(优选选自
3
氮)(并且因此该另外的环可以是噻吩基、呋喃基，或优选吡咯基)，并且该两个E取代基优
3
选连接在间位和对位，并且因此R可以形成稠合双环基团(例如苯并噻吩基、苯并呋喃基，或优选吲哚基，例如5-吲哚基)；

[0195] Ra和Rb中的一个表示H、-C(O)C1-2烷基(例如-C(O)CH3)、-S(O)2C1-2烷基(例如-S(O)2CH3)或C1-3烷基(例如甲基)，而另一个表示不同于氢(或前述基团)的取代基；

[0196] 当Ra和Rb中的一个表示取代基(参见上文)时，则它可以是：

[0197] (i)C1-6烷基(例如C1-3无环烷基或C3-6环烷基)(例如甲基、乙基、正丙基、环丁基1
或环己基)，该烷基任选被一个或多个选自Q的取代基取代(并且优选被至少一个(例如
1个)取代基取代)；

[0198] (ii)杂环烷基(例如5或优选6元杂环烷基，该杂环烷基包含1个或2个(例如1个)杂原子，其中一个优选是氮或氧，从而形成例如哌啶基或四氢吡喃基，如4-哌啶基或
1
4-四氢吡喃基)并且该杂环烷基任选被选自Q中的一个或多个(例如1个；所述取代基可以与氮杂原子连接)取代；或者

[0199] Ra和Rb可以连接在一起从而形成3至6元环(例如5或优选4或6元环)，该环优选不包含杂原子，该环可以经由单个原子与另外的4至6元环(例如4或6元环)相连4
接(即形成螺环，其优选是[3.5]或[5.3]螺环)，所有这些环状基团任选被选自E中的一个或多个取代基取代；

[0200] Q1可以表示(例如，当它与杂环烷基连接时)C1-6(例如C1-3)烷基(例如甲10a 11a 10a
基)、-N(R )R (例如-N(CH3)2)或-OR (例如-OH)；

[0201] Q1可以表示(例如，当它是烷基上的取代基时)：任选被选自＝O和优选E5中的一个或多个(例如2个，或优选1个)取代基取代的C1-6烷基(例如C3-6环烷基，如环丙基或环己基)；杂环烷基(例如包含一个或多个(例如1个或2个)杂原子的5或优选6元杂环烷基，其中一个杂原子优选是氮，从而形成例如哌啶基、吗啉基或哌嗪基，如4-哌啶基、4-吗啉基或1-哌嗪基，该杂环烷基可以与C3-6环烷基的单个碳原子连接，由此形成螺环)(该杂5
环烷基任选被选自＝O和优选E中的一个或多个(例如1个)取代基(其可以是在氮杂
原子上)取代，并且该杂环烷基还可以被桥连，即第一环的两个非相邻原子(可以为1，4位关系)可以利用-(CH2)n1-(其中n是2，或优选1)连接在一起，从而形成例如1-氮杂-二
6
环[2.2.1]庚-4-基)；芳基(例如苯基)(其任选被选自E中的一个或多个取代基取代)或杂芳基(例如5或优选6元杂芳基，其优选包含一个氮杂原子，从而形成例如吡啶基，如
3-吡啶基)，该基团优选是未取代的；

[0202] E3表示Q4或C1-3烷基(例如甲基)，其任选被一个或多个Q5取代基取代(从而形成例如三氟甲基)；或者

[0203] 两个E3基团(例如当与芳基(例如苯基)的相邻碳原子连接时)可以连接在一起从而形成芳族(例如5元)环，该环优选包含1个或2个(例如1个)杂原子(选自硫、3
氧，并且优选氮)，并且因此相连的E基团优选表示噻吩基、呋喃基或，更优选，吡咯基；

[0204] E4表示Q4或任选被一个或多个(例如1个)Q5取代基取代的C1-3烷基(例如甲基)；

[0205] E5表示Q4或C1-6(例如C1-4)烷基(无环或部分环状的；从而形成例如甲基或环丙基甲基，即被C3-6环烷基(例如环丙基)取代的C1-2烷基(例如甲基))，其优选是未取代的；

[0206] E6表示Q4；

[0207] Q4表 示 卤 素(例 如氟 )、-CN、-OR20、-N(R20)R21、-C(＝Y)R20、-C(＝ Y)OR2020
或-S(O)2R ；

[0208] Q5表示C1-6烷基(优选是未取代的)，或优选卤素(例如氟)、-N(R20)R21或-N(R22)21
C(＝Y)R ；

[0209] R10a和R11a独立地表示H，或优选C1-3烷基(例如甲基)；

[0210] R20表示H或任选被一个或多个J4取代基取代的C1-4烷基(例如乙基，或优选甲基、4 20
异丙基或叔丁基)(尤其J可以表示卤素，如氟，并且因此R 可以表示三氟甲基)；

[0211] R21表示氢或C1-4(例如C1-3)烷基(例如异丙基，或优选甲基)；

[0212] R22表示氢；

[0213] Y表示＝O；

[0214] J4表示Q7；

[0215] Q7表示卤素(例如氟)。

[0216] 本发明的化合物的优选的含R1、R2和X的环包括：

[0217]

[0218] 其中波浪线表示与式I的化合物的所需三唑并哒嗪的连接连接点，该环的相关碳6 6a 6 6a
原子中的每个可以被R或R (当适当时)取代，其中该取代基不同于氢，并且每个R和R如本文所定义。
a b

[0219] 本发明的化合物的优选的R和R 基团包括那些，其中：a b

[0220] R和R 独立地表示H、C1-12(例如C1-8)烷基、杂环烷基(这后两种基团任选被选自1 2
Q中的一个或多个取代基取代)、芳基或杂芳基(这后两种基团任选被选自Q 中的一个或a b
多个取代基取代)，或者R和R 连接在一起；优选地

[0221] Ra和Rb独立地表示H、C1-6烷基或杂环烷基(这后两种基团任选被选自Q1中的一a b个或多个取代基取代)，或者R和R 连接在一起；更优选地，

[0222] Ra和Rb中的一个表示H或C1-3烷基(例如甲基)，而另一个表示不同于氢的取代基；

[0223] 当Ra和Rb中的任一个表示取代基(不同于氢)时，则它可以是：

[0224] (i)C1-6烷基(例如C1-3无环烷基或C3-6环烷基)，该烷基任选被一个或多个选自Q1的取代基取代(并且优选被至少一个(例如1个)取代基取代)；

[0225] (ii)杂环烷基(例如包含1个或2个(例如1个)杂原子的5或优选6元杂环烷1
基)并且该杂环烷基任选被选自Q中的一个或多个(例如1个；所述取代基可以与氮杂原子连接)取代；或者

[0226] Ra和Rb可以连接在一起从而形成3至7元环(例如5或优选4、6或7元环)，该环优选不包含杂原子，该环可以经由单个原子与另外的4至6元环相连，所有这些环状基团4
任选被选自E中的一个或多个取代基取代。

[0227] 本发明的化合物的优选的R4基团包括：

[0228]

[0229]

[0230] 其中波浪线表示与式I的化合物的所需三唑并哒嗪的连接连接点，Ra/b表示Ra或b 4 5 1 6 2R，并且其他全部基团(例如E、E、Q、E和J ；其是可以与特定原子连接的任选取代基，或
5 1 6 4
者可以被描述为“浮动的”，在这种情况下相关基团任选被那些E/Q/E/E取代基中的一个或多个取代)如本文所定义。括弧中的取代基的描述表示该取代基任选存在，并且因此可
5 5
以不存在(即N-(E)可以表示N-E或N-H)。

[0231] 更优选的本发明的化合物包括这样的化合物，其中：

[0232] R1和R2独立地表示-N(R6)-、-O-或-C(R6)(R6a)-；

[0233] R6和R6a独立地表示H或Rd3；

[0234] Rd3表示C1-3烷基(例如甲基或乙基)；

[0235] X表示C2亚烷基，其任选被选自E2中的一个或多个(例如1个或2个)取代基取代；

[0236] R3表示芳基(例如苯基)，其任选被选自E3中的一个或多个(例如1个或2个)3 3
取代基取代(例如在间位或对位，当例如R表示苯基时)，或者，任意两个E 取代基，当与芳基(例如苯基)的相邻碳原子连接时可以连接在一起从而形成另外的3至6(例如5)元环，该环包含一个或优选两个双键，优选包含1个或2个(例如1个)杂原子(优选选自
3
氮)(并且该另外的环可以因此是噻吩基、呋喃基，或优选吡咯基)，并且该两个E取代基优
3
选连接在间位和对位，并且因此R可以形成稠合双环基团(例如苯并噻吩基、苯并呋喃基，或优选吲哚基，例如5-吲哚基)；

[0237] Ra和Rb中的一个表示H、-C(O)C1-2烷基(例如-C(O)CH3)、-S(O)2C1-2烷基(例如-S(O)2CH3)或C1-3烷基(例如甲基)，而另一个表示不同于氢(或前述基团)的取代基；

[0238] 当Ra和Rb中的任一个表示取代基(参见上文)时，则它可以是：

[0239] (i)C1-6烷基(例如C1-3无环烷基或C3-6环烷基)(例如甲基、乙基、正丙基、环丁基1
或环己基)，该烷基任选被一个或多个选自Q的取代基取代(并且优选被至少一个(例如
1个)取代基取代)；

[0240] (ii)杂环烷基(例如5或优选6元杂环烷基，该杂环烷基包含1个或2个(例如1个)杂原子，其中一个优选氮或氧，从而形成例如哌啶基或四氢吡喃基，如4-哌啶基或
1
4-四氢吡喃基)并且该杂环烷基任选被选自Q中的一个或多个取代基(例如1个；所述取代基可以与氮杂原子连接)取代；或者

[0241] Ra和Rb可以连接在一起从而形成3至7元环(例如5或优选4、6或7元环)，该环优选不包含另外的杂原子，该环可以经由单个原子与另外的4至6元环(例如4、5或6元环)相连接(即形成螺环，其优选是[3.5]、[5.3]、[5.5]、[6.4]或[4.6]螺环)，所有这4
些环状基团任选被选自E中的一个或多个取代基取代；

[0242] Q1可以表示：-N(R10a)R11a(例如-N(CH3)2或-NH2)；-OR10a(例如-OH)；C1-6烷基(例5
如C3-6环烷基，如环丙基或环己基)，该烷基任选被选自＝O和优选E 中的一个或多个(例
5
如2个，或优选1个)取代基取代(其中E可以是环状基团，从而当其在环烷基上被取代时，形成螺环基团)；杂环烷基(例如包含一个或多个(例如1个或2个)杂原子的5或优选
6元杂环烷基，其中一个杂原子优选是氮，从而形成例如哌啶基、吗啉基或哌嗪基，如4-哌啶基、4-吗啉基或1-哌嗪基，该杂环烷基可以连接至C3-6环烷基的单个碳原子，由此形成螺
5
环)(该杂环烷基任选被选自＝O和优选E中的一个或多个(例如1个)取代基(其可以
是在氮杂原子上)取代，并且该杂环烷基还可以被桥连，即第一环的两个非相邻原子(可以为1，4位关系)可以利用-(CH2)n1-(其中n是2，或优选1)连接在一起，从而形成例如1-氮
6
杂-二环[2.2.1]庚-4-基)；芳基(例如苯基)(其任选被选自E中的一个或多个取代基取代)或杂芳基(例如5或优选6元杂芳基，其优选包含一个氮杂原子，从而形成例如吡啶基，如3-吡啶基)，该基团优选是未取代的；

[0243] E2表示C1-3烷基(例如C1-2烷基，如甲基)；

[0244] E3表示Q4或任选被一个或多个Q5取代基取代的C1-3烷基(例如甲基)(从而形成例如三氟甲基)；或者

[0245] 两个E3基团(例如当与芳基(例如苯基)的相邻碳原子连接时)，可以连接在一起从而形成芳族(例如5元)环，该环优选包含1个或2个(例如1个)杂原子(选自硫、3
氧，并且优选氮)，并且因此相连的E基团优选表示噻吩基、呋喃基或，更优选，吡咯基；

[0246] E4表示Q4或任选被一个或多个(例如1个)Q5取代基取代的C1-3烷基(例如甲基)；

[0247] E5表示Q4或C1-6(例如C1-4)烷基(无环或部分环状的；从而形成例如甲基或环丙基甲基，即被C3-6环烷基(例如环丙基)取代的C1-2烷基(例如甲基))，其优选是未取代的；

[0248] E6表示Q4；

[0249] Q4表示卤素(例如氟)、-CN、-OR20、-N(R20)R21、-C(＝Y)R20、-C(＝Y)OR20、-S(O)2R202
或杂环烷基(任选被选自J中的一个或多个取代基取代，但优选是未取代的；并且该杂环烷基可以经由单个原子在环状基团上被取代从而形成螺环)；

[0250] 当E3表示Q4时，则Q4优选表示卤素、-CN、-C(＝Y)R20、-C(＝Y)OR20、-S(O)2R20，20 20 21 20
或更优选-OR 或-N(R )R (尤其是-OR )；

[0251] 当E4表示Q4时，则Q4优选表示卤素、-CN、-C(＝Y)R20、-C(＝Y)OR20，或更优选-OR2020 21
或-N(R )R ；

[0252] 当E5表示Q4时，则Q4优选表示-OR20、-C(＝Y)R20、-S(O)2R20、-C(＝Y)OR20或杂环烷基(例如5或6元基团，例如哌啶基，其可以通过经由单个原子对环状基团取代而形成20 20
螺环)(并且其中-C(＝Y)R 和-S(O)2R 优选在(氮)杂原子上被取代)；

[0253] 当E6表示Q4时，则Q4优选表示卤素或-OR20；

[0254] Q5表示C1-6烷基(优选是未取代的)，或优选卤素(例如氟)、-N(R20)R21或-N(R22)21
C(＝Y)R ；

[0255] R10a和R11a独立地表示H，或优选C1-3烷基(例如甲基)；

[0256] R20表示H或C1-4烷基(例如乙基，或优选甲基、异丙基或叔丁基)，该烷基任选被4 4 20
一个或多个J取代基取代(尤其J 可以表示卤素如氟，并且因此R 可以表示三氟甲基)；

[0257] R21表示氢或C1-4(例如C1-3)烷基(例如异丙基，或优选甲基)；

[0258] R22表示氢；

[0259] Y表示＝O；

[0260] J4表示Q7；

[0261] Q7表示卤素(例如氟)。

[0262] 尤其优选的本发明的化合物包括下文中描述的实施例的化合物。

[0263] 本发明的化合物可以按照本领域技术人员已知的技术制备，例如如下文所述。

[0264] 根据本发明的另一方面，提供了一种用于制备式I的化合物的方法，所述方法包括：

[0265] (i)使式II的化合物，

[0266]

[0267] 其 中，L1表示合适的离去基团，如碘、溴、氯或磺酸酯基 (例如-OS(O)2CF3、-OS(O)2CH3或-OS(O)2PhMe)，并且R1、R2、R3和X如前文所定义，[0268] 与式III的化合物反应

[0269] R4-H III

[0270] 其中，R4如前文所定义，该反应在标准条件下，例如任选在合适金属催化剂(或其盐或络合物)如Cu、Cu(OAc)2、CuI(或CuI/二胺络合物)、三(三苯基膦)溴化铜、Pd(OAc)2、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(Pd2(dba)3)和NiCl2以及任选的添加剂如Ph3P、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-二萘基、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(xantphos)、NaI或适当的冠醚如18-冠-6-苯存在下，在适当的碱如NaH、Et3N、吡啶、N，N′-二甲基亚乙基二胺、Na2CO3、K2CO3、K3PO4、Cs2CO3、t-BuONa或t-BuOK(或其混合物，任选在 分子筛存在下)存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷、二 烷、甲苯、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、乙二醇、乙二醇二甲醚、水、二甲亚砜、乙腈、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或其混合物)中进行。此反应可以在微波照射反应条件下进行，或者备选地，该反应可以在不存在其他试剂如催化剂、碱和甚至溶剂的条件下进行。这样的反应可以伴有重排反应，例如如果式III的化合物是2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷(或其7-保护的衍生物，例如其相应的7-羧酸叔丁基酯)，则这样的螺环胺可以经过开环从而形成1-氮杂-二环[2.2.1]庚-4-基甲4
基-氨基部分(即桥连的胺)，从而形成相应的其中R表示1-氮杂-二环[2.2.1]庚-4-基甲基-氨基的式I的化合物；

[0271] (ii)使式IV的化合物

[0272]

[0273] 其中，L3表示合适的离去基团，如前文中关于L1定义的基团(例如卤素，如氯，或优选溴)，并且R1、R2、X和R4如前文所定义，

[0274] 与式V的化合物反应，

[0275] R3-L4 V

[0276] 其中，L4表示合适的基团，如-B(OH)2、-B(ORwx)2或-Sn(Rwx)3，其中每个Rwx独立地表示C1-6烷基，或在-B(ORwx)2的情况下，各个Rwx基团可以连接在一起从而形成4至6元环状基团(如4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)，由此形成例如频哪醇硼酸酯基团，(或者L4可以表示碘、溴或氯，前提是L3和L4彼此相容)并且R3如前文所定义。该反应可以例如在以下条件下进行：在合适的催化剂系统例如金属(或其盐或络合物)如Pd、CuI、Pd/C、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(Ph3P)2Cl2、Pd(Ph3P)4(即四三苯基膦钯)、Pd2(dba)3和/或NiCl2(优选的催化剂包括钯)和配体如PdCl2(dppf).DCM、t-Bu3P、(C6H11)3P、Ph3P、AsPh3、P(o-Tol)3、1，2-双(二苯基膦基)乙烷、2，2′-双(二-叔丁基膦基)-1，1′-二苯基、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-二-萘基、1，1’-双(二苯基-膦基-二茂铁)、
1，3-双(二苯基膦基)丙烷、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽或其混合物(优选的配体包括PdCl2(dppf).DCM)，以及合适的碱如Na2CO3、K3PO4、Cs2CO3、NaOH、KOH、K2CO3、CsF、Et3N、(i-Pr)2NEt、t-BuONa或t-BuOK(或其混合物；优选的碱包括Na2CO3和K2CO3)存在下，在合适的溶剂如二 烷、甲苯、乙醇、二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、乙二醇二甲醚、水、二甲亚砜、乙腈、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或其混合物(优选的溶剂包括二甲基甲酰胺和二甲氧基乙烷)中。该反应可以例如在室温以上进行(例如在高温如在约溶剂系统的回流温度下)。备选的反应条件包括微波照射条件，例如在130℃的高温下；

[0277] (iii)使式VI的化合物，

[0278]4 1 1 4 1 2 4 1

[0279] 其中，RL表示L 或R ，并且R、R、R、X和每个L(其彼此独立)如前文所定义，[0280] 与式VII的化合物反应3

[0281] R-C(O)-N(H)NH2 VII3

[0282] 其中，R如前文所定义。该反应在促进所需三唑并哒嗪双环核心形成的标准反应条件下进行，例如，在碱如有机碱(例如三乙胺等)和/或酸如有机酸(例如对甲苯磺酸等)存在下进行，并且碱和酸的比率优选为约1∶1。该反应还可以在以下条件下进行：在合适的溶剂如极性溶剂(例如1，4-二 烷等)，其可以在室温加热，或优选高于室温，例如高于4 1 1
50℃，如在约100℃。在与式VI(其中RL表示任一L )的化合物发生反应的情况中，则该反应可以通过与式III的化合物的反应进行，例如如关于以上过程步骤(i)所定义的；

[0283] (iv)对于其中R1和R2独立地选自-O-、-S-和-NR6-的式I的化合物，使式VIII的化合物，

[0284]

[0285] 其中，R1a和R2a独立地表示-O-、-S-和-NR6-，并且R3和R4如前文所定义，[0286] 与式IX的化合物反应

[0287] L5-X-L6 IX

[0288] 其中，L5和L6独立地表示合适的离去基团，如前文中关于L1所定义的基团(例如卤素，如氯)，并且X如前文所定义。该反应在标准反应条件下进行(从而促进亲核取代反应)，例如在合适的碱如Na2CO3、K3PO4、Cs2CO3、NaOH、KOH、K2CO3、CsF、Et3N、(i-Pr)2NEt、t-BuONa或t-BuOK(或其混合物)存在下，在合适的溶剂如二 烷、甲苯、乙醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、水、二甲亚砜、乙腈、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或其混合物中。优选的碱包括t-BuOK。

[0289] 式II的化合物可以通过以下方法制备：使式VI的化合物(如前文所定义，但是其4 1 1
中RL表示L )和式VII的化合物(如前文所定义)例如在反应条件如前文中关于式I的化合物的制备(过程步骤(iii))所述的反应条件下进行反应。

[0290] 式II的化合物可以备选地通过使式X的化合物与如前文所定义的式V的化合物反应而制备，

[0291]

[0292] 其中，L1、L3、R1、R2和X如前文所定义，该反应在反应条件如关于式I的化合物的制备(以上过程步骤(ii))所述的反应条件下进行反应。

[0293] 式IV的化合物可以通过如前文所定义的式X的化合物与如前文所定义的式III的化合物反应而制备，该反应例如在反应条件如关于式I的化合物的制备(以上过程步骤(i))所述的反应条件下进行。

[0294] 式IV的化合物和式X的化合物(其中L3表示卤素，例如溴基)可以通过式XI的化合物的反应制备，

[0295]4 1 1 2

[0296] 其中，RL、R、R和X如前文所定义。例如通过在以下条件下的反应制备：在卤化物(溴化物)离子源存在下，例如亲电试剂，其提供碘离子源包括碘，二碘乙烷，二碘四氯乙烷，或优选地，N-碘琥珀酰亚胺；溴化物离子源包括N-溴琥珀酰亚胺和溴，氯化物离子源包括N-氯琥珀酰亚胺，氯和一氯化碘，例如在合适溶剂存在下，所述溶剂如醇(例如甲醇)或优选卤代溶剂(例如氯仿)；并且该反应可以在微波照射条件下(例如在高于100℃，如在约120℃)进行或可以备选地在合适的碱如弱无机碱例如碳酸氢钠存在下进行。

[0297] 式VI的化合物可以通过如下制备：使式XII的化合物，

[0298]

