作为CYP17的抑制剂的1，3-二取代的咪唑烷-2-酮衍生物转让专利
申请号 : CN201080028351.3
文献号 : CN102803250B
文献日 : 2014-04-16
发明人 : M·G·博克 , C·高尔 , V·R·古马迪 , S·森古普塔
申请人 : 诺华股份有限公司
摘要 :
本发明提供了式(I)和(II)化合物或其可药用盐，其中R53、R54、p、q和n如本文所定义。本发明化合物被发现可用作17α-羟化酶/C17，20-裂解酶抑制剂。
权利要求 :
1.式(Ia)或(Ib)化合物或其可药用盐
其中：
n是1或2；
53
R 是
(i)苯基，其任选被1至3个选自卤素、-CN、(C1-C6)烷基、卤素-取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基的取代基取代，(ii)联苯，其任选被1至3个选自卤素的取代基取代，(iii)与另外的苯基、5-至6-元杂芳基、5-至6-元部分或完全饱和的环烷基或者5-至
6-元部分或完全饱和的杂环稠合的苯基，其中所述的稠合的苯基任选被1至4个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基-取代的(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基、环丙基、氧代、-NH2或=N-OH的取代基取代，(iv)5-至6-元杂芳基，其任选被1至3个选自卤素、(C1-C6)烷基、卤素-取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NH2或5-至6-元杂环的取代基取代，(v)与另外的5-至6-元杂芳基、苯基或者5-至6-元部分或完全饱和的杂环稠合的
5-至6-元杂芳基，其中所述的稠合的杂芳基任选被1至4个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基的取代基取代；
54
R 是(C1-C4)烷基或卤素-取代的(C1-C4)烷基；
p是0、1或2；
q是0或1；
50 51 52
R 、R 和R 各自独立地为H、卤素、-CN、(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基、羟基-取代的(C1-C4)烷基、-(CH2)r-O(C1-C4)烷基、-(CH2)r-CH(O(C1-C4)烷基)2、-NH2或-NHC(O)-(C1-C4)烷基；
r是0；
50 51 52 53 53
条件是：当R 、R 和R 是H，并且R 是苯基时，R 不是未取代的或者被卤素或CF3取代的，并且条件是该化合物不是1-(4-乙酰基氨基苯基)-3-(3-吡啶基)-2-咪唑烷酮和
1-(4-氨基苯基)-3-(3-吡啶基)-2-咪唑烷酮。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中所述的化合物是式(Ia)化合物。
3.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中q是0。
4.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中所述的化合物是式(Ib)化合物。
54
5.权利要求4的化合物或其可药用盐，其中R 是-CH3或CF3。
6.权利要求4或5的化合物或其可药用盐，其中n是1。
50 51
7.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R 是H或甲基；R 是H、卤素、甲基、三氟
52
甲基或甲氧基；并且R 是卤素、-CN、甲基、乙基、甲氧基、羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基丙-2-基、二氟甲基、三氟甲基、二甲氧基甲基、-NH2或-NHC(O)CH3。
53
8.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R 是(i)苯基，其任选被1或2个各自独立地选自氟、氯、氰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基或甲氧基的取代基取代；
(ii)联苯，其任选被氟取代；
(iii)稠合的苯基，其选自萘-2-基、萘-1-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基、1,2,3,4-四氢-喹啉-6-基、苯并[b]噻吩-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、茚满-5-基、1,2-二氢喹啉-6-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、苯并呋喃-5-基、2,3-二氢苯并[1,4]二 烯-6-基、2,3-二氢-苯并呋喃-5-基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、1,2,3,4-四氢-喹啉-7-基、喹喔啉-6-基、苯并 唑-5-基、苯并[d]异 唑-5-基、苯并[d]异 唑-6-基、1H-苯并咪唑-5-基、2,3-二氢-1H-吲唑-5-基、2,3-二氢-1H-吲唑-6-基、二氢吲哚-5-基或1H-苯并三唑-5-基，其中所述的稠合的苯基任选被1至3个各自独立地选自氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、氧代、-NH2、=N-OH或环丙基的取代基取代；
(iv)5-至6-元杂芳基，其选自噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、1H-吡唑-4-基、噻唑-2-基或异噻唑-4-基，其中所述的5-至6-元杂芳基任选被1至3个各自独立地选自氟、氯、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-NH2或吡咯烷-1-基的取代基取代；或者(v)稠合的杂芳基，其选自苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、苯并唑-2-基、苯并噻唑-2-基、4,5,6,7-四氢-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基、噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基、噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基或1H-吲哚-3-基，其中所述的稠合的杂芳基任选被1至4个各自独立地选自氟、氯、甲基或甲氧基的取代基取代。
53
9.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R 是(i)苯基，其任选被1至2个各自独立地选自氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲基或氰基的取代基取代；
(ii)联苯；
(iii)稠合的苯基，其选自萘-2-基、喹啉-6-基、3,4-二氢-2-氧代-喹啉-6-基、苯并[b]噻吩-5-基、苯并[d]异 唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-5-基、苯并噻唑-6-基、
1,2-二氢-3-氧代-吲唑-6-基、茚满-5-基、1H-苯并三唑-5-基、苯并呋喃-5-基、2,3-二氢-苯并[1,4]二 烯-6-基、2,3-二氢-苯并呋喃-5-基或苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基，其中所述的稠合的苯基任选被1至2个各自独立地选自氯、氟、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基或氨基的取代基取代；
(iv)5-至6-元杂芳基，其选自异噻唑-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基或吡啶-4-基，其中所述的异噻唑-4-基、所述的噻吩-2-基、所述的噻吩-3-基和所述的吡啶-4-基任选被氟、氯、甲基、三氟甲基、二氟甲基或甲氧基取代；或者(v)稠合的杂芳基，其选自噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基、噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基、噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基或苯并[b]噻吩-2-基，其中所述的稠合的杂芳基任选被1至2个各自独立地选自氟、氯或甲基的取代基取代。
53
10.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R 是苯基、4-氯-3-氟-苯基、间-甲苯基、3-甲氧基-苯基、3-氯-4-氟-苯基、4-氟-3-甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、
3-氯-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基、3-二氟甲基-4-氟-苯基、3-氰基-4-氟苯基、
3-氰基苯基、3-氯-4-氰基苯基、3,4-二氟-苯基、4-三氟甲基-苯基。
53
11.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R 是萘-2-基、苯并[b]噻吩-5-基、3-甲基-苯并[d]异 唑-5-基、1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、3-氨基-1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、3-氨基-1H-吲唑-6-基、3-甲基-1H-吲唑-6-基、3-三氟甲基-1H-吲唑-6-基、苯并噻唑-6-基、1,2-二氢-3-氧代-吲唑-6-基、茚满-5-基、1H-苯并三唑-5-基、3-甲基-苯并呋喃-5-基、2,3-二氢-苯并[1,4]二 烯-6-基、2,3-二氢-苯并呋喃-5-基或2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基。
53
12.权利要求11的化合物或其可药用盐，其中R 是苯并噻唑-6-基、3-甲基-苯并呋喃-5-基、1H-吲唑-6-基、3-甲基-1H-吲唑-6-基或3-三氟甲基-1H-吲唑-6-基。
53
13.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R 是5-甲基-噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基、5-三氟甲基-噻吩-2-基、5-二氟甲基-噻吩-3-基、5-甲基-噻吩-3-基、2-甲基-吡啶-4-基、2-三氟甲基-吡啶-4-基、2-氯-吡啶-4-基或2-甲氧基-吡啶-4-基。
53
14.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R 是4-氯-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基、
4-氯-噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基、噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基、3-氯-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基、苯并[b]噻吩-2-基或4-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基。
15.化合物，其选自：
1-苯并噻唑-6-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-(4-氯-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-(1H-吲唑-6-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-(3-二氟甲基-4-氟-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-1,3-二氢-咪唑-2-酮；
1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-(5-甲基-噻吩-3-基)-1,3-二氢-咪唑-2-酮；
1-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-苯并噻唑-6-基-4-甲基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-苯并[b]噻吩-5-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-1,3-二氢-咪唑-2-酮；和
1-苯并噻唑-6-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-1,3-二氢-咪唑-2-酮；
或其可药用盐。
16.化合物，其选自：
1-萘-2-基-3-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮；
1-苯并[b]噻吩-5-基-3-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮；
1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-萘-2-基-咪唑烷-2-酮；
1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-(5-甲基-噻吩-2-基)-咪唑烷-2-酮；
1-苯并噻唑-6-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-苯并[b]噻吩-2-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-苯并[b]噻吩-5-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-(1H-吲唑-5-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-(3-甲基-苯并呋喃-5-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-(5-氯-噻吩-2-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-(3,4-二氟-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-(2,3-二氢-苯并[1,4]二烯-6-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-(4-氯-3-氟-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-间-甲苯基-咪唑烷-2-酮；
1-(3-甲氧基-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-(2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-苯基-咪唑烷-2-酮；
1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮；
1-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-(5-二氟甲基-噻吩-3-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-(3-氯-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-(3-二氟甲基-4-氟-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-(5-甲基-噻吩-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-(4-氯-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-(4-氯-噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-咪唑烷-2-酮；
1-(3-甲基-苯并[d]异 唑-5-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
2-氟-5-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苄腈；
3-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苄腈；
2-氯-4-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苄腈；
1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-咪唑烷-2-酮；
1-(1H-吲唑-6-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-苯并噻唑-6-基-3-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-苯并噻唑-6-基-3-(4-二氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-苯并噻唑-6-基-3-(4-羟基甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-苯并噻唑-6-基-3-(4-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-茚满-5-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-(1H-苯并三唑-5-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-(3-氯-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-咪唑烷-2-酮；
1-苯并噻唑-6-基-3-(4-二甲氧基甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-苯并噻唑-6-基-3-(5-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)咪唑烷-2-酮；
1-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(4-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑烷-2-酮；
1-(苯并[d]噻唑-6-基)-3-(4-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)咪唑烷-2-酮；
1-(苯并[d]噻唑-6-基)-3-(4-乙基吡啶-3-基)咪唑烷-2-酮；
1-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-基)咪唑烷-2-酮；
1-苯并噻唑-6-基-4-甲基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-苯并噻唑-6-基-4-乙基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-1,3-二氢-咪唑-2-酮；
1-苯并噻唑-6-基-4-乙基-3-吡啶-3-基-1,3-二氢-咪唑-2-酮；
1-苯并噻唑-6-基-3-吡啶-3-基-4-三氟甲基-咪唑烷-2-酮；
1-苯并噻唑-6-基-4-甲基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
3-苯并噻唑-6-基-1-吡啶-3-基-4-三氟甲基-咪唑烷-2-酮；
1-苯并噻唑-6-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-4-三氟甲基-咪唑烷-2-酮；
1-苯并噻唑-6-基-4,5-二甲基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-苯并噻唑-6-基-3-(4-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-苯并噻唑-6-基-3-(4-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-苯并噻唑-6-基-3-(4-环丙基氨基甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-苯并噻唑-6-基-3-(6-氟-4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-苯并噻唑-6-基-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-咪唑烷-2-酮；
1-苯并噻唑-6-基-3-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-吡啶-3-基]-咪唑烷-2-酮；
1-苯并噻唑-6-基-3-{4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-吡啶-3-基}-咪唑烷-2-酮；
1-苯并噻唑-6-基-3-(4-甲基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-异噻唑-4-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-(5-三氟甲基-噻吩-2-基)-咪唑烷-2-酮；
1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-(4-甲基-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮；
1-苯并噻唑-6-基-3-[4-(1-羟基-乙基)-吡啶-3-基]-咪唑烷-2-酮；
1-苯并噻唑-6-基-3-(4-乙基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-(3-三氟甲基-1H-吲唑-6-基)-咪唑烷-2-酮；
1-(3-环丙基-1H-吲唑-6-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-喹啉-7-基-咪唑烷-2-酮；
1-苯并噻唑-6-基-4,4-二甲基-3-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮；
1-苯并噻唑-6-基-4,4-二甲基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；和
3-苯并噻唑-6-基-4-甲基-1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；
或其可药用盐。
17.化合物，其是1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮，具有以下结构：或其可药用盐。
18.药物组合物，该药物组合物包含权利要求1-17中任意一项的化合物或其可药用盐，以及可药用载体或赋形剂。
19.权利要求18的药物组合物，其进一步包含至少一种另外的药物活性剂，其中所述的至少一种另外的药物活性剂是抗癌剂、化学治疗剂或抗增殖化合物。
20.权利要求1至17中任意一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗由Cyp17抑制介导的疾病、障碍或综合征的药物中的用途。
21.权利要求20的用途，其中由Cyp17抑制介导的疾病、障碍或综合征是炎症或癌症。
22.权利要求21的用途，其中癌症是前列腺癌。
23.权利要求19的药物组合物，其用于治疗癌症，其中为抗癌剂、化学治疗剂或抗增殖化合物的另外的药物活性剂与权利要求1至17中任意一项的化合物同时施用，或者为抗癌剂、化学治疗剂或抗增殖化合物的另外的药物活性剂与权利要求1至17中任意一项的化合物以任意顺序依次施用。
说明书 :
作为CYP17的抑制剂的1，3-二取代的咪唑烷-2-酮衍生物
发明领域
[0001] 本发明涉及环脲衍生物及其在治疗通过调节17α-羟化酶/C17，20-裂解酶介导的多种疾病中的用途。
[0002] 背景