[0299] 其中，L4和L5独立地表示合适的离去基团(例如氯)，并且R4L1、L1如前文所定义，[0300] 与式XIII的化合物反应

[0301] H-R1a-X-R2a-H XIII

[0302] 其中，R1a、R2a和X如前文所定义。该反应在标准芳族亲核反应条件下进行，例如在碱和溶剂存在下(如前文中关于以上过程步骤(iv)所述的，例如NaOt-Bu，在溶剂如乙腈存在下)或在反应条件如关于以上过程步骤(ii)所述的反应条件下。

[0303] 式XI的化合物可以通过如前文所定义的式VI的化合物与式XIV的化合物反应而制备，该反应例如在本文所述的反应条件(例如以上过程步骤(iii))下进行。

[0304] H-C(O)-N(H)-NH2 XIV

[0305] 可以提及的其他具体转化步骤(包括可以用于形成式I的化合物的那些)包括：

[0306] (i)将羧酸(或酯)还原至醛或醇，使用合适的还原条件(例如-C(O)OH(或其酯)时，分别使用DIBAL和LiAlH4(或类似的化学选择性还原剂)将其转化为-C(O)H或-CH2-OH基团)；

[0307] (ii)使用合适的还原条件如以上第(i)点提及的那些，将醛基(-C(O)H)还原为醇基(-CH2OH)；

[0308] (iii)氧化，例如在合适氧化剂如MnO2等存在下，例如将含醇基团(例如-CH2OH)的部分氧化为醛(例如-C(O)H)；

[0309] (iv)在适当的反应条件下，将醛和胺还原胺化，例如在“一锅煮”程序中，在合适还原剂如化学选择性还原剂，如氰基硼氢化钠或优选三乙酰氧基硼氢化钠等存在下。备选地，这样的反应可以分两步进行，例如一个缩合步骤(在例如脱水剂如原甲酸三甲酯或MgSO4或分子筛等存在下)，随后一个还原步骤(例如通过在还原剂如上述化学选择性还原剂或NaBH4、AlH4等存在下反应)，例如通过在丙酮(H3C-C(O)-CH3)存在下缩合，随后在还原剂如氰基硼氢化钠存在下还原(即整体的还原胺化)，将-NH2转化为-N(H)-异丙基；

[0310] (iv)酰胺偶联反应，即由羧酸(或其酯)形成酰胺，例如当R2表示-C(O)OH(或其10b 11b 10b 11b
酯)时，它可以被转化为-C(O)N(R )R 基团(其中R 和R 如前文所定义，并且可以连
2
接在一起，例如如上所述)，并且该反应可以(例如当R表示-C(O)OH时)在合适的偶联剂
2
(例如1，1’-羰基二咪唑、N，N′-二环己基碳二亚胺等)存在下进行，或者在R表示酯(例如-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3)的情况下，在例如三甲基铝存在下进行，或者备选地，-C(O)OH基团可以首先被活化为相应的酰基卤(例如-C(O)Cl，通过用草酰氯、亚硫酰二氯、五氯
10a 11a 10a
化磷、三氯氧化磷等处理)，并且在所有情况下，将相关的化合物与式HN(R )R (其中R
11a
和R 如前文所定义)的化合物，在本领域技术人员已知的标准条件(例如任选在合适的溶剂、合适的碱存在下和/或在惰性气氛中)下反应；

[0311] (v)酰胺偶联反应，即由羧酸(或其酯)形成酰胺，例如当R2表示-C(O)OH(或其10b 11b 10b 11b
酯)时，它可以被转化为-C(O)N(R )R 基团(其中R 和R 如前文所定义，并且可以连
2
接在一起，例如如上所述)，并且该反应可以(例如当R表示-C(O)OH时)在合适的偶联剂
2
(例如1，1’-羰基二咪唑、N，N′-二环己基碳二亚胺等)存在下进行，或者在R表示酯(例如-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3)的情况下，在例如三甲基铝存在下进行，或者备选地，-C(O)OH基团可以首先被活化为相应的酰基卤(例如-C(O)Cl，通过用草酰氯、亚硫酰二氯、五氯
10a 11a 10a
化磷、三氯氧化磷等处理)，并且在所有情况下，将相关的化合物与式HN(R )R (其中R
11a
和R 如前文所定义)的化合物，在本领域技术人员已知的标准条件(例如任选在合适的溶剂、合适的碱存在下和/或在惰性气氛中)下反应；

[0312] (vi)将伯酰胺转化为腈官能团，例如在脱水反应条件下，例如在POCl3等存在下；

[0313] (vii)亲核取代反应，其中任何亲核试剂代替离去基团，例如甲磺酰基哌嗪可以代替氯离去基团；

[0314] (viii)通过在合适试剂如氟化硼-二甲基硫醚络合物或BBr3存在下(例如在合适的溶剂如二氯甲烷存在下)反应，将甲氧基转化为羟基；

[0315] (ix)烷基化、酰化或磺酰化反应，其可以在碱和溶剂(如前文中关于式I的化合物的制备的以上过程步骤(iv)所述的那些)存在下进行，例如通过采用反应物(即与离去基团(例如C1-6烷基卤(例如溴乙烷)、C1-6烷基-C(O)-卤(例如H3C-C(O)Cl)、酸酐(例如H3C-C(O)-O-C(O)-CH3，即“-O-C(O)-CH3”是离去基团)、二甲基甲酰胺(即-N(CH3)2是离去基团)或磺酰卤(例如H3C-S(O)2Cl)等)连接的烷基、酰基或磺酰基部分)，将-N(H)-或-OH或-NH2(或后者的受保护形式)部分可以烷基化、酰化或磺酰化；

[0316] (x)特定的去保护步骤，如通过在酸存在下反应去除N-Boc保护基，或者，通过与氟化物离子源反应可以将作为甲硅烷醚(例如叔丁基-二甲基甲硅烷保护基)保护的羟基去保护，例如通过采用试剂四丁基氟化铵(TBAF)。

[0317] 本文所述的中间体化合物是可商购获得的，文献中已知的，或者可以通过根据本文所述过程的类似过程，或通过常规合成程序，按照标准技术，使用适当的试剂和反应条件由可获得的起始物料获得的。此外，制备式I的化合物的过程描述于文献中，例如在：

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[0352] 在以上描述过程期间或之后，通过本领域技术人员已知的方法，本发明的最终化1 2 3 4
合物或相关中间体中的取代基R、R、R、R和X可以被改性一次或多次。这样的方法的实例包括取代、还原、氧化、烷基化、酰基化、水解、酯化、醚化、卤化或硝化。这样的反应可以导致对称或非对称的本发明的最终化合物或中间体的形成。在反应顺序期间的任何时间，可以将前体基团变化为不同的这样的基团，或变化为式I中定义的基团。

[0353] 例如，当本发明的化合物中的取代基如CO2Et、CHO、CN和/或CH2Cl存在时，遵循本领域技术人员熟知的合成方案和/或根据本专利中所述的实验部分，这些基团可以进一步被衍生化为在本发明的化合物中描述(例如通过以上提及的那些全部基团)的其他片段。可以提及的其他特定转化步骤包括：硝基或叠氮基还原为氨基；腈基水解为羧酸基团；以及标准的亲核芳族取代反应，例如其中通过采用氰化物离子源(例如通过与作为氰基阴离子源的化合物，例如氰化钠、氰化铜(I)、氰化锌或氰化钾，任选在钯催化剂存在下反应)作为试剂(备选地，在此情况下，还可以采用钯催化的氰化反应条件)，将碘-苯基，优选氟-苯基或溴-苯基转化为氰基苯基。

[0354] 可以提及的其他转化包括：卤素基团(优选碘或溴)转化为1-炔基(例如通过与1-炔反应)，该后一种反应可以在合适的偶联催化剂(例如钯和/或铜系催化剂)和合适的碱(例如三-(C1-6烷基)胺如三乙胺、三丁基胺或乙基二异丙基胺)存在下进行；根据标准条件，使用本领域技术人员已知的试剂引入氨基和羟基；氨基转化为卤素、叠氮基或氰基基团，例如经由重氮化(例如通过与NaNO2和强酸如HCl或H2SO4在低温如在0℃以下例如在约-5℃反应，在原位生成)，随后与合适的亲核试剂例如相关阴离子源反应，例如通过在卤素气体(例如溴、碘或氯)或作为叠氮基或氰化物阴离子源的试剂，如NaN3或NaCN存在下反应；在Schmidt反应条件或其变形下，-C(O)OH转化为-NH2基团，例如在HN3(其可以通过使NaN3与强酸如H2SO4接触而形成)存在下，或者，用于变形，通过与二苯基磷酰叠氮化物((PhO)2P(O)N3)在醇如叔丁醇存在下反应，该反应可以导致氨基甲酸酯中间体的形成；-C(O)NH2转化为-NH2，例如在Hofmann重排反应条件下，例如在NaOBr(其可以通过使NaOH与Br2接触而形成)存在下，该反应可以导致氨基甲酸酯中间体的形成；-C(O)N3(该化合物自身可以由相应的酰肼，在标准重氮化反应条件下，例如在NaNO2和强酸如H2SO4或HCl存在下制备)转化为-NH2，例如在Curtius重排反应条件下，该反应可以导致形成中间体异氰酸酯(或者如果用醇处理，则为氨基甲酸酯)；氨基甲酸烷基酯通过水解转化为-NH2，例如在水和碱存在下，或在酸性条件下，或者，当形成氨基甲酸苄基酯中间体时，在氢化反应条件(例如催化氢化反应条件，在贵金属催化剂如Pd存在下)下；芳族环的卤化，例如通过亲电芳香取代反应，在卤素原子(例如氯、溴等，或其等同来源)存在下，并且如果必要，在合适催化剂/路易斯酸(例如AlCl3或FeCl3)存在下。

[0355] 根据本领域中熟知的用于将羧酸酯基团转化为羧酰胺、N-取代的羧酰胺、N，N-双取代的羧酰胺、羧酸等的方法，可以将带有羧酸酯官能团的本发明的化合物转化为各种各样的衍生物。操作条件是本领域中熟知的那些并且可以包括，例如在羧酸酯基团向羧酰胺基团的转化中，在合适的溶剂如低级醇、二甲基甲酰胺或其混合物存在下与氨水或氢氧化铵反应；优选地，该反应使用氢氧化铵，在甲醇/二甲基-甲酰胺混合物中，在约50℃至约100℃的温度下进行。类似的操作条件应用于N-取代或N，N-二取代的羧酰胺的制备中，其中使用合适的伯胺或仲胺代替氨水或氢氧化铵。同样，通过本领域中熟知的碱性或酸性水解条件，羧酸酯基团可以转化为羧酸衍生物。此外，本发明的化合物的氨基衍生物可以容易地转化为相应的氨基甲酸酯、羧酰胺基或脲基衍生物。

[0356] 使用常规技术(例如重结晶)，可以将本发明的化合物从它们的反应混合物分离。

[0357] 本领域技术人员将理解，在上文和下文所述的过程中，中间体化合物的官能团可能需要保护基的保护。

[0358] 对这样的保护的需要将取决于远处官能度的性质和制备方法的条件而变化(并且该需要可以由本领域技术人员容易地确定)。合适的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBz)、9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)和2，4，4-三甲基戊烷-2-基(其可以通过在酸例如HCl在水/醇(例如MeOH)中存在下反应来去保护)等。对这样的保护的需要容易由本领域技术人员确定。

[0359] 官能团的保护和去保护可以在上述方案中的反应之前或之后发生。

[0360] 可以按照本领域中熟知和下文所述的技术除去保护基。例如，使用标准去保护技术，本文所述的受保护的化合物/中间体可以通过化学方法转化为未受保护的化合物。

[0361] 涉及的化学类型将绝对保护基的需要和类型以及完成该合成的顺序。

[0362] 保护基的使用充分描述于“Protective Groups in Organic Synthesis”，3rd edition，T.W.Greene & P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)中。

[0363] 医药用途

[0364] 本发明的化合物被指明为药物。根据本发明的另一方面，提供了一种如前文所定义的本发明的化合物，其用作药物。

[0365] 本发明的化合物可以抑制蛋白或脂质激酶，如PIM家族激酶如PIM-1、PIM-2和/或PIM-3，例如如可以在下述试验和/或技术人员已知的试验中显示的。因此，本发明的化合物可以用于治疗其中期望和/或要求抑制这样的蛋白质或脂质激酶(例如PIM家族激酶如PIM-1、PIM-2和/或PIM-3)的个体中的那些疾病。

[0366] 术语“抑制”可以指催化激酶(例如PIM家族激酶如PIM-1、PIM-2和/或PIM-3)活性的任何可测量的降低和/或阻止。激酶活性的降低和/或阻止可以通过以下方法测量：将在包含本发明化合物的样品和没有本发明化合物的情况下的激酶(例如PIM家族激酶如PIM-1、PIM-2和/或PIM-3)等同样品中的激酶活性进行比较，这对本领域技术人员将是明显的。可测量的变化可以是客观的(例如通过某些测试或标记物可测量的，例如在体外或体内测定或测试中，如下文中描述的测定或测试，或本领域技术人员已知的其他另一种合适的测定或测试)或主观的(例如对象给出效果的征兆或感受效果)。

[0367] 当在测定(或其他测试)，例如如下文所述的，或技术人员已知的其他另一种合适的测定或测试中进行测试时，可以发现本发明的化合物在100μM以下的浓度(例如在低于50μM，或甚至低于10μM，如低于1μM的浓度)下，可以表现出对蛋白质或脂质激酶(例如PIM家族激酶如PIM-1、PIM-2和/或PIM-3)的50％的抑制。

[0368] 因此预期，本发明的化合物可用于治疗其中已知蛋白质或脂质激酶(例如PIM家族激酶如PIM-1、PIM-2和/或PIM-3)起作用并且其特征为或相关于该蛋白激酶总体升高的活性(由于，例如，该激酶的量增加或该激酶的催化活性增加)的疾病。本发明的化合物(单独地或与另一种活性物质组合)可以例如在本文所述的生物测定中显示为活性的，可以基于例如本文所述的磷酸化测定显示具有预测的活性，和/或例如如可以在本文所述的细胞增殖测定(例如使用癌细胞系(例如已知的商购获得的癌细胞系)，如本文所述的那些)中证实的，可以降低细胞增殖的速率。

[0369] 因此，预期本发明的化合物可用于治疗起因于与蛋白质或脂质激酶(例如PIM家族激酶如PIM-1、PIM-2和/或PIM-3)相关的异常细胞生长、功能或行为的疾病/病症。这样的病症/疾病包括癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经障碍。

[0370] 因此本发明的化合物可用于治疗的病症/疾病包括癌症(如淋巴瘤、实体瘤或下文所述的癌症)、阻塞性呼吸道疾病，变应性疾病、炎症性疾病(如哮喘、过敏和克罗恩氏症)、免疫抑制(如移植排斥和自体免疫疾病)、通常与器官移植相关的疾病，AIDS相关疾病和其它相关疾病。可以提及的其它相关的疾病(特别归因于激酶在细胞增殖调节中的关键作用)包括其它细胞增生病症和/或非恶性病，例如良性前列腺增生，家族性腺瘤病，息肉病，神经纤维瘤病，银屑病，骨疾病，动脉粥样硬化，与动脉粥样硬化有关的脉管平滑细胞增生，肺纤维化，关节炎肾小球肾炎和术后狭窄与再狭窄。其他可能提及的疾病状态包括心血管疾病，卒中，糖尿病，肝肿大，阿尔茨海默病，囊性纤维化，激素相关的疾病，免疫缺陷症，破坏性骨症(destructive bone disorder)，传染性疾病，与细胞死亡相关的病症，凝血酶诱导的血小板聚集，慢性髓细胞源性白血病，肝病，涉及T细胞活化的病理免疫病症和CNS疾病。

[0371] 如上所述，本发明的化合物可以用于治疗癌症。更具体地，本发明的化合物可以因此用于治疗多种癌症，其包括但不限于：癌，例如膀胱癌，乳癌，结肠癌，肾癌，肝癌，肺癌(包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌)，食道癌，胆囊癌，卵巢癌，胰腺癌，胃癌，宫颈癌，甲状腺癌，前列腺癌，皮肤癌，扁平细胞癌，睾丸癌，泌尿生殖道癌，喉癌，胶质母细胞瘤，神经母细胞瘤，角化棘皮瘤，表皮样癌，大细胞癌，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，肺腺癌，骨癌，腺瘤，腺癌，滤泡状癌，未分化癌，乳头状癌，精原细胞瘤(seminona)，黑色素瘤，肉瘤，膀胱癌，肝癌和胆道癌，肾癌，髓疾病，淋巴疾病，多毛细胞癌，口腔及咽(口)癌，唇癌，舌癌，口腔癌，咽癌，小肠癌，结肠-直肠癌，大肠癌，直肠癌，大脑和中枢神经系统癌症，霍奇金癌和白血病；淋巴系造血肿瘤，包括白血病，急性淋巴囊白血病，急性成淋巴细胞白血病，B-细胞淋巴瘤，T-细胞-淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，多毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤(Burkett′slymphoma)；骨髓系造血肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病，骨髓发育不良综合征和早幼粒细胞白血病；间充质原发性肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和周围神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤，神经母细胞瘤，神经胶质瘤和神经鞘瘤；和其它肿瘤，包括黑素瘤，精原细胞瘤，恶性畸胎瘤，骨肉瘤，着色性干皮病，角化黄瘤(keratoxanthoma)，甲状腺滤泡状癌和卡波西肉瘤。

[0372] 此外，蛋白质或脂质激酶(例如PIM家族激酶如PIM-1、PIM-2和/或PIM-3)还可以涉及病毒和寄生虫的扩增。它们还可以在神经退行性疾病的发病和发展中起主要作用。因此，本发明的化合物还可以用于治疗病毒性病症、寄生虫性病症，以及神经退行性疾病。

[0373] 本发明的化合物指明在上述病症的治疗性和/或预防性治疗两者中。

[0374] 根据本发明的另一方面，提供了一种治疗其中期望和/或要求抑制蛋白质或脂质激酶(例如PIM家族激酶如PIM-1、PIM-2和/或PIM-3)的疾病(例如癌症或本文提及的其他疾病)的方法(例如，治疗起因于与蛋白质或脂质激酶例如PIM家族激酶如PIM-1、PIM-2和/或PIM-3相关的异常细胞生长、功能或行为的疾病/病症的方法)，该方法包括将治疗有效量的如前文所定义的本发明的化合物给药到患有或易感这样的病症的患者。

[0375] “患者”包括哺乳动物(包括人)患者。因此，上述治疗方法可以包括治疗人或动物体。

[0376] 术语“有效量”指对被治疗的患者提供治疗效果的化合物的量。该效果可以是客观的(例如通过一些测试或标记物可测量的)或主观的(例如对象给出效果的征兆或感受效果)。

[0377] 本发明化合物可以通过下列方式以药用剂型给药：口服，经静脉内，经皮下，含服，经直肠，经真皮，经鼻，经气管，经支气管，经舌下，通过任何其它的肠胃外路线或经由吸入。

[0378] 本发明的化合物可以单独给药，但是优选通过已知药物制剂给药，包括用于口服给药的片剂、胶囊或酏剂，用于直肠给药的栓剂，用于肠胃外或肌肉内给药的无菌溶液或混悬剂等。可以在适当考虑计划的给药途径和标准药物实践来选择药物制剂的类型。这样的药用载体对活性化合物可以是化学惰性的并且在使用条件下可以不具有有害的副作用或毒性。

[0379] 这样的制剂可以按照标准和/或已接受的药物实践制备。另外，合适制剂的制备可以由技术人员使用常规技术和/或按照标准和/或常规药物实践非创造性地实现。

[0380] 因此根据本发明的另一方面，提供了一种药物制剂，所述药物制剂以与药用佐剂、稀释剂和/或载体混合的形式包含如前文所定义的本发明的化合物。

[0381] 取决于例如本发明的化合物(即活性成分)的效力和物理特性，可以提及的药物制剂包括其中活性成分按重量计以至少1％(或至少10％、至少30％或至少50％)存在的那些。即，药物组合物的活性成分与其他组分(即添加的佐剂、稀释剂和载体)的重量比为至少1∶99(或至少10∶90、至少30∶70或至少50∶50)。

[0382] 本发明的化合物在制剂中的量将取决于病症的严重程度和要被治疗的患者，以及所采用的化合物，但是这可以由技术人员非创造性地确定。

[0383] 本发明还提供一种用于制备如前文所定义的药物制剂的方法，所述方法包括将如前文所定义的本发明的化合物或其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐与药用佐剂、稀释剂或载体进行联合。

[0384] 本发明的化合物也可以与作为蛋白质或脂质激酶(例如PIM家族激酶如PIM-1、PIM-2和/或PIM-3)的抑制剂和/或可用于治疗癌症和/或增生疾病的其他治疗剂组合。本发明的化合物也可以与其他疗法(例如放射)组合。

[0385] 例如，本发明的化合物可以与一种或多种治疗组合，该治疗独立地选自手术、一种或多种抗癌/抗瘤/抗肿瘤剂、一种或多种激素疗法、一种或多种抗体、一种或多种免疫疗法、放射性碘疗法和辐射。

[0386] 更具体地，本发明的化合物可以与调节以下的药剂组合：Ras/Raf/Mek通路(例如MEK的抑制剂)、Jak/Stat通路(例如Jak的抑制剂)、PI3K/Akt通路(例如Akt的抑制剂)、DNA损伤反应机制(例如ATM或ATR的抑制剂)或应激信号转导通路(p38或NF-KB的抑制剂)。

[0387] 例如，本发明的化合物可以与以下组合：

[0388] (i)定向激酶抑制剂；

[0389] (ii)受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂；

[0390] (iii)Akt或PI3-K抑制剂，如GDC-0941；

[0391] (iv)Flt-3抑制剂；

[0392] (v)EGFR或HER2抑制剂，如拉帕替尼(lapatanib)；

[0393] (vi)治疗性单克隆抗体，如HER2抑制剂曲妥珠单抗；

[0394] (vii)MEK抑制剂，如PD-0325901；

[0395] (vii)BRaf抑制剂，如GDC-0879；

[0396] (viii)安慈拉环素(anthracyclin)，如多柔比星；

[0397] (ix)紫杉烷(，如紫杉醇或尤其，多西他赛(泰索帝(Taxotere))；

[0398] (x)铂，如卡铂或尤其，顺铂；

[0399] (xi)核苷酸类似物，如5-氟尿嘧啶(5-FU)或吉西他滨；

[0400] (xii)烷基化剂，如替莫唑胺(temozolomide)；

[0401] (xiii)激素治疗剂，如雌激素受体拮抗剂，例如他莫昔芬；

[0402] (xiv)具有潜在放射增敏作用和/或化学增敏作用的抗肿瘤化合物，如氯喹；

[0403] (xv)mTOR抑制剂，如雷帕霉素；

[0404] (xvi)JAK抑制剂；

[0405] (xvii)细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(例如CDK6或CDK4抑制剂，如PD-0332991)；和/或

[0406] (xviii)调节DNA损伤反应机制和/或应激信号转导通路的药剂，例如ATM或ATR的抑制剂，p38和/或NF-KB的抑制剂。

[0407] 根据本发明的另一方面，提供了一种组合产品，其包含：

[0408] (A)如前文所定义的本发明的化合物；以及

[0409] (B)可以用于治疗癌症和/或增生疾病的另一种治疗剂，

[0410] 其中组分(A)和(B)中的每个以与药用佐剂、稀释剂或载体混合的形式配制。

[0411] 这样的组合产品提供用于本发明的化合物连同另一种治疗剂的给药，并且因此可以作为单独的制剂提供，其中所述制剂中的至少一种包含本发明的化合物，并且至少一种包含其他治疗剂，或者可以作为组合制剂提供(即配制)(即作为包含本发明的化合物和其他治疗剂的单个制剂提供)。

[0412] 因此，还提供了：

[0413] (1)一种药物制剂，其包含如前文所定义的本发明的化合物，可用于治疗癌症和/或增生疾病的另一种治疗剂，以及药用佐剂、稀释剂或载体；和

[0414] (2)包含以下组分的多部分试剂盒：

[0415] (a)一种药物制剂，其以与药用佐剂、稀释剂或载体混合的形式包含如前文所定义的本发明的化合物；以及

[0416] (b)一种药物制剂，其以与药用佐剂、稀释剂或载体混合的形式包含可用于治疗癌症和/或增生疾病的另一种治疗剂，

[0417] 该组分(a)和(b)各自以适于彼此联合给药的形式提供。

[0418] 在本发明一个尤其优选的方面中，本发明的化合物可以与其他治疗剂(例如化疗剂)组合以用作药物(例如用于治疗本文提及的疾病或病症，如其中期望和/或要求抑制癌细胞生长的疾病或病症，例如用于治疗过增生疾病如癌症(例如可以在本文中(例如在实施例中)提及的哺乳动物尤其是人中的具体癌症)。这样的组合的活性成分可以具有协同作用。

[0419] 尤其，本发明的化合物可以与已知的化疗剂(如可以通过实施例证实的，例如实施例的化合物被组合利用并且在体外抑制细胞增殖)组合，例如：

[0420] (i)PI3K抑制剂，如GDC-0941；

[0421] (ii)EGFR抑制剂，如拉帕替尼；

[0422] (iii)BRaf抑制剂如GDC-0879；

[0423] (iv)多西他赛(泰索帝 Sanofi-Aventis)；

[0424] (v)MEK抑制剂，如PD-0325901；和/或

[0425] (vi)CDK4抑制剂，如PD-0332991.

[0426] MEK抑制剂PD-0325901(CAS RN 391210-10-9，Pfizer)是第二代、非ATP竞争性、变构的MEK抑制剂，其用于癌症的潜在口服片剂治疗(US6960614；US 6972298；US 2004/1147478；US 2005/085550)。已经对乳腺肿瘤、结肠肿瘤和黑色素瘤的潜在治疗进行了II期临床试验。PD-0325901被命名为(R)-N-(2，3-二羟基丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲酰胺，并具有以下结构：

[0427]

[0428] 多西他赛(泰索帝 Sanofi-Aventis)被用于治疗乳腺癌、卵巢癌和NSCLC癌症(US 4814470；US 5438072；US 5698582；US 5714512；US5750561；Mangatal等(1989)Tetrahedron 45：4177；Ringel等(1991)J.Natl.Cancer Inst.83：288；Bissery等(1991)Cancer Res.51：4845；Herbst等(2003)Cancer Treat.Rev.29：407-415；Davies等(2003)Expert.Opin.Pharmacother.4：553-565)。多西他赛被命名为(2R，3S)-N-羧基-3-苯基异丝氨酸，N-叔丁基酯，13-酯与5，20-环氧-1，2，4，7，10，13-六羟基紫杉-11-烯-9-酮4-乙酸酯2-苯甲酸酯三水合物(US 4814470；EP 253738；CAS Reg.No.114977-28-5)(或命名为1，7β，10β-三羟基-9-氧代-5β，20-环氧紫杉-11-烯-2α，4，13α-三基4-乙酸酯2-苯甲酸酯13-{(2R，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羟基-3-苯基丙酸酯})并且具有以下结构：

[0429]

[0430] 拉帕替尼( GW572016，Glaxo SmithKline)已被批准与卡培他滨(capecitabine)( Roche)组合使用，用于治疗患有晚期或转移性乳腺癌的
患者，该患者的肿瘤过表达HER2(ErbB2)并且所述患者已经接受了在先的治疗(包括安慈拉环素、紫杉烷和曲妥珠单抗)。拉帕替尼是ATP竞争性表皮生长因子(EGFR)和HER2/neu(ErbB-2)双重酪氨酸激酶抑制剂(US 6727256；US 6713485；US 7109333；US 6933299；
US 7084147；US 7157466；US 7141576)，其通过结合到EGFRlHER2蛋白激酶结构域的ATP结合袋而抑制受体自磷酸化和激活。拉帕替尼被命名为N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲磺酰基)乙氨基)-甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(或备选地被命
名为N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[(2-甲磺酰基乙氨基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺)，并具有以下结构：

[0431]

[0432] 本发明还提供一种用于制备如前文所定义的组合产品的方法，所述方法包括将如前文所定义的本发明的化合物或其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐与可用于治疗癌症和/或增生疾病的其他治疗剂以及至少一种药用佐剂、稀释剂或载体进行联合。

[0433] 通过“进行联合”，我们是指使两种组分适于彼此联合给药。

[0434] 因此，关于用于制备如前文所定义的多部分试剂盒的方法，通过将两个组分彼此“进行联合”，我们包括，该多部分试剂盒的两种组分可以：

[0435] (i)作为单独的制剂提供(即彼此独立)，随后将它们放到一起以在组合治疗中彼此联合；或者

[0436] (ii)作为“组合包”的单独组分一起包装和提供，以在组合治疗中彼此联合。

[0437] 取决于疾病和要被治疗的患者，以及给药途径，可以将本发明的化合物以变化的治疗有效剂量给予需要其的患者。然而，在本发明的上下文中，向哺乳动物(尤其是人)给药的剂量应当足以在合理的时间框内在哺乳动物中实现治疗反应。本领域技术人员将认识到，对准确剂量和组成以及最合适递送方式的选择也将受到(尤其)以下因素影响：制剂的药理学性质、要治疗的病症的性质和严重性，以及受体的身体状况和精神敏度，以及特定化合物的效力，要被治疗的患者的年龄、状态、体重、性别和反应，以及该疾病的阶段/严重性。

[0438] 给药可以是连续的或间歇的(例如通过推注)。剂量还可以由给药的时间安排和频率来确定。在口服或肠胃外给药的情况中，剂量可以在约0.01mg/天至约1000mg/天的本发明的化合物之间变化。

[0439] 在任何情况下，医疗从业者或其他技术人员将能够常规地确定最适合个体患者的实际剂量。上述剂量是一般情况的示例；当然可以有个例，其中优选更高或更低的剂量，并且这也在本发明的范围内。

[0440] 本发明的化合物可以具有这样的优势：它们是有效的蛋白质或脂质激酶(例如PIM家族激酶如PIM-1、PIM-2和/或PIM-3)的抑制剂。有利地，当本发明的化合物联合已知化疗剂(如本文所述的那些)使用时，组合的组分可以以协同方式起作用。

[0441] 不论是用于上述适应症还是其他适应症，相比现有技术中已知的化合物，本发明的化合物也可以具有以下优势：它们可以更有效，毒性更低，作用时间更长，更强效，产生更少的副作用，更容易被吸收，和/或具有更好的药物动力学曲线(例如更高的口服生物利用度和/或更低的清除率)，和/或具有其他有用的药理学、物理学或化学性质。

[0442] 实施例/生物学试验

[0443] PIM-1生化测定

[0444] 测量PIM-1活性的生化测定依靠ADP Hunter测定试剂盒(DiscoveRx Corp.，Cat.#90-0077)，该试剂盒将ADP的量确定为激酶酶活性的直接积。

[0445] 酶作为具有C末端组氨酸标签的重组人蛋白在内部被表达和纯化。该蛋白是活性的且稳定的。

[0446] 测定条件如试剂盒生产商所指示，并对激酶活性步骤利用以下调整：

[0447] ·激酶测定缓冲液和测定体积保持为推荐的(15mM HEPES，pH 7.4，20mM NaCl，1mM EGTA，0.02％Tween 20，10mM MgCl2和0.1mg/ml牛γ-球蛋白/75μl测定体积)

[0448] ·孵育时间和温度：60min，30℃

[0449] ·PIM-1浓度：50pg/μl

[0450] ·ATP浓度：100μM

[0451] ·PIM-1底物肽：PIMtide(ARKRRRHPSGPPTA)

[0452] ·肽浓度：60μM

[0453] ·用于激酶活性抑制的阳性对照：1-10μM星状孢子素(Staurosporine)

[0454] ·在激酶反应期间，DMSO浓度必须保持为低于2％

[0455] 测定在96或384孔板中进行。由试剂盒提供的偶联反应的最终结果是荧光产物试卤灵(Resorufin)的释放并且已经利用多标记HTS计数器VICTOR V(PerkinElmer)，使用在544nm的感光滤光片和在580nm的发射滤光片对其进行了测量。

[0456] PIM-2生化测定

[0457] 用于测量PIM-2活性的生化测定依靠ADP Hunter检测试剂盒(DiscoveRx Corp.，Cat.#90-0077)，该试剂盒将ADP的量确定为激酶酶活性的直接积。

[0458] 酶作为具有N末端组氨酸标签的重组人蛋白在内部被表达和纯化。该蛋白是活性的且稳定的。

[0459] 测定条件如试剂盒生产商所指示，并对激酶活性步骤利用以下调整：

[0460] ·激酶测定缓冲液和测定体积保持为推荐的(15mM HEPES，pH 7.4，20mM NaCl，1mM EGTA，0.02％Tween 20，10mM MgCl2和0.1mg/ml牛γ-球蛋白/20μl测定体积)

[0461] ·孵育时间和温度：30min，30℃

[0462] ·PIM-2浓度：350pg/μl

[0463] ·ATP浓度：100μM

[0464] ·PIM-1底物肽：PIMtide(ARKRRRHPSGPPTA)

[0465] ·肽浓度：100μM

[0466] ·用于激酶活性抑制的阳性对照：1-10μM星状孢子素

[0467] 在激酶反应期间，DMSO浓度必须保持为低于2％

[0468] 测定在96或384孔板中进行。由试剂盒提供的偶联反应的最终结果是荧光产物试卤灵的释放并且已经利用多标记HTS计数器VICTOR V(PerkinElmer)，使用在544nm的感光滤光片和在580nm的发射滤光片对其进行了测量。

[0469] PIM-3生化测定

[0470] 测量PIM-3活性的生化测定依靠ADP Hunter检测试剂盒(DiscoveRx Corp.，Cat.#90-0077)，该试剂盒将ADP的量确定为激酶酶活性的直接积。

[0471] 酶购自Millipore(#14-738)。蛋白是活性的且稳定的。

[0472] 测定条件如试剂盒生产商所指示，并对激酶活性步骤利用以下调整：

[0473] ·激酶测定缓冲液和测定体积保持为推荐的(15mM HEPES，pH 7.4，20mM NaCl，1mM EGTA，0.02％Tween 20，10mM MgCl2和0.1mg/ml牛γ-球蛋白/20μl测定体积)

[0474] ·孵育时间和温度：30min，30℃

[0475] ·PIM-3浓度：250pg/μl

[0476] ·ATP浓度：100μM

[0477] ·PIM-1底物肽：PIMtide(ARKRRRHPSGPPTA)

[0478] ·肽浓度：60μM

[0479] ·用于激酶活性抑制的阳性对照：1-10μM星状孢子素

[0480] 在激酶反应期间，DMSO浓度必须保持为低于2％

[0481] 测定在96或384孔板中进行。由试剂盒提供的偶联反应的最终结果是荧光产物试卤灵的释放并且已经利用多标记HTS计数器VICTOR V(PerkinElmer)，使用在544nm的感光滤光片和在580nm的发射滤光片对其进行了测量。

[0482] BAD S112磷酸化抑制测定

[0483] 通过In Cell ELISA(细胞内ELISA)来测量本发明的化合物对抑制Bad磷酸化的效力。确定被测试化合物的EC50值。

[0484] 测定条件：

[0485] 细胞：过表达Pim1的H1299细胞(H1299Pim1)

[0486] DMSO板：96孔聚苯乙烯、未处理的圆底板，购自Costar(Cat#3797)

[0487] 细胞板：具有盖的用聚D赖氨酸(Poly-D-Lysin)生物涂覆(biocoated)的96-平底板，购自Becton Dickinson (Cat#354651)

[0488] 细胞培养基：DMEM高葡萄糖，10％胎牛血清，2mM L-谷氨酰胺，P/S

[0489] 抗体：磷Bad S112抗体，购自Cell Signaling(Cat.#9291S)，结合有过氧化酶的抗兔抗体，购自Amersham(cat.#3619)

[0490] 试剂：SuperSignal ELISA femto，购自Pierce(cat.#1001110)

[0491] 程序步骤：

[0492] 将细胞按15000个细胞/200μl/孔接种到96孔板中并在37℃和5％CO2下孵育16h。在第二天，在96孔板中用DMSO制备9个系列1∶2化合物稀释液。使用FX BECKMAN机器人(Beckman Coulter)将化合物一式两份地加入到96孔细胞平板中的孔中并在37℃和CO2气氛孵育。4小时后，使用SuperSignal ELISA Femto底物(Pierce)在细胞ELISA(Cell ELISA)中测量Bad S112磷酸化的相对水平，并在VICTOR(Perkin Elmer)上读数。使用来自IDBS的ActivityBase来计算EC50值。

[0493] MTT体外细胞增殖测定

[0494] 如在以下中描述的进行增殖测定(MTT)：

[0495] “Chemical interrogation of FOXO3a nuclear translocation identifies potent and selective inhibitors of phosphoinositide 3-kinases(FOXO3a 核 转位的化学问询识别磷酸肌醇3激酶的有效和选择性抑制剂)”，W.Link，J.Oyarzabal，B.G. Serelde，M.I.Albarran，O.Rabal，A.Cebria，P.Alfonso，J.Fominaya，O.Renner，S.Peregrina，D.Soilan，P.A.Ceballos，A.I.Hernandez，M.Lorenzo，P.Pevarello，T.G.Granda，G.Kurz，A.Carnero，J.R.Bischoff，J.Biol.Chem.284(2009)28392-28400.[0496] 组合测定

[0497] 实施例106显示在MTT体外细胞增殖测定中某些实例化合物与各种化疗剂的组合的组合指数(CI)。通过Chou和Talalay方法(CalcuSyn software，Biosoft)计算组合指数评分。使用评级系统Chou和Talalay给协同作用强度评分：CI低于0.8指示协同作用，CI在0.8和1.2之间指示加合作用，而CI大于1.2指示拮抗作用。

[0498] 还计算代表性组合的EC50值。将个别测量的化疗剂和实例化合物的EC50值与所述组合的EC50值进行比较。细胞系特征为肿瘤类型。

[0499] 如在以下中描述的进行组合测定：

[0500] “Pim 1 kinase inhibitor ETP-45299 suppresses cellular proliferation and synergizes with PI3K inhibition(Pim 1激酶抑制剂ETP-45299抑制细胞增殖并与PI3K抑制协同作用)”.Blanco-Aparicio，Carmen；Collazo，Ana Maria Garcia；Oyarzabal，Julen；Leal，Juan F.；Albaran，Maria Isabel；Lima，Francisco Ramos；Pequeno，Belen；Ajenjo，Nuria；Becerra，Mercedes；Alfonso，Patricia；Reymundo，Maria Isabel；
Palacios，Irene；Mateos，Genoveva；Quinones，Helena；Corrionero，Ana；Carnero，Amancio；Pevarello，Paolo；Lopez，Ana Rodriguez；Fominaya，Jesus；Pastor，Joaquin；
Bischoff，James R.Cancer Letters(Shannon，Ireland)2011，300(2)，145-153。

[0501] 通过以下实施例来举例说明本发明。

[0502] 本文中给出的化合物名称利用MDL ISIS/DRAW 2.5SP 2，Autonom2000生成。

[0503] 通用方案：

[0504]

[0505] 实验

[0506] 下文中，术语“DCM”指二氯甲烷，“Et2O”指二乙醚，“MeOH”指甲醇，“THF”指四氢呋喃，“DMF”指二甲基甲酰胺，“DME”指1，2-二甲氧基乙烷，“EtOAc”指乙酸乙酯，“Pd(PPh3)4”指四(三苯基膦)钯，“DIPEA”指二异丙基乙胺，“BINAP”指(R)/(+)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-二萘基，“min”指分钟，“h”指小时，“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)，“eq”指当量，“nBuOH”指正丁醇，“Pd(dppf)Cl2.”指1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)二氯化物，“LDA”指二异丙基胺锂。

[0507] 在配备有5mm QXI 700S4反相、Z-梯度单元和变温控制器的Bruker Avance II300光谱仪和Bruker Avance II 700光谱仪中记录NMR谱。

[0508] 使用来自Agilent Technologies的HP 1100进行HPLC测量，该设备包括具有脱气器的泵(二元)、自动取样器、柱式加热炉、二极管阵列检测器(DAD)和如在以下各种方法中规定的柱。来自柱的液流分流到MS光谱仪。MS检测器被配置成具有电喷雾电离源或API/APCI。将氮气用作喷雾器气体。使用ChemStation LC/MSD quad软件进行数据采集。

[0509] 方法1

[0510] 在Gemini-NX C18(100x 2.0mm；5um)上进行反相HPLC，溶剂A：具有0.1％甲酸的水；溶剂B：具有0.1％甲酸的乙腈。梯度：5％的B至100％的B，8min内，50℃，DAD。

[0511] 方法2

[0512] 在Gemini-NX C18(100x 2.0mm；5um)上进行反相HPLC，溶剂A：具有0.1％甲酸的水；溶剂B：具有0.1％甲酸的乙腈。梯度：50％的B至100％的B，8min内，50℃，DAD。

[0513] 方法3

[0514] 在Gemini-NX C18(100x 2.0mm；5um)上进行反相HPLC，溶剂A：具有0.1％甲酸的水；溶剂B：具有0.1％甲酸的乙腈。梯度：5％的B至40％的B，8min内，50℃，DAD。

[0515] 方法4

[0516] 在Gemini C18柱(50x 2mm，3um)上进行反相HPLC，溶剂A：具有0.1％甲酸的水；溶剂B：具有0.1％甲酸的乙腈。梯度：10％至95％的B，4min内，50℃，DAD。

[0517] ″测得物质″指在HPLC-MS中检测到的最大丰度同位素。

[0518] 双环中间体

[0519] 通用程序A：从3，4，5，6-四氯哒嗪形成双环

[0520] 在-2℃-0℃向磁力搅拌的3，4，5，6-四氯哒嗪(1当量)在乙腈(2mL/mmol)中的溶液中，逐滴加入合适的氨基醇(例如：2-(甲基氨基)-乙醇)(1当量)或二胺(参见以下的中间体4)在乙腈(1mL/mmol)中的溶液。使反应达到室温并将其在此温度下搅拌16h。在室温加入叔丁醇钠(4个部分，总计2当量)并将反应混合物在室温(在一些情况下需要将其加热至40℃)搅拌20h。然后，在真空下除去溶剂，将干燥的剩余物溶解在DCM中，用盐水(2x)洗涤并将有机层在硫酸镁上干燥。将获得的粗混合物直接用于下一步或通过柱色谱(Biotage/Flash(急骤)，二氧化硅，在环己烷中的0％至60％EtOAc至在DCM中的0％至30％MeOH)纯化，从而得到所需的产物(例如：5，8-二氯-3，4-二氢-4-甲基-2H-哒嗪并[4，5-b][1，4] 嗪)。

[0521] 中间体1

[0522] 5，8-二氯-3，4-二氢-4-甲基-2H-哒嗪并[4，5-b][1，4] 嗪：

[0523]

[0524] HPLC-MS(方法1)：Rt＝2.80min，[M+H]+m/z 222.0，

[0525] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.34-4.25(m，2H)，3.32-3.21(m，2H)，3.08(s，3H)。

[0526] 收率：36％

[0527] 中间体2

[0528] 5，8-二氯-4-乙基-3，4-二氢-2H-哒嗪并[4，5-b][1，4] 嗪

[0529]

[0530] HPLC-MS(方法4)：Rt＝3.7min，[M+H]+m/z 234.2。

[0531] 收率：95％的粗混合物

[0532] 中间体3

[0533] 5，8-二氯-4-异丙基-3，4-二氢-2H-哒嗪并[4，5-b][1，4] 嗪

[0534]+

[0535] HPLC-MS(方法4)：Rt＝3.9min，[M+H]m/z 248。

[0536] 收率：95％的粗混合物。

[0537] 中间体4

[0538] 5，8-二氯-1，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[2，3-d]哒嗪

[0539]1

[0540] H NMR(300MHz，CDC13)δ3.05(s，4H)，3.04(s，6H)。

[0541] 收率：53％。

[0542] 中间体5

[0543] 5，8-二氯-3，4-二甲基-3，4-二氢-2H-哒嗪并[4，5-b][1，4] 嗪

[0544]