[0003] 在世界范围内，被诊断为癌症的人群数量显著增加，并且以惊人的速度继续攀升。癌症的特征在于衍生自特定正常组织的异常细胞数目增加，通过这些异常细胞入侵邻近组织，或者恶性细胞经淋巴或血液负荷传播到区域淋巴结和远处部位(即转移)。
[0004] 特别受关注的是被诊断为雄激素依赖性障碍(例如前列腺癌)和雌激素依赖性障碍(例如乳腺癌、子宫癌和卵巢癌)的个体。
[0005] 前列腺癌是目前最常见的非皮肤癌，也是男性癌症相关死亡中仅次于肺癌的第二致因。用来治疗被诊断为器官局限性前列腺癌的患者的主要途径通常是前列腺切除术或放射治疗。这些治疗前列腺癌和乳腺癌的方法是高侵入性的，并且具有不良和严重副作用的特点。此外，大部分接受局部治疗(例如手术或放射治疗)的个体会患有复发性癌症和广泛性转移。与手术和放射治疗一样，化学治疗也有几个缺点，包括几乎所有化学治疗剂是有毒的，并且化学治疗会导致显著的、往往很危险的副作用，例如严重的恶心、骨髓抑制和免疫抑制。此外，许多肿瘤细胞通过多药耐药而对化学治疗剂具有或变得具有耐药性。 [0006] 对于被诊断患有激素依赖性、激素反应性或激素敏感性癌症、例如前列腺癌或乳腺癌的个体，诸如激素疗法的治疗是另一种选择。但是，某些已施用目前激素疗法治疗的个体可能不会对该治疗表现出显著响应，并且某些个体可能会遭受癌症复发。
[0007] 目前的化学难治性和激素难治性癌症患者只剩下非常少的治疗选择，并且仍然对例如但不限于前列腺癌和乳腺癌的癌症有未满足的更有效的治 疗需求。
[0008] Huggins和Hodges C.V.(Cancer Res.，1941，1，293)以及Huggins等人在Arch.Surg.，1941，43，209中的说明使得雄激素除去被考虑作为可能的治疗方法。已证实，通过睾丸切除或施用GnRH类似物(促性腺激素释放激素)，降低了睾酮的水平。GnRH类似物具有例如心血管退化和骨质疏松的副作用，这是GnRH持续存在所引发的两个最潜在的严重病症。此外，这些治疗选择仅消除了睾丸产生的睾酮，而不能消除由肾上腺产生的睾酮。 [0009] 在肾上腺中，生物合成级联还会导致糖皮质激素和盐皮质激素的形成。 [0010] 由于雄激素和雌激素是具有多种生理活性的激素，例如细胞分化和增殖等，因此其被认为是抑制睾丸、肾上腺和其它组织中雄激素合成的强效且特别的化合物，可能在治疗PCa时更有效(Njar，V.C.O.；Brodie，A.M.H.，“Inhibitors of 17α-hydroxylase-C17，20-lyase(CYP17)：Potential agentsfor the treatment of prostate cancer(17α-羟化酶-C17，20-裂解酶抑制剂：治疗前列腺癌的潜在活性剂)”，Current Pharm.Design，1999，5：
163-180)。
163-180)。
[0011] 为了避免不希望的副作用，必须使雄激素生物合成抑制剂特异到足以不会影响皮质类固醇的生物合成。治疗前列腺癌的有希望的新策略是开发CYP17的强的选择性抑制剂，因为其可能导致完全且唯一性地消除雄激素生物合成，如Current Medicinal Chemistry，2005，12，1623-1629中所建议的。
[0012] 类固醇型化合物和非类固醇型化合物是已知的类固醇C17，20-裂解酶抑制剂。类固醇型化合物在例如WO92/15404、WO93/20097、EP-A288053、EP-A413270等中公开。例如，在WO94/27989、WO96/14090和WO97/00257中公开了非类固醇型化合物，在WO95/09157中描述了唑衍生物，在US5,491,161中描述了1H-苯并咪唑衍生物，在WO99/18075中描述了二氢萘衍生物，以及在WO99/54309中显示了萘衍生物。
[0013] 已报道了多种CYP17的强的类固醇和非类固醇抑制剂，并且某些在啮齿动物模型中已被证明是产生睾酮的强的抑制剂(Njar和Brodie，如上)。Jarman及其同事们描述了他们最强的CYP17抑制剂阿比特龙在前列腺癌患者中的激素影响(O’Donnell等人，“Hormonal impact of the 17α-hydroxylase/C17，20-lyase inhibitors abiraterone acetate(CB7630)inpatients with prostate cancer(17α-羟化酶/C17，20-裂解酶抑制剂乙酸阿比特龙(CB7630)在前列腺癌患者中的激素影响)”，Br.J.Cancer，2004，90：2317-2325)。阿比特龙在专利例如WO200900132、WO2008024485、WO2006021776、WO09509178、WO09320097中已进行了讨论。
[0014] 非类固醇小分子抑制剂在例如BMC 2004，12，(4313)中有描述，Ideyama Y，Kudoh M，Tanimoto K，Susaki Y，Nanya T，Nakahara T，Ishikawa H，Fujikura T，Akaza H，Shikama H在“Jpn.J.Pharmacol.，1999，79：No.2(213-20)”中描述了YM116，2-(1H-咪唑-4-基甲基)-9H-咔唑，及其通过抑制NCI-H295人肾上腺皮质癌细胞中C17-20裂解酶的活性来减少肾上腺雄激素合成的作用。Ideyama Y，Kudoh M，Tanimoto K，Susaki Y，Nanya T，Nakahara T，Ishikawa H，Yoden T，Okada M，Fujikura T，Shikama H，Proc.Am.Assoc.Cancer Res.，1998，39：89 Meet.(384)已报道了细胞色素P450(17α-羟化酶/C17-20裂解酶)的新的非类固醇抑制剂YM116，及其通过降低大鼠中睾酮和肾上腺雄激素的血清水平来减少前列腺重量的作用。
[0015] Yoden T，Okada M，Kawaminami E，Kinoyama I，Ideyama Y，Isomura Y在Abstr.Pap.Am.Chem.Soc.，1997，213Meet.：Pt.2(MEDI206)中已描述了类固醇17，20裂解酶的新的非类固醇抑制剂的合成和生物评价。
[0016] 本发明背景的进一步说明见专利申请，例如US20080280864A1或WO28154382A1。 [0017] 概述
[0018] 本文中描述的化合物已显示出是17α-羟化酶/C17，20-裂解酶的抑制剂。 [0019] 本发明的一个实施方案提供了式(I)或(II)化合物或其可药用盐
[0020]
[0021] 其中
[0022] n是1、2或3；
[0023] R53是
[0024] (i)苯基，其任选被1至3个选自卤素、-CN、-OH、(C1-C6)烷基、卤素-取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、-NHC(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)NH2、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2或5-至6-元杂环的取代基取代，
[0025] (ii)联苯，其任选被1至3个选自(C1-C4)烷基或卤素的取代基取代，
[0026] (iii)与另外的苯基、5-至6-元杂芳基、5-至6-元部分或完全饱和的环烷基或者5-至6-元部分或完全饱和的杂环稠合的苯基，其中所述的稠合的苯基任选被1至4个各自独立地选自卤素、-CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基-取代的(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基、环丙基、氧代、-NH2、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、-NHC(O)-(C1-C4)烷基或＝N-OH的取代基取代，
[0027] (iv)5-至6-元杂芳基，其任选被1至3个选自卤素、-CN、-OH、(C1-C6)烷基、卤素-取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、-NHC(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)NH2、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2或5-至6-元杂环的取代基取代，
[0028] (v)与另外的5-至6-元杂芳基、苯基、5-至6-元部分或完全饱和的环烷基或者5-至6-元部分或完全饱和的杂环稠合的5-至6-元杂芳基，其中所述的稠合的杂芳基任选被1至4个各自独立地选自卤素、-CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基-取代的(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基、环丙基、氧代、-NH2、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、-NHC(O)-(C1-C4)烷基或＝N-OH的取代基取代；
[0029] R54是(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基或-CH2OH，或者两个R54与它们连接54
的碳原子一起形成3-至6-元完全或部分饱和的碳环，或者与相邻的碳连接的两个R 与它们连接的碳一起形成稠合的苯基；
的碳原子一起形成3-至6-元完全或部分饱和的碳环，或者与相邻的碳连接的两个R 与它们连接的碳一起形成稠合的苯基；
[0030] p是0、1、2或3；
[0031] q是0、1或2；
[0032] A是含有一个或多个氮原子的5-至10-元杂芳基，其中所述的杂芳基任选被1至3个各自独立地选自卤素、-OH、-CN、(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基、羟基-取代的(C1-C4)烷基、-(CH2)rO(C1-C4)烷基、-(CH2)rCH(O(C1-C4)烷基)2、-NH(C1-C4)烷基、-(CH2)sNH(C1-C4)烷基、-(CH2)rN((C1-C4)烷基)2、-(CH2)rNH(C3-C6)环烷基)、-NH2、-NHC(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)NH2、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2或-C(O)-O(C1-C4)烷基的取代基取代，其中所述的(C1-C4)烷基、所述的-(CH2)rO(C1-C4)烷基和所述的-(CH2)sNH(C1-C4)烷基任选被含有1至3个杂原子的4-至6-元部分或完全饱和的杂环或杂芳基取代，所述的杂原子各自独立地选自O、S或N，其中所述的杂环和所述的杂芳基任选被1至3个(C1-C4)烷基取代；
[0033] r是0、1或2；并且
[0034] s是1或2；
[0035] 条件是：(i)当A是未取代的吡啶并且R53是苯基时，R53不是未取代的或者被53
卤素、CH3、NH2、-NHC(O)CH3或CF3单取代的；(ii)A和R 不都是未取代的吡啶-2-基；
和(iii)所述的化合物不是1-(3，4-二氯-苯基)-3-[6-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-吡
啶-3-基]咪唑烷-2-酮、1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-3-苯基四氢嘧啶-2(1H)-酮、1，3-双(6-氯吡啶-2-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮、1，3-双(4-甲基吡啶-2-基)咪唑烷-2-酮、
1-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-苯基咪唑烷-2-酮或2-(2-氧代-3-苯基咪唑
烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-腈。
卤素、CH3、NH2、-NHC(O)CH3或CF3单取代的；(ii)A和R 不都是未取代的吡啶-2-基；
和(iii)所述的化合物不是1-(3，4-二氯-苯基)-3-[6-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-吡
啶-3-基]咪唑烷-2-酮、1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-3-苯基四氢嘧啶-2(1H)-酮、1，3-双(6-氯吡啶-2-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮、1，3-双(4-甲基吡啶-2-基)咪唑烷-2-酮、
1-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-苯基咪唑烷-2-酮或2-(2-氧代-3-苯基咪唑
烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-腈。
[0036] 在特别的实施方案中，A是含有1至2个氮原子的5-元杂芳基，其中所述的杂芳基任选被(C1-C4)烷基或卤素-取代的(C1-C4)烷基取代；或其可药用盐。
[0037] 在另一个特别的实施方案中，A是含有1至2个氮原子的6-元杂芳基，其中所述的杂芳基任选被(C1-C4)烷基或卤素-取代的(C1-C4)烷基取代；或其可药用盐。
[0038] 在另一个特别的实施方案中，A是吡啶，其中所述的吡啶任选被1至3个各自独立地选自卤素、-CN、(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基、羟基-取代的(C1-C4)烷基、-(CH2)rO(C1-C4)烷基、-(CH2)rCH(O(C1-C4)烷 基)2、-(CH2)rNH(C1-C4) 烷基、-(CH2)rN((C1-C4) 烷 基)2、-(CH2)rNH(C3-C6) 环 烷 基 )、-NH2、-NHC(O)-(C1-C4) 烷 基、-C(O)NH2、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2或-C(O)-O(C1-C4)烷基的取代基取代，其中所述的(C1-C4)烷基、所述的-(CH2)rO(C1-C4)烷基和所述的-(CH2)rNH(C1-C4)烷基任选被含有1至2个杂原子的5-至6-元部分或完全饱和的杂环或杂芳基取代，所述的杂原子各自独立地选自O、S或N，其中所述的杂环和所述的杂芳基任选被1至3个(C1-C4)烷基取代；并且r是1或2；或其可药用盐。优选地，A是任选取代的吡啶-3-基。特别地，被三氟甲基取代的吡啶-3-基或者被5-至6-元部分或完全饱和的杂环取代的(C1-C4)烷基(优选地，杂环通过氮环原子与烷基连接，例如吡咯烷-1-基甲基)。
[0039] 在另一个特别的实施方案中，式(I)或(II)化合物是式(Ia)或(Ib)化合物 [0040]50 51 52 53 54
[0041] 其中n、R 、R 、R 、R 、R 和q如上述定义；或其可药用盐。在式(Ib)化合物的52
特别的实施方案中，R 是CF3或被5-至6-元部分或完全饱和的杂环取代的(C1-C4)烷基(优选地，杂环通过氮环原子与烷基连接，例如吡咯烷-1-基甲基)。在式(Ib)化合物的另一个特别的实施方案中，n是1，并且p是0。
特别的实施方案中，R 是CF3或被5-至6-元部分或完全饱和的杂环取代的(C1-C4)烷基(优选地，杂环通过氮环原子与烷基连接，例如吡咯烷-1-基甲基)。在式(Ib)化合物的另一个特别的实施方案中，n是1，并且p是0。
[0042] 本发明的另一个实施方案提供了式(Ia)或(Ib)化合物或其可药用盐。
[0043]
[0044] 其中：
[0045] n是1、2或3；
[0046] R53是
[0047] (i)苯基，其任选被1至3个选自卤素、-CN、-OH、(C1-C6)烷基、卤素-取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、-NHC(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)NH2、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2或5-至6-元杂环的取代基取代，
[0048] (ii)联苯，其任选被1至3个选自(C1-C4)烷基或卤素的取代基取代，
[0049] (iii)与另外的苯基、5-至6-元杂芳基、5-至6-元部分或完全饱和的环烷基或者5-至6-元部分或完全饱和的杂环稠合的苯基，其中所述的稠合的苯基任选被1至4个各自独立地选自卤素、-CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基-取代的(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基、环丙基、氧代、-NH2、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、-NHC(O)-(C1-C4)烷基或＝N-OH的取代基取代，
[0050] (iv)5-至6-元杂芳基，其任选被1至3个选自卤素、-CN、-OH、(C1-C6)烷基、卤素-取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、-NHC(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)NH2、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2或5-至6-元杂环的取代基取代，
[0051] (v)与另外的5-至6-元杂芳基、苯基、5-至6-元部分或完全饱和的环烷基或者5-至6-元部分或完全饱和的杂环稠合的5-至6-元杂芳基，其中所述的稠合的杂芳基任选被1至4个各自独立地选自卤素、-CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基-取代的(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基、环丙基、氧代、-NH2、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、-NHC(O)-(C1-C4)烷基或＝N-OH的取代基取代；
[0052] R54是(C1-C4)烷基(例如-CH3)、卤素-取代的(C1-C4)烷基(例如-CF3)或-CH2OH，54
或者两个R 与它们连接的碳原子一起形成3-至6-元完全或部分饱和的碳环(例如，对
54
于式(Ia)化合物，当q是2时，相邻碳上的两个R 可以形成稠合的环烯基环；并且对于式
54
(Ib)化合物，当p是2或3时，相邻碳上的两个R 可以形成稠合的完全或部分饱和的环烷
54
基环，或者相同 碳原子上的两个R 可以形成螺环)；
或者两个R 与它们连接的碳原子一起形成3-至6-元完全或部分饱和的碳环(例如，对
54
于式(Ia)化合物，当q是2时，相邻碳上的两个R 可以形成稠合的环烯基环；并且对于式
54
(Ib)化合物，当p是2或3时，相邻碳上的两个R 可以形成稠合的完全或部分饱和的环烷
54
基环，或者相同 碳原子上的两个R 可以形成螺环)；
[0053] p是0、1、2或3；
[0054] q是0、1或2；
[0055] R50、R51和R52各自独立地为H、卤素、-OH、-CN、(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基、羟基-取代的(C1-C4)烷基、-(CH2)r-O(C1-C4)烷基、-(CH2)r-CH(O(C1-C4)烷 基 )2、-NH2、-NH(C1-C4) 烷 基、-N((C1-C4) 烷 基 )2、-NHC(O)-(C1-C4) 烷 基、-C(O)NH2、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2或-C(O)-O(C1-C4)烷基；
[0056] r是0、1或2；
[0057] 条件是：当R50、R51和R52是H，并且R53是苯基时，R53不是未取代的或者被卤素或CF3取代的。
[0058] 在一个实施方案中，提供了具有上述定义的式(Ia)化合物。
[0059] 在另一个实施方案中，提供了具有上述定义的式(Ib)化合物。
[0060] 在另一个实施方案中，提供了式(Ib)化合物，其中n是1。
[0061] 优选地，R50是H或甲基(更优选地，R50是H)；R51是H、卤素、甲基、三氟甲基、甲氧52
基或-C(O)OCH3；并且R 是卤素、-CN、甲基、乙基、甲氧基、羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基丙-2-基、二氟甲基、三氟甲基、二甲氧基甲基、-NH2或-NHC(O)CH3。
基或-C(O)OCH3；并且R 是卤素、-CN、甲基、乙基、甲氧基、羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基丙-2-基、二氟甲基、三氟甲基、二甲氧基甲基、-NH2或-NHC(O)CH3。
[0062] 优选地(对于式(I)、(II)、(Ia)和(Ib)化合物)，R53是
[0063] (i)苯基，其任选被1至2个各自独立地选自氟、氯、氰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基或-C(O)NHCH3的取代基取代；
[0064] (ii)联苯，其任选被氟取代；
[0065] (iii)稠合的苯基，其选自萘-2-基、萘-1-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基、1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基、苯并[b]噻吩-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、茚满-5-基、1，2-二氢喹啉-6-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、苯并呋喃-5-基、2，3-二氢苯并[1，4]二 烯-6-基、2，3-二氢-苯并呋喃-5-基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基、喹喔啉-6-基、苯并 唑-5-基、苯并[d]异 唑-5-基、苯并[d]异 唑-6-基、1H-苯并咪唑-5-基、2，3-二氢-1H-吲唑-5-基、2，3-二氢-1H-吲唑-6-基、 二氢吲哚-5-基或1H-苯并三唑-5-基，其中所述的稠合的苯基任选被1至3个各自独立地选自氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、氧代、-NH2、＝N-OH或环丙基的取代基取代；
[0066] (iv)5-至6-元杂芳基，其选自噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、1H-吡唑-4-基、噻唑-2-基或异噻唑-4-基，其中所述的5-至6-元杂芳基任选被1至3个各自独立地选自氟、氯、甲基、乙基、异丙基、羟基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-NH2、-NHC(O)CH3、-C(O)NHCH3或吡咯烷-1-基的取代基取代；或者
[0067] (v)稠合的杂芳基，其选自苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、苯并 唑-2-基、苯并噻唑-2-基、4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基、噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基或1H-吲哚-3-基，其中所述的稠合的杂芳基任选被1至4个各自独立地选自氟、氯、氰基、甲基或甲氧基的取代基取代；或其可药用盐。
[0068] 更优选地，R53是
[0069] (i)苯基，其任选被1至2个各自独立地选自氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲基或氰基的取代基取代；
[0070] (ii)联苯；
[0071] (iii)稠合的苯基，其选自萘-2-基、喹啉-6-基、3，4-二氢-2-氧代-喹啉-6-基、苯并[b]噻吩-5-基、苯并[d]异 唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-5-基、苯并噻唑-6-基、1，2-二氢-3-氧代-吲唑-6-基、茚满-5-基、1H-苯并三唑-5-基、苯并呋喃-5-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二 烯-6-基、2，3-二氢-苯并呋喃-5-基或苯并[1，
3]间二氧杂环戊烯-5-基，其中所述的稠合的苯基任选被1至2个各自独立地选自氯、氟、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、氰基或氨基的取代基取代；