[0545] HPLC-MS(方法4)：Rt＝3.44min，[M+H]+m/z 234.1。

[0546] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.25(dd，J ＝ 10.9，3.3Hz，1H)，4.13(dd，J ＝ 10.8，2.6Hz，1H)，3.47-3.33(m，1H)，3.11(s，3H)，1.17(d，J＝6.9Hz，3H)。

[0547] 收率：16％。

[0548] 中间体6

[0549] 5，8-二氯-2，4-二甲基-3，4-二氢-2H-哒嗪并[4，5-b][1，4] 嗪

[0550]

[0551] HPLC-MS(方法4)：Rt＝3.44min，[M+H]+m/z 234.1。

[0552] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.27-4.15(m，1H)，3.25(dd，J ＝ 13.9，2.3Hz，1H)，3.13(s，3H)，2.94(dd，J＝13.8，8.9Hz，1H)，1.49(d，J＝6.3Hz，3H)

[0553] 收率：8％。

[0554] 中间体7

[0555] 5，8-二氯-2，3-二氢-[1，4]二 并[2，3-d]哒嗪

[0556]

[0557] 将3，4，5，6-四氯哒嗪(5.0g，22.9mmol)、乙二醇(1.49mL)和氢化钠(60％，在矿油中，1.1g)在干燥DMF(250mL)中的混合物，在室温搅拌18h。然后，加入更多的氢化钠(60％，在矿油中，1.1g)并将混合物在60℃搅拌3h，并在室温搅拌18h。在真空下去除溶剂并通过急骤色谱(EtOAc/己烷1∶10至1∶1)纯化剩余物，从而得到为黄色固体的化合物5，8-二氯-2，3-二氢-[1，4]二 并[2，3-d]哒嗪(758mg，16％收率)。HPLC-MS(方法+4)：Rt＝2.52min，[M+H]m/z 206.9。

[0558] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.54(s，4H)。

[0559] 中间体8

[0560] 1，4-二氯-5，6，7，8-四氢-酞嗪

[0561]

[0562] 将3，4，5，6-四氢邻苯二甲酸酐(1g，6.5mmol)、水合肼(0.57mL，11.83mmol)、乙酸钠(4.3g，52.5mmol)在乙酸(29mL)中的混合物在100℃加热16h。将反应冷却至室温并且沉淀白色固体。将固体过滤并用水洗涤而获得855mg预期的化合物2，3，5，6，7，8-六氢-酞嗪-1，4-二酮(78.3％收率)。

[0563] 将2，3，5，6，7，8-六氢-酞嗪-1，4-二酮(855mg，5.14mmol)和三氯氧磷(5mL)的混合物在回流条件下加热16h。将反应物倒入冰中，并非常小心地用固体碳酸氢钠中和。用EtOAc(x2)萃取水层，并将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。通过用Et2O粉碎来纯化粗产物，从而得到预期的化合物1，4-二氯-5，6，7，8-四氢-酞嗪(876mg，83.8％收率)。

[0564] HPLC-MS(方法4)：Rt＝4.16min，[M+H]+m/z 203.0。

[0565] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.71(m，4H)，1.87(m，4H)。

[0566] 通用程序B：从3，4，5-三氯哒嗪形成双环

[0567] 向3，4，5-三氯哒嗪(1当量)在MeOH(1mL/mmol)中的溶液中，逐滴加入合适的氨基醇(例如：2-甲基氨基-乙醇)(3当量)在MeOH(1mL/mmol)中的溶液(也可以使用乙腈)。将反应混合物在室温搅拌1h至2天(取决于胺)。在真空下除去溶剂从而得到褐色油状物，其通过biotage急骤柱色谱(在环己烷中的70％EtOAc至100％EtOAc)纯化，从而得到所需产物(例如：2-[(5，6-二氯-哒嗪-4-基)-甲基-氨基]-乙醇)。

[0568] 将合适的二氯哒嗪(例如：2-[(5，6-二氯-哒嗪-4-基)-甲基-氨基]-乙醇)(1当量)溶解在THF(20mL/mmol)中。当溶液开始回流时，逐步加入叔丁醇钾(1.2当量)。将反应混合物回流2h。冷却后，加入饱和氯化铵水溶液并对层进行分离。用EtOAc(x2)萃取水相。合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发。将剩余物与Et2O-DCM 9∶1一起粉碎并滤除从而得到所需产物(例如：8-氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-哒嗪并[4，5-b]-1，4-嗪)。

[0569] 中间体9

[0570] 8-氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-哒嗪并[4，5-b]-1，4- 嗪：

[0571]

[0572] HPLC-MS(方法4)：Rt＝0.98min，[M+H]+186.1。

[0573] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.47(s，1H)，4.42(m，2H)，3.46(m，2H)，3.06(s，3H)。

[0574] 收率：两步为77％

[0575] 中间体10

[0576] (S)-8-氯-3，4-二甲基-3，4-二氢-2H-哒嗪并[4，5-b][1，4] 嗪

[0577]

[0578] HPLC-MS(方法4)：Rt＝1.305min，[M+H]+200.1。

[0579] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.46(s，1H)，4.24-4.20(m，2H)，3.54(dt，J＝6.6，2.6Hz，1H)，3.02(s，3H)，1.26(d，J＝6.6Hz，4H)。

[0580] 收率：两步为20％

[0581] 中间体11

[0582] 8-氯-3，3，4-三甲基-3，4-二氢-2H-哒嗪并[4，5-b][1，4] 嗪

[0583]

[0584] 将2-氨基-2-甲基-1-丙醇(14.5g，163.5mmol，3当量)加入到3，4，5-三氯哒嗪(10g，54.5mmol，1当量)在乙腈(250mL)中的搅拌混合物中。将反应在室温搅拌过夜然后在100℃搅拌3天。在减压下去除溶剂。将剩余物通过biotage急骤柱色谱(环己烷/EtOAc 50％至100％EtOAc)纯化，从而得到两个馏分。在二氧化硅快速柱中该两个馏分中的极性更强的馏分包含所需产物2-(5，6-二氯-哒嗪-4-基氨基)-2-甲基-丙-1-醇(3.23g，25％收率)。

[0585] HPLC-MS(方法4)：Rt＝3.12min，[M+H]+236.1。

[0586] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.02(s，1H)，5.88(s，1H)，5.47(t，J ＝ 5.5Hz，1H)，3.45(d，J＝5.5Hz，2H)，1.37(s，6H)。

[0587] 将叔丁醇钾(1.84g，16.4mmol，1.2当量)加入到2-(5，6-二氯-哒嗪-4-基氨基)-2-甲基-丙-1-醇(3.227g，13.668mmol，1当量)在THF(250mL)中的搅拌溶液中。将反应在100℃搅拌44h。将溶剂蒸发至干燥。将所得的剩余物通过biotage急骤柱色谱(A＝DCM，B＝9∶1DCM/MeOH，10-100％B)纯化，从而得到所需产物8-氯-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-哒嗪并[4，5-b][1，4] 嗪(843mg，31％收率)。
+

[0588] HPLC-MS(方法4)：Rt＝4.60min，[M+H]200.1。1

[0589] H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(s，1H)，3.98(s，2H)，1.30(s，6H)。

[0590] 将双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(1M，在THF中)(4.22mL，4.22mmol，1当量)加入到8-氯-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-哒嗪并[4，5-b][1，4] 嗪(0.843g，4.22mmol，1当量)在THF(21mL)中的搅拌室温混合物中。将反应在室温搅拌1h然后加入碘甲烷(0.315mL，5.07mmol，1.2当量)并继续搅拌1h 15min。用盐水猝灭反应，搅拌5min然后用EtOAc稀释。对层进行分离并用EtOAc(x2)萃取水层。将合并的有机层干燥并蒸发。将剩余物在硅胶(A＝DCM，B＝9∶1DCM/MeOH，10-100％B)上纯化，从而得到8-氯-3，3，4-三甲基-3，4-二氢-2H-哒嗪并[4，5-b][1，4] 嗪(216mg，24％)。

[0591] HPLC-MS(方法4)：Rt＝4.60min，[M+H]+200.1。

[0592] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.47(s，1H)，4.01(s，2H)，2.91(s，3H)，1.26(s，6H)。

[0593] 通用程序C：双环氯化

[0594] 将合适的双环氯哒嗪(例如：8-氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-哒嗪并[4，5-b]-1，4- 嗪)(1当量)在乙腈(5mL/mmol)中的混合物在50℃加热。然后，加入NCS(1.2当
量)并将反应混合物在50℃加热3h。在真空下除去溶剂。将剩余物溶于DMC中并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发从而产生剩余物，将该剩余物通过biotage急骤柱色谱(DCM/EtOAc 20％)纯化，从而得到所需产物(例如：5，8-二氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-哒嗪并[4，5-b]-1，4- 嗪)。

[0595] 中间体12

[0596] 5，8-二氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-哒嗪并[4，5-b]-1，4- 嗪：

[0597]+

[0598] HPLC-MS(方法4)：Rt＝3.1min，[M+H]220.0，222.0。1

[0599] H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.36(m，2H)，3.31(m，2H)，3.14(s，3H)。收率：60％[0600] 中间体13

[0601] (3S)-5，8-二氯-3，4-二甲基-3，4-二氢-2H-哒嗪并[4，5-b][1，4] 嗪[0602]+

[0603] HPLC-MS(方法4)：Rt＝4.40min，[M+H]m/z 234.0。1

[0604] H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.25(dd，J ＝ 10.8，3.2Hz，1H)，4.14(dd，J ＝ 11.0，2.6Hz，1H)，3.40(m，1H)，3.11(s，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)。

[0605] 收率：71％。

[0606] 中间体14

[0607] 5，8-二氯-3，3，4-三甲基-3，4-二氢-2H-哒嗪并[4，5-b][1，4] 嗪

[0608]

[0609] HPLC-MS(方法4)：Rt＝4.54min，[M+H]+m/z 248.1。

[0610] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.94(s，2H)，2.91(s，3H)，1.18(s，6H)。收率：97％。

[0611] 三环中间体

[0612]

[0613] 通用程序D：三环形成

[0614] 将合适的双环二氯哒嗪(1当量)、合适的酰肼(3.5当量)、三乙胺(1.1当量)和对甲苯磺酸(1.1当量)在1，4-二 烷(6.6mL/mmol)中的溶液在100℃加热约18h(砂浴)。为了驱动反应完成，需要延长的反应时间和额外量的碱、酸和酰肼。通过除去1，4-二 烷处理反应物并且将干燥的剩余物溶解在DCM中，用水(3x)和盐水(2x)洗涤。将有机层在硫酸镁上干燥，过滤并在真空下除去溶剂。粗产物通过反相柱色谱或急骤柱色谱(Isolute/Flash(急骤)，SiII)纯化，从而得到两种区域异构体。

[0615] 中间体15和16

[0616]

[0617] 中间体15

[0618] 5-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘+

[0619] HPLC-MS(方法1)：Rt＝4.1min，[M+H]m/z 332.2。1

[0620] H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.31-8.24(m，2H)，7.04-6.96(m，2H)，4.44(dd，J＝6.1，3.6，2H)，3.86(d，J＝10.7，3H)，3.49(dd，J＝10.0，5.2，2H)，3.37(s，3H)。

[0621] 中间体16

[0622] 5-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-9-甲基-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘+

[0623] HPLC-MS(方法1)：Rt＝5.2min，[M+H]m/z 332.2。1

[0624] H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.44-8.31(m，2H)，6.99(dd，J ＝ 27.1，8.9，2H)，4.40-4.31(m，2H)，3.87(2s，J＝6.9，6H)，3.61-3.54(m，2H)。

[0625] 收率：50％的混合物

[0626] 通用程序E：三环形成

[0627] 在微波照射下，将合适的双环二氯哒嗪(例如：5，8-二氯-3，4-二氢-4-甲基-2H-哒嗪并[4，5-b][1，4] 嗪)和合适的酰肼(例如：3-(三氟甲氧基)苯甲酰肼)(1.5当量)在nBuOH(9mL/mmol)中的混合物在185℃加热1.5h(或在硅浴中，在160-180℃加热18h)。将溶剂在真空下蒸发并将获得的剩余物通过反相色谱纯化或急骤柱色谱(Isolute/Flash，SiII)纯化，从而得到两种化合物(反应中形成的区域异构体)(例如：5-氯-9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯[a]萘和5-氯-6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯[a]萘)。在一些情况下，该区域异构体作为混合物使用并在最后的步骤中通过半制备性HPLC分离。

[0628] 中间体17

[0629] 5-氯-9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘

[0630]

[0631] HPLC-MS(方法4)：Rt＝4.78min，[M+H]+m/z 386.1。

[0632] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.48-8.34(m，2H)，7.56(dd，J ＝ 14.1，6.0Hz，1H)，7.34-7.28(m，1H)，4.41-4.33(m，2H)，3.91(s，3H)，3.62-3.57(m，2H)。

[0633] 收率：22％

[0634] 中间体18

[0635] 5-氯-6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘

[0636]

[0637] HPLC-MS(方法4)：Rt＝4.57min，[M+H]+m/z 386.1

[0638] 1H NMR(300MHz，CDCl3)d 8.47-8.36(m，2H)，7.63-7.54(m，1H)，7.36(d，J＝8.2，1H)，4.58-4.48(m，2H)，3.34-3.29(m，2H)，2.95(s，3H)。

[0639] 收率：13％

[0640] 中间体19

[0641] 5-氯-6-乙基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘

[0642]

[0643] HPLC-MS(方法2)：Rt＝5.52min，[M+H]+m/z 400.1。

[0644] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，8.38-8.20(m，2H)，7.98(d，J＝7.5Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.79-7.59(m，4H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，4.58-4.45(m，2H)，3.66(dd，J＝14.0，7.0Hz，2H)，3.52(d，J＝4.4Hz，2H)，2.07(s，1H)，1.27(t，J＝7.0Hz，3H)。

[0645] 收率：26.3％。

[0646] 中间体20

[0647] 5-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-6，9-二甲基-6，7，8，9-四氢-1，2，3a，4，6，9-六氮杂-环戊二烯并[a]萘

[0648]

[0649] HPLC-MS(方法1)：Rt＝4.46min，[M+H]+m/z 345。

[0650] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.46-8.34(m，2H)，7.10-6.97(m，2H)，4.00(s，3H)，3.86(s，3H)，3.51-3.41(m，2H)，3.13-3.02(m，2H)，2.72(s，3H)。

[0651] 收率：59％。

[0652] 中间体21

[0653] 5-氯-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6，9-二氧杂-1，2，3a，4-四氮杂-环戊二烯并[a]萘

[0654]+

[0655] HPLC-MS(方法4)：Rt＝4.52min，[M+H]m/z 372.8。1

[0656] H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.44(m，1H)，8.39(s，1H)，7.60(m，1H)，7.38(m，1H)，4.69(m，2H)，4.60(m，2H)。

[0657] 收率：31％。

[0658] 中间体22

[0659] 5-氯-6，7-二甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘

[0660]

[0661] HPLC-MS(方法4)：Rt＝4.86min，[M+H]+m/z 400.2。

[0662] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(m，1H)，8.36(s，1H)，7.55(m，1H)，7.33(m，1H)，4.37(dd，J＝10.8，3.2Hz，1H)，4.29(dd，J＝11.0，2.6Hz，1H)，3.33(m，1H)，2.86(s，3H)，
1.16(d，J＝7.2Hz，3H)。

[0663] 收率：34％。

[0664] 中间体23

[0665] 5-氯-8，9-二甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘

[0666]

[0667] HPLC-MS(方法4)：Rt＝4.68min，[M+H]+m/z 400.2。

[0668] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.44(m，1H)，8.39(s，1H)，7.55(m，1H)，7.32(m，1H)，4.26(dd，J＝11.0，2.3Hz，1H)，4.11(dd，J＝11.0，2.3Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.65(m，1H)。

[0669] 收率：29％。

[0670] 中间体24

[0671] 5-氯-6，7，7-三甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘

[0672]

[0673] HPLC-MS(方法4)：Rt＝4.79min，[M+H]+m/z 413.9。

[0674] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.41(m，1H)，8.38(s，1H)，7.56(m，1H)，7.34(m，1H)，4.15(s，2H)，2.73(s，3H)，1.24(s，6H)。

[0675] 收率：16％。

[0676] 中间体25

[0677] 5-氯-8，8，9-三甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘

[0678]

[0679] HPLC-MS(方法4)：Rt＝5.00min，[M+H]+m/z 414.0。

[0680] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.43(m，1H)，8.39(s，1H)，7.55(m，1H)，7.32(m，1H)，4.00(s，2H)，3.87(s，3H)，1.40(s，6H)。

[0681] 收率：15％。

[0682] 中间体26

[0683] (7S)-5-氯-6，7-二甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘

[0684]+

[0685] HPLC-MS(方法4)：Rt＝4.73min，[M+H]m/z 400.0。1

[0686] H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.36(m，1H)，8.32(s，1H)，7.52(m，1H)，7.29(m，1H)，4.34(dd，J＝11.0，3.4Hz，1H)，4.27(dd，J＝11.0，2.6Hz，1H)，3.31(m，1H)，2.84(s，3H)，
1.13(d，J＝7.2Hz，3H)。

[0687] 收率：25％。

[0688] 中间体27

[0689] (8S)-5-氯-8，9-二甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘

[0690]+

[0691] HPLC-MS(方法4)：Rt＝4.68min，[M+H]m/z 400.2。1

[0692] H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.42(m，1H)，8.38(s，1H)，7.54(m，1H)，7.31(m，1H)，4.26(dd，J＝11.0，1.9Hz，1H)，4.10(dd，J＝10.8，2.1Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.64(m，1H)，
1.38(d，J＝6.4Hz，3H)。

[0693] 收率：16％。

[0694] 中间体28

[0695] 5-氯-6，8-二甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘

[0696]

[0697] HPLC-MS(方法4)：Rt＝4.93min，[M+H]+m/z 399.9。

[0698] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(m，1H)，8.36(s，1H)，7.55(m，1H)，7.33(m，1H)，4.42(m，1H)，3.23(dd，J＝14.4，2.3Hz，1H)，2.93(s，3H)，2.87(dd，J＝14.5，9.6Hz，1H)，
1.60(d，J＝6.4Hz，3H)。

[0699] 收率：17.6％。

[0700] 中间体29

[0701] 5-氯-7，9-二甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘

[0702]

[0703] HPLC-MS(方法4)：Rt＝4.72min，[M+H]+m/z 400.0。

[0704] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.44(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，8.40(s，1H)，7.55(m，1H)，7.31(m，1H)，4.24(m，1H)，3.87(s，3H)，3.45(dd，J＝12.8，2.6Hz，1H)，3.32(dd，J＝12.8，
7.6Hz，1H)，1.47(d，J＝6.4Hz，3H)。

[0705] 收率：13％。

[0706] 中间体30

[0707] 6-氯-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8，9，10-四氢-[1，2，4]三唑并[3，4-a]酞嗪[0708]

[0709] HPLC-MS(方法4)：Rt＝4.85min，[M+H]+m/z 368.9。

[0710] 收率：78.8％。

[0711] 中间体31

[0712] 5-氯-6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘[0713]

[0714] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.87(s，1H)，4.51-4.44(m，2H)，3.26-3.21(m，2H)，2.89(s，3H)。

[0715] 收率：30％。

[0716] 中间体32

[0717] 5-氯-9-甲基-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘[0718]

[0719] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.83(s，1H)，4.41-4.34(m，2H)，3.90(s，3H)，3.64-3.57(m，2H)。

[0720] 收率：8％

[0721] 中间体33

[0722] 3-溴-5-氯-6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂环戊二烯并[a]萘

[0723]

[0724] 5-氯-6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘(200mg，0.886mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(189mg，1.064mmol)在氯仿(2.33mL)中的混合物。将该反应混合物在室温搅拌20h。用DCM稀释反应并用Na2S2O3(10％饱和溶液)洗涤有机层。将合并的有机层分离、干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将剩余物通过biotage急骤色谱(洗脱液：DCM-EtOAc0-100％)纯化，从而得到3-溴-5-氯-6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘(170mg，收率：64％)。

[0725] HPLC-MS(方法4)：Rt＝3.3min，[M+H]+304.0，306.0。

[0726] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.77(m，2H)，3.48(m，2H)，3.03(s，3H)。

[0727] 通用程序F：Suzuki偶联

[0728] 在微波照射下，将3-溴-5-氯-6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘(1当量)、合适的硼酸(例如：3-氰基苯基硼酸)(1当量)、PdCl2(dppf)(30％)和饱和碳酸钠溶液(5.6mL/mmol)在DME(13.5mL/mmol)中的混合物，在80℃加热2h 30min。用DCM稀释反应混合物并用水洗涤。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。

[0729] 将剩余物通过柱色谱(Isolute/Flash，SiII，在DCM中的0％至30％MeOH)纯化，从而得到所需产物(例如：3-(5-氯-6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-基)-苄腈)。

[0730] 中间体34

[0731] 3-(5-氯-6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-基)-苄腈

[0732]

[0733] HPLC-MS(方法1)：Rt＝4.062min，[M+H]+m/z 327.1。

[0734] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.82(t，J＝1.4，1H)，8.76-8.69(m，1H)，7.78(dt，J＝7.7，1.4，1H)，7.68(d，J＝7.9，1H)，4.60-4.49(m，2H)，3.33-3.27(m，2H)，2.96(s，3H)。

[0735] 收率：31％。

[0736] 中间体35

[0737] 5-氯-6-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘

[0738]

[0739] HPLC-MS(方法1)：Rt＝4.57min，[M+H]+m/z 370.1。

[0740] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，8.66(d，J＝7.8，1H)，7.76(d，J＝7.8，1H)，7.68(t，J＝7.9，2H)，4.51(t，J＝4.3，2H)，3.33-3.25(m，2H)，2.94(s，3H)。

[0741] 收率：99％

[0742] 中间体36

[0743] 5-氯-3-(1H-吲哚-5-基)-6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘

[0744]

[0745] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.95min，[M+H]+m/z 341.1。