3]间二氧杂环戊烯-5-基，其中所述的稠合的苯基任选被1至2个各自独立地选自氯、氟、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、氰基或氨基的取代基取代；
[0072] (iv)5-至6-元杂芳基，其选自异噻唑-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基或吡啶-4-基，其中所述的异噻唑-4-基、所述的噻吩-2-基、所述的噻吩-3-基和所述的吡啶-4-基任选被氟、氯、甲基、三氟甲基、二氟甲基或甲氧基取代； 或者
[0073] (v)稠合的杂芳基，其选自噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基、噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基、噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基或苯并[b]噻吩-2-基，其中所述的稠合的杂芳基任选被1至2个各自独立地选自氟、氯、甲基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基或氨基的取代基取代；或其可药用盐。
[0074] 在一个优选的实施方案中，R53是苯基、4-氯-3-氟-苯基、间-甲苯基、3-甲氧基-苯基、3-氯-4-氟-苯基、4-氟-3-甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、3-氯-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基、3-二氟甲基-4-氟-苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-氰基苯基、
3-氯-4-氰基苯基、3，4-二氟-苯基、4-三氟甲基-苯基；或其可药用盐。
3-氯-4-氰基苯基、3，4-二氟-苯基、4-三氟甲基-苯基；或其可药用盐。
[0075] 在另一个优选的实施方案中，R53是萘-2-基、苯并[b]噻吩-5-基、3-甲基-苯并[d]异 唑-5-基、1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、3-氨基-1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、3-氨基-1H-吲唑-6-基、3-甲基-1H-吲唑-6-基、3-三氟甲基-1H-吲唑-6-基、苯并噻唑-6-基、1，2-二氢-3-氧代-吲唑-6-基、茚满-5-基、1H-苯并三唑-5-基、3-甲基-苯并呋喃-5-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二 烯-6-基、2，3-二氢-苯并呋喃-5-基或2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基；或其可药用盐。更优选地，R53是苯并噻唑-6-基、3-甲基-苯并呋喃-5-基、1H-吲唑-6-基、3-甲基-1H-吲唑-6-基或3-三氟甲基-1H-吲唑-6-基；或其可药用盐。
[0076] 在另一个优选的实施方案中，R53是5-甲基-噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基、5-三氟甲基-噻吩-2-基、5-二氟甲基-噻吩-3-基、5-甲基-噻吩-3-基、2-甲基-吡啶-4-基、2-三氟甲基-吡啶-4-基、2-氯-吡啶-4-基或2-甲氧基-吡啶-4-基；或其可药用盐。
[0077] 在另一个优选的实施方案中，R53是4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基、4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基、噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基、3-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基、苯并[b]噻吩-2-基或4-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基；或其可药用盐。
[0078] 在式(I)、(II)、(Ia)或(Ib)化合物的另一个实施方案中，R54是-CH3或CF3。 [0079] 特别的化合物包括：1-苯并噻唑-6-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2- 酮；1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；1-(4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；1-(1H-吲唑-6-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；1-(3-二氟甲基-4-氟-苯基)-3-(4-甲基-吡
啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮；1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-(5-甲基-噻吩-3-基)-1，
3-二氢-咪唑-2-酮；1-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑
烷-2-酮；1-苯并噻唑-6-基-4-甲基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；1-苯
并[b]噻吩-5-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮；和1-苯并噻
唑-6-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮；或其可药用盐。
啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮；1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-(5-甲基-噻吩-3-基)-1，
3-二氢-咪唑-2-酮；1-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑
烷-2-酮；1-苯并噻唑-6-基-4-甲基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮；1-苯
并[b]噻吩-5-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮；和1-苯并噻
唑-6-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮；或其可药用盐。
[0080] 其它化合物包括在下述实施例部分描述的那些，特别是IC50低于1μM(或1,000nM)的那些化合物，优选地，低于500nM，更优选地，低于100nM。
[0081] 在本发明的另一方面，提供了药物组合物，其包含式(I)、(II)、(Ia)或(Ib)化合物或其可药用盐，以及可药用载体或赋形剂。药物组合物任选包含至少一种另外的药物活性剂(适合的药物活性剂描述如下)。
[0082] 在本发明的另一方面，提供了治疗由Cyp17抑制介导的疾病、障碍或综合征的方法，其中该方法包含给需求的个体施用根据式(I)、(II)、(Ia)或(Ib)的化合物，或者包含式(I)、(II)、(Ia)或(Ib)化合物和可药用赋形剂的药物组合物。
[0083] 本发明的另一方面包括根据式(I)、(II)、(Ia)或(Ib)的化合物，其用于治疗(例如，式(Ia)或(Ib)化合物在治疗由Cyp17抑制介导的疾病、障碍或综合征中的用途)。 [0084] 本发明的另一方面还包括治疗由Cyp17抑制介导的疾病、障碍或综合征的方法，该方法包括施用下列物质的步骤：
[0085] (i)包含权利要求1至21的化合物或其可药用盐，以及可药用载体或赋形剂的第一组合物；和
[0086] (ii)包含至少一种另外的药物活性剂和可药用载体或赋形剂的第二组合物； [0087] 其中所述的至少一种另外的药物活性剂是抗癌剂、化学治疗剂或抗增殖化合物。第一和第二组合物可以同时或以任意顺序依次施用。
[0088] 在上述每种方法和用途的一个特别的实施方案中，疾病、障碍或综合征选自癌症(特别是前列腺癌)和炎症。
[0089] 定义
[0090] 本文所用的术语“烷基”是指具有通式CnH2n+1的烃基。烷基可以是直链或支链的。例如，术语“(C1-C6)烷基”是指含有1至6个碳原子的单价的直链或支链脂肪族基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3，3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、酰基(例如烷酰基)、烷基氨基、二烷基氨基和烷基硫代的烷基部分具有与上述相同的定义。 [0091] “卤素-取代的烷基”是指被至少一个卤素原子取代的如上述定义的烷基。例如，当卤素原子是氟时，常见的卤代烷基包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，
2，2，1，1-五氟乙基等。还包括混合的卤素取代(例如氯氟甲基)。
2，2，1，1-五氟乙基等。还包括混合的卤素取代(例如氯氟甲基)。
[0092] 术语“链烯基”是指由具有至少一个碳-碳双键的烃衍生的单价基团。术语“C2-C6-链烯基”是指由具有二至六个碳原子并且包含至少一个碳-碳双键的烃衍生的单价基团。链烯基可以是非支链的或支链的。链烯基代表性的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基等。
[0093] 术语“炔基”是指由具有至少一个碳-碳三键的烃衍生的单价基团。术语“C2-C6-炔基”是指由具有二至六个碳原子并且包含至少一个碳-碳三键的烃衍生的单价基团。炔基可以是非支链的或支链的。代表性的实例包括乙炔、丙炔、丁炔-1-基、丁炔-2-基等。 [0094] 术语“羟基-取代的烷基”是指被一个或多个羟基(-OH)取代的如上述定义的烷基(例如-CH2OH、-CH(OH)2、-CH(OH)-CH2OH、-CH(OH)-CH3等)。优选地，烷基被1至2个羟基取代，更优选地被一个羟基取代。
[0095] “卤素”或“卤代”可以是氟、氯、溴或碘(作为取代基的优选卤素是氟和氯)。 [0096] 术语“氧代”或-C(O)-是指羰基。例如酮、醛，或者酸、酯、酰胺、内酯或内酰胺的一部分。
[0097] 术语“部分或完全饱和的碳环”(又称为“部分或完全饱和的环烷基”)是指部分或完全被氢化并且可能以单环、二环或螺环存在的非芳族环。除非另有说明，否则碳环通常是3-至8-元环。例如，部分或完全饱和的碳环(或环烷基)包括例如环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、降冰片基(二环[2.2.1]庚基)、降冰片烯基、二环[2.2.2]辛基等的基团。
[0098] 术语“部分饱和的或完全饱和的杂环”(又称为“部分饱和的或完全饱和的杂环”)是指部分或完全被氢化的并且可能以单环、二环或螺环存在的非芳族环。除非另有说明，否则杂环是通常是含有1至3个杂原子(优选1或2个杂原子)的3-至6-元环，所述的杂原子各自独立地选自硫、氧和/或氮。部分饱和的或完全饱和的杂环包括例如环氧基、氮丙啶基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡啶基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-色烯基、 嗪基、吗啉代、硫代吗啉代、四氢噻吩基、四氢噻吩基1，1-二氧化物等的基团。除非另有说明，否则杂环可以通过任何环原子连接。
[0099] 术语“稠合的苯基”是指与另外的环稠合的苯基，例如另外的苯基(即萘(例如萘-2-基、萘-1-基)，部分或完全饱和的环烷基(例如茚满-5-基、2，3-二氢-1H-茚基或四氢萘基等)，杂芳基(例如1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基、苯并[b]噻吩-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基、异喹啉-8-基、吲唑-4-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基、吲唑-7-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、苯并呋喃-7-基、苯并咪唑-4-基或喹喔啉-6-基、苯并 唑-5-基、苯并[d]异 唑-5-基、苯并[d]异 唑-6-基、1H-苯并咪唑-4-基、1H-苯并咪唑-5-基、1H-苯并咪唑-6-基、1H-苯并咪唑-7-基、1H-苯并三唑-5-基等)，或者部分饱和的或完全饱和的杂环(例如二氢吲哚-4-基、二氢吲哚-5-基、二氢吲哚-6-基、二氢吲哚-7-基、1，2-二氢喹啉-6-基、1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基、1，2，
3，4-四氢-喹啉-7-基、2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑基、2，3-二氢-1H-吲唑基、 2，3-二氢苯并[d] 唑基、2，3-二氢苯并[1，4]二 烯-6-基、2，3-二氢-苯并呋喃-5-基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、2，3-二氢-1H-吲唑-5-基、2，3-二氢-1H-吲唑-6-基等)，其中该基团通过苯基碳原子之一连接。当被取代时，稠合的苯基可以在稠合体系内任意的原子上被取代。例如，苯并呋喃基可以在苯并呋喃基的苯基或呋喃基部分被取代。 [0100] 术语“杂芳基”或“杂芳族环”是指在5-至6-元芳族环系内含有至少一个杂原子(例如氧、硫、氮或其组合)的芳族基团(例如吡咯基、吡啶基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、 唑基、咪唑基、四唑基、三嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、异噻唑基等)。典型的单杂芳基环通常是含有1至3个杂原子的5-至6-元环，所述的杂原子各自独立地选自氧、硫和氮。 [0101] 术语“稠合的杂芳基”是指与另外的环稠合的杂芳基，例如另外的杂芳基(例如嘌呤基、噻吩并[3，2-c]吡啶基(例如噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基和噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)、咪唑并[1，2-a]吡啶基(例如咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基和3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)或苯并[b]噻吩基等)，苯基(例如苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、苯并 唑-2-基、苯并噻唑-2-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、吲唑-3-基、苯并咪唑-2-基等)，部分或完全饱和的环烷基(例如4，5，6，7-四氢苯并[d] 唑基、4，5，6，7-四氢-1H-吲哚基、5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩基、4，5，6，7-四氢苯并呋喃基、4，5，6，7-四氢-1H-吲唑基、4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d]咪唑基或4，5，6，7-四氢苯并[d] 唑基等)，或者部分饱和的或完全饱和的杂环(例如
8，9-二氢-7H-嘌呤基、2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶基、4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基、4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶基或5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶基等)，其中杂芳基通过杂芳环原子之一连接。当被取代时，稠合的杂芳基可以在稠合体系内的任意原子上被取代。例如，咪唑并[1，2-a]吡啶基可以在稠合体系的咪唑或吡啶部分被取代。
3，4-四氢-喹啉-7-基、2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑基、2，3-二氢-1H-吲唑基、 2，3-二氢苯并[d] 唑基、2，3-二氢苯并[1，4]二 烯-6-基、2，3-二氢-苯并呋喃-5-基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、2，3-二氢-1H-吲唑-5-基、2，3-二氢-1H-吲唑-6-基等)，其中该基团通过苯基碳原子之一连接。当被取代时，稠合的苯基可以在稠合体系内任意的原子上被取代。例如，苯并呋喃基可以在苯并呋喃基的苯基或呋喃基部分被取代。 [0100] 术语“杂芳基”或“杂芳族环”是指在5-至6-元芳族环系内含有至少一个杂原子(例如氧、硫、氮或其组合)的芳族基团(例如吡咯基、吡啶基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、 唑基、咪唑基、四唑基、三嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、异噻唑基等)。典型的单杂芳基环通常是含有1至3个杂原子的5-至6-元环，所述的杂原子各自独立地选自氧、硫和氮。 [0101] 术语“稠合的杂芳基”是指与另外的环稠合的杂芳基，例如另外的杂芳基(例如嘌呤基、噻吩并[3，2-c]吡啶基(例如噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基和噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)、咪唑并[1，2-a]吡啶基(例如咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基和3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)或苯并[b]噻吩基等)，苯基(例如苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、苯并 唑-2-基、苯并噻唑-2-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、吲唑-3-基、苯并咪唑-2-基等)，部分或完全饱和的环烷基(例如4，5，6，7-四氢苯并[d] 唑基、4，5，6，7-四氢-1H-吲哚基、5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩基、4，5，6，7-四氢苯并呋喃基、4，5，6，7-四氢-1H-吲唑基、4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d]咪唑基或4，5，6，7-四氢苯并[d] 唑基等)，或者部分饱和的或完全饱和的杂环(例如
8，9-二氢-7H-嘌呤基、2，3-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶基、4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基、4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶基或5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶基等)，其中杂芳基通过杂芳环原子之一连接。当被取代时，稠合的杂芳基可以在稠合体系内的任意原子上被取代。例如，咪唑并[1，2-a]吡啶基可以在稠合体系的咪唑或吡啶部分被取代。
[0102] 短语“治疗有效量”指本发明化合物(i)治疗或预防特别的疾病、病症或障碍，(ii)减弱、改善或消除特别的疾病、病症或障碍的一种或多种症状， 或者(iii)预防或延迟本文所述的特别的疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作的量。术语“动物”是指人类(男性或女性)、宠物(例如狗、猫和马)、动物园的动物、海洋动物、鸟和其它类似的动物物种。
[0103] 短语“可药用的”表示物质或组合物必须与其它成分在化学和/或毒性方面相容，包括制剂和/或被治疗的哺乳动物。
[0104] 术语“治疗”或“疗法”同时包括预防(即预防性的)和缓解治疗。
[0105] 术语“本发明化合物”(除非另有具体定义)是指式(I)、(II)、(Ia)和(Ib)化合物、其前药，化合物和/或前药的可药用盐和化合物、盐和/或前药的水合物或溶剂化物，以及所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)，互变异构体和同位素标记的化合物。
[0106] 详述
[0107] 本发明提供了可用于治疗通过17α-羟化酶/C17，20-裂解酶的抑制调节的疾病、病症和/或障碍的化合物及其药物制剂。
[0108] 本发明化合物可以通过包括类似于化学领域熟知方法的合成途径来合成，特别是根据本文的描述来合成。原料通常是从商业来源可获得的，例如AldrichChemicals(Milwaukee，Wis.)，或者应用本领域技术人员熟知的方法易于制备的(例如，通过Louis F.Fieser and Mary Fieser，Reagents forOrganic Synthesis，v.1-19，Wiley，New York(1967-1999版)或者BeilsteinsHandbuch der organischen Chemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin，包括增刊(还通过Beilstein在线数据库提供)中通常描述的方法制备)。
[0109] 为了举例说明，下述的反应流程提供了合成本发明化合物及关键中间体的可能路线。至于单个反应步骤更为详细的描述，参见下面的实施例部分。本领域技术人员将理解的是，可以应用其它的合成路线来合成本发明化合物。尽管在流程中描述了具体的原料和试剂并讨论如下，其它的原料和试剂可以被容易地替代来提供多种衍生物和/或反应条件。此外，通过下述方法制备的许多化合物可以根据该公开内容应用本领域技术人员熟知的常规化学来进一步修饰。
[0110] 以下详细描述的流程显示了用于合成本发明化合物(例如式(I)、(II)、(Ia)和(Ib)的化合物)的通用流程。
[0111] 通用流程
[0112] 流程1
[0113]
[0114] 在上述流程1中，R用-A或下述基团表示
[0115]
[0116] 步骤-1&2：
[0117] 步骤1和2的中间产物可以通过类似于Kak-Shan Shia等人，J.Med.Chem.，2002，45，1644-1655中描述的那些方法，应用可商购的或应用本领域所述已知方法合成的预期原料来合成。例如，2-氯烷基异氰酸酯的变体可以应用C K Johnson，J Org Chem(1967)，
32(5)，1508-10描述的方法制备。在某些情况下，反应时间被延长以与上述J Med Chem文献所报道产率相比增加％产率。
32(5)，1508-10描述的方法制备。在某些情况下，反应时间被延长以与上述J Med Chem文献所报道产率相比增加％产率。
[0118] 步骤-3：
[0119] 上述获得的步骤-2的产物通过与适合的烷基或芳基卤化物(优选氯/溴烷基或芳基衍生物)反应，应用本领域技术人员熟知的条件(例如Buchwald-Hartwig C-N偶联条件或NaH/DMF等)，可以转化为所希望的产物。优选的条件是已知为“Buchwald-Hartwig”反应的那些，例如在(a) 催化剂，例如碘化亚酮，(b)碱，例如磷酸钾或碳酸铯；和(c)配体，例如反式-1，2-二氨基环己烷的存在下，在适合的溶剂(例如1，4-二 烷)的存在下，在约室温至溶剂的回流温度范围内的温度下。当p是0时，还可以形成式(Ia-1)化合物。当应用保护基时，则应用适合用于制备本发明化合物的特别的保护基的条件除去保护基。至于更详细的描述，参见下列实施例部分的实施例1和14。
[0120] 可选择的是，取代基R53和R可以反过来引入。例如，用R53-NH2代替R-NH2作为原53
料开始。然后，通过用R-X代替R -X在步骤3中引入R基团。更详细的描述例如参见下列实施例部分的实施例79.
料开始。然后，通过用R-X代替R -X在步骤3中引入R基团。更详细的描述例如参见下列实施例部分的实施例79.