[0746] 1H NMR(300MHz，CDCl3)d 8.78(s，1H)，8.47(s，1H)，8.27(dd，J ＝ 8.6，1.6，1H)，7.56(d，J ＝ 8.6，1H)，7.34-7.29(m，1H)，6.72(brs，1H)，4.59-4.46(m，2H)，3.35-3.23(m，
2H)，2.94(s，3H)。

[0747] 收率：48％。

[0748] 中间体37

[0749] [3-(5-氯-6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-基)-苯基]-二甲基-胺

[0750]+

[0751] HPLC-MS(方法4)：Rt＝4.64min，[M+H]m/z 345.1。

[0752] 收率：65％。

[0753] 中间体38

[0754] 4-(5-氯-6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-基)-苯酚

[0755]

[0756] 在氩气下将5-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘在DCM中的溶液冷却至-78℃。然后，加入三溴化硼(在DCM中的溶液)并将混合物保持在-20℃过夜。一旦完成，将反应冷却至-20℃，用MeOH猝灭过量的三溴化硼并用氢氧化钠水溶液中和。在溶剂去除后，将粗产物直接用于下一步。

[0757] HPLC-MS(方法4)：Rt＝3.6min，[M+H]+m/z 317.7。

[0758] 收率：99％。

[0759] 中间体39

[0760] 4-(5-氯-9-甲基-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-基)-苯酚

[0761]

[0762] 在氩气下将5-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-9-甲基-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘在二氯甲烷中的溶液冷却至-78℃。然后，加入三溴化硼(在DCM中的溶液)并将混合物保持在-20℃过夜。一旦完成，将反应冷却至-20℃，用MeOH猝灭过量的三溴化硼并用氢氧化钠水溶液中和。在溶剂去除后，将粗产物直接用于下一步。

[0763] HPLC-MS(方法4)：Rt＝3.9min，[M+H]+m/z 317.7。

[0764] 收率：99％。实施例

[0765] 通用方法I：

[0766] 在微波照射下，将合适的卤化物(1当量)(例如：5-氯-6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并-[a]萘)和合适的胺(3至5当量)(例如：1-甲基-哌啶-4-基胺)在nBuOH(15mL/mmol)中的溶液加热至180-185℃达5h-10h(或在硅浴中，在160-180℃达24h)。将溶剂在真空下蒸发并将剩余物通过急骤色谱(Isolute/Flash，SiII，在DCM中的2.5％MeOH和7N氨)或半制备性HPLC(Gemini C18(15010mm；5m)，溶剂A：具有0.1％甲酸的水；溶剂B：具有0.1％甲酸的乙腈。梯度：40％的A至0％的A)纯化。

[0767] NH-BOC保护的胺在反应条件中去保护并反应，从而得到区域异构体的混合物。

[0768] 实施例1

[0769] [3-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-胺

[0770]

[0771] 胺：(1-甲基-4-哌啶基)甲基胺+

[0772] HPLC-MS(方法3)：Rt＝3.59min，[M+H]＝424.1。1

[0773] H NMR(300MHz，MeOD)δ8.34(d，J＝8.4，2H)，7.10(d，J＝8.4，2H)，4.50(s，2H)，3.90(s，3H)，3.42(d，J＝6.1，3H)，2.75(d，J＝19.5，8H)，2.17(s，1H)，2.04(d，J＝13.5，
2H)，1.57(s，2H)。

[0774] 实施例2

[0775] (1-甲基-哌啶-4-基)-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺

[0776]

[0777] 胺：4-氨基-1-甲基哌啶+

[0778] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.101min，[M+H]m/z 464.3。1

[0779] H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H)，8.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(t，J＝8.1Hz，1H)，7.28(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，5.01(d，J ＝ 7.3Hz，1H)，4.54-4.38(m，2H)，4.05-3.84(m，
1H)，3.20(dd，J ＝ 11.7，7.3Hz，4H)，2.71(s，3H)，2.51(m，5H)，2.27(d，J ＝ 10.9Hz，2H)，
1.95(td，J＝14.8，3.7Hz，2H)。

[0780] 实施例3

[0781] (1-甲基-哌啶-4-基)-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺

[0782]

[0783] 胺：4-氨基-1-甲基哌啶

[0784] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.17min，[M+H]+m/z 464.3。

[0785] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，8.39(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.50(t，J ＝8.1Hz，1H)，7.26(dd，J ＝ 4.1，3.0Hz，1H)，4.83(d，J ＝ 7.7Hz，1H)，4.35-4.26(m，2H)，
4.00-3.82(m，1H)，3.70(s，3H)，3.46(t，J ＝ 4.3Hz，2H)，3.27(d，J ＝ 11.8Hz，2H)，
2.64-2.43(m，5H)，2.24(d，J＝11.2Hz，2H)，1.91(td，J＝14.6，3.6Hz，2H)。

[0786] 实施例4

[0787] [3-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺

[0788]

[0789] 胺：4-(2-氨基乙基)吗啉

[0790] HPLC-MS(方法1)：Rt＝2.47min，[M+H]+m/z 426.2。

[0791] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.54-8.37(m，2H)，7.06-6.90(m，2H)，5.63(t，J ＝4.4Hz，1H)，4.46-4.35(m，2H)，3.84(s，3H)，3.70(dd，J ＝ 12.7，8.2Hz，4H)，3.49(dd，J ＝
10.9，5.5Hz，2H)，3.24-3.14(m，2H)，2.79-2.65(m，5H)，2.57-2.47(m，4H)。

[0792] 实施例5

[0793] 二甲基-{1-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基}-胺

[0794]

[0795] 胺：4-(二甲基氨基)哌啶+

[0796] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.15min，[M+H]m/z 479.3。1

[0797] H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.47(s，1H)，8.43-8.36(m，1H)，7.51(t，J＝8.1Hz，1H)，7.31-7.19(m，1H)，4.35-4.25(m，4H)，3.31-3.18(m，3H)，2.88(s，3H)，2.84-2.58(m，5H)，
2.51(s，6H)，2.12(d，J＝12.6Hz，2H)，1.89-1.68(m，2H)。

[0798] 实施例6

[0799] 二甲基-{1-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基}-胺

[0800]

[0801] 胺：4-(二甲基氨基)哌啶+

[0802] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.32min，[M+H]m/z 479.3。

[0803] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H)，8.51-8.40(m，1H)，7.54(t，J＝8.1Hz，1H)，7.32-7.28(m，1H)，4.40-4.26(m，2H)，4.05(d，J＝12.9Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.62-3.43(m，
2H)，2.86(t，J＝11.7Hz，2H)，2.50(d，J＝11.4Hz，1H)，2.40(s，6H)，1.99(d，J＝11.7Hz，
2H)，1.76(tt，J＝12.0，6.2Hz，2H)。

[0804] 实施例7

[0805] 环丙基甲基-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺

[0806]

[0807] 胺：环丙基甲基胺

[0808] HPLC-MS(方法2)：Rt＝1.84min，[M+H]+m/z 421。

[0809] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，8.43(d，J＝7.9，1H)，7.50(t，J＝8.1，1H)，7.29-7.21(m，1H)，5.11(t，J ＝ 4.9，1H)，4.52-4.39(m，2H)，3.32-3.15(m，4H)，2.75(s，
3H)，1.27-1.09(m，1H)，0.65-0.55(m，2H)，0.30(q，J＝4.8，2H)。

[0810] 实施例8

[0811] 环丙基甲基-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺

[0812]

[0813] 胺：环丙基甲基胺

[0814] HPLC-MS(方法2)：Rt＝2.64min，[M+H]+m/z 421。

[0815] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66-8.58(m，1H)，8.48-8.39(m，1H)，7.49(t，J＝8.1，1H)，7.28-7.18(m，1H)，4.95(t，J ＝ 5.0，1H)，4.34(dd，J ＝ 11.3，7.1，2H)，3.69(s，3H)，
3.46(dd，J＝9.4，5.0，2H)，3.23(dd，J＝7.1，5.3，2H)，1.14(qdd，J＝12.1，7.5，4.8，1H)，
0.64-0.52(m，2H)，0.34-0.23(m，2H)。

[0816] 实施例9

[0817] (4-氟-苄基)-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺

[0818]

[0819] 胺：4-氟苄基胺+

[0820] HPLC-MS(方法2)：Rt＝2min，[M+H]m/z 475。1

[0821] H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.45(s，1H)，8.33(d，J＝ 7.9，1H)，8.23(s)，7.47(t，J＝8.1，1H)，7.41-7.32(m，2H)，7.31-7.21(m，1H)，7.11-6.99(m，2H)，5.36(t，J＝5.2，1H)，4.56(d，J＝5.5，2H)，4.51-4.43(m，2H)，3.24-3.16(m，2H)，2.75(s，3H)。

[0822] 实施例10

[0823] (4-氟-苄基)-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺

[0824]

[0825] 胺：4-氟苄基胺

[0826] HPLC-MS(方法2)：Rt～2min，[M+H]+m/z 475。

[0827] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，8.39-8.31(m，1H)，7.51-7.41(m，1H)，7.40-7.31(m，2H)，7.28-7.19(m，1H)，7.09-6.97(m，2H)，5.17(t，J＝5.5，1H)，4.55(d，J＝
5.6，2H)，4.33(dd，J＝10.5，6.3，2H)，3.71(s，3H)，3.52-3.40(m，2H)。

[0828] 实施例11

[0829] 环丙基甲基-[6-乙基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺

[0830]

[0831] 胺：环丙基甲基胺

[0832] HPLC-MS(方法2)：Rt＝2.63min，[M+H]+m/z 435.

[0833] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.63-8.55(m，1H)，8.47-8.38(m，1H)，7.50(t，J＝8.1Hz，1H)，7.30-7.19(m，1H)，5.00(t，J ＝ 4.9Hz，1H)，4.45-4.35(m，2H)，3.31-3.14(m，4H)，
2.86(q，J ＝ 7.1Hz，2H)，1.30(t，J ＝ 7.1Hz，3H)，1.18(qdd，J ＝ 12.2，7.4，4.9Hz，1H)，
0.66-0.57(m，2H)，0.31(q，J＝4.7Hz，2H)。

[0834] 实施例12

[0835] [6-乙基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-胺

[0836]

[0837] 胺：(1-甲基-4-哌啶基)甲基胺

[0838] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.32min，[M+H]+m/z 492.3。

[0839] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.46(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.28(m，1H)，5.00(t，J ＝ 5.6Hz，1H)，4.43(m，2H)，3.36(t，J ＝ 5.9Hz，2H)，3.21(m，2H)，
2.93(m，2H)，2.86(q，J ＝ 7.2Hz，3H)，2.28(s，3H)，1.97(m，2H)，1.79(m，3H)，1.45(m，2H)，
1.30(t，J＝7.1Hz，3H)。

[0840] 实施例13

[0841] [8-乙基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-5-氧杂-1，2，3a，4，8-五氮杂-环戊二烯并[b]萘-9-基]-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-胺

[0842]

[0843] 胺：(1-甲基-4-哌啶基)甲基胺

[0844] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.32min，[M+H]+m/z 492.3。

[0845] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.64(s，1H)，8.47(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.51(m，1H)，7.26(m，1H)，4.97(t，J ＝ 5.7Hz，1H)，4.29(m，4H)，3.53(m，2H)，3.34(t，J ＝ 6.0Hz，2H)，
2.92(m，2H)，2.29(s，3H)，1.97(m，2H)，1.79(m，3H)，1.42(m，2H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H)。

[0846] 实施例14

[0847] [9-乙基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-(四氢-吡喃-4-基)-胺

[0848]

[0849] 胺：4-氨基四氢吡喃盐酸盐

[0850] HPLC-MS(方法1)：Rt＝6.06min，[M+H]+m/z 465.3。

[0851] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.43(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.26(m，1H)，4.75(d，J ＝ 7.3Hz，1H)，4.28(m，4H)，4.03(m，3H)，3.55(m，4H)，2.13(m，2H)，
1.59(m，2H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)。

[0852] 实施例15

[0853] (4-氟-苄基)-[3-(4-甲氧基-苯基)-6，9-二甲基-6，7，8，9-四氢-1，2，3a，4，6，9-六氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺

[0854]

[0855] 胺：4-氟苄基胺

[0856] HPLC-MS(方法1)：Rt＝5.90min，[M+H]+m/z 434

[0857] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40-8.30(m，2H)，7.37(dd，J ＝ 8.6，5.4，2H)，7.09-6.99(m，2H)，6.98-6.90(m，2H)，5.44(t，J＝5.5，1H)，4.52(d，J＝5.5，2H)，3.86(s，
3H)，3.85(s，3H)，3.45-3.34(m，2H)，3.07-2.96(m，2H)，2.59(s，3H)。

[0858] 实施例16

[0859] (1-甲基-哌啶-4-基甲基)-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺

[0860]

[0861] 胺：(1-甲基-4-哌啶基)甲基胺+

[0862] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.157，[M+H]m/z 478.3。1

[0863] H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.49(s，1H)，8.38(d，J＝8.0，1H)，7.51(t，J＝8.1，1H)，7.29(t，J＝3.6，1H)，5.53(s，1H)，4.51-4.41(m，2H)，3.55(d，J＝10.9，2H)，3.42(t，J＝
5.7，2H)，3.25-3.13(m，2H)，2.74(s，3H)，2.72(s，3H)，2.20(brs，1H)，2.07-1.72(m，4H)。收率：48％。

[0864] 实施例17

[0865] (1-甲基-哌啶-4-基甲基)-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺

[0866]

[0867] 胺：(1-甲基-4-哌啶基)甲基胺

[0868] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.333min，[M+H]+m/z 478.3。

[0869] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，8.40(d，J＝8.0，1H)，7.51(t，J＝8.1，1H)，7.27(d，J＝8.1，1H)，5.22(t，J＝5.7，1H)，4.38-4.25(m，2H)，3.70(s，3H)，3.49(dd，J＝
13.5，9.3，4H)，3.37(t，J ＝ 6.3，2H)，2.69(s，3H)，2.65(s，1H)，2.13(s，1H)，1.95(s，1H)，
1.78(t，J＝12.2，2H)。

[0870] 实施例18

[0871] 甲基-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺

[0872]

[0873] 胺：1-甲基-4-(甲基氨基甲基)-哌啶

[0874] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.54min，[M+H]+m/z 492.4。

[0875] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，8.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(t，J＝8.1Hz，1H)，7.27(d，J ＝ 4.0Hz，1H)，4.32-4.23(m，2H)，3.76(s，3H)，3.50(m，J ＝ 6.5Hz，7H)，
3.36(d，J＝7.0Hz，2H)，3.03(s，3H)，2.84(d，J＝11.4Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.89(t，J＝
10.9Hz，2H)，1.69(d，J＝13.4Hz，2H)，1.53(s，1H)，1.41-1.18(m，2H)。

[0876] 实施例19

[0877] 4-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基氨基]-环己醇

[0878]

[0879] 胺：(反式)-4-氨基环己醇盐酸盐

[0880] HPLC-MS(方法1)：Rt＝4.897min，[M+H]+m/z 465.2。

[0881] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，8.49-8.44(m，1H)，7.53(t，J ＝ 8.1，1H)，7.34-7.27(m，1H)，4.89(d，J ＝ 6.9，1H)，4.53-4.42(m，2H)，3.88-3.70(m，2H)，
3.23-3.18(m，2H)，2.73(s，3H)，2.30(d，J＝11.3，2H)，2.10(d，J＝11.3，2H)，1.46(ddd，J＝23.7，13.3，3.0，4H)。

[0882] 实施例20

[0883] 4-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基氨基]-环己醇

[0884]

[0885] 胺：(反式)-4-氨基环己醇盐酸盐+

[0886] HPLC-MS(方法1)：Rt＝5.25min，[M+H]m/z 465.2。1

[0887] H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.46(d，J＝8.0，1H)，7.52(t，J＝8.1，1H)，7.32-7.28(m，1H)，4.71(d，J ＝ 7.3，1H)，4.39-4.28(m，2H)，3.71(s，3H)，3.52-3.41(m，
2H)，2.27(d，J＝11.6，2H)，2.08(d，J＝10.5，2H)，1.63-1.23(m，5H)。

[0888] 收率：18％。

[0889] 实施例21

[0890] 3-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基氨基]-丙-1-醇

[0891]

[0892] 胺：3-氨基-1-丙醇+

[0893] HPLC-MS(方法1)：Rt＝4.775min，[M+H]m/z 425.0。1

[0894] H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，8.45(d，J＝8.0，1H)，7.52(t，J＝8.1，1H)，7.28(d，J＝6.9，1H)，5.64(brs，1H)，4.53-4.38(m，2H)，3.88(t，J＝5.6，2H)，3.62(dd，J＝12.0，6.1，2H)，3.27-3.10(m，2H)，2.75(s，3H)，2.09-1.93(m，2H)。

[0895] 实施例22

[0896] 3-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基氨基]-丙-1-醇

[0897]

[0898] 胺：3-氨基-1-丙醇+

[0899] HPLC-MS(方法1)：Rt＝6.06min，[M+H]m/z 425.0。1

[0900] H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(d，J ＝ 1.1，1H)，8.46-8.39(m，1H)，7.51(t，J ＝8.1，1H)，7.31-7.23(m，1H)，5.25(t，J＝5.5，1H)，4.32-4.24(m，2H)，3.81(t，J＝5.8，2H)，
3.69(s，3H)，3.58(dd，J＝12.4，6.1，2H)，3.47-3.37(m，2H)，1.94(dt，J＝12.0，6.1，2H)。

[0901] 实施例23

[0902] [6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-(四氢-吡喃-4-基)-胺

[0903]

[0904] 胺：4-氨基四氢吡喃盐酸盐

[0905] HPLC-MS(方法1)：Rt＝5.42min，[M+H]+m/z 451.2。

[0906] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，8.47-8.41(m，1H)，7.53(t，J ＝ 8.1，1H)，7.34-7.28(m，1H)，4.96(d，J ＝ 6.9，1H)，4.53-4.43(m，2H)，4.05(dt，J ＝ 7.1，3.8，3H)，
3.60(td，J＝11.7，2.1，2H)，3.27-3.18(m，2H)，2.76(s，3H)，2.18(dd，J＝12.3，2.2，2H)，
1.73-1.55(m，2H)。

[0907] 实施例24

[0908] (3，4-二甲氧基-苄基)-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺

[0909]

[0910] 胺：3，4-二甲氧基苄基胺+

[0911] HPLC-MS(方法1)：Rt＝5.736min，[M+H]m/z 517.3。

[0912] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H)，8.41(d，J ＝ 7.9，1H)，7.51(t，J ＝ 8.1，1H)，7.28(d，J ＝ 7.1，1H)，7.00-6.92(m，2H)，6.87(d，J ＝ 8.0，1H)，5.33(t，J ＝ 5.2，
1H)，4.54(d，J＝5.3，2H)，4.50-4.43(m，2H)，3.88(s，3H)，3.82(s，3H)，3.24-3.16(m，2H)，
2.76(s，3H)。

[0913] 实施例25

[0914] (3，4-二甲氧基-苄基)-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺

[0915]+

[0916] HPLC-MS(方法1)：Rt＝6.11min，[M+H]m/z 517.3。1

[0917] H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，8.43(d，J ＝ 7.9，1H)，7.50(t，J ＝ 8.1，1H)，7.26(t，J＝4.1，1H)，6.96(d，J＝7.6，2H)，6.86(d，J＝7.8，1H)，5.13(t，J＝5.3，
1H)，4.52(d，J ＝ 5.4，2H)，4.32(t，J ＝ 4.2，2H)，3.87(s，3H)，3.82(s，3H)，3.72(s，3H)，
3.51-3.44(m，2H)。

[0918] 实施例26

[0919] [6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺

[0920]

[0921] 胺：2-吡啶-3-基-乙基胺

[0922] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.85min，[M+H]+m/z 473.2。

[0923] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.52(dd，J ＝ 25.8，13.5，4H)，7.64-7.50(m，2H)，7.35-7.26(m，2H)，5.13(t，J＝5.5，1H)，4.53-4.42(m，2H)，3.76(dd，J＝12.8，6.8，2H)，
3.23-3.15(m，2H)，3.08(t，J＝6.9，2H)，2.63(s，3H)。

[0924] 实施例27

[0925] [2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氢-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺

[0926]

[0927] 胺：2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基胺

[0928] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.10min，[M+H]+m/z 494.3。

[0929] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.50-8.43(m，1H)，7.53(t，J ＝ 8.1，1H)，7.32-7.26(m，1H)，5.77(t，J＝4.5，1H)，4.54-4.42(m，2H)，3.52(dd，J＝11.0，5.7，2H)，
3.28-3.19(m，2H)，2.78(s，3H)，2.78-2.76(m，2H)，2.68-2.58(s，4H)，2.57-2.48(s，4H)，
2.35(s，3H)。

[0930] 实施例28

[0931] [2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-5，7，8，9-四氢-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺

[0932]

[0933] 胺：2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基胺+

[0934] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.28min，[M+H]m/z 494.3。1

[0935] H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.48-8.39(m，1H)，7.54(t，J ＝ 8.1，1H)，7.33-7.26(m，1H)，5.42(t，J ＝ 4.9，1H)，4.41-4.32(m，2H)，3.74(s，3H)，3.57(dd，J ＝
11.5，5.8，2H)，3.52-3.47(m，2H)，2.83(dd，J＝14.7，8.6，10H)，2.54(s，3H)。

[0936] 实施例29

[0937] [6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氢-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺

[0938]

[0939] 胺：4-(2-氨基乙基)吗啉

[0940] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.06min，[M+H]+m/z 481.2。

[0941] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(d，J ＝ 1.1，1H)，8.53-8.41(m，1H)，7.53(t，J ＝8.1，1H)，7.34-7.23(m，1H)，5.78(brs，1H)，4.52-4.45(m，2H)，3.81-3.73(m，4H)，3.54(dd，J＝10.6，5.2，2H)，3.28-3.21(m，2H)，2.79(s，3H)，2.75(d，J＝5.8，2H)，2.58(brs，4H)。

[0942] 实施例30

[0943] [9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-5，7，8，9-四氢-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺

[0944]

[0945] 胺：4-(2-氨基乙基)吗啉

[0946] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.22min，[M+H]+m/z 481.2。

[0947] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.63(s，1H)，8.50-8.45(m，1H)，7.53(t，J ＝ 8.1，1H)，7.31-7.24(m，1H)，5.49(brs，1H)，4.41-4.33(m，2H)，3.80-3.75(m，4H)，3.74(s，3H)，
3.55-3.49(m，4H)，2.73-2.69(m，2H)，2.59-2.51(m，4H)。

[0948] 实施例31

[0949] 3-{6-甲基-5-[(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-基}-苄腈

[0950]

[0951] 胺：(1-甲基-4-哌啶基)甲胺

[0952] HPLC-MS(方法1)：Rt＝2.74min，[M+H]+m/z 419.2。

[0953] 1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.80(s，1H)，8.46(d，J＝8.1，1H)，8.34(s，1H)，7.73(d，J＝7.7，1H)，7.60(t，J＝7.9，1H)，4.43-4.35(m，2H)，3.44(d，J＝12.1，2H)，3.28(d，J＝6.9，2H)，3.19-3.14(m，2H)，3.00(t，J＝11.5，2H)，2.76(s，3H)，2.68(s，3H)，2.24(s，1H)，
2.08(d，J＝10.8，2H)，1.51(d，J＝11.7，2H)。

[0954] 实施例32

[0955] (1-甲基-哌啶-4-基甲基)-[6-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺

[0956]

[0957] 胺：(1-甲基-4-哌啶基)甲基胺

[0958] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.20min，[M+H]+m/z 462.2。

[0959] 1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.88(s，1H)，8.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.71(dt，J＝15.6，7.8Hz，2H)，4.52-4.42(m，2H)，3.27(dd，J ＝ 9.7，5.6Hz，4H)，2.88(d，J ＝ 11.6Hz，2H)，
2.76(s，3H)，2.24(s，3H)，1.98(t，J＝11.1Hz，2H)，1.89-1.74(m，3H)，1.33(dt，J＝15.0，
7.5Hz，2H)。

[0960] 实施例33

[0961] [3-(1H-吲哚-5-基)-6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-胺

[0962]

[0963] 胺：(1-甲基-4-哌啶基)甲基胺

[0964] HPLC-MS(方法1)：Rt＝2.337min，[M+H]+m/z 433.2。

[0965] 1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.60(d，J＝1.1，1H)，8.46(s，1H)，7.98(dd，J＝8.6，1.5，1H)，7.49(d，J＝8.6，1H)，7.35(d，J＝3.1，1H)，6.65(t，J＝5.6，1H)，6.50(d，J＝3.2，
1H)，4.48-4.35(m，2H)，3.48(d，J＝11.3，2H)，3.36(dd，J＝8.4，4.0，2H)，3.26-3.14(m，
2H)，2.99(t，J＝11.5，2H)，2.79(s，3H)，2.70(s，3H)，2.22(d，J＝10.5，1H)，2.06(d，J＝
13.5，2H)，1.59(dd，J＝23.2，11.5，2H)。

[0966] 实施例34

[0967] [3-(3-二甲基氨基-苯基)-6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-胺

[0968]

[0969] 胺：(1-甲基-4-哌啶基)甲基胺+

[0970] HPLC-MS(方法1)：Rt＝0.32，2.29min，[M+H]m/z 437.4。

[0971] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94(m，1H)，7.89(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.34(m，1H)，6.83(m，1H)，5.07(t，J ＝ 5.6Hz，1H)，4.47(m，2H)，3.38(t，J ＝ 6.0Hz，2H)，3.20(m，2H)，
3.09(d，J＝11.6Hz，2H)，3.03(s，6H)，2.74(s，3H)，2.40(s，3H)，2.16(m，2H)，1.84(m，3H)，
1.57(m，2H)。

[0972] 实施例35

[0973] 4-{甲基-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-氨基}-环己醇

[0974]

[0975] 胺：反式-4-(甲基氨基)环己醇

[0976] HPLC-MS(方法1)：Rt＝5.35min，[M+H]+m/z 479.3。

[0977] 1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.41(m，2H)，7.65(m，1H)，7.42(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，4.42(m，2H)，4.25(m，1H)，3.56(m，1H)，3.35(m，2H)，2.99(s，3H)，2.87(s，3H)，2.05(m，2H)，
1.80(m，4H)，1.41(m，2H)。

[0978] 实施例36

[0979] 甲基-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺

[0980]

[0981] 胺：1-甲基-4-(甲基氨基甲基)-哌啶

[0982] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.45min，[M+H]+m/z 492.4。

[0983] 1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.48(s，1H)，8.39(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.66(m，1H)，7.43(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，4.43(m，2H)，3.60(d，J ＝ 7.1Hz，2H)，3.35(m，2H)，3.16(s，3H)，
2.88(m，2H)，2.85(s，3H)，2.28(s，3H)，2.06(m，2H)，1.88(m，1H)，1.70(d，J＝12.8Hz，2H)，
1.27(m，2H)。

[0984] 实施例37

[0985] (1-甲基-哌啶-4-基甲基)-[3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8，9，10-四氢-[1，2，4]三唑并[3，4-a]酞嗪-6-基]-胺

[0986]

[0987] 胺：(1-甲基-4-哌啶基)甲基胺+

[0988] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.30min，[M+H]m/z 461.2。1

[0989] H NMR(300MHz，DMSO)δ8.57(s，1H)，8.44(m，1H)，7.69(m，1H)，7.49(m，1H)，6.92(t，J ＝ 5.3Hz，1H)，3.23(t，J ＝ 6.0Hz，2H)，2.92(m，2H)，2.84(m，2H)，2.46(m，2H)，
2.20(s，3H)，1.84(m，9H)，1.25(m，2H)。

[0990] 实施例38

[0991] [8，9-二甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-胺；HCOOH盐

[0992]

[0993] 胺：(1-甲基-4-哌啶基)甲基胺

[0994] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.34，3.45min，[M+H]+m/z 492.3。

[0995] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.59(s，1H)，8.42(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.68(m，1H)，7.48(d，J＝8.3Hz，1H)，6.76(t，J＝5.8Hz，1H)，4.23(dd，J＝10.6，2.6Hz，
1H)，4.09(dd，J ＝ 10.6，2.0Hz，1H)，3.60(m，4H)，3.19(m，2H)，2.84(m，2H)，2.21(s，3H)，
1.96(m，2H)，1.74(m，3H)，1.24(m，5H)。

[0996] 实施例39

[0997] [6，7-二甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-胺

[0998]

[0999] 胺：(1-甲基-4-哌啶基)甲基胺

[1000] HPLC-MS(方法1)：Rt＝5.12min，[M+H]+m/z 492.3。

[1001] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.58(s，1H)，8.42(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.69(t，J ＝8.1Hz，1H)，7.49(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，6.87(t，J ＝ 5.6Hz，1H)，4.29(d，J ＝ 2.6Hz，2H)，
3.41-3.24(m，1H)，3.18(m，2H)，2.78(d，J ＝ 11.0Hz，2H)，2.64(s，3H)，2.14(s，3H)，
1.84(m，3H)，1.70(d，J＝12.6Hz，2H)，1.36-1.14(m，2H)，1.07(d，J＝6.9Hz，3H)。

[1002] 实施例40

[1003] [6，8-二甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-胺；HCOOH盐

[1004]

[1005] 胺：(1-甲基-4-哌啶基)甲基胺+

[1006] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.28min，[M+H]m/z 492.1。1

[1007] H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.58(s，1H)，8.43(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.69(m，1H)，7.49(m，1H)，6.91(s，1H)，4.46(m，1H)，3.20(m，4H)，2.80(m，2H)，2.70(s，3H)，
2.17(s，3H)，1.89(m，3H)，1.72(m，2H)，1.46(d，J＝6.2Hz，3H)，1.25(m，2H)。

[1008] 实施例41

[1009] (1-甲基-哌啶-4-基甲基)-[3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6，9-二氧杂-1，2，3a，4-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺；HCOOH盐

[1010]

[1011] 胺：(1-甲基-4-哌啶基)甲基胺

[1012] HPLC-MS(方法1)：Rt＝2.92，3.01min，[M+H]+m/z 465.0。

[1013] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.54(s，1H)，8.40(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.69(m，1H)，7.50(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，7.23(t，J ＝ 5.7Hz，1H)，4.55(m，4H)，3.22(m，2H)，
2.77(d，J＝11.3Hz，2H)，2.14(s，3H)，1.84(m，3H)，1.70(m，2H)，1.23(m，2H)。

[1014] 实施例42

[1015] [9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-(2-哌嗪-1-基-乙基)-胺

[1016]

[1017] 胺：4-N-(2-氨基乙基)-1-N-BOC-哌嗪

[1018] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.04min，[M+H]+m/z 480.2。

[1019] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.62-8.57(m，1H)，8.47-8.41(m，1H)，7.53(t，J ＝8.1，1H)，7.31-7.24(m，1H)，5.28(t，J ＝ 4.8，1H)，4.41-4.32(m，2H)，3.74(s，3H)，
3.53-3.48(m，4H)，3.30-3.27(m，4H)，2.88-2.84(m，4H)，2.79(t，J＝5.8，2H)。

[1020] 实施例43

[1021] 4-{[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基氨基]-甲基}-环己醇

[1022]

[1023] 胺：反式-N-BOC-4-氨基甲基-环己醇+

[1024] HPLC-MS(方法1)：Rt＝5.09min，[M+H]m/z 479.2。1

[1025] H NMR(300MHz，MeOD)δ8.57(s，1H)，8.43-8.32(m，1H)，7.62(t，J＝8.1Hz，1H)，7.45-7.34(m，1H)，4.52-4.42(m，2H)，3.50(td，J ＝ 10.7，5.4Hz，1H)，3.29-3.21(m，4H)，
2.77(s，3H)，1.95(m，5H)，1.38-0.99(m，5H)。

[1026] 实施例44和45

[1027]

[1028] 胺：4-N-BOC-4-N-甲基-氨基哌啶

[1029] 实施例44

[1030] 甲基-{1-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基}-胺；HCOOH盐

[1031] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.22min，[M+H]+m/z 464.2。

[1032] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.54(s，1H)，8.43(d，J＝7.5Hz，1H)，7.62-7.42(m，1H)，7.25(d，J＝4.7Hz，1H)，4.31(d，J＝3.9Hz，2H)，3.92(d，J＝12.6Hz，2H)，3.76(s，3H)，
3.50(d，J＝3.9Hz，2H)，2.91(t，J＝12.1Hz，2H)，2.74-2.54(m，1H)，2.47(s，6H)，2.01(d，J＝12.2Hz，2H)，1.55(d，J＝11.1Hz，2H)。

[1033] 实施例45

[1034] 甲基-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基-胺

[1035] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.21min，[M+H]+m/z 464.2。.

[1036] 1H NMR(300MHz，MeOD)d 8.44-8.29(m，2H)，7.63(t，J＝8.1Hz，1H)，7.44-7.34(m，1H)，4.33(t，J＝4.2Hz，2H)，4.15(d，J＝13.2Hz，2H)，3.67(s，3H)，3.55(t，J＝4.2Hz，
2H)，2.95(t，J＝11.8Hz，2H)，2.75(s，3H)，2.19(t，J＝10.1Hz，2H)，1.85(tt，J＝12.2，
6.1Hz，2H)。

[1037] 实施例46和47

[1038]

[1039] 胺：4-氨基-1-BOC-哌啶

[1040] 实施例46

[1041] 1-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基胺

[1042] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.20min，[M+H]+m/z 450.2。

[1043] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，8.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(t，J＝8.1Hz，1H)，7.28-7.18(m，1H)，4.34-4.23(m，2H)，4.06(dt，J ＝ 8.2，5.1Hz，1H)，3.89(d，J ＝
13.0Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.53-3.44(m，2H)，2.97-2.80(m，2H)，1.91(d，J ＝ 10.3Hz，2H)，
1.52(d，J＝10.6Hz，2H)。

[1044] 实施例47

[1045] [9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基-胺

[1046] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.10min，[M+H]+m/z 450.2。

[1047] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.50-8.36(m，1H)，7.99(s，1H)，7.49(t，J＝8.1Hz，1H)，7.31-7.19(m，1H)，4.76(d，J＝7.5Hz，1H)，4.40-4.26(m，2H)，3.96-3.81(m，1H)，3.69(s，3H)，3.45(t，J＝4.3Hz，2H)，3.15(dd，J＝9.2，3.4Hz，2H)，2.85-2.70(m，2H)，
2.16(d，J＝9.3Hz，2H)，1.56-1.35(m，2H)。

[1048] 实施例48和49

[1049]

[1050] 胺：2-氨基-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯

[1051] 实施例48

[1052] 7-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-7-氮杂-螺[3.5]壬-2-基胺

[1053] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.37min，[M+H]+m/z 490.2.

[1054] 1H NMR(700MHz，MeOD)δ8.49(s，1H)，8.42-8.36(m，1H)，7.66(td，J＝8.1，2.2Hz，1H)，7.42(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，4.45-4.39(m，2H)，3.47(ddd，J ＝ 30.1，20.6，10.2Hz，4H)，
2.96(d，J ＝ 4.9Hz，3H)，2.37(s，1H)，2.34-2.27(m，2H)，1.90(dd，J ＝ 12.6，7.5Hz，3H)，
1.81(ddd，J＝22.6，10.9，5.6Hz，4H)，1.65(dd，J＝12.3，8.3Hz，2H)。

[1055] 实施例49

[1056] (7-氮杂-螺[3.5]壬-2-基)-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺

[1057] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.21min，[M+H]+m/z 490.2。

[1058] 1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.60(s，1H)，8.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(t，J＝8.1Hz，1H)，7.44(d，J＝8.3Hz，1H)，4.56-4.44(m，2H)，4.38(dd，J＝16.0，8.0Hz，1H)，3.28(dd，J＝ 6.9，2.5Hz，2H)，3.25-3.15(m，2H)，3.16-3.05(m，2H)，2.79(s，3H)，2.59-2.44(m，2H)，
2.07-1.92(m，4H)，1.92-1.81(m，2H)。

[1059] 实施例50

[1060] 7-[6，7-二甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-7-氮杂-螺[3.5]壬-2-基胺；HCOOH盐

[1061]

[1062] 胺：2-氨基-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯

[1063] HPLC-MS(方法1)：Rt＝7.00min，[M+H]+m/z 504.3。

[1064] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.46(s，1H)，8.42(m，1H)，8.38(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.72(t，J＝8.1Hz，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，1H)，4.29(dd，J＝10.5，2.0Hz，1H)，4.17(dd，J ＝ 10.6，1.7Hz，1H)，3.69(m，1H)，3.52(m，2H)，3.41(m，1H)，3.20(s，2H)，2.81(s，3H)，
2.16(m，2H)，1.72(m，6H)，1.09(d，J＝6.8Hz，3H)。

[1065] 实施例51和52

[1066]

[1067] 胺：1-BOC-4-(氨基甲基)哌啶

[1068] 实施例51

[1069] 4-{[3-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[1070] HPLC-MS(方法1)：Rt＝5.6min，[M+H]+m/z 510.3。

[1071] 1H NMR(300MHz，CDCl3)d 8.44(d，J＝9.0Hz，2H)，6.99(d，J＝9.0Hz，2H)，5.07(s，1H)，4.50-4.40(m，2H)，4.14(s，2H)，3.86(s，3H)，3.32(t，J ＝ 6.1Hz，2H)，3.25-3.13(m，
2H)，2.70(d，J＝14.6Hz，5H)，2.00(m，1H)，1.77(d，J＝12.8Hz，2H)，1.44(s，9H)。

[1072] 实施例52

[1073] C-{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基}-甲基胺

[1074] HPLC-MS(方法1)：Rt＝2.85min，[M+H]+m/z 410.3。

[1075] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.47-8.38(m，2H)，7.07-6.94(m，2H)，4.41-4.28(m，2H)，4.18(d，J＝12.8Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.28-3.14(m，2H)，2.88(s，3H)，2.78(t，J＝11.5Hz，
2H)，2.66(d，J＝6.2Hz，2H)，1.90(d，J＝10.7Hz，2H)，1.71-1.27(m，2H)。

[1076] 实施例53

[1077] (1-氮杂-二环[2.2.1]庚-4-基甲基)-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺

[1078]

[1079] 胺：2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯，盐酸盐

[1080] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.34min，[M+H]+m/z 476.2。

[1081] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.63(d，J＝1.0Hz，1H)，8.46-8.32(m，1H)，7.54-7.42(m，1H)，7.27-7.12(m，1H)，4.90(t，J＝5.9Hz，1H)，4.33-4.26(m，2H)，3.74(d，J＝6.0Hz，2H)，
3.66(d，J＝7.8Hz，3H)，3.48-3.37(m，2H)，2.94(td，J＝11.0，5.1Hz，2H)，2.61(dt，J＝
12.1，5.6Hz，2H)，2.38-2.28(m，2H)，1.71-1.53(m，2H)，1.37-1.24(m，2H)。

[1082] 实施例54

[1083] (1-氮杂-二环[2.2.1]庚-4-基甲基)-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺

[1084]

[1085] 胺：2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯，盐酸盐

[1086] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.18min，[M+H]+m/z 475.4。

[1087] 1H NMR((300MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.40(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.50(t，J ＝8.1Hz，1H)，7.30-7.25(m，1H)，5.13(t，J ＝ 5.8Hz，1H)，4.54-4.40(m，2H)，3.78(d，J ＝
5.9Hz，2H)，3.26-3.13(m，2H)，3.01(td，J ＝ 10.7，4.9Hz，2H)，2.77-2.59(m，5H)，2.41(s，
2H)，1.69(qd，J＝8.0，3.5Hz，2H)，1.47-1.30(m，2H)。

[1088] 实施例55和56

[1089]

[1090] 胺：1-BOC-4-(氨基甲基)哌啶

[1091] 实施例55

[1092] C-{1-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基}-甲基胺
+

[1093] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.46min，[M+H]m/z 464.3。1

[1094] H NMR(300MHz，MeOD)δ8.55(s，1H)，8.47(s，1H)，8.38(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.64(t，J＝8.1Hz，1H)，7.41(d，J＝6.0Hz，1H)，4.46-4.37(m，2H)，4.30(d，J＝12.8Hz，
2H)，3.34-3.30(m，2H)，2.95(s，3H)，2.84(t，J ＝ 12.4Hz，2H)，2.71(m，2H)，1.92(dd，J ＝
11.9，5.9Hz，2H)，1.72(m，1H)，1.59-1.39(m，2H)。

[1095] 实施例56

[1096] [6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基甲基-胺+

[1097] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.19min，[M+H]m/z 464.3。1

[1098] H NMR(700MHz，MeOD)δ8.51(s，1H)，8.39(d，J＝7.9Hz，1H)，7.66(t，J＝8.1Hz，1H)，7.44(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，4.59-4.42(m，2H)，3.46(d，J ＝ 12.8Hz，2H)，3.42(d，J ＝
6.9Hz，2H)，3.31-3.27(m，2H)，3.02(td，J ＝ 12.9，2.6Hz，2H)，2.81(s，3H)，2.32-2.24(m，
1H)，2.09(d，J＝13.7Hz，2H)，1.56(td，J＝15.5，4.0Hz，2H)。

[1099] 实施例57和58

[1100]

[1101] 胺：1-BOC-4-(氨基甲基)哌啶

[1102] 实施例57

[1103] C-{1-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基}-甲基胺
+

[1104] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.54min，[M+H]m/z 464.3。

[1105] 1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.57(s，1H)，8.49(s，1H)，8.38(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.62(t，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.43-7.35(m，1H)，4.36-4.25(m，2H)，4.03(d，J ＝ 12.7Hz，2H)，
3.65(s，3H)，3.57-3.48(m，2H)，2.83(t，J＝11.6Hz，2H)，2.71-2.62(m，2H)，1.93-1.80(m，
2H)，1.68(d，J＝3.8Hz，1H)，1.42(td，J＝12.1，3.1Hz，2H)。

[1106] 实施例58

[1107] [9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基甲基-胺

[1108] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.32min，[M+H]+m/z 464.3。

[1109] 1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.54(s，1H)，8.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(t，J＝8.1Hz，1H)，7.40(dd，J ＝ 8.3，1.1Hz，1H)，4.44-4.30(m，2H)，3.58(s，3H)，3.54-3.44(m，2H)，
3.36(t，J＝3.3Hz，2H)，2.93(dd，J＝12.9，10.4Hz，2H)，2.16(dd，J＝9.0，5.6Hz，1H)，
2.10-1.96(m，2H)，1.58-1.35(m，2H)。

[1110] 实施例59

[1111] C-{7-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-7-氮杂-螺[3.5]壬-2-基}-甲基胺

[1112]

[1113] 胺：2-氨基甲基-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯

[1114] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.38min，[M+H]+m/z 504.2。

[1115] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.63(s，1H)，8.44(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.28(m，1H)，4.99(t，J ＝ 5.4Hz，1H)，4.48(m，2H)，3.48(m，2H)，3.21(m，2H)，2.97(m，2H)，
2.89(m，2H)，2.73(m，4H)，2.08(m，2H)，1.82(m，2H)，1.72(m，2H)，1.62(m，2H)。

[1116] 实施例60和61

[1117]

[1118] 胺：21，8-二氮杂-螺[4.6]十一烷-1-甲酸叔丁酯

[1119] 实施例60

[1120] 5-(1，8-二氮杂-螺[4.6]十一烷-8-基)-6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘；HCOOH盐

[1121] HPLC-MS(方法1)：Rt＝4.28min，[M+H]+m/z 504.3。

[1122] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，8.41(m，1H)，7.53(t，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.28(m，1H)，4.37(m，2H)，3.86(m，1H)，3.71(m，3H)，3.26(m，4H)，2.75(s，3H)，2.35(m，1H)，
2.24(m，1H)，2.05(m，4H)，1.90(m，4H)。

[1123] 实施例61

[1124] 6-甲基-5-(1-甲基-1，8-二氮杂-螺[4.6]十一烷-8-基)-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘；HCl盐[1125] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.48min，[M+H]+m/z 518.3。

[1126] 1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.37(m，2H)，7.67(m，1H)，7.45(d，J ＝ 7.4Hz，1H)，4.45(m，2H)，4.24(m，1H)，3.80(m，2H)，3.64(m，1H)，3.38(m，4H)，2.82(s，3H)，2.76(s，3H)，
2.13(m，10H)。