[0121] 流程2描述了如何制备其中R54不是氢的上述原料(SM-1)。
[0122] 流程2
[0123]
[0124] 应用本领域技术人员熟知的方法，先将希望的氯羧酸转化为其相应的酰氯衍生物。例如，羧酸衍生物可以在二甲基甲酰胺(DMF)和溶剂(例如二氯甲烷(DCM))的存在下用亚硫酰氯处理。也可以应用其它的氯化剂，例如三氯化磷或五氯化磷。然后，通过用叠氮化钠处理，可以将酰氯转化为其相应的叠氮化物。然后，通过Curtius重排，例如以升高的温度加热叠氮化物，将叠氮化物转化为希望的异氰酸酯(SM-1)。
[0125] 流程3描述了具有1H-咪唑-2(3H)-酮核的本发明化合物(式(I)或(Ia)化合物)的合成。
[0126] 流程3
[0127]
[0128] 在上述的流程3中，R用-A或下列基团表示
[0129]
[0130] 步骤1：
[0131] 在步骤-1中，某些芳族或杂芳族胺(特别是6-苯并噻唑基胺、5-苯并[b]噻吩基胺、2-二氟甲基-1-氟-苯-4-基胺、2-甲基-噻吩-4-基胺等)可以通过异氰酸酯中间体，应用试剂例如三光气、三乙胺(TEA)和适合的溶剂(例如THF)，与2，2-二甲氧基-乙基胺发生偶联，以提供相应的1-取代的3-(2，2-二甲氧基-乙基)-脲中间体化合物。 [0132] 步骤2：
[0133] 在步骤2中，可以通过类似于本领域已知的方法制备1-取代的-1H-咪唑-2(3H)-酮中间体，例如T.Hafner等人，Synthesis(2007)9，1403-1411中所描述的方法。
[0134] 步骤3：
[0135] 上述获得的步骤2的产物可以通过与希望的芳基卤化物(优选碘或溴芳基衍生物)反应，应用例如上述流程1中Buchwald-Hartwig C-N偶联条件的条件，转化为希望的产物。可选择的是，产物可以通过常规加热对1-取代的-1H-咪唑-2(3H)-酮中间体的铜催化53
的N-芳基化(例如R -X， (CuOTf)2-C6H6，Cu∶配体∶二亚苄基丙酮(dba)＝1∶5∶1，在二 烷中，约150℃)制备。参见Hafner等人，Synthesis(2007)9，1403-1411。至于更详细的描述，参见下面实施例部分的实施例142。
的N-芳基化(例如R -X， (CuOTf)2-C6H6，Cu∶配体∶二亚苄基丙酮(dba)＝1∶5∶1，在二 烷中，约150℃)制备。参见Hafner等人，Synthesis(2007)9，1403-1411。至于更详细的描述，参见下面实施例部分的实施例142。
[0136] 流程4提供了制备式(II)或(Ib)化合物的可选择的合成方法。
[0137] 流程4
[0138]53
[0139] 通过Buchwald-Hartwig C-N偶联条件或NaH/DMF等，可以将希望的R 基团连接到希望的氨基羧酸酯化合物上。然后，应用类似于Kak-ShanShia等人在J.Med.Chem.，2002，45，1644-1655中描述的方法形成环脲。然后，通过前面所述的Buchwald-Hartwig C-N偶联反应，可以将吡啶衍生物偶联到咪唑啉上。
[0140] 可选择的是，不对称的二取代的-1H-咪唑啉-2(3H)-酮可以通过T.Hafner等人在Synthesis(2007)9，1403-1411(例如Brazier，S.A等人，JChem Soc(1912)，101，2352和Schonherr，H.J.等人，Chem Ber(1970)，103，1037)中讨论的其它方法制备。
[0141] 流程5提供了制备式(II)或(Ib)化合物的其它可选择的合成方法。
[0142] 流程5
[0143]
[0144] 在上述的流程5中，R用-A或下列基团表示
[0145]
[0146] 中间体(I-5a)可以通过所希望的胺(R53-NH2)对所希望的丙烯酸的Michael加成，应用本领域技术人员熟知的方法来形成。例如，在惰性气体中以升高的温度(例如约70℃至约100℃)加热在适合的溶剂(例如甲苯)中的胺和丙烯酸。然后，可以将氨基酸中间体(I-5a)环化，形成环脲中间体(I-5b)。例如，在胺(例如三乙胺)和适合的溶剂(例如甲苯)的存在下，以升高的温度用活性剂(例如二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA))处理氨基酸中间体(I-5a)，形成环脲中间体(I-5b)。应用上述的标准偶联条件，可以将所希望的A基团偶联到环脲中间体(I-5b)上，形成式(II)或(Ib)化合物。
[0147] 下面的实施例部分更加详细地描述了合成流程以及制备本发明化合物的其它可选择的方法，本领域技术人员可以容易对其进行修饰(例如替换不同的原料)。
[0148] 本文描述的化合物和中间体可以被分离，并且以化合物本身或其盐应用。用式(I)、(II)、(Ia)或(Ib)表示的许多化合物能形成酸加成盐，特别是可药用酸加成盐。式(I)、(II)、(Ia)或(Ib)化合物的可药用酸加成盐包括无 机酸，例如氢卤酸(如盐酸、氢溴酸或氢碘酸)、硝酸、硫酸、磷酸的盐；以及有机酸，例如脂族一羧酸(如甲酸、乙酸、丙酸和丁酸)，脂族羟基酸(如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸)，二羧酸(如马来酸或琥珀酸)，芳族羧酸(如苯甲酸、对-氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸)，芳族羟基酸(如邻-羟基苯甲酸、对-羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸)，以及磺酸(如甲磺酸或苯磺酸)的盐。这些盐可以通过已知的成盐方法由式(I)、(II)、(Ia)或(Ib)化合物制备。
[0149] 含有酸性基团(例如羧基)的本发明化合物还能与碱形成盐，特别是如本领域熟知的可药用碱；适合的这类盐包括金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，如钠、钾、镁或钙盐，或者与氨或可药用有机胺或杂环碱如乙醇胺、苄基胺或吡啶形成的盐。这些盐可以通过已知的成盐方法由式(I)、(II)、(Ia)和(Ib)化合物制备。
[0150] 在具有不对称碳原子的那些化合物中，化合物以单个的光学活性异构体形式或其混合物存在，例如作为外消旋体或非对映异构体混合物。本发明包括两种单个的光学活性R和S异构体，以及混合物，例如其外消旋体或非对映异构体混合物。
[0151] 本发明包括所有可药用同位素标记的本发明化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数、但原子量或质量数与自然界通常发现的原子量或质量数不同的原子所替换。 [0152] 适合包含在本发明化合物中的同位素的实例包括：氢的同位素，例如 2H和3H；碳11 13 14 36 18
的同位素，例如 C、C和 C；氯的同位素，例如 Cl；氟的同位素，例如 F；碘的同位素，例
123 125 13 15 15 17 18
如 I和 I；氮的同位素，例如 N和 N；氧的同位素，例如 O、O和 O；磷的同位素，例
32 35
如 P；及硫的同位素，例如 S。
的同位素，例如 C、C和 C；氯的同位素，例如 Cl；氟的同位素，例如 F；碘的同位素，例
123 125 13 15 15 17 18
如 I和 I；氮的同位素，例如 N和 N；氧的同位素，例如 O、O和 O；磷的同位素，例
32 35
如 P；及硫的同位素，例如 S。
[0153] 用较重的同位素(例如氘，即2H)取代，可能由于更高的代谢稳定性而提供某种治疗优势，例如增加体内半衰期或减少所需剂量，因此在某些情况中可以是优选的。 [0154] 同位素标记的本发明化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术，或通过类似于所附实施例和制备部分中描述的那些方法，用适合的 同位素标记的试剂代替以往应用的非标记试剂来制备。
[0155] 本发明化合物可以以非溶剂化的以及可药用溶剂(例如水、乙醇等)的溶剂化形式存在，并且本发明既包括溶剂化又包括非溶剂化形式。出于本发明的目的，在药物组合物中考虑溶剂化物(包括水合物)，例如(I)、(II)、(Ia)或(Ib)(或其可药用盐)与赋形剂组合，其中所述赋形剂为溶剂。
[0156] 本发明化合物可用于治疗由17α-羟化酶/C17，20-裂解酶的调节介导的疾病、病症和障碍(例如癌症(特别是前列腺癌)或炎症)；所以，本发明化合物(包括组合物和其中应用的方法)可以用于制备本文所述治疗应用的药物。因此，本发明的另一个实施方案是包含治疗有效量的本发明化合物和可药用赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物。 [0157] 典型的制剂通过将本发明化合物与载体、稀释剂或赋形剂混合制备。适合的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员所熟知的，并且包括例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或可溶胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。特别应用的载体、稀释剂或赋形剂将取决于本发明化合物所应用的方式和目的。溶剂通常基于本领域技术人员认为施用于哺乳动物安全(GRAS)的溶剂选择。通常，安全的溶剂是无毒的水性溶剂例如水，以及其它溶于水或与水混溶的无毒溶剂。适合的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等，及其混合物。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、掩蔽剂(opaquing agent)、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂，以及其它已知赋予药物(即本发明化合物或其药物组合物)精致外观或者有助于生产药物产品(即药品)的添加剂。
[0158] 制剂可以应用常规的溶解和混合方法制备。例如，将大量药物(即本发明化合物或化合物的稳定形式(例如与环糊精衍生物或其它的已知络合剂络合))在一种或多种赋形剂的存在下溶解于适合的溶剂中。典型地，将本发明化合物配制成药物剂型，以提供剂量易于控制的剂量和为患者提供精致且易于控制的产品。
[0159] 用来应用的药物组合物(或制剂)可以以多种方式包装，这取决于用于 施用药物的方法。通常，用于分布的商品包括其内存放有适合形式的药物制剂的容器。适合的容器是本领域技术人员所熟知的，并且包括材料例如瓶(塑料和玻璃)、小袋、安瓿、塑料袋、金属圆柱体等。容器还可以包括防止随意获得包装内容物的防撬装置(tamper-proof assemblage)。此外，容器上有描述容器内容物的标签。标签还可以包括适当的警告。 [0160] 本发明的Cyp17抑制剂通常可以与至少一种另外的药理活性化合物组合，特别是在癌症的治疗中。例如，如上定义的本发明化合物可以与一种或多种活性剂同时、依次或分别施用，所述活性剂选自化学治疗剂例如有丝分裂抑制剂如紫杉烷(如紫杉醇或多西他赛)，长春花生物碱(例如长春新碱、长春碱、长春瑞滨或长春氟宁)，或其它的抗癌剂，例如顺铂、5-氟尿嘧啶或5-氟-2-4(1H，3H)-嘧啶二酮(5FU)、氟他胺或吉西他滨。这种组合可以在治疗中提供显著的优势，包括协同活性。
[0161] 本发明化合物还可以与其它的抗增殖化合物组合应用。该抗增殖化合物包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷化剂化合物；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤抗代谢剂；铂化合物；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物；以及进一步的抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；戈那瑞林激动剂；抗雄激素；蛋氨酸氨基肽酶抑制剂；双膦酸盐；生物响应修饰剂；抗增殖抗体；类肝素酶抑制剂；Ras致癌同种型抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗恶性血液病的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂，例如来自Conforma Therapeutics的17-AAG(17-丙烯基氨基格尔德霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺(TEMODAL)；纺锤体驱动蛋白抑制剂，例如来自GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921，或者来自CombinatoRx的喷他脒/氯丙嗪；PI3K抑制剂；RAF抑制剂；EDG结合剂；抗白血病化合物；核苷酸还原酶抑制剂；S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂；抗增殖抗体；或其它的化学治疗化合物。进一步地，另外或除此之 外，它们可以与其它的肿瘤治疗方法组合应用，所述的方法包括手术、电离辐射、光动力疗法、植入物，例如与皮质类固醇、激素组合应用，或者它们可以用作辐射敏化剂。同时，在抗炎和/或抗增殖治疗中，包括与抗炎药的组合。还可与抗组胺药、支气管扩张药、NSAID或趋化因子受体拮抗剂组合。 [0162] 本文所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制雌激素产生的化合物，即将底物雄烯二酮和睾酮分别转化为雌酮和雌二醇。该术语包括但不限于类固醇，特别是阿他美坦、依西美坦和福美司坦，并且特别是非类固醇，尤其是氨鲁米特、洛太米特(roglethimide)、比鲁米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏氯唑、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦可以例如以其销售的形式(例如商标为AROMASIN)施用。福美司坦可以例如以其销售的形式(例如商标为LENTARON)施用。法屈唑可以例如以其销售的形式(例如商标为AFEMA)施用。阿那曲唑可以例如以其销售的形式(例如商标为ARIMIDEX)施用。来曲唑可以例如以其销售的形式(例如商标为FEMARA或FEMAR)施用。氨鲁米特可以例如以其销售的形式(例如商标为ORIMETEN)施用。包含化学治疗剂为芳香酶抑制剂的本发明的组合特别可用于治疗激素受体阳性的肿瘤，例如乳腺肿瘤。
[0163] 本文所用的术语“抗雌激素”涉及对雌激素受体水平的雌激素作用拮抗的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和雷洛昔芬盐酸盐。他莫昔芬可以例如以其销售的形式(例如商标为NOLVADEX)施用。雷洛昔芬盐酸盐可以例如以其销售的形式(例如商标为EVISTA)施用。氟维司群可以如US 4,659,516所公开的配制，或者可以例如以其销售的形式(例如商标为FASLODEX)施用。包含化学治疗剂为抗雌激素的本发明的组合特别可用于治疗雌激素受体阳性的肿瘤，例如乳腺肿瘤。
[0164] 本文所用的术语“抗雄激素”涉及能抑制雄激素生物效应的任意物质，包括但不限于比卡鲁胺(CASODEX)，其可以如US 4,636,505所公开的配制。
[0165] 本文所用的术语“戈那瑞林激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈那瑞林和乙酸戈那瑞林。戈那瑞林在US 4,100,274中公开，并且可以例如以其 销售的形式(例如商标为ZOLADEX)施用。阿巴瑞克可以如US 5,843,901所公开的配制。
[0166] 本文所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于托泊替康、吉马替康、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱结合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以例如以其销售的形式(例如商标为CAMPTOSAR)施用。托泊替康可以例如以其销售的形式(例如商标为HYCAMTIN)施用。
[0167] 本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环，例如多柔比星(包括脂质体制剂，例如CAELYX)、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星，蒽环米托蒽醌和洛索蒽醌，以及鬼臼毒素依托泊甙和替尼泊苷。依托泊苷可以例如以其销售的形式(例如商标为ETOPOPHOS)施用。替尼泊苷可以例如以其销售的形式(例如商标为VM 26-BRISTOL)施用。多柔比星可以例如以其销售的形式(例如商标为ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN)施用。表柔比星可以例如以其销售的形式(例如商标为FARMORUBICIN)施用。伊达比星可以例如以其销售的形式(例如商标为ZAVEDOS)施用。米托蒽醌可以例如以其销售的形式(例如商标为NOVANTRON)施用。
[0168] 术语“微管活性化合物”涉及微管稳定、微管不稳定化合物和微管聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷，例如紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱，例如长春碱，尤其是硫酸长春碱，长春新碱，尤其是硫酸长春新碱，和长春瑞滨，discodermolides，秋水仙碱和埃博霉素及其衍生物，例如埃博霉素B或D或其衍生物。紫杉醇可以例如以其销售的形式(例如商标为TAXOL)施用。多西他赛可以例如以其销售的形式(例如商标为TAXOTERE)施用。硫酸长春碱可以例如以其销售的形式(例如商标为VINBLASTIN R.P)施用。硫酸长春新碱可以例如以其销售的形式(例如商标为FARMISTIN)施用。Discodermolide可以例如如US5,010,099所公开的获得。还包括WO 98/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中公开的埃博霉素衍生物。特别优选的是埃博霉素A和/或B。
[0169] 本文所用的术语“烷基化化合物”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺可以例如以其销售的形式(例如商标为CYCLOSTIN)施用。异环磷酰胺可以例如以其销售的形式(例如商标为HOLOXAN)施用。
[0170] 术语“抗肿瘤抗代谢药”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU，卡培他滨，吉西他滨，DNA去甲基化化合物(例如5-氮胞苷和地西他滨)，甲氨蝶呤和依达曲沙，以及叶酸拮抗剂(例如培美曲塞)。卡培他滨可以例如以其销售的形式(例如商标为XELODA)施用。吉西他滨可以例如以其销售的形式(例如商标为GEMZAR)施用。本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)和奥沙利铂。卡铂可以例如以其销售的形式(例如商标为CARBOPLAT)施用。奥沙利铂可以例如以其销售的形式(例如商标为ELOXATIN)施用。
[0171] 本文所用的术语“靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物”；或“蛋白质或脂质磷酸酶活性”；或“进一步抗血管生成的化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，例如a)靶向、降低或抑制血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)活性的化合物，例如靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物，特别是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111；b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物；c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体(IGF-IR)活性的化合物，例如靶向、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，特别是抑制IGF-I受体激酶活性的化合物，例如在WO 02/092599中公开的那些化合物，或者靶向IGF-I受体或其生长因子胞外域的抗体；d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，或者ephrin B4抑制剂；e)靶向、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性的化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物，即C-kit受体酪氨酸激酶-(PDGFR家族的一部分)，例如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，特别是抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；h)靶向、降低或抑制cAbI家族成 员、其基因融合产物(例如BCR-Abl激酶)和突变体活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Abl家族成员及其基因融合产物活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼或尼罗替尼(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；来自ParkeDavis的PD173955；或达沙替尼(BMS-354825)；i)靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)成员和丝氨酸/苏氨酸激酶的Raf家族、MEK成员、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt和Ras/MAPK家族成员，和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员活性的化合物，并且特别是在US 5,093,330中公开的那些星孢素衍生物，例如米哚妥林；进一步的化合物的实例包括例如UCN-01、沙芬戈、BAY43-9006、苔藓抑素1、Perifosine；Ilmofosine；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物，例如在WO00/09495中公开的那些；FTIs；BEZ235(PI3K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；j)靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，例如靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂包括甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC)或酪氨酸磷酸化抑制剂的活性的化合物。酪氨酸磷酸化抑制剂优选是低分子量(mw＜1500)的化合物，或其可药用盐，特别是选自亚苄基丙二腈类或S-芳基苯丙二腈或双底物喹啉类化合物的化合物，更特别的是选自Tyrphostin A23/RG-50810；AG 99；Tyrphostin AG 213；
Tyrphostin AG1748；Tyrphostin AG 490；Tyrphostin B44；Tyrphostin B44(+)对映异构体；Tyrphostin AG 555；AG 494；Tyrphostin AG 556，AG957和adaphostin(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷酯；NSC 680410，adaphostin)的任何化合物；k)靶向、降低或抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4作为均或杂二聚体)及其突变体活性的化合物，例如靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物特别是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或结合到EGF或EGF相关配体，并且特别是WO 97/02266中普遍或具体公开的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体，例如实施例39或EP 0564409、WO 99/03854、EP 0520722、EP0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、 WO
97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983，尤其是WO 96/30347(例如被称为CP 358774的化合物)，WO 96/33980(例如化合物ZD 1839)和WO95/03283(例如化合物ZM105180)中的化合物；例如曲妥珠单抗(Herceptin)，西妥昔单抗(Erbitux)，Iressa，Tarceva，OSI-774，CI-1033，EKB-569，GW-2016，E1.1，E2.4，E2.5，E6.2，E6.4，E2.11，E6.3或E7.6.3，和在WO
03/013541中公开的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物；以及l)靶向、降低或抑制c-Met受体活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Met活性的化合物，特别是抑制c-Met受体激酶活性的化合物或靶向c-Met胞外域或结合到HGF上的抗体。
Tyrphostin AG1748；Tyrphostin AG 490；Tyrphostin B44；Tyrphostin B44(+)对映异构体；Tyrphostin AG 555；AG 494；Tyrphostin AG 556，AG957和adaphostin(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷酯；NSC 680410，adaphostin)的任何化合物；k)靶向、降低或抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4作为均或杂二聚体)及其突变体活性的化合物，例如靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物特别是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或结合到EGF或EGF相关配体，并且特别是WO 97/02266中普遍或具体公开的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体，例如实施例39或EP 0564409、WO 99/03854、EP 0520722、EP0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、 WO
97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983，尤其是WO 96/30347(例如被称为CP 358774的化合物)，WO 96/33980(例如化合物ZD 1839)和WO95/03283(例如化合物ZM105180)中的化合物；例如曲妥珠单抗(Herceptin)，西妥昔单抗(Erbitux)，Iressa，Tarceva，OSI-774，CI-1033，EKB-569，GW-2016，E1.1，E2.4，E2.5，E6.2，E6.4，E2.11，E6.3或E7.6.3，和在WO
03/013541中公开的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物；以及l)靶向、降低或抑制c-Met受体活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Met活性的化合物，特别是抑制c-Met受体激酶活性的化合物或靶向c-Met胞外域或结合到HGF上的抗体。
[0172] 进一步的抗血管生成化合物包括具有其它活性机理的化合物，例如与蛋白质或脂质激酶抑制无关，如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。
[0173] 靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷脂酶活性的化合物是例如磷脂酶1、磷脂酶2A或CDC25的抑制剂，例如冈田酸(okadaic acid)或其衍生物。
[0174] 诱导细胞分化过程的化合物是例如视黄酸或生育酚或生育三烯酚。
[0175] 本文所用的术语环加氧酶抑制剂包括但不限于，例如Cox-2抑制剂，5-烷基取代的2-芳基氨基苯乙酸及衍生物，如塞来考昔(CELEBREX)，罗非考昔(VIOXX)，依托考昔，伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯乙酸，例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸，鲁米考昔。
[0176] 本文所用的术语“双膦酸盐”包括但不限于依替膦酸(etridonic)、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”可以例如以其销售的形式(例如商标为DIDRONEL)施用。“氯膦酸”可以例如以其销售的形式(例如商标为BONEFOS)施用。“替鲁膦酸”可以例如以其销售的形式(例如商标为SKELID)施用。“帕米膦酸”可以例如以其销售的形式(例如商标为AREDIA)施用。“阿仑膦酸”可以例如以其销售的形式(例如商标为FOSAMAX)施用。“伊班膦酸”可以例如以其销售的形式(例如商标为BONDRANAT)施用。“利塞膦酸”可以例如以其销售的形式(例如商标为ACTONEL)施用。“唑来膦酸”可以例如以其销售的形式(例如商标为ZOMETA)施用。
[0177] 术语“mTOR抑制剂”是指抑制雷帕霉素(mTOR)的哺乳动物靶标并 且具有抗增殖活性的化合物，例如西罗莫司(Rapamune)，依维莫司( )，CCI-779和ABT578。
[0178] 本文所用的术语“类肝素酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语包括但不仅限于PI-88。
[0179] 本文所用的术语“生物响应修饰剂”是指淋巴因子或干扰素，如干扰素。 [0180] 本文所用的术语“Ras致癌同种型抑制剂”，例如H-Ras、K-Ras或N-Ras，是指靶向、降低或抑制Ras致癌活性的化合物，例如“法尼基转移酶抑制剂”，如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
[0181] 本文所用的术语“端粒酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物特别是抑制端粒酶受体的化合物，例如端粒酶素(telomestatin)。
[0182] 本文所用的术语“甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物是例如泵阿米德(bengamide)或其衍生物。
[0183] 本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括例如硼替佐米(Velcade)和MLN 341。本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP”抑制剂)包括但不限于胶原肽模拟物和非肽模拟物抑制剂，四环素衍生物，例如异羟肟酸肽模拟物抑制剂巴马司他及其口服生物可利用的类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、美他司他(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。本文所用的术语“用于治疗恶性血液病的化合物”包括但不限于FMS-样酪氨酸激酶抑制剂，例如靶向、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素，1-b-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)和白消安；和ALK抑制剂，例如靶向、降低或抑制退形性淋巴瘤激酶的化合物。靶向、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物特别是抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如PKC412、TKI258、米哚妥林、星孢素衍生物、SU11248和MLN518。 [0184] 本文所用的术语“HSP90抑制剂”包括但不限于靶向、降低或抑制HSP90内源性ATP酶活性的化合物；通过泛素蛋白酶体途径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90内源性ATP酶活性的化合物特别是抑制HSP90内源性ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基，17-去甲氧格尔德霉素(17AAG)、格尔德霉素衍生物；其它格尔德霉素相关的化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。HSP90抑制剂的实例是AUY922。
[0185] 本文所用的术语“抗增殖抗体”包括但不限于曲妥珠单抗(Herception)、曲妥珠单抗-DM1、爱必妥、贝伐单抗(Avastin)、利妥昔单抗(Rituxan)、PRO64553(抗CD40)和2C4抗体。抗体是指例如完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整抗体形成的多特异性抗体，以及抗体片段，只要它们显示出所需的生物活性。
[0186] 对于治疗急性粒细胞白血病(AML)，可以将式(I)化合物与标准白血病疗法组合应用，特别是与用于治疗AML的疗法组合应用。特别的是，式(I)化合物可以与例如法尼基转移酶抑制剂和/或其它用于治疗AML的药物组合施用，例如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412。
[0187] 术语“抗白血病化合物”包括例如Ara-C，嘧啶类似物，其是脱氧胞苷的2-α-羟基核糖(阿糖胞苷)衍生物。还包括次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨的嘌呤类似物。
[0188] 本文所用的生长抑素受体拮抗剂是指靶向、处理或抑制生长抑素受体的化合物，例如奥曲肽和SOM230(帕西瑞肽)。
[0189] 肿瘤细胞损伤方法是指例如电离辐射的方法。上面和下文提及的术语“电离辐射”是指以电磁射线(如X-射线和伽马射线)或粒子(例如α和β粒子)出现的电离辐射。电离辐射被提供用于但不限于放射治疗，并且在本领域是已知的。参见Hellman，Principles of Radiation Therapy，Cancer，Principles and Practice of Oncology，Devita等人编，第4版，第1卷，第248-275页(1993)。
[0190] 本文所用的术语“EDG结合剂”是指一类调节淋巴细胞再循环的免疫 抑制剂，例如FTY720。
[0191] 术语“核苷酸还原酶抑制剂”是指嘧啶或嘌呤核苷类似物，包括但不限于氟达拉滨和/或阿糖胞苷(ara-C)、6-巯鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯基嘌呤(特别是与ara-C组合对抗ALL)和/或喷司他丁。核苷酸还原酶抑制剂特别是羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1，3-二酮衍生物，例如在Nandy等人，Acta Oncologica，第33卷，No.8，第953-961页(1994)中提及的PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。
[0192] 本文所用的术语“S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂”包括但不限于在US5,461,076中公开的化合物。
[0193] 还包括特别是在WO 98/35958中公开的那些化合物、蛋白质或VEGF的单克隆抗体，例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐，如琥珀酸盐；或在WO00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO98/11223、WO 00/27819和EP 0 769 947中的那些化合物；在Prewett等人，Cancer Res，第59卷，第5209-5218页(1999)；Yuan等人，Proc NatlAcad Sci USA，第93卷，第14765-14770页(1996)；Zhu等人，Cancer Res，第58卷，第
3209-3214页(1998)；和Mordenti等人，Toxicol Pathol，第27卷，No.1，第14-21页(1999)中描述的那些；在WO 00/37502和WO94/10202中的那些；O’Reilly等人，Cell，第79卷，第315-328页(1994)中描述的ANGIOSTATIN；O’Reilly等人，Cell，第88卷，第277-285页(1997)中描述的ENDOSTATIN；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或抗-VEGF抗体或抗-VEGF受体抗体，例如rhuMAb和RHUFab，VEGF适配子，例如Macugon；FLT-4抑制剂，FLT-3抑制剂，VEGFR-2 IgG1抗体，血管酶(RPI 4610)和贝伐单抗(Avastin)。
3209-3214页(1998)；和Mordenti等人，Toxicol Pathol，第27卷，No.1，第14-21页(1999)中描述的那些；在WO 00/37502和WO94/10202中的那些；O’Reilly等人，Cell，第79卷，第315-328页(1994)中描述的ANGIOSTATIN；O’Reilly等人，Cell，第88卷，第277-285页(1997)中描述的ENDOSTATIN；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或抗-VEGF抗体或抗-VEGF受体抗体，例如rhuMAb和RHUFab，VEGF适配子，例如Macugon；FLT-4抑制剂，FLT-3抑制剂，VEGFR-2 IgG1抗体，血管酶(RPI 4610)和贝伐单抗(Avastin)。
[0194] 本文所用的光动力疗法是指应用了某些已知作为治疗或预防癌症的光敏化合物的化学品的疗法。光动力疗法的实例包括用例如VISUDYNE和卟吩姆钠的化合物治疗。 [0195] 本文所用的血管静止类固醇是指阻止或抑制血管生成的化合物，例如阿奈可他、曲安西龙、氢化可的松、11-表氢化可的松、11-脱氢皮甾醇、17-羟基孕酮、皮质酮、去氧皮质酮、睾酮、雌酮和地塞米松。含有皮质类 固醇的植入物是指例如氟轻松、地塞米松的化合物。
[0196] “其它的化学治疗化合物”包括但不限于植物生物碱，激素化合物和拮抗剂；生物响应修饰剂，优选淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或多种化合物或具有其它或未知作用机理的化合物。
[0197] 活性化合物的结构通过识别代码确定，通用名或商品名可以来自标准汇编“默克索引”的现行版，或者来自数据库，例如Patents International(如IMS World Publications)。
[0198] 实施例
[0199] 下面的实施例中应用的下列缩略语具有相应的含义：
[0200] DIPA：二异丙基胺
[0201] DPPA：二苯基磷酰基叠氮化物
[0202] DCM：二氯甲烷
[0203] DCE：二氯乙烷
[0204] DMF：N，N-二甲基甲酰胺
[0205] DMSO：二甲亚砜
[0206] TEA：三乙胺
[0207] THF：四氢呋喃
[0208] NaBH(OAc)3：三乙酰氧基硼氢化钠
[0209] PTSA：对甲苯磺酸
[0210] TES：三乙基甲硅烷
[0211] LiHMDS：双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂
[0212] TEA：三乙胺
[0213] Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
[0214] TLC：薄层色谱
[0215] NMR：核磁共振
[0216] LCMS：液相色谱质谱
[0217] HPLC：高效液相色谱
[0218] 实施例1
[0219] 1-萘-2-基-3-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮(1A)的制备：
[0220]
[0221] 步骤1：中间体1-(2-氯-乙基)-3-吡啶-3-基-脲(I-1a)的制备：
[0222]
[0223] 在0℃下，历经30分钟，将1-氯-2-异氰酰基-乙烷(560mg，5.31mmol)滴加到搅拌的吡啶-3-基胺(500mg，5.31mmol)的甲苯(10mL)溶液中。反应温度保持在室温达5小时。反应通过TLC(100％乙酸乙酯)监控。将反应混合物过滤，用甲苯洗涤并且减压干燥，得到1.0g(产率98％)1-(2-氯-乙基)-3-吡啶-3-基-脲。1
[0224] H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.9(br s，1H)，8.55(br s，1H)，8.1(d，1H)，7.9(m，1H)，7.3(m，1H)，6.5(t，1H)，3.65(t，2H)，3.45(q，2H)。
[0225] LCMS纯度：99.75％，m/z＝200.2(M+1)。
[0226] 步骤2：中间体1-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮(I-1b)的制备：
[0227]
[0228] 在0℃下，将在干燥的DMF(10mL)中的1-(2-氯-乙基)-3-吡啶-3-基-脲(I-1a：1000mg，5.0mmol)加入到搅拌的氢化钠(216mg，9.0mmol)的THF(10mL)溶液中。反应温度保持在室温达30分钟。反应通过TLC(100％乙酸乙酯)监控。反应混合物用MeOH(5mL)在
0℃猝灭。将反应混合物减压浓缩并且在冰水和氯仿之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，并且减压浓缩，得到800mg(产率97％)1-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮。
0℃猝灭。将反应混合物减压浓缩并且在冰水和氯仿之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，并且减压浓缩，得到800mg(产率97％)1-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮。
[0229] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.75(d，1H)，8.2(dd，1H)，8.0(m，1H)，7.35(m，1H)，7.15(br s，1H)，3.9(m，2H)，3.45(m，2H)。
[0230] LCMS纯度：m/z＝164.2(M+1)。
[0231] 最终步骤：1-萘-2-基-3-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮(1A)的制备：
[0232] 将碘化亚酮(10.0mg，0.113mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(10.0mg，0.091mmol)和碳酸钾(169mg，1.22mmol)加入到事先用氩气清洗(10分钟)的1，4-二 烷(5mL)溶液中。将反应混合物用氩气清洗10分钟，然后加入1-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮(I-1b：100mg，0.61mmol)和2-溴萘(126mg，0.61mmol)。在110℃下，将反应混合物加热至回流达
15小时。反应通过TLC(在氯仿中的10％MeOH)监控。将反应混合物通过硅藻土床过滤，并且将床用氯仿洗涤。浓缩有机层并且通过柱色谱纯化(应用目径为60-120的硅胶，用在己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂)，得到48mg(产率28％)1-萘-2-基-3-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮。
1
15小时。反应通过TLC(在氯仿中的10％MeOH)监控。将反应混合物通过硅藻土床过滤，并且将床用氯仿洗涤。浓缩有机层并且通过柱色谱纯化(应用目径为60-120的硅胶，用在己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂)，得到48mg(产率28％)1-萘-2-基-3-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮。
1
[0233] H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.9(d，1H)，8.3(d，1H)，8.15-8.05(m，2H)，7.95-7.85(m，4H)，7.55-7.4(m，3H)，4.2-4.0(m，4H)。
[0234] LCMS纯度：98.57％；m/z＝290.0(M+1)。
[0235] HPLC：96.05％。
[0236] 实施例2
[0237] 1-(1-乙基-1H-吲哚-5-基)-3-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮(2A)的制备：
[0238]
[0239] 应用与实施例1中相同的反应条件，使1-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮(I-1b：200mg，1.226mmol)与5-溴-1-乙基-1H-吲哚(274mg，1.226mmol)、1，4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(23.3mg，0.1226mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(20.99mg，1.839mmol)和碳酸钾(338mg，2.452mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在己烷中的30％乙酸乙酯)纯化，得到185mg产物(产率49.33％)。
[0240] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.85-8.8(br s，1H)，8.2(d，1H)，8.1-8.05(m，1H)，7.65(s，1H)，7.5(s，2H)，7.4-7.35(m，2H)，6.4(d，1H)，4.5(q，2H)，4.1-4.0(m，4H)，1.4(t，
3H)。
3H)。
[0241] LCMS纯度：96.97％，m/z＝307.0(M+1)。
[0242] HPLC：98.74％。
[0243] 实施例3
[0244] 1-(6-甲氧基-萘-2-基)-3-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮(3A)的制备：
[0245]
[0246] 应用与实施例1中相同的反应条件，使1-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮(I-1b：68.7mg，0.4217mmol)与2-溴-6-甲氧基-萘(100mg，0.4217mmol)、1，4-二 烷(5mL)、碘化亚酮(8.0mg，0.04217mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(7mg，0.0632mmol)和碳酸钾(116mg，0.8432mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在己烷中的50％乙酸乙酯)纯化，得到72mg产物(产率55.22％)。
1
1
[0247] H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.9(d，1H)，8.3(dd，1H)，8.0-8.1(m，2H)，7.8(m，3H)，7.4(m，1H)，7.3(d，1H)，7.15(dd，1H)，4.2-4.0(m，4H)，3.85(s，3H)。
[0248] LCMS纯度：96.72％，m/z＝320.0(M+1)。
[0249] HPLC：97.84％。
[0250] 实施例4
[0251] 1-苯并噻唑-6-基-3-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮(4A)的制备：
[0252]
[0253] 应用与实施例1中相同的反应条件，使1-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮(I-1b：62mg，0.3831mmol)与6-碘-苯并噻唑(100mg，0.3831mmol)、1，4-二 烷 (10mL)、碘化亚酮(7mg，0.03831mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(6mg，0.5747mmol)和碳酸钾(105mg，
0.7662mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的1％MeOH)纯化，得到52mg产物(产率46.01％)。
0.7662mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的1％MeOH)纯化，得到52mg产物(产率46.01％)。
[0254] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ9.3(s，1H)，8.9(d，1H)，8.35-8.25(m，2H)，8.1-8.0(m，2H)，7.95(dd，1H)，7.45-7.4(m，1H)，4.2-4.0(m，4H)。
[0255] LCMS纯度：93.45％，m/z＝297.3(M+1)。
[0256] HPLC：95.65％。
[0257] 实施例5
[0258] 1-乙基-6-(2-氧代-3-吡啶-3-基-咪唑烷-1-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(5A)的制备：
[0259]
[0260] 应用与实施例1中相同的反应条件，使1-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮(I-1b：95mg，0.5882mmol)与6-溴-1-乙基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(150mg，0.5882mmol)、
1，4-二 烷(5mL)、碘化亚酮(11mg，0.05882mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(10mg，
0.08823mmol)和碳酸钾(162mg，1.1764mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的1％MeOH)纯化，得到94mg产物(产率47.71％)。
1，4-二 烷(5mL)、碘化亚酮(11mg，0.05882mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(10mg，
0.08823mmol)和碳酸钾(162mg，1.1764mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的1％MeOH)纯化，得到94mg产物(产率47.71％)。