[1127] 由于用作起始物料的胺中的杂质而获得二次产物。

[1128] 实施例62

[1129] 甲基-{1-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基}-胺；HCOOH盐

[1130]

[1131] 胺：4-N-BOC-4-N-甲基-氨基哌啶

[1132] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.15min，[M+H]+m/z 464.3。

[1133] 1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.55(s，1H)，8.39(s，1H)，8.33(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.63(t，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.40(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，4.39(m，4H)，3.33(m，2H)，3.16(m，1H)，
2.95(m，5H)，2.68(s，3H)，2.20(d，J＝11.3Hz，2H)，1.82(m，2H)。

[1134] 实施例63

[1135] 甲基-{1-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基甲基}-胺

[1136]

[1137] 胺：4-[(甲基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

[1138] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.40min，[M+H]+m/z 478.1。

[1139] 1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.48(s，1H)，8.39(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.67(m，1H)，7.44(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，4.44(m，2H)，4.36(m，2H)，3.36(m，2H)，2.95(m，7H)，2.76(s，3H)，
1.96(m，3H)，1.61(m，2H)。

[1140] 实施例64

[1141] 甲基-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基甲基-胺

[1142]

[1143] 胺：4-[(甲基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

[1144] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.49min，[M+H]+m/z 478.3。

[1145] 1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.47(s，1H)，8.39(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.67(m，1H)，7.44(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，4.45(m，2H)，3.64(d，J ＝ 7.1Hz，2H)，3.36(m，4H)，3.19(s，3H)，
2.95(m，2H)，2.85(s，3H)，2.17(m，1H)，1.90(m，2H)，1.39(m，2H)。

[1146] 实施例65

[1147] (7-氮杂-螺[3.5]壬-2-基)-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺；HCl盐

[1148]

[1149] 胺：2-氨基-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯

[1150] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.51min，[M+H]+m/z 490.1。

[1151] 1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.52(s，1H)，8.38(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.71(m，1H)，7.49(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，4.37(m，2H)，3.85(m，1H)，3.63(s，3H)，3.58(m，2H)，3.49(m，2H)，
3.42(m，2H)，2.39(m，2H)，2.00(m，2H)，1.84(m，4H)。

[1152] 实施例66

[1153] 7-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-7-氮杂-螺[3.5]壬-2-基胺；HCl盐

[1154]

[1155] 胺：2-氨基-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯

[1156] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.53min，[M+H]+m/z 490.2。

[1157] 1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.49(s，1H)，8.36(m，1H)，7.72(m，1H)，7.52(m，1H)，4.39(m，2H)，3.84(m，1H)，3.51(m，9H)，2.39(m，2H)，2.00(m，2H)，1.83(m，4H)。

[1158] 实施例67

[1159] 5-(2，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基)-6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘；HCl盐

[1160]

[1161] 胺：2，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯+

[1162] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.44min，[M+H]m/z 504.3。1

[1163] H NMR(300MHz，MeOD)δ8.40(m，2H)，7.71(m，1H)，7.50(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，4.46(m，2H)，3.70(m，2H)，3.54(m，2H)，3.41(m，2H)，3.15(m，4H)，3.02(s，3H)，1.82(m，8H)。

[1164] 实施例68

[1165] 5-(2，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-基)-6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘；HCl盐

[1166]

[1167] 胺：2，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯

[1168] HPLC-MS(方法1)：Rt＝4.50min，[M+H]+m/z 504.3。

[1169] 1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.52(s，1H)，8.38(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.54(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，4.49(m，2H)，3.54(m，2H)，3.43(m，4H)，3.21(m，4H)，3.02(s，3H)，
1.83(m，8H)。

[1170] 实施例69

[1171] 5-(2，6-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基)-6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘；HCl盐

[1172]

[1173] 胺：2，6-二氮杂-螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁酯；盐酸盐

[1174] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.37min，[M+H]+m/z 476.2。

[1175] 1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.43(m，2H)，7.74(m，1H)，7.56(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，4.51(m，2H)，4.24(m，2H)，4.11(m，2H)，3.67(s，2H)，3.49(m，2H)，3.18(m，2H)，2.91(s，3H)，
2.05(m，2H)，1.91(m，2H)。

[1176] 实施例70

[1177] N-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-环己烷-1，4-二胺；HCOOH盐

[1178]

[1179] 胺：1-N-BOC-顺式-1，4-环己基二胺

[1180] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.22min，[M+H]+m/z 464.3。

[1181] 1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.55(s，1H)，8.48(s，1H)，8.36(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.63(m，1H)，7.41(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，4.51(m，2H)，4.03(m，1H)，3.30(m，3H)，2.84(s，3H)，
2.15(m，2H)，1.87(m，6H)。

[1182] 实施例71

[1183] N-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-环己烷-1，4-二胺

[1184]

[1185] 胺：1-N-BOC-反式-1，4-环己基二胺

[1186] HPLC-MS(方法1)：Rt＝4.00min，[M+H]+m/z 464.3。

[1187] 1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.49(s，1H)，8.41(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.63(m，1H)，7.41(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，4.48(m，2H)，3.77(m，1H)，3.26(m，2H)，2.75(s，3H)，2.70(m，1H)，
2.21(d，J＝11.2Hz，2H)，1.99(d，J＝12.1Hz，2H)，1.49(m，2H)，1.33(m，2H)。

[1188] 实施例72

[1189] (1-甲基-哌啶-4-基甲基)-[8，8，9-三甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺

[1190]

[1191] 胺：(1-甲基-4-哌啶基)甲基胺

[1192] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.62min，[M+H]+m/z 506.5。

[1193] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.58(s，1H)，8.43(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.49(d，J ＝ 8.6Hz，1H)，6.83(t，J ＝ 5.4Hz，1H)，4.04(s，2H)，3.60(s，3H)，3.22(m，2H)，
3.13(m，2H)，2.52(m，3H，没有清楚看到)，1.93(m，1H)，1.81(m，2H)，1.30(m，10H)。

[1194] 实施例73

[1195] (1-甲基-哌啶-4-基甲基)-[6，7，7-三甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺

[1196]

[1197] 胺：(1-甲基-4-哌啶基)甲基胺

[1198] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.33min，[M+H]+m/z 506.3。

[1199] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.58(s，1H)，8.42(d，J ＝ 7.7Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.50(m，1H)，6.86(t，J ＝ 5.3Hz，1H)，4.14(s，2H)，3.25(m，2H)，2.84(m，2H)，2.54(s，3H)，
2.20(宽s，3H)，1.90(m，1H)，1.72(m，2H)，1.26(m，4H)，1.17(m，6H)。

[1200] 实施例74

[1201] N-[(S)-6，7-二甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-环己烷-1，4-二胺

[1202]

[1203] 胺：1-N-BOC-反式-1，4-环己基二胺

[1204] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3-17min，[M+H]+m/z 478.3。

[1205] 1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.50(s，1H)，8.42(m，1H)，7.64(m，1H)，7.42(m，1H)，4.33(m，2H)，3.80(m，1H)，3.36(m，1H)，2.75(m，1H)，2.71(s，3H)，2.19(m，2H)，2.01(m，2H)，
1.42(m，4H)，1.16(d，J＝7.0Hz，3H)。

[1206] 实施例77

[1207] 7-[(S)-6，7-二甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-7-氮杂-螺[3.5]壬-2-基胺

[1208]

[1209] 胺：2-氨基-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯

[1210] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.51min，[M+H]+m/z 504.3。

[1211] 1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.44(s，1H)，8.35(m，1H)，7.61(m，1H)，7.37(m，1H)，4.30(dd，J＝10.6，2.6Hz，1H)，4.30(dd，J＝10.6，2.1Hz，1H)，3.64(m，2H)，3.42(m，2H)，
3.22(m，2H)，2.91(s，3H)，2.26(m，2H)，1.78(m，4H)，1.62(m，2H)，1.18(d，J＝6.9Hz，3H)。

[1212] 实施例78

[1213] (7-氮杂-螺[3.5]壬-2-基)-[(S)-6，7-二甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺

[1214]

[1215] 胺：2-氨基-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯+

[1216] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.41min，[M+H]m/z 504.4。1 1

[1217] H NMR(300MHz，MeOD)δH 8.62(s，1H)，8.37(m，1H)，7.64(m，1H)，7.42(m，1H)，4.33(m，3H)，3.36(m，1H)，2.86(m，2H)，2.78(m，2H)，2.75(s，3H)，2.46(m，2H)，1.94(m，1H)，
1.87(m，1H)，1.74(m，2H)，1.64(m，2H)，1.17(d，J＝7.0Hz，3H)。

[1218] 通用方法II

[1219] 在室温，向合适的氯化物(例如：5-氯-6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并-[a]萘)在除气的干燥1，4-二烷中的溶液中，加入叔丁醇钠(1.7当量)、BINAP(0.09当量)、Pd2(dba)3(0.05当量)和合适的胺(例如：1-BOC-4-(氨基甲基)哌啶)。将混合物回流6h至8h(110℃)。将反应混合物通过硅藻土垫(Celite pad)过滤并用DCM洗涤。在真空下除去溶剂从而产生粗混合物。将剩余物通过急骤色谱(Isolute/Flash，SiII，在DCM中的2.5％MeOH和7N氨)或半制备性HPLC(Gemini C18(15010mm；5m)，溶剂A：具有0.1％甲酸的水；溶剂B：具有0.1％甲酸的乙腈。梯度：40％的A至0％的A)纯化。

[1220] 实施例79

[1221] 4-{[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯

[1222]

[1223] 胺：1-BOC-4-(氨基甲基)哌啶+

[1224] HPLC-MS(方法1)：Rt＝6.50min，[M+H]m/z 564.3。1

[1225] H NMR((300MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.49-8.39(m，1H)，7.58-7.45(m，1H)，7.29(dd，J ＝ 4.6，3.4Hz，1H)，5.16(t，J ＝ 5.7Hz，1H)，4.52-4.40(m，2H)，4.29-4.05(m，
2H)，3.43-3.28(m，2H)，3.27-3.15(m，2H)，2.72(s，3H)，2.10-1.89(m，1H)，1.86-1.60(m，
2H)，1.46(s，9H)，1.36-1.12(m，2H)。

[1226] 实施例80

[1227] (4-氟-苄基)-[3-(4-甲氧基-苯基)-9-甲基-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺

[1228]

[1229] 胺：4-氟苄基胺

[1230] (4-氟-苄基)-[3-(4-甲氧基-苯基)-9-甲基-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺

[1231] HPLC-MS(方法1)：Rt＝7.21min，[M+H]+m/z 421.2。

[1232] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.31(d，J ＝ 8.7，2H)，7.35(dd，J ＝ 8.0，5.7，2H)，7.02(t，J＝8.6，2H)，6.95(d，J＝8.7，2H)，5.13(s，1H)，4.53(d，J＝5.4，2H)，4.29(t，J＝3.9，2H)，3.84(s，3H)，3.69(s，3H)，3.51-3.37(m，2H)。

[1233] 实施例81

[1234] (4-氟-苄基)-[3-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺

[1235]

[1236] 胺：4-氟苄基胺

[1237] HPLC-MS(方法1)：Rt＝6.82min，[M+H]+m/z 421.2.

[1238] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.31(d，J ＝ 8.7，2H)，7.43-7.31(m，2H)，7.05(t，J ＝8.5，2H)，6.95(d，J＝8.7，2H)，5.31(t，J＝5.0，1H)，4.54(d，J＝5.2，2H)，4.49-4.38(m，
2H)，3.85(s，3H)，3.23-3.10(m，2H)，2.73(s，3H)。

[1239] 实施例82

[1240] [2-(4-氟-苯基)-乙基]-[3-(4-甲氧基-苯基)-9-甲基-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺

[1241]

[1242] 胺：2-(4-氟-苯基)-乙基胺

[1243] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.52-8.43(m，2H)，8.07-8.01(m，4H)，7.05-6.98(m，10H)，4.87(s，1H)，4.31-4.23(m，2H)，3.87(s，3H)，3.70(s，3H)，3.63(dd，J ＝ 14.1，6.4，
2H)，3.48-3.40(m，2H)，2.96(t，J＝7.2，2H)。

[1244] 中间体40

[1245] 2-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯

[1246]

[1247] 胺：2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯

[1248] HPLC-MS(方法1)：Rt＝7.22min，[M+H]+m/z 576.3。

[1249] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，8.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(t，J＝8.1Hz，1H)，7.26(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，4.32-4.22(m，2H)，3.93(s，4H)，3.72(s，3H)，3.47(d，J ＝
6.7Hz，2H)，3.44-3.35(m，4H)，2.04-1.94(s，9H)，1.84-1.73(m，4H)。

[1250] 实施例83

[1251] 5-(2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基)-9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘

[1252]

[1253] 向2-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯在
干燥MeOH(3mL)中的溶液中，加入HCl(10当量)(4M，在二 烷中，0.5mL)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩。用MeOH(7N NH3)洗涤剩余物。使用半制备性HPLC(Gemini C18(15010mm；5m)，溶剂A：具有0.1％甲酸的水；溶剂B：具有0.1％甲酸的乙腈。梯度：40％的A至0％的A)纯化剩余物，从而得到5-(2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基)-9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘。

[1254] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.27min，[M+H]+m/z 476.2。

[1255] 1H NMR((300MHz，MeOD)δ8.48(m，1H)，8.37-8.26(m，1H)，7.55(t，J＝8.1Hz，1H)，7.31(ddd，J ＝ 8.2，1.5，0.8Hz，1H)，4.17(t，J ＝ 4.1Hz，2H)，3.80(s，2H)，3.53(s，3H)，
3.36(dd，J＝5.3，2.8Hz，2H)，2.84-2.71(m，4H)，1.85-1.69(m，4H)。

[1256] 实施例84

[1257] 4-{6-甲基-5-[(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-基}-苯酚

[1258]

[1259] 在氩气下，将[3-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-胺在DCM中的溶
液冷却至-78℃。然后，逐滴加入三溴化硼(在DCM中的溶液)并将混合物保持在-20℃达两天。为了使反应完成，需要额外量的三溴化硼(约5当量)和延长的反应时间。一旦完成，在-78℃通过加入MeOH(约0.5mL)猝灭过量的三溴化硼。在室温检测pH并通过加入MeOH(NH37N)使其升至约9。在低温在真空下除去溶剂并将样品首先通过反相色谱纯化，随后通过半制备性HPLC(Gemini C18(15010mm；5m)，溶剂A：具有0.1％甲酸的水；溶剂B：具有0.1％甲酸的乙腈。梯度：40％的A至0％的A)纯化，从而得到4-{6-甲基-5-[(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-基}-苯酚(6mg，61％收率)。

[1260] HPLC-MS(方法3)：Rt＝2.67min，[M+H]+m/z 410.5。

[1261] 1H NMR(700MHz，DMSO-d6)δ8.27-8.25(m，ArH，OH；3H)，6.90(m，J＝9.0Hz，2H)，6.78(m，1H)，4.40(t，J ＝ 4.2Hz，2H)，3.2(t，2H)，3.18(t，2H)，3.17(s，3H)，2.8(m，2H)，
2.66(s，3H)，2.5(m，2H)，1.9(m，2H)，1.7(m，1H)，1.27-1.23(m，2H)。

[1262] 通用方法III

[1263] 用碳酸钾(1当量)处理合适的胺(例如：C-{1-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基}-甲基胺在丙酮(2mL)中的混合物，并在室温搅拌4h。加入氰基硼氢化钠(1.2当量)并在室温将反应混合物搅拌过夜。将溶剂在真空下蒸发并将剩余物通过半制备性HPLC(Gemini C18(15010mm；5m)，溶剂A：具有0.1％甲酸的水；溶剂B：具有0.1％甲酸的乙腈。梯度：40％的A至0％的A)纯化，从而得到所需的产物(例如：异丙基-{1-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基甲基}-胺)。

[1264] 实施例85

[1265] 异丙基-{1-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基甲基}-胺

[1266]

[1267] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.34min，[M+H]+m/z 506.3。

[1268] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(s，0.5H)，8.49(s，1H)，8.42(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.51(t，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.31-7.25(m，1H)，4.41-4.27(m，2H)，4.21(d，J ＝ 12.7Hz，2H)，
3.29-3.16(m，2H)，3.07-2.92(m，1H)，2.87(s，3H)，2.81(m，2H)，2.68(d，J ＝ 6.6Hz，2H)，
1.85(m，1H)，1.55-1.32(m，2H)，1.20(2s，6H)。

[1269] 实施例86

[1270] 异丙基-{1-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基甲基}-胺

[1271]

[1272] HPLC-MS(5-100％B，8min内，0.6mL/min)：Rt＝3.41min，[M+H]+m/z506.3。

[1273] 1H NMR((300MHz，CDCl3)δ8.59(s，0.5H)，8.54(s，1H)，8.43(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.50(t，J＝8.1Hz，1H)，7.25(d，J＝5.2Hz，1H)，4.30(dd，J＝15.1，11.0Hz，2H)，3.94(d，J＝12.8Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.47(dd，J＝5.3，3.1Hz，2H)，2.86(dt，J＝22.8，9.3Hz，3H)，
2.59(d，J＝6.6Hz，2H)，1.88(d，J＝13.8Hz，2H)，1.75(s，1H)，1.44(dt，J＝20.4，10.4Hz，
2H)，1.14(t，J＝5.9Hz，6H)。

[1274] 实施例87

[1275] 异丙基-{7-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-7-氮杂-螺[3.5]壬-2-基}-胺

[1276]+

[1277] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.61min，[M+H]m/z 532.4。1

[1278] H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(s，1H)，8.50(s，1H)，8.44(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.54(m，1H)，7.28(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，4.37(m，2H)，3.59(m，1H)，3.42(m，4H)，3.24(m，2H)，
3.07(m，1H)，2.87(s，3H)，2.28(m，2H)，2.01(m，2H)，1.81(m，4H)，1.24(d，J＝6.3Hz，6H)。

[1279] 通用方法IV

[1280] 在微波照射下，将合适的胺(例如：[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基甲基-胺)、合适的烷基卤(例如：环丙基甲基溴)(1当量)和Et3N(1当量)在乙腈(以及一滴DMF)中的混合物加热至100℃达6h。将反应混合物蒸发并将剩余物溶解在DCM中，并用HCl(2N水溶液)洗涤。将剩余物通过急骤色谱(Isolute/Flash，SiII，在DCM中的5％MeOH-7N氨)纯化，从而得到终产物(例如：1-环丙基甲基-哌啶-4-基甲基)-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺)。

[1281] 实施例88

[1282] (1-环丙基甲基-哌啶-4-基甲基)-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺

[1283]

[1284] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.53min，[M+H]+m/z 518.3。

[1285] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，8.44(dd，J ＝ 8.0，1.1Hz，1H)，7.49(t，J＝8.1Hz，1H)，7.30-7.26(m，1H)，5.12(t，J＝5.5Hz，1H)，4.52-4.37(m，2H)，3.34(q，J＝6.2Hz，2H)，3.18(dd，J＝9.8，5.5Hz，2H)，3.11(d，J＝11.6Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.23(t，J＝6.0Hz，2H)，1.97(t，J＝11.6Hz，2H)，1.80(dd，J＝9.1，3.0Hz，3H)，1.55-1.32(m，3H)，
0.97-0.68(m，2H)，0.56-0.35(m，2H)，0.15-0.03(m，2H)。

[1286] 实施例89

[1287] (1-环丙基甲基-哌啶-4-基甲基)-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺

[1288]

[1289] HPLC-MS(方法1)：Rt＝5.03min，[M+H]+m/z 492.3。

[1290] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.42(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.50(t，J＝8.1Hz，1H)，7.26(d，J＝8.7Hz，1H)，4.98(s，1H)，4.45(d，J＝13.6Hz，2H)，
4.38-4.26(m，2H)，3.67(s，3H)，3.65(d，J＝13.2Hz，1H)，3.51-3.43(m，2H)，3.43-3.22(m，
2H)，3.06(dd，J＝18.0，7.8Hz，1H)，2.61(td，J＝12.9，3.1Hz，2H)，1.88(t，J＝12.6Hz，
2H)。

[1291] 通用方法V

[1292] 向合适的胺(例如：甲基-{1-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基甲基}-胺)(1当量)在干燥DMF(47mL/mmol)中的溶液中，加入Et3N(3当量)并将混合物在室温搅拌
10min。将反应混合物冷却至0℃并加入合适的烷基卤(0.99当量)(例如：溴乙烷)。使混合物达到室温并搅拌过夜。向反应混合物中逐滴加入NaOH水溶液(2M)。在真空下除去溶剂。将所得的剩余物通过半制备性HPLC(Gemini C18(15010mm；5m)，溶剂A：具有0.1％甲酸的水；溶剂B：具有0.1％甲酸的乙腈。梯度：40％的A至0％的A)纯化，从而得到所需产物(例如：乙基-甲基-{1-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，
2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基甲基}-胺)。

[1293] 实施例90

[1294] 乙基-甲基-{1-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基甲基}-胺；HCOOH盐

[1295]+

[1296] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.46min，[M+H]m/z 506.3。1

[1297] H NMR(300MHz，MeOD)δ8.54(s，1H)，8.49(s，1H)，8.41(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.68(m，1H)，7.45(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，4.44(m，2H)，4.36(m，2H)，3.36(m，2H)，3.08(m，2H)，
2.97(s，3H)，2.91(m，4H)，2.76(s，3H)，2.07(m，1H)，1.97(m，2H)，1.60(m，2H)，1.32(t，J ＝
7.2Hz，3H)。

[1298] 收率：17％

[1299] 实施例91

[1300] (1-乙基-哌啶-4-基甲基)-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺；具有甲酸的化合物[1301]
+

[1302] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.20min，[M+H]m/z 492.3。1

[1303] H NMR(300MHz，MeOD)δ8.49(s，1H)，8.46(s，1H)，8.36(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.63(m，1H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，4.49(m，2H)，3.58(d，J＝12.1Hz，2H)，3.41(d，J＝
6.4Hz，2H)，3.26(m，2H)，3.14(m，2H)，2.95(m，2H)，2.78(s，3H)，2.26(m，1H)，2.10(m，2H)，
1.62(m，2H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)。