[0261] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.85(d，1H)，8.3(dd，1H)，8.1-8.0(m，1H)，7.55-7.45(m，2H)，7.45-7.35(m，1H)，7.15(d，1H)，4.0(s，4H)，3.9(q，2H)，2.85(t，2H)，
2.55-2.5(m，2H)，1.1(t，3H)。
2.55-2.5(m，2H)，1.1(t，3H)。
[0262] LCMS纯度：99.16％，m/z＝337.3(M+1)。
[0263] HPLC：95.77％。
[0264] 实施例6
[0265] 1-(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-3-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮(6A)的制备：
[0266]
[0267] 应用与实施例1中相同的反应条件，使1-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮(I-1b：73mg，0.45mmol)与2-溴-5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩(110mg，0-45mmol)、1，4-二 烷(5mL)、碘化亚酮(8mg，0.045mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(7mg，0.0675mmol)和碳酸钾(124mg，0.9mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的1％MeOH)纯化，得到90mg产物(产率61.64％)。
1
1
[0268] H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.9(d，1H)，8.3(dd，1H)，8.15-8.05(m，1H)，7.95-7.7(m，1H)，7.6(dd，1H)，7.45-7.4(m，1H)，7.3-7.2(m，1H)，4.15-4.0(m，4H)，2.3(s，
3H)。
3H)。
[0269] LCMS纯度：98.04％，m/z＝327.9(M+1)。
[0270] HPLC：95.05％。
[0271] 实施例7
[0272] 1-苯并[b]噻吩-5-基-3-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮(7A)的制备：
[0273]
[0274] 应用与实施例1中相同的反应条件，使1-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮(I-1b：93.6mg，0.5747mmol)与5-碘-苯并[b]噻吩(150mg，0.5747mmol)、1，4-二 烷(5mL)、碘化亚酮(10mg，0.05747mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(9mg，0.0862mmol)和碳酸钾(158.9mg，1.149mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的1％MeOH)纯化，得到70mg产物(产率41.42％)。
1
1
[0275] H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.9(d，1H)，8.3(dd，1H)，8.1-8.0(m，3H)，7.8-7.75(m，2H)，7.45-7.4(m，2H)，4.1-4.0(m，4H)。
[0276] LCMS纯度：97.11％，m/z＝296.3(M+1)。
[0277] HPLC：97.46％。
[0278] 实施例8
[0279] 1-吡啶-3-基-3-喹啉-6-基-咪唑烷-2-酮(8A)的制备：
[0280]
[0281] 应用与实施例1中相同的反应条件，使1-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮(I-1b：117mg，0.7215mmol)与6-溴-喹啉(150mg，0.7215mmol)、1，4-二 烷(5mL)、碘化亚酮(13mg，0.07215mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(24.78mg，0.21645mmol)和碳酸钾(199.49mg，1.1443mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的1％MeOH)纯化，得到125mg产物(产率60.09％)。
[0282] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.9(d，1H)，8.8(dd，1H)，8.4-8.25(m，3H)，8.15-8.0(m，2H)，7.9(d，1H)，7.55-7.4(m，2H)，4.2-4.0(m，4H)。
[0283] LCMS纯度：98.99％，m/z＝291.1(M+1)。
[0284] HPLC：98.55％。
[0285] 实施例9
[0286] 1-苯并噻唑-5-基-3-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮(9A)的制备：
[0287]
[0288] 应用与实施例1中相同的反应条件，使1-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮(I-1b：93.67mg，0.5747mmol)与5-碘-苯并噻唑(150mg，0.5747mmol)、1，4-二 烷(5mL)、碘化亚酮(10.9mg，0.05747mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(19.65mg，0.1724mmol)和碳酸钾(159mg，1.1494mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的1％MeOH)纯化，得到105mg产物(产率61.76％ 产率)。
1
1
[0289] H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ9.4(s，1H)，8.9(d，1H)，8.35-8.25(m，2H)，8.2-8.05(m，2H)，8.0-7.9(dd，1H)，7.45-7.4(m，1H)，4.2-4.0(m，4H)。
[0290] LCMS纯度：98.09％，m/z＝296.9(M+1)。
[0291] HPLC：95.27％。
[0292] 实施例10
[0293] 1-萘-2-基-3-吡啶-3-基-四氢-嘧啶-2-酮(10A)的制备：
[0294]
[0295] 步骤1：中间体1-(3-氯-丙基)-3-吡啶-3-基-脲(I-10a)的制备：
[0296]
[0297] 历经30分钟，在0℃下，将1-氯-3-异氰酰基-丙烷(1.897g，15.873mmol)滴加到搅拌的吡啶-3-基胺(1g，10.582mmol)的甲苯(15mL)溶液中。反应温度保持在室温达6小时。反应通过TLC(100％乙酸乙酯)监控。将反应混合物过滤，用甲苯洗涤并且减压干燥，得到2.1g(产率95.45％)1-(3-氯-丙基)-3-吡啶-3-基-脲。
[0298] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.65(brS，1H)，8.5(d，1H)，8.15(dd，1H)，7.9(m，1H)，7.35(m，1H)，6.4(t，1H)，3.65(t，2H)，3.2(q，2H)，1.9(m，2H)。
[0299] 步骤2：1-吡啶-3-基-四氢-嘧啶-2-酮(I-10b)：
[0300]
[0301] 在0℃下，将在干燥的DMF(10mL)中的1-(3-氯-丙基)-3-吡啶-3-基-脲(I-10a：2.1g，9.859mmol)加入到氢化钠(487mg，10.154mmol)的THF(2mL)溶液中。反应温度保持在室温达30分钟。反应通过TLC(100％乙酸乙酯)监控。反应混合物用MeOH(5mL)在0℃猝灭，减压浓缩并且在冰凉水和氯仿之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，并且减压浓缩，得到1.7g(产率97.14％)1-吡啶-3-基-四氢-嘧啶-2-酮。
[0302] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.59(d，1H)，8.3(dd，1H)，7.7(m，1H)，7.35(m，1H)，6.75(brS，1H)，3.7(t，2H)，3.35(m，2H)，1.9(m，2H)。
[0303] 最终步骤：1-萘-2-基-3-吡啶-3-基-四氢-嘧啶-2-酮(10A)的制备：
[0304] 应用与实施例1中相同的反应条件，使1-吡啶-3-基-四氢-嘧啶-2-酮(I-10b：118mg，0.724mmol)与2-溴-萘(150mg，0.724mmol)、1，4-二 烷(5mL)、碘化亚酮(13.79mg，0.0724mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(24.865mg，0.2172mmol)和碳酸钾(200mg，1.448mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的1％MeOH)纯化，得到75mg产物(产率35.71％)。
1
1
[0305] H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.65(d，1H)，8.35-8.3(m，1H)，7.95-7.75(m，5H)，7.6-7.4(m，4H)，3.95-3.8(m，4H)，2.3-2.2(m，2H)。
[0306] LCMS纯度：98.98％，m/z＝304.0(M+1)。
[0307] HPLC：99.14％。
[0308] 实施例11
[0309] 1-(2-氯-4-甲基-喹啉-6-基)-3-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮(11A)的制备：
[0310]
[0311] 应用与实施例1中相同的反应条件，使1-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮(I-1b：95.8mg，0.5882mmol) 与6- 溴 -2- 氯 -4- 甲 基 - 喹 啉 (150mg，0.5882mmol)、1，4-二 烷(5mL)、碘化亚酮(11.2mg，0.05882mmol)、反式-1，2-二氨基环 己烷(20.20mg，
0.1764mmol)和碳酸钾(162.6mg，1.1764mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的1％MeOH)纯化，得到70mg产物(产率35.17％)。
0.1764mmol)和碳酸钾(162.6mg，1.1764mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的1％MeOH)纯化，得到70mg产物(产率35.17％)。
[0312] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.85(d，1H)，8.4-8.3(m，2H)，8.15-7.95(m，3H)，7.5-7.4(m，2H)，4.3-4.0(m，4H)，2.6(s，3H)。
[0313] LCMS纯度：89.47％，m/z＝339.0(M+1)。
[0314] HPLC：97.08％。
[0315] 实施例12
[0316] 1-(1-羟基亚氨基-茚满-5-基)-3-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮(12A)的制备：
[0317]
[0318] 应用与实施例1中相同的反应条件，使1-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮(I-1b：270mg，1.6587mmol)与5-溴-茚满-1-酮(350mg，1.6587mmol)、1，4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(31.59mg，0.165879mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(56.976mg，0.4976mmol)和碳酸钾(458.63mg，3.3174mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的1％MeOH)纯化，得到300mg 1-(1-氧代-茚满-5-基)-3-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮(产率
61.72％)。
61.72％)。
[0319] 将在5mL水中的盐酸羟胺(141mg，2.044mmol)和乙酸钠(167.6mg，2.044mmol)加入到含1-(3-氧代-茚满-5-基)-3-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮(200mg，0.6814mmol)的乙醇(7mL)溶液中。将反应混合物加热至90℃并且保持6小时。然后将反应混合物冷却至室温，并且将溶剂从反应混合物中蒸馏。收集形成的沉淀，用氯仿洗涤并且减压干燥，得到200mg产物(产率90％)。
[0320] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ10.5(s，1H)，8.9(s，1H)，8.35-8.25(br s，1H)，8.1(d，1H)，7.7-7.4(m，4H)，4.0(s，4H)，3.05-3.0(m，2H)，2.85-2.7(m，2H)。 [0321] LCMS纯度：98.13％，m/z＝309.2(M+1)。 HPLC：83.39％。
[0322] 实施例13
[0323] 1-苯并[b]噻吩-5-基-3-吡啶-3-基-四氢-嘧啶-2-酮(13A)的制备：
[0324]
[0325] 应用与实施例1中相同的反应条件，使1-吡啶-3-基-四氢-嘧啶-2-酮(I-10b：67.8mg，0.3831mmol)与5-碘-苯并[b]噻吩(100mg，0.3831mmol)、1，4-二 烷(5mL)、碘化亚酮(7.29mg，0.03831mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(13.15mg，0.1149mmol)和碳酸钾(106.1mg，0.7662mmol)反应，得到15mg产物(产率17.5％)。
[0326] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.7-8.5(br s，1H)，8.4-8.3(br s，1H)，7.95(d，1H)，7.85-7.75(m，3H)，7.45-7.35(m，3H)，3.9(q，4H)，2.35-2.25(m，2H)。
[0327] LCMS纯度：99.84％，m/z＝309.9(M+1)。
[0328] HPLC：94.28％。
[0329] 实施例14
[0330] 1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-萘-2-基-咪唑烷-2-酮(14A)的制备：
[0331]
[0332] 步骤1：中间体1-(2-氯-乙基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-脲(I-14a)的制备：
[0333]
[0334] 在0℃下，将1-氯-2-异氰酰基-乙烷(5.91mL，69.35mmol)滴加到搅拌 的4-甲基-吡啶-3-基胺(5g，46.23mmol)的甲苯(180mL)溶液中。使反应温度保持在室温达5小时。反应通过TLC(在氯仿中的5％MeOH)监控。将反应混合物过滤，用甲苯洗涤并且减压干燥，得到8.5g(产率86％)1-(2-氯-乙基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-脲。
[0335] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.95(s，1H)，8.1(m，2H)，7.25(d，1H)，6.95(t，1H)，3.7(t，2H)，3.45(q，2H)，2.2(s，3H)。
[0336] LCMS：m/z＝214.1(M+1)。
[0337] 步骤2：中间体1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b)的制备
[0338]
[0339] 在0℃下，将在干燥的DMF(150mL)中的1-(2-氯-乙基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-脲(I-14a：8.5g，39.96mmol)加入到搅拌的氢化钠(2.87g，59.94mmol)在THF(150mL)中的混合物中。使反应温度保持在室温达30分钟。反应通过TLC监控。反应混合物在0℃下用MeOH猝灭，减压浓缩并且在冰水和氯仿之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，并且减压浓缩，得到6.5g(产率91％)1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮。 [0340] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.4(s，1H)，8.3(m，1H)，7.3(d，1H)，6.85(br s，1H)，
3.8(t，2H)，3.45(t，2H)，2.25(s，3H)。
3.8(t，2H)，3.45(t，2H)，2.25(s，3H)。
[0341] LCMS纯度：100％，m/z＝178.3(M+1)。
[0342] 最终步骤：1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-萘-2-基-咪唑烷-2-酮(14A)的制备：
[0343] 将碘化亚 酮(21.5mg，0.113mmol)、反式-1，2-二 氨基环己烷 (0.041mL，0.339mmol)和碳酸钾(313mg，2.26mmol)加入到事先用氩气冲洗(10分钟)的1，4-二 烷(15mL)中。将反应混合物进一步用氩气冲洗10分钟，然后加入1-(4-甲基-吡
啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：200mg，1.13mmol)和2-溴萘(234mg，1.13mmol)。将产生的混合物在110℃下加热至回流达15小时。反应通过TLC(在氯仿中的10％MeOH)监控。将反应混合物通过硅藻土过滤，并且将床用氯仿洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。通过柱色 谱(应用目径为60-120的硅胶，在氯仿中的1％MeOH作为洗脱剂)纯化，得到250mg(产率73％)1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-萘-2-基-咪唑烷-2-酮。
啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：200mg，1.13mmol)和2-溴萘(234mg，1.13mmol)。将产生的混合物在110℃下加热至回流达15小时。反应通过TLC(在氯仿中的10％MeOH)监控。将反应混合物通过硅藻土过滤，并且将床用氯仿洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。通过柱色 谱(应用目径为60-120的硅胶，在氯仿中的1％MeOH作为洗脱剂)纯化，得到250mg(产率73％)1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-萘-2-基-咪唑烷-2-酮。
[0344] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.62(s，1H)，8.48-8.42(m，1H)，8.2(dd，1H)，8.0-7.85(m，4H)，7.55-7.4(m，3H)，4.4-4.25(m，2H)，3.95-4.1(m，2H)，2.35(s，3H)。 [0345] LCMS纯度：98.31％，m/z＝304.1(M+1)。
[0346] HPLC：97.55％。
[0347] 实施例15
[0348] 1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-(5-甲基-噻吩-2-基)-咪唑烷-2-酮(15A)的制备：
[0349]
[0350] 将碘化亚酮(16mg，0.084mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(28.8mg，0.25mmol)和磷酸钾(445mg，2.1mmol)加入到事先用氩气脱气(10分钟)的1，4-二 烷(10mL)中。将反应混合物进一步用氩气冲洗10分钟，然后加入1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.84mmol)和2-溴-5-甲基噻吩(150mg，0.84mmol)。将产生的混合物在110℃下加热至回流达4小时。反应通过TLC(在氯仿中的10％MeOH)监控。将反应混合物通过硅藻土过滤，并且将硅藻土床用氯仿洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。将浓缩物用冰猝灭，收集形成的沉淀并且干燥，得到170mg(产率74％)1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-(5-甲基-噻吩-2-基)-咪唑烷-2-酮。
[0351] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.5(s，1H)，8.4(d，1H)，7.35(d，1H)，6.55(d，1H)，6.25(d，1H)，4.0(s，4H)，2.35(s，3H)，2.25(s，3H)。
[0352] LCMS纯度：98.84％，m/z＝274.0(M+1)。
[0353] HPLC：97.43％。
[0354] 实施例16
[0355] 1-苯并噻唑-6-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(16A)的制备：
[0356]
[0357] 应用与实施例14中相同的反应，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.847mmol)与6-碘-苯并噻唑(200.93mg，0.847mmol)、1，4-二 烷(20mL)、碘化亚酮(16.135mg，0.0847mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.03mL，0.254mmol)和碳酸钾(233.97mg，1.694mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的1％MeOH)纯化，得到130mg产物(产率49.6％)。
[0358] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ9.26(s，1H)，8.56(s，1H)，8.4(d，1H)，8.3(d，1H)，8.1-8.06(m，1H)，7.96(dd，1H)，7.38(d，1H)，4.2-4.1(m，2H)，4.0-3.92(m，2H)，2.3(s，3H)。 [0359] LCMS纯度：97.79％，m/z＝310.9(M+1)。
[0360] HPLC：96.64％。
[0361] 实施例17
[0362] 1-乙基-6-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(17A)的制备：
[0363]
[0364] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.847mmol)与6-溴-1-乙基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(215.15mg，0.847mmol)、1，4-二 烷(0.03mL，0.254mmol)、碘化亚酮(16.13mg，0.0847mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.03mL，0.254mmol)和碳酸钾(233.97mg，1.694mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在 氯仿中的1％MeOH)纯化，得到95mg产物(产率31.99％)。 [0365] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.56-8.5(br s，1H)，8.42-8.38(brs，1H)，
7.52-7.46(m，2H)，7.35(d，1H)，7.13(d，1H)，4.1-3.85(m，6H)，3.35-3.25(m，2H)，2.85(t，
2H)，2.25(s，3H)，1.1(t，3H)。
7.52-7.46(m，2H)，7.35(d，1H)，7.13(d，1H)，4.1-3.85(m，6H)，3.35-3.25(m，2H)，2.85(t，
2H)，2.25(s，3H)，1.1(t，3H)。
[0366] LCMS纯度：96.43％，m/z＝351.0(M+1)。
[0367] HPLC：96.26％。
[0368] 实施例18
[0369] 1-(4-氟-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(18A)的制备：
[0370]
[0371] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.8465mmol)与1-溴-4-氟-苯(148.1mg，0.8465mmol)、1，4-二 烷(25mL)、碘化亚酮(16mg，0.08465mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(29mg，0.2539mmol)和碳酸钾(468mg，3.3860mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的2％MeOH)纯化，得到100mg产物(产率43％).
[0372] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.7-8.3(m，2H)，7.7-7.6(m，2H)，7.4-7.3(br s，1H)，7.2(t，2H)，4.1-3.9(m，4H)，2.3(s，3H)。
[0373] LCMS纯度：99.85％，m/z＝272.0(M+1)。
[0374] HPLC：96.49％。
[0375] 实施例19
[0376] 1-联苯-4-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(19A)的制备：
[0377]
[0378] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷 -2-酮(I-14b：150mg，0.8465mmol)与4-溴-联苯(197.3mg，0.8465mmol)、1，4-二 烷(25mL)、碘化亚酮(16mg，0.08465mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(29mg，0.2539mmol)和碳酸钾(468mg，3.3860mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的2％MeOH)纯化，得到147mg产物(产率52％)。
[0379] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.6(s，1H)，8.4(d，1H)，7.8-7.6(m，6H)，7.45(t，2H)，7.35(t，2H)，4.1(t，2H)，4.0(t，2H)，2.3(s，3H)。
[0380] LCMS纯度：85.37％，m/z＝330.1(M+1)。
[0381] HPLC：96.0％。
[0382] 实施例20
[0383] 1-乙基-4-甲基-6-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1H-喹啉-2-酮(20A)的制备：
[0384]
[0385] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：99mg，0.5597mmol)与6-溴-1-乙基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮(150mg，
0.5597mmol)、1，4-二 烷(5mL)、碘化亚酮(10.66mg，0.05597mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(19.22mg，0.1679mmol)和碳酸钾(77.37mg，1.1194mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的1％MeOH)纯化，得到56mg产物(产率28.1％)。
1
0.5597mmol)、1，4-二 烷(5mL)、碘化亚酮(10.66mg，0.05597mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(19.22mg，0.1679mmol)和碳酸钾(77.37mg，1.1194mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的1％MeOH)纯化，得到56mg产物(产率28.1％)。
1
[0386] H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.55(s，1H)，8.4(d，1H)，8.0-7.85(m，2H)，7.6(d，1H)，7.35(d，1H)，6.55(s，1H)，4.25(q，2H)，4.2-4.1(m，2H)，4.0-3.9(m，2H)，2.4(s，3H)，
2.3(s，3H)，1.15(t，3H)。
2.3(s，3H)，1.15(t，3H)。
[0387] LCMS纯度：99.36％，m/z＝362.9(M+1)。
[0388] HPLC：97.77％。
[0389] 实施例21
[0390] 1-(2-氯-4-甲基-喹啉-6-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(21A)的制备：
[0391]
[0392] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：275.4mg，1.5564mmol)与6-溴-2-氯-4-甲基-喹啉(400mg，1.5564mmol)、1，4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(29.649mg，0.15564mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(53.448mg，0.4668mmol)和碳酸钾(430mg，3.112mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的1％MeOH)纯化，得到256mg产物(产率46.54％)。
1
1
[0393] H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.55(s，1H)，8.45-8.3(m，2H)，8.0-7.9(m，2H)，7.5-7.45(br s，1H)，7.35(d，1H)，4.25-4.15(m，2H)，4.05-3.95(m，2H)，2.65(s，3H)，
2.3(s，3H)。
2.3(s，3H)。
[0394] LCMS纯度：96.22％，m/z＝352.9(M+1)。
[0395] HPLC：98.78％。
[0396] 实施例22
[0397] 4-甲基-6-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1H-喹啉-2-酮(22A)的制备：
[0398]
[0399] 将1N HCl(5mL)加入到1-(2-氯-4-甲基-喹啉-6-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(21A：50mg，0.1418mmol)中。将反应混合物在120℃下搅拌过夜。将反应团冷却至0℃，加入NaHCO3水溶液直至得到约8的pH。
[0400] 将反应混合物用氯仿萃取。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩，得到38mg产物(产率80.85％)。
[0401] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ11.5(s，1H)，8.55(s，1H)，8.4(d，1H)，7.85-7.8(m，2H)，7.4-7.3(m，2H)，6.5-6.4(br s，1H)，4.15-4.05(m，2H)，4.0-3.9(m，2H)，2.4(s，3H)，
2.3(s，3H)。
2.3(s，3H)。
[0402] LCMS纯度：98.45％，m/z＝334.9(M+1)。
[0403] HPLC：93.73％。
[0404] 实施例23
[0405] 1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-喹啉-2-基-咪唑烷-2-酮(23A)的制备：
[0406]
[0407] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.84650mmol)与 2-氯-喹 啉(138.4mg，0.84650mmol)、1，4-二 烷(30mL)、碘化亚酮(16mg，0.08465mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(29mg，0.2539mmol)和碳酸钾(468mg，3.3860mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在DCM中的2％MeOH)纯化，得到105mg产物(产率40.8％)。
[0408] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.6(s，1H)，8.5(d，1H)，8.4(d，1H)，8.3(d，1H)，7.9-7.8(m，2H)，7.75-7.65(m，1H)，7.5-7.45(m，1H)，7.4(d，1H)，4.3(t，2H)，4.0(t，2H)，
2.3(s，3H)。
2.3(s，3H)。
[0409] LCMS纯度：97.22％，m/z＝305.1(M+1)。
[0410] HPLC：96.07％。
[0411] 实施例24
[0412] 1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-喹啉-3-基-咪唑烷-2-酮(24A)的制备：
[0413]
[0414] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.847mmol)与3-溴-喹啉(176.13mg，0.847mmol)、1，4-二 烷(15mL)、碘化亚酮(16.13mg，0.0847mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.03mL，0.254mmol)和碳酸钾(233.97mg，1.694mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的1％MeOH)纯化，得到190mg产物(产率73.76％)。1
[0415] H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ9.5(d，1H)，8.6(s，1H)，8.42(d，1H)，8.35(d，1H)，8.02-7.92(m，2H)，7.7-7.58(m，2H)，7.4(d，1H)，4.25-4.15(m，2H)，4.05-3.9(m，2H)，
2.35(s，3H)。
2.35(s，3H)。
[0416] LCMS纯度：98.34％，m/z＝305.2(M+1)。
[0417] HPLC：95.64％。
[0418] 实施例25
[0419] 1-(6-甲氧基-萘-2-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(25A)的制备：
[0420]
[0421] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.847mmol)与2-溴-6-甲氧基-萘(200.74mg，0.847mmol)、1，4-二 烷(15mL)、碘化亚酮(16.13mg，0.0847mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.03mL，0.254mmol)和碳酸钾(233.97mg，1.694mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的1％MeOH)纯化，得到85mg产物(产率30.08％)。
[0422] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.62-8.58(br s，1H)，8.44-8.4(br s，1H)，8.28(dd，1H)，7.86-7.76(m，3H)，7.4(d，1H)，7.28(d，1H)，7.16(dd，1H)，4.18-4.1(m，2H)，
4.02-3.96(m，2H)，3.86(s，3H)，2.33(s，3H)。
4.02-3.96(m，2H)，3.86(s，3H)，2.33(s，3H)。
[0423] LCMS纯度：95.49％，m/z＝334.1(M+1)。
[0424] HPLC：93.56％。
[0425] 实施例26
[0426] 1-苯并[b]噻吩-2-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(26A)的制备：
[0427]
[0428] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：109.25mg，0.6171mmol) 与2- 溴 苯 并[b] 噻 吩(150mg，0.6171mmol)、1，4- 二 烷(5mL)、碘化亚酮(11.75mg，0.06171mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(21.19mg，0.1851mmol)和碳酸钾(170.62mg，1.2342mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的1％MeOH)纯化，得到75mg产物(产率62.5％)。
[0429] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.5(s，1H)，8.4(d，1H)，7.8(d，1H)，7.75(d，1H)，7.4(d，1H)，7.35-7.25(m，1H)，7.2(t，1H)，6.75(s，1H)，4.25-4.1(m，2H)，4.1-4.0(m，2H)，
2.3(s，3H)。
2.3(s，3H)。
[0430] LCMS纯度：97.09％，m/z＝310.1(M+1)。
[0431] HPLC：92.27％。
[0432] 实施例27
[0433] 1-苯并[b]噻吩-5-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(27A)的制备：
[0434]
[0435] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷 -2-酮(I-14b：150mg，0.847mmol)与5-溴苯并[b]噻吩(180.5mg，0.847mmol)、1，4-二 烷(15mL)、碘化亚酮(16.13mg，0.0847mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.03mL，0.254mmol)和碳酸钾(233.97mg，1.694mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的1％MeOH)纯化，得到28mg产物(产率10.69％)。
[0436] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.75(s，1H)，8.55(d，1H)，8.04-7.98(m，2H)，7.84-7.76(m，2H)，7.63(d，1H)，7.45(d，1H)，4.2-4.1(m，2H)，4.05-3.95(m，2H)，2.4(s，
3H)。
3H)。
[0437] LCMS纯度：91.88％，m/z＝309.9(M+1)。
[0438] HPLC：97.97％。
[0439] 实施例28
[0440] 1-(1H-吲唑-5-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(28A)的制备：
[0441]
[0442] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：0.095g，0.00058mol)与5-溴-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(0.170g，0.00058mmol)、1，4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(0.011g，0.000051mol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.018g，0.00016mol)和碳酸钾(0.134g，0.00106mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的1％MeOH)纯化，得到0.24g的1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-咪唑烷-2-酮(产
率97.5％)。
率97.5％)。
[0443] 在 0 ℃ 下， 将 TFA(0.096g，0.00084mol) 加 入 到 1-(4- 甲 基 - 吡啶-3-基)-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-咪唑烷-2-酮(0.24g，0.00056mol)的DCM(10mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。反应通过TLC(在CHCl3中的10％MeOH)监控。将反应混合物浓缩，并且将浓缩物通过制备HPLC纯化，得到42mg产物(产率19.47％)。
[0444] 1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.52(s，1H)，8.35(d，1H)，8.06-8.0(br s，1H)，7.86-7.76(m，2H)，7.6-7.5(m，1H)，7.45-7.4(m，1H)，4.2-4.1(m，2H)，4.05-3.95(m，2H)，
2.4(s，3H)。
2.4(s，3H)。
[0445] LCMS纯度：m/z＝294.1(M+1)。
[0446] HPLC：98.89％。
[0447] 实施例29
[0448] 1-(3-甲基-苯并呋喃-5-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(29A)的制备：
[0449]
[0450] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：105mg，0.8465mol)与5-溴-3-甲基-苯并呋喃(197mg，0.9311mmol)、1，4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(20mg)、反式-1，2-二氨基环己烷(40mg)和碳酸钾(359mg，1.6930mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的2％MeOH)纯化，得到80mg产物(产率30.76％)。
[0451] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.54(s，1H)，8.4(d，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.46-7.39(m，3H)，7.22(d，1H)，4.19-4.1(m，2H)，4.0-3.9(m，2H)，2.38(s，3H)，2.24(s，
3H)。
3H)。
[0452] LCMS纯度：96.84％，m/z＝307.9(M+1)。
[0453] HPLC：96.37％。
[0454] 实施例30
[0455] 1-(6-氟-吡啶-3-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(30A)的制备：
[0456]
[0457] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.8474mmol)与5-溴-2-氟-吡啶(87.7mL，0.8474mmol)、1，4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(16.13mg，0.084mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(30.5mL，0.254mmol)和碳酸钾(234mg，1.695mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的2％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到165mg产物(产率71.5％)。
[0458] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.6-8.4(m，3H)，8.2(s，1H)，7.3-7.2(m，1H)，7.0-6.9(m，1H)，4.2-4.0(m，4H)，2.4(s，3H)。
[0459] LCMS纯度：97.96％，m/z＝273.1(M+1)。
[0460] HPLC：95.26％。
[0461] 实施例31
[0462] 1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-噻吩-3-基-咪唑烷-2-酮(31A)的制备：
[0463]
[0464] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.8474mmol)与3-溴-噻吩(79.4mL，0.8474mmol)、1.4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(16.13mg，0.084mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(30.5mL，0.254mmol)和碳酸钾(234mg，1.695mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的2％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到22mg产物(产率10％)。
[0465] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.5(s，1H)，8.4(d，1H)，7.6(d，2H)，7.4(d，1H)，7.1(t，1H)，4.1-3.9(m，4H)，2.3(s，3H)。
[0466] LCMS纯度：97.96％，m/z＝260.0(M+1)。
[0467] HPLC：97.4％。
[0468] 实施例32
[0469] 1-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(32A)的制备：
[0470]
[0471] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.847mmol)与3-溴-5-甲氧基-吡啶(159.24mg，0.847mmol)、1，4-二 烷(15mL)、碘化亚酮(16.13mg，0.0847mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.03mL，0.254mmol)和碳酸钾(233.97mg，1.694mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的1％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到23mg产物(产率9.55％)。
[0472] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.8(s，1H)，8.55(d，2H)，8.2(s，1H)，7.8(s，1H)，7.7(d，1H)，4.2-3.9(m，4H)，3.9(s，3H)，2.4(s，3H)。
[0473] LCMS纯度：96.22％，m/z＝285.0(M+1)。
[0474] HPLC：99.27％。
[0475] 实施例33
[0476] 1-(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(33A)的制备：
[0477]
[0478] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：79.79mg，0.4508mmol)与2-溴-5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩(110mg，
0.4508mmol)、1，4-二 烷(5mL)、碘化亚酮(8.58mg，0.04508mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(15.48mg，0.1352mmol)和碳酸钾(124.6mg，0.9016mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的1％MeOH)纯化，得到84mg产物(产率60.45％)。
0.4508mmol)、1，4-二 烷(5mL)、碘化亚酮(8.58mg，0.04508mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(15.48mg，0.1352mmol)和碳酸钾(124.6mg，0.9016mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的1％MeOH)纯化，得到84mg产物(产率60.45％)。
[0479] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.55(s，1H)，8.4(d，1H)，7.95-7.85 (m，1H)，7.62-7.55(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.3-7.2(m，1H)，4.15-3.95(m，4H)，2.25(d，6H)。 [0480] LCMS纯度：97.84％，m/z＝342.0(M+1)。
[0481] HPLC：97.83％。
[0482] 实施例34
[0483] 1-(2-氯-嘧啶-5-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(34A)的制备：
[0484]
[0485] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.8465mmol)与5-溴-2-氯-嘧啶(163.7mg，0.8465mmol)、1，4-二 烷(30mL)、碘化亚酮(16mg，0.08465mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(29mg，0.2539mmol)和碳酸钾(468mg，3.3860mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的2％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到65mg产物(产率26.5％)。1
[0486] H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ9.0(s，2H)，8.6(s，1H)，8.5(s，1H)，7.4(s，1H)，4.15-3.95(m，4H)，2.35(s，3H)。
[0487] LCMS纯度：97.13％，m/z＝290.0(M+1)。
[0488] HPLC：96.83％。
[0489] 实施例35
[0490] 1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-(1H-吡唑-4-基)-咪唑烷-2-酮(35A)的制备：
[0491]
[0492] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.8465mmol)与4-溴-1-三苯甲基-1H-吡唑(369.3mg， 0.8465mmol)、1，4-二 烷(50mL)、碘化亚酮(16mg，0.08465mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(29mg，
0.2539mmol)和碳酸钾(468mg，3.3860mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的2％MeOH)纯化，得到250mg的1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-(1-三苯甲基-1H-吡
唑-4-基)-咪唑烷-2-酮(产率60％)。
0.2539mmol)和碳酸钾(468mg，3.3860mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的2％MeOH)纯化，得到250mg的1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-(1-三苯甲基-1H-吡
唑-4-基)-咪唑烷-2-酮(产率60％)。
[0493] 在氮气气氛、0℃下，将盐酸二 烷(10mL)加入到搅拌的1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)-咪唑烷-2-酮(250mg，0.51484mmol)的二 烷溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，用TLC监控(在DCM中的10％MeOH)。
将溶剂从反应混合物中蒸馏，并且用醚洗涤。收集沉淀并且减压干燥，得到80mg产物(产率55％)。
将溶剂从反应混合物中蒸馏，并且用醚洗涤。收集沉淀并且减压干燥，得到80mg产物(产率55％)。
[0494] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.95(s，1H)，8.7(d，1H)，8.0(d，1H)，7.8(s，2H)，4.1-4.0(m，2H)，4.0-3.95(m，2H)，2.5(s，3H)。
[0495] LCMS纯度：98.04％，m/z＝244.1(M+1)。
[0496] HPLC：94.48％。
[0497] 实施例36
[0498] 1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-噻唑-2-基-咪唑烷-2-酮(36A)的制备：
[0499]
[0500] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.8465mmol)与2-溴-噻唑(138.8mg，0.846mmol)、1，4-二 烷(50mL)、碘化亚酮(16mg，0.08465mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(29mg，0.2539mmol)和碳酸钾(468mg，3.3860mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的2％MeOH)纯化，得到125mg产物(产率56.8％)。
[0501] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.6(s，1H)，8.4(s，1H)，7.45-7.35(m，2H)，7.2(d，1H)，4.4(t，2H)，4.2(t，2H)，2.3(s，3H)。
[0502] LCMS纯度：96.14％，m/z＝261.0(M+1)。
[0503] HPLC：97.87％。
[0504] 实施例37
[0505] 1-(4-甲氧基-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(37A)的制备：
[0506]
[0507] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.8474mmol)与1-溴-4-甲氧基-苯(158mg，0.8474mmol)、1，4-二 烷(5mL)、碘化亚酮(16.142mg，0.08474mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(29.108mg，0.2542mmol)和碳酸钾(234.3mg，1.6948mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的1％MeOH)纯化，得到172mg产物(产率72.26％)。