[1304] 通用方法VI

[1305] 在室温，向合适的胺(例如：C-{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基}-甲基胺)的THF溶液中加入DMAP(1.5当量)和乙酸酐(1当量)。将混合物在室温搅拌48h。然后，将DCM加入到反应混合物中。用碳酸氢钠(水溶液)洗涤有机相并用硫酸镁干燥。将获得的剩余物经快速二氧化硅过滤以除去部分杂质。将剩余物通过半制备性HPLC(Gemini C18(15010mm；5m)，溶剂A：具有0.1％甲酸的水；溶剂B：具有0.1％甲酸的乙腈。梯度：40％的A至0％的A)纯化，从而得到所需产物(例如：N-{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基甲基}-乙酰胺)。

[1306] 实施例92

[1307] N-{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基甲基}-乙酰胺

[1308]

[1309] HPLC-MS(方法1)：Rt＝4.31min，[M+H]+m/z 452.3。

[1310] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，5.72(m，1H)，4.42-4.26(m，2H)，4.16(d，J ＝ 12.7Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.29-3.13(m，4H)，2.87(s，
3H)，2.75(t，J ＝ 11.6Hz，2H)，2.00(s，3H)，1.85(d，J ＝ 11.8Hz，2H)，1.76-1.58(m，1H)，
1.51-1.31(m，2H)。

[1311] 实施例93

[1312] N-{1-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-哌啶-4-基甲基}-乙酰胺

[1313]+

[1314] HPLC-MS(方法1)：Rt＝4.91min，[M+H]m/z 506.2。1

[1315] H NMR(300MHz，MeOD)δ8.57(s，1H)，8.40(d，J ＝ 7.4Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.43(d，J＝7.7Hz，1H)，4.58(s，2H)，3.96(d，J＝13.5Hz，1H)，3.33(m，4H)，3.12(t，J＝
12.6Hz，1H)，2.80(s，3H)，2.64(t，J＝12.2Hz，1H)，2.19(m，1H)，2.10(s，3H)，1.91(m，2H)，
1.26(m，3H)。

[1316] 实施例94

[1317] 4-[5-(4-氟-苄基氨基)-6，9-二甲基-6，7，8，9-四氢-1，2，3a，4，6，9-六氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-基]-苯酚

[1318]

[1319] 在氩气下，在-78℃，向(4-氟-苄基)-[3-(4-甲氧基-苯基)-6，9-二甲基-6，7，8，9-四氢-1，2，3a，4，6，9-六氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺(0.05g，0.115mmol，
1.0当量)的DCM(10mL)溶液中加入三溴化硼(1.15mL，1.15mmol，10.0当量)。然后，将反应混合物保持在-20℃过夜。在-78℃加入额外量的三溴化硼(2x1.0mL)并搅拌2x6h。
在-78℃冷却，加入MeOH(5mL)并搅拌1h。在真空下除去溶剂。将粗的固体用水粉碎并冷却到0℃。加入氨水溶液(32％)直至pH＝8并将固体滤除，用冷水洗涤并用二乙醚干燥从而得到4-[5-(4-氟-苄基氨基)-6，9-二甲基-6，7，8，9-四氢-1，2，3a，4，6，9-六氮杂-环戊二烯并[a]萘-3-基]-苯酚(0.045g)

[1320] HPLC-MS(方法1)：Rt＝4.99min，[M+H]+m/z 420.2。

[1321] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.77(s，1H)，8.01(d，J＝8.7，2H)，7.42(dd，J＝8.4，5.7，2H)，7.14(t，J＝8.8，2H)，6.99(t，J＝5.8，1H)，6.80(d，J＝8.8，2H)，4.46(d，J＝
5.7，2H)，3.73(s，3H)，3.39(m，2H)，3.03(m，2H)，2.61(s，3H)。

[1322] 实施例95

[1323] 1-(4-{2-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基氨基]-乙基}-哌嗪-1-基)-乙酮

[1324]

[1325] 在室温，将二甲基氨基吡啶(13mg，0.103mmol)加入到[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-(2-哌嗪-1-基-乙基)-胺(33mg，0.069mmol)在THF(1mL)中的混合物中，随后加入乙酸酐(0.01mL，0.103mmol)。将反应在室温搅拌24h。用DCM稀释反应并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将剩余物通过柱色谱(Isolute/Flash，SiII，在DCM中的0％至20％MeOH)纯化，随后半制备性HPLC纯化，从而得到1-(4-{2-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基氨基]-乙基}-哌嗪-1-基)-乙酮。
+

[1326] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.19min，[M+H]m/z 521.3。1

[1327] H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.54(s，1H)，8.48-8.43(m，1H)，7.56(t，J＝8.1Hz，1H)，7.31(dt，J＝6.2，2.2Hz，1H)，4.37-4.32(m，2H)，3.82(s，3H)，3.59-3.51(m，6H)，3.47(dd，J＝11.0，5.3Hz，2H)，2.73(d，J＝28.8Hz，6H)，2.04(s，3H)。

[1328] 实施例95A

[1329] N-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-乙酰胺

[1330]

[1331] N-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-乙酰胺作为在1-(4-{2-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基氨基]-乙基}-哌嗪-1-基)-乙酮的合成中的二次产物获得。

[1332] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.175min，[M+H]+m/z 521.3。

[1333] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.45(d，J＝7.9Hz，1H)，7.53(t，J＝8.1Hz，1H)，7.29(t，J＝2.7Hz，1H)，5.45(brs，1H)，4.40-4.33(m，2H)，3.74(s，3H)，3.70-3.48(m，
8H)，2.82-2.48(m，6H)，2.11(s，3H)。

[1334] 收率：28％。

[1335] 实施例96

[1336] [2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺

[1337]

[1338] 在0℃向[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-(2-哌嗪-1-基-乙基)-胺(38mg，0.079mmol)在乙腈(1.22mL)中的混合物中加入三乙胺(0.033mL，0.208mmol)，随后加入甲磺酰氯(0.008mL，0.103mmol)。将反应在室温搅拌24h。将反应用DCM稀释并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将剩余物通过柱色谱(Isolute/Flash，SiII，在DCM中的0％至10％MeOH)纯化，随后半制备性HPLC纯化，从而得到[2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧
杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺。

[1339] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.47min，[M+H]+m/z 557.2。

[1340] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(t，J＝8.1Hz，1H)，7.31-7.27(m，1H)，5.31(brs，1H)，4.39-4.33(m，2H)，3.74(s，3H)，3.62-3.47(m，4H)，
3.40-3.24(m，4H)，2.83(s，3H)，2.80-2.58(m，6H)。

[1341] 实施例96A

[1342] N-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-甲磺酰胺

[1343]

[1344] N-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-甲磺酰胺作为在[2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-[9-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-1，2，3a，4，9-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺的合成中的二次产物获得。

[1345] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.09min，[M+H]+m/z 261.2。

[1346] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.49(s，1H)，8.47-8.42(m，1H)，7.57(t，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.59-7.29(m，1H)，5.70(brs，1H)，4.36-4.30(m，2H)，3.83(s，3H)，3.70-3.61(m，4H)，
3.59-3.53(m，2H)，3.43(dt，J＝5.7，3.9Hz，2H)，3.02(s，3H)，2.89(dd，J＝16.0，10.4Hz，
6H)。

[1347] 收率：23％.

[1348] 通用方法VII

[1349] 在0℃，向合适的苯胺(例如：[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-(四氢-吡
喃-4-基)-胺)(1当量)的DMF(75mL/mmol)溶液中加入一个部分的NaH(10当量)。无色混合物变为黄色，观察到小气泡。将反应混合物在0℃搅拌20min，然后逐滴加入MeI(32当量)。将反应混合物在此温度搅拌30min并在室温搅拌2h。将反应混合物用盐水猝灭并用EtOAc(x4)萃取。将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥并将溶剂在真空下蒸发。将获得的剩余物通过半制备性HPLC纯化，从而产生所需的终产物(例如：甲基-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-(四氢-吡喃-4-基)-胺)。

[1350] 实施例97

[1351] 甲基-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-(四氢-吡喃-4-基)-胺

[1352]

[1353] HPLC-MS(方法1)：Rt＝5.84min，[M+H]+m/z 465.2。

[1354] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.49(s，1H)，8.45(m，1H)，7.53(m，1H)，7.31(m，1H)，4.40(m，2H)，4.34(m，1H)，4.09(dd，J ＝ 11.3，4.2Hz，2H)，3.50(m，2H)，3.30(m，2H)，
2.99(s，3H)，2.84(s，3H)，1.98(m，2H)，1.78(m，2H)。

[1355] 实施例98

[1356] 甲基-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺

[1357]

[1358] HPLC-MS(方法1)：Rt＝4.14min，[M+H]+m/z 494.2。

[1359] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.43(s，1H)，8.36(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.47(m，1H)，7.23(m，1H)，4.32(m，2H)，3.73(t，J ＝ 6.9Hz，2H)，3.56(m，4H)，3.21(m，2H)，
3.04(s，3H)，2.77(s，3H)，2.60(t，J＝6.9Hz，2H)，2.47(m，4H)。

[1360] 实施例99

[1361] 环丙基甲基-[3-(4-氟-苯基)-6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺

[1362]

[1363] 在微波照射下，将5-氯-6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘(90mg，0.399mmol)和环丙基甲基胺(0.17mL，1.994mmol)在nBuOH (1.6mL)中的混合物在185℃加热3h。将溶剂在真空下蒸发。将剩余物通过柱色谱(Isolute/Flash，SiII，在DCM中的0％至4％MeOH)纯化，从而产生对应于环丙基甲基-(6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基)-胺的浅黄色固体(72mg)。

[1364] HPLC-MS()：Rt＝3.09min，[M+H]+m/z 261.2。

[1365] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.64(s，1H)，5.06(brs，1H)，4.47-4.38(m，2H)，3.26-3.12(m，4H)，2.73(s，3H)，1.22-1.06(m，1H)，0.66-0.51(m，2H)，0.34-0.23(m，2H)。

[1366] 在室温，将环丙基甲基-(6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基)-胺(72mg，0.277mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(59mg，0.332mmol)在氯仿(0.73mL)中的混合物搅拌24h。将反应用DCM稀释并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将剩余物通过柱色谱(Isolute/Flash，SiII，在DCM中的0％至1％MeOH)纯化，从而得到(3-溴-6-甲基-7，8-二
氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基)-(2-甲基-丁基)-胺(13mg，14％收率)。

[1367] 通过以下反应获得相同的中间体：

[1368] 在微波照射下，将3-溴-5-氯-6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘(23mg，0.076mmol)和环丙基甲基胺(6mg，0.091mmol)在nBuOH(0.5mL)中的混合物在185℃加热4h。将溶剂在真空下蒸发。将剩余物通过柱色谱(Isolute/Flash，SiII，在DCM中的0％至1％MeOH)纯化，从而得到(3-溴-6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基)-(2-甲基-丁基)-胺(10mg，39％收率)。

[1369] 在微波照射下，将(3-溴-6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基)-(2-甲基-丁基)-胺(13mg，0.038mmol)、4-氟苯基硼酸(6mg，0.046mmol)、Pd(PPh3)4(1mg，0.00038mmol)和碳酸铯(37mg，0.115mmol)在1，4-二烷(0.3mL)和水(0.2mL)中的混合物，在140℃加热30min。将反应用DCM稀释并加入水。将有机层分离、干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将剩余物通过柱色谱(Isolute/Flash，SiII，在DCM中的0％至1％MeOH)纯化，从而方法环丙基甲基-[3-(4-氟-苯基)-6-甲基-7，
8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺。

[1370] HPLC-MS(方法1)：Rt＝5.15min，[M+H]+m/z 356.2。

[1371] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.54(dd，J ＝ 9.0，5.5，2H)，7.20(t，J ＝ 8.8，2H)，5.12(s，1H)，4.52-4.43(m，2H)，3.28(dd，J ＝ 7.1，5.2，2H)，3.25-3.20(m，2H)，2.78(s，
3H)，1.24-1.17(m，1H)，0.69-0.57(m，2H)，0.34(q，J＝4.8，2H)。

[1372] 收率：64％。

[1373] 实施例100

[1374] [3-(4-氟-苯基)-6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-胺

[1375]

[1376] 依照对于环丙基甲基-[3-(4-氟-苯基)-6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺描述的反应顺序，从3-溴-5-氯-6-甲基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘开始。

[1377] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.37min，[M+H]+m/z 412.2。

[1378] 1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.26(dd，J＝9.0，5.4，2H)，8.23(s，1H)，7.15(t，J＝8.8，2H)，4.43-4.32(m，2H)，3.43(d，J ＝ 11.8，2H)，3.28(d，J ＝ 6.6，2H)，3.19-3.11(m，2H)，
2.94(t，J＝12.5，2H)，2.75(s，3H)，2.67(s，3H)，2.19-2.02(m，1H)，1.97(d，J＝13.7，2H)，
1.61-1.39(m，2H)。

[1379] 实施例101

[1380] 5-哌啶-1-基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6，9-二氧杂-1，2，3a，4-四氮杂-环戊二烯并[a]萘

[1381]

[1382] 在微波照射下，将5-氯-2，3-二氢-[1，4]二 并[2，3-d]哒嗪(300mg，1.74mmol)和哌啶(0.69mL，6.92mmol)在n-BuOH(2mL)中的混合物，在150℃加热1.5h。冷却后，将混合物用EtOAc(200mL)溶解，加入NaHCO3(饱和水溶液)(25mL)并将有机相分离。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并将溶剂在真空下去除。将获得的剩余物通过从环己烷/戊烷重结晶而纯化，从而得到作为黄色固体的5-哌啶-1-基-2，3-二氢-[1，4]二 并[2，3-d]哒嗪(342g，89％收率)。

[1383] HPLC-MS(方法4)：Rt＝0.826min，[M+H]+m/z 222.1。

[1384] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.42(s，1H)，4.41(m，2H)，4.36(m，2H)，3.47(dd，J ＝12.8，8.1Hz，4H)，1.69(m，6H)。

[1385] 将5-哌啶-1-基-2，3-二氢-[1，4]二 并[2，3-d]哒嗪(62mg，0.28mmol)在THF(5mL)中的溶液冷却至-78℃。然后，逐滴加入二异丙基酰胺锂(1.3N，在THF/庚烷/乙苯中)(0.46mL，0.6mmol)的溶液并将混合物在-78℃搅拌45分钟。加入六氯乙烷(142mg，0.6mmol)，将混合物在-78℃搅拌1h。在-78℃，用饱和NH4Cl水溶液(10mL)将反应猝灭并用EtOAc(4x 50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并将溶剂在真空下除去。将获得的剩余物通过急骤柱色谱(己烷/EtOAc 7∶3至1∶1)纯化，从而得到作为黄色固体的
5-氯-8-哌啶-1-基-2，3-二氢-[1，4]二 并[2，3-d]哒嗪(49mg，70％收率)。

[1386] HPLC-MS(方法4)：Rt＝3.81min，[M+H]+m/z 256.2。

[1387] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.43-4.30(m，4H)，3.41-3.31(m，4H)，1.62(d，J＝9.8Hz，6H)。

[1388] 在微波照射下，将5-氯-8-哌啶-1-基-2，3-二氢-[1，4]二 并[2，3-d]哒嗪(50mg，0.20mmol)和3-(三氟甲氧基)苯甲酰肼(67mg，0.30mmol)在n-BuOH(2mL)中的混合物在185℃加热1.5h。冷却后，该混合物放入EtOAc(250mL)和饱和NaHCO3水溶液(25mL)。在用EtOAc萃取后，将合并的有机相干燥(Na2SO4)并将溶剂在减压下去除。将获得的剩余物通过急骤柱色谱(EtOAc，随后EtOAc/MeOH 100∶1)纯化，从而得到白色固体，将该白色固体通过C-18柱色谱(水至水/MeCN 1∶1混合物)进一步纯化，从而得到28mg作为白色固体的5-哌啶-1-基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6，9-二 -1，2，3a，4-四氮杂环戊二烯并[a]萘(34％收率)。
+

[1389] HPLC-MS(方法1)：Rt＝6.24min，[M+H]m/z 422.2。1

[1390] H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.46(s，1H)，8.39(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.72(m，1H)，7.52(m，1H)，4.60(m，2H)，4.50(m，2H)，3.43(m，4H)，1.65(m，6H)。

[1391] 实施例102

[1392] 环丙基甲基-[3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6，9-二氧杂-1，2，3a，4-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺

[1393]

[1394] 在微波照射下，将5-氯-2，3-二氢-[1，4]二 并[2，3-d]哒嗪(300mg，1.74mmol)和环丙基甲基胺(0.60mL，6.92mmol)在n-BuOH(4mL)中的混合物，在150℃加热11h。冷却后，在真空下去除溶剂从而产生剩余物，将该剩余物通过急骤柱色谱(EtOAc作为洗脱剂)纯化，从而得到作为无色油状物的所需化合物环丙基甲基-(2，3-二氢-[1，4]二 并[2，3-d]哒嗪-5-基)-胺(278mg，77％收率)。
+

[1395] HPLC-MS(方法4)：Rt＝0.42min，[M+H]m/z 208.1。1

[1396] H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.24(s，1H)，4.67(bs，1H)，4.40(m，2H)，4.34(m，2H)，3.42(dd，J ＝ 7.1，5.3Hz，2H)，1.14(qd，J ＝ 7.3，3.6Hz，1H)，0.55(m，2H)，0.28(q，J ＝
4.6Hz，2H)。

[1397] 在密封管中将环丙基甲基-(2，3-二氢-[1，4]二 并[2，3-d]哒嗪-5-基)-胺(150mg，0.72mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(145mg，1.08mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在120℃加热18h。冷却后，在真空下去除溶剂从而产生剩余物，将该剩余物通过急骤柱色谱(己烷至己烷/EtOAc 1∶1混合物)纯化，从而得到作为黄色固体的(8-氯-2，3-二氢-[1，
4]二 并[2，3-d]哒嗪-5-基)-环丙基甲基-胺(158mg，91％收率)。

[1398] HPLC-MS(方法4)：Rt＝0.99min，[M+H]+m/z 242.1。

[1399] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.45(bs，4H)，3.40(dd，J＝7.1，5.4Hz，2H)，1.13(t，J＝7.6Hz，1H)，0.56(m，2H)，0.29(q，J＝4.7Hz，2H)。

[1400] 在微波照射下，将(8-氯-2，3-二氢-[1，4]二 并[2，3-d]哒嗪-5-基)-环丙基甲基-胺(154mg，0.63mmol)和3-(三氟甲氧基)苯甲酰肼(210mg，0.95mmol)在n-BuOH(5mL)中的混合物，在185℃加热2h。冷却后，将混合物用EtOAc(250mL)溶解并加入NaHCO3(饱和水溶液)(25mL)。在用EtOAc萃取后，将合并的有机相干燥(Na2SO4)并将溶剂在减压下去除。将获得的剩余物通过急骤柱色谱(EtOAc和EtOAc/MeOH 100∶1混合物)纯化，从而产生白色固体，将该白色固体进一步通过C-18反相柱色谱(水至水/MeCN 1∶1混合物作为洗脱剂)纯化，从而得到作为白色固体的环丙基甲基-[3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6，9-二氧杂-1，2，3a，4-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺(19mg)。

[1401] HPLC-MS(方法1)：Rt＝5.75min，[M+H]+m/z 408.2。

[1402] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.59(s，1H)，8.39(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.49(m，1H)，7.22(t，J ＝ 5.5Hz，1H)，4.57(m，2H)，4.55(m，2H)，3.21(m，2H)，1.24(m，1H)，
0.45(m，2H)，0.26(m，2H)。

[1403] 实施例103

[1404] (1-甲基-1-氧-哌啶-4-基甲基)-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺

[1405]

[1406] 将(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺(0.080g，0.168mmol)溶解在干燥DCM(8mL)中。将溶液冷却至0℃并加入3-氯代过氧苯甲酸(0.094g，
0.419mmol)。溶液变为黄色。去除冰浴并将反应搅拌1h。加入DCM(10mL)并用饱和碳酸氢钠(2x5mL)洗涤溶液。将合并的有机相在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩。将获得的剩余物在biotage急骤柱色谱(100％DCM至100％MeOH)上纯化，从而产生6mg(1-甲基-1-氧-哌啶-4-基甲基)-[6-甲基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，2，3a，4，
6-五氮杂-环戊二烯并[a]萘-5-基]-胺。

[1407] HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.27min，[M+H]+m/z 494.0。

[1408] 1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.53(s，1H)，8.42(m，1H)，7.66(m，1H)，7.43(m，1H)，4.49(m，2H)，3.42(d，J ＝ 5.7Hz，2H)，3.28(m，6H)，3.17(s，3H)，2.79(s，3H)，2.05(m，3H)，
1.78(m，2H)。

[1409] 实施例104

[1410] PIM-1、PIM-2和PIM-3生化活性

[1411] 对于所选的实施例的化合物，在PIM-1、PIM-2和/或PIM-3中的生物学活性显示在下表中：

[1412]实施例编号 PIM1IC50(M)
4 8.11E-07
5 1.72E-08
9 5.24E-08
7 2.52E-08
14 5.83E-07
15 4.35E-06
22 6.78E-07
100 1.81E-07

[1413] 实施例105

[1414] 分析数据和PIM-1、PIM-2和PIM-3生化活性

[1415] 对于实施例化合物，在PIM-1、PIM-2和/或PIM-3中的生物学活性由下表中的半定量结果表示[IC50＜100nM(+++)，100nM＜IC50＜1μM(++)，IC50＞1μM(+)]：

[1416]

[1417]

[1418] 实施例106

[1419] 组合测定

[1420] 对于本发明的化合物和各种化疗剂的组合在MTT体外细胞增殖测定中计算的组合指数(CI)[CI＜0.1(++++)，0.1＜CI＜0.3(+++)，0.3＜CI＜0.7(++)，0.7＜CI＜1.2(+)]：

[1421]

[1422] 实施例107

[1423] 细胞数据：通过细胞ELISA的在H1299Pim1细胞中的BadP S112抑制

[1424] 实施例的化合物抑制Bad磷酸化的效力由半定量结果表示[EC50＜250nM(+++)，250nM＜EC50＜1μM(++)，1μM＜EC50＜10μM(+)]：

[1425]