[0508] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.5(s，1H)，8.4(d，1H)，7.55-7.45(m，2H)，7.39-7.3(d，1H)，7.0-6.9(m，2H)，4.1-4.0(m，2H)，3.95-3.85(m，2H)，3.75(s，3H)，2.25(s，
3H)。
3H)。
[0509] LCMS纯度：95.51％，m/z＝284.1(M+1)。
[0510] HPLC：96.79％。
[0511] 实施例38
[0512] 1-(4-氯-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(38A)的制备：
[0513]
[0514] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.8474mmol)与1-溴-4-氯-苯(162mg，0.8474mmol)、1，4-二 烷(5mL)、碘化亚酮(16.142mg，0.08474mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(29.108mg，
0.2542mmol)和碳酸钾(234.3mg，1.6948mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的1％MeOH)纯化，得到155mg 产物(产率63.78％)。
0.2542mmol)和碳酸钾(234.3mg，1.6948mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的1％MeOH)纯化，得到155mg 产物(产率63.78％)。
[0515] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.55(s，1H)，8.4(d，1H)，7.7-7.6(m，2H)，7.5-7.3(m，3H)，4.05-3.9(m，2H)，3.9-3.8(m，2H)，2.25(s，3H)。
[0516] LCMS纯度：98.81％，m/z＝287.9(M+1)。
[0517] HPLC：96.55％。
[0518] 实施例39
[0519] 4-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苄腈(39A)的制备：
[0520]
[0521] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.8465mmol)与4-溴-苄腈(154mg，0.84650mmol)、1，4-二 烷(50mL)、碘化亚酮(16mg，0.084650mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(29mg，0.2539mmol)和碳酸钾(468mg，3.3860mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在DCM中的5％MeOH)纯化，得到151mg产物(产率64.2％)。
[0522] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.55(s，1H)，8.4(d，1H)，7.8(s，4H)，7.3(d，1H)，4.2-4.15(m，2H)，4.0-3.95(m，2H)，2.3(s，3H)。
[0523] LCMS纯度：100.00％，m/z＝278.9(M+1)。
[0524] HPLC：98.45％。
[0525] 实施例40
[0526] 1-苯并 唑-2-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(40A)的制备：
[0527]
[0528] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷 -2-酮(I-14b：150mg，0.84650mmol)与2-氯-苯并 唑(96mL，0.84650mmol)、1，4-二 烷(50mL)、碘化亚酮(16mg，0.084650mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(29mg，0.2539mmol)和碳酸钾(468mg，3.3860mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在DCM中的2％MeOH)纯化，得到40mg产物(产率16％)。
[0529] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.7-8.6(br s，1H)，8.5-8.45(br s，1H)，7.75-7.6(m，2H)，7.5(d，1H)，7.4-7.25(m，2H)，4.35-4.25(m，2H)，4.15-4.05(m，2H)，
2.3(s，3H)。
2.3(s，3H)。
[0530] LCMS纯度：96.56％，m/z＝295.1(M+1)。
[0531] HPLC：95.79％。
[0532] 实施例41
[0533] 1-(5-氯-噻吩-2-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(41A)的制备：
[0534]
[0535] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：300mg，1.6949mmol)与2-溴-5-氯-噻吩(0.185mL，1.6949mmol)、1，4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(32mg，0.169mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(58mg，0.5084mmol)和碳酸钾(467mg，3.3898mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在DCM中的1％MeOH)纯化，得到240mg产物(产率48.4％)。
[0536] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.59(s，1H)，8.45(d，1H)，7.4(d，1H)，6.97(d，1H)，6.38(d，1H)，4.05(s，4H)，2.3(s，3H)。
[0537] LCMS纯度：93.37％，m/z＝293.8(M+1)。
[0538] HPLC：99.32％。
[0539] 实施例42
[0540] 1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-噻吩-2-基-咪唑烷-2-酮(42A)的制备：
[0541]
[0542] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.847mmol)与2-溴-噻吩(0.08mL，0.847mmol)、1，4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(16.13mg，0.0847mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.03mL)和碳酸钾(233mg，1.694mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在DCM中的1％MeOH)纯化，得到240mg产物(产率48.4％)。
[0543] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.5(s，1H)，8.4(d，1H)，7.36(d，1H)，6.98(dd，1H)，6.92-6.86(m，1H)，6.5(dd，1H)，4.1-3.96(m，4H)，2.26(s，3H)。
[0544] LCMS纯度：96.18％，m/z＝260.0(M+1)。
[0545] HPLC：98.53％。
[0546] 实施例43
[0547] 1-(6-羟基-吡啶-3-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(43A)的制备：
[0548]
[0549] 将在5％HCl(10mL)中的1-(6-氟-吡啶-3-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(30A：0.1g，0.00036mmol)加入到反应烧瓶中，并且将烧瓶在100℃下加热至回流过夜。反应通过TLC(在氯仿中的10％MeOH)监控。将反应混合物用NaHCO3溶液碱化，并且用氯仿萃取。将有机层用水、盐水溶液洗涤，干燥并且浓缩，得到72mg产物(产率
98.96％)。
98.96％)。
[0550] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.5(s，1H)，8.35(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.6-7.5(m，1H)，7.35(d，1H)，6.3(d，1H)，3.85(s，4H)，2.25(s，3H)。
[0551] LCMS纯度：96.74％，m/z＝270.9(M+1)。
[0552] HPLC：98.42％。
[0553] 实施例44
[0554] N-甲基-4-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苯甲酰胺(44A)的制备：
[0555]
[0556] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.84650mmol)与4-溴苯甲酸甲酯(182mg，0.84650mmol)、1，4-二 烷(50mL)、碘化亚酮(16mg，0.084650mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(29mg，0.2539mmol)和碳酸钾(468mg，3.3860mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在DCM中的5％MeOH)纯化，得到230mg4-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苯甲酸甲酯(产率91.6％)。
[0557] 将LiOH(46.4mg，3.782mmol)加入到搅拌的4-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苯甲酸甲酯(230mg，0.7387mmol)的(3∶2∶1)THF(10mL)、水(6mL)和MeOH(3mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时。反应通过TLC(在DCM中的10％MeOH)监控。将反应混合物减压浓缩，然后加入冰水，并且用1N HCl中和直至得到约为2的pH。收集沉淀，并且减压干燥，得到210mg的4-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苯甲酸(产率95％)。
[0558] 在氮气气氛、0℃下，将EDCI(176.4mg，0.9205mmol)、HOBt(5.8mg，0.2525mmol)、DIPEA(0.3mL，2.3006mmol)和盐酸甲基胺(62mg，0.9205mmol)加入到搅拌的4-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苯甲酸(228mg，0.7668mmol)的干燥的DMF(10mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用水、盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并且减压浓缩。通过硅胶柱色谱(在DCM中的5％MeOH)纯化，得到155mg产物(产率65.4％)。
[0559] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.65-8.55(br s，1H)，8.45-8.4(br s，1H)，8.35(d，1H)，7.9(d，2H)，7.7(d，2H)，7.4(d，1H)，4.15-4.05(m，2H)，4.0-3.85(m，2H)，2.8(d，3H)，
2.3(s，3H)。
2.3(s，3H)。
[0560] LCMS纯度：87.61％，m/z＝311.1(M+1)。
[0561] HPLC：98.28％。
[0562] 实施例45
[0563] 1-(3，4-二氟-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(45A)的制备：
[0564]
[0565] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.8474mmol) 与 4-溴 -1，2- 二 氟- 苯 (163.5mg，0.8474mmol)、1，4- 二 烷(5mL)、碘化亚酮(16.14mg，0.08474mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(29.10mg，0.253942mmol)和碳酸钾(234.3mg，1.6948mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的1％MeOH)纯化，得到205mg产物(产率84.01％)。
[0566] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.55(s，1H)，8.39(d，1H)，7.85-7.75(m，1H)，7.5-7.35(m，3H)，4.1-3.9(m，4H)，2.26(s，3H)。
[0567] LCMS纯度：98.17％，m/z＝290.0(M+1)。
[0568] HPLC：98.83％。
[0569] 实施例46
[0570] 1-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(46A)的制备：
[0571]
[0572] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.8465mmol)与4-溴-2-氯-1-氟-苯(102mL，0.8465mmol)、1，4-二 烷(20mL)、碘化亚酮(16mg，0.08465mmol)、反式-1，2- 二氨基环己烷(29mg，0.2539mmol)和碳酸钾(468mg，3.3860mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在DCM中的5％MeOH)纯化，得到220mg产物(产率84.2％)。
[0573] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.55(s，1H)，8.4(d，1H)，7.9(dd，1H)，7.6-7.55(m，1H)，7.45-7.35(m，2H)，4.15-4.0(m，2H)，4.0-3.9(m，2H)，2.3(s，3H)。
[0574] LCMS纯度：96.91％，m/z＝306.0(M+1)。
[0575] HPLC：98.62％。
[0576] 实施例47
[0577] 1-苯并噻唑-2-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(47A)的制备：
[0578]
[0579] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.84mmol)与2-溴-苯并噻唑(179mg，0.847mmol)、1，4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(16mg，0.084mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(28.8mg，0.25mmol)和碳酸钾(231mg，1.68mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的1.5％MeOH)纯化，得到95mg产物(产率36.5％)。
[0580] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.6(s，1H)，8.45(d，1H)，8.3(s，1H)，7.95(d，1H)，7.75(d，1H)，7.45-7.35(m，1H)，7.3-7.25(m，1H)，4.35(t，2H)，4.05(t，2H)，2.3(s，3H)。 [0581] LCMS纯度：98.81％，m/z＝310.9(M+1)。
[0582] HPLC：97.25％。
[0583] 实施例48
[0584] 1-(1H-吲哚-5-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(48A)的制备：
[0585]
[0586] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：250mg，1.412mmol)与5-溴-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.499g，1.691mmol)、1，4-二 烷(15mL)、碘化亚酮(0.0080g)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.0241g，0.2110mmol)和碳酸钾(0.389g，2.818mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的10％MeOH)纯化，得到125mg 5-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯(产率24％)。
[0587] 在0℃下，将2N HCl(6mL)加入到5-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.0306mmol)的MeOH(3mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌19小时。反应通过TLC(在CHCl3中的10％MeOH)监控。将产生的混合物用NaHCO3中和，过滤并且干燥，得到粗产物。通过制备HPLC纯化，得到17mg产物(产率19.1％)。
[0588] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ10.8(s，1H)，8.6(s，1H)，8.55(s，1H)，8.45-8.4(m，1H)，7.6(s，1H)，7.55-7.45(m，2H)，7.35-7.25(m，2H)，3.6-3.5(m，4H)，2.35(s，3H)。 [0589] LCMS纯度：98.00％，m/z＝293.0(M+1)。
[0590] HPLC：92.87％。
[0591] 实施例49
[0592] 1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二 烯-6-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(49A)的制备：
[0593]
[0594] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.84mmol)与6-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二 烯(180mg， 0.84mmol)、1，4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(16mg，0.084mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(28.8mg，
0.25mmol)和碳酸钾(231mg，1.68mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的1％MeOH)纯化，得到110mg产物(产率42.1％)。
0.25mmol)和碳酸钾(231mg，1.68mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的1％MeOH)纯化，得到110mg产物(产率42.1％)。
[0595] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.55(s，1H)，8.4(d，1H)，7.4(d，1H)，7.2(d，1H)，7.0(dd，1H)，6.85(d，1H)，4.3-4.2(m，4H)，4.0-3.9(m，4H)，2.3(s，3H)。 [0596] LCMS纯度：99.67％，m/z＝311.9(M+1)。
[0597] HPLC：98.00％。
[0598] 实施例50
[0599] 1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮(50A)的制备：
[0600]
[0601] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.8474mmol)与1-溴-4-三氟甲基-苯(92mL，1.0168mmol)、1，4-二 烷(20mL)、碘化亚酮(16mg，0.08484mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(20mL，0.254mmol)和磷酸钾(355mg，212.27mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到180mg产物(产率66％)。
[0602] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.6(s，1H)，8.4(d，1H)，7.9-7.5(m，4H)，7.4(d，1H)，4.15-4.05(m，2H)，4.0-3.9(m，2H)，2.3(s，3H)。
[0603] LCMS纯度：99.63％，m/z＝321.8(M+1)。
[0604] HPLC：99.1％。
[0605] 实施例51
[0606] 1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(51A)的制备：
[0607]
[0608] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.84mmol)与5-溴-2，3-二氢-苯并呋喃(167mg，0.84mmol)、1，4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(16mg，0.084mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(28.8mg，0.25mmol)和磷酸钾(445mg，2.1mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的1％MeOH)纯化，得到200mg产物(产率80.9％)。
[0609] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.5(s，1H)，8.35(d，1H)，7.5(s，1H)，7.3(d，1H)，7.2(d，1H)，6.8(d，1H)，4.5(t，2H)，4.0-3.85(m，4H)，3.2(t，2H)，2.3(s，3H)。 [0610] LCMS纯度：90.40％，m/z＝296.1(M+1)。
[0611] HPLC：98.45％。
[0612] 实施例52
[0613] 1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-喹啉-6-基-咪唑烷-2-酮(52A)的制备：
[0614]
[0615] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：200mg，1.13mmol)与6-溴-喹啉(233.9mg，1.13mmol)、1，4-二 烷(15mL)、碘化亚酮(16.53mg，0.113mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.04mL，0.339mmol)和碳酸钾(312mg，2.26mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的0.5％MeOH)纯化，得到150mg产物(产率43.668％)。
[0616] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.8(dd，1H)，8.58(s，1H)，8.45-8.35 (m，2H)，8.3(d，1H)，8.0(d，1H)，7.86(d，1H)，7.52-7.48(m，1H)，7.37(d，1H)，4.24-4.16(m，2H)，
4.02-3.98(m，2H)，2.31(s，3H)。
4.02-3.98(m，2H)，2.31(s，3H)。
[0617] LCMS纯度：99.55％，m/z＝305.2(M+1)。
[0618] HPLC：95.53％。
[0619] 实施例53
[0620] 1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(53A)的制备：
[0621]
[0622] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.8474mmol) 与 4-溴 -2- 氟 -1-甲 氧 基 - 苯 (191mg，0.932mmol)、1，4-二 烷(20mL)、碘化亚酮(16mg，0.08474mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(29.4mg，
0.2542mmol)和磷酸钾(449mg，2.11mmol)反应，得到220mg产物(产率86％)。
0.2542mmol)和磷酸钾(449mg，2.11mmol)反应，得到220mg产物(产率86％)。
[0623] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.5(s，1H)，8.4(d，1H)，7.7-7.6(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.3-7.1(m，2H)，4.0-3.8(m，7H)，2.3(s，3H)。
[0624] LCMS纯度：99.59％，m/z＝301.9(M+1)。
[0625] HPLC：98.6％。
[0626] 实施例54
[0627] 1-(4-氯-3-氟-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(54A)的制备：
[0628]
[0629] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.8474mmol)与4-溴-1-氯-2-氟-苯(213mg，1.0168mmol)、1，4-二 烷(20mL)、碘化亚酮(16mg，0.08474mmol)、反式-1，2- 二氨基环己烷(29.4mg，0.2542mmol)和磷酸钾(449.7mg，2.1185mmol)反应，得到190mg产物(产率73％)。1
[0630] H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.5(s，1H)，8.4(d，1H)，7.6(dd，1H)，7.4-7.3(m，2H)，7.25-7.2(m，1H)，4.1-3.9(m，4H)，2.35(s，3H)。
[0631] LCMS纯度：96.94％，m/z＝306.1(M+1)。
[0632] HPLC：96.4％。
[0633] 实施例55
[0634] 1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-间-甲苯基-咪唑烷-2-酮(55A)的制备：
[0635]
[0636] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.847mmol)与1-溴-3-甲基-苯(172.8mg，1.017mmol)、1，4-二 烷(20mL)、碘化亚酮(16.13mg，0.0847mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.03mL，0.254mmol)和磷酸钾(539.3mg，2.541mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的1.2％MeOH)纯化，得到153mg产物(产率67.69％)。
[0637] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.54(s，1H)，8.38(d，1H)，7.48-7.38(m，2H)，7.35(d，1H)，7.23(t，1H)，6.86(d，1H)，4.08-3.98(m，2H)，3.96-3.88(m，2H)，2.28(s，3H)，2.32(s，
3H)。
3H)。
[0638] LCMS纯度：93.74％，m/z＝268.1(M+1)。
[0639] HPLC：96.86％。
[0640] 实施例56
[0641] 1-(3-甲氧基-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(56A)的制备：
[0642]
[0643] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.84650mmol)与1-溴-3-甲氧基-苯(107mg，0.84650mmol)、1，4-二 烷(50mL)、碘化亚酮(16mg，0.08465mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.03mL，0.2539mmol)和磷酸钾(538mg，2.539mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到180mg产物(产率75％)。1
[0644] H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.55(s，1H)，8.4(d，1H)，7.4(d，1H)，7.35-7.25(m，2H)，7.2(d，1H)，6.65(dd，1H)，4.15-4.0(m，2H)，4.0-3.95(m，2H)，3.75(s，3H)，2.3(s，3H)。 [0645] LCMS纯度：95.82％，m/z＝283.9(M+1)。
[0646] HPLC：97.25％。
[0647] 实施例57
[0648] 1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-(4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮，盐酸盐(57A)的制备：
[0649]
[0650] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：50mg，0.28216mmol)与2-溴-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(90mg，0.28216mmol)、1，4-二 烷(20mL)、碘化亚酮(5.3mg，0.0282mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(9.69mg，0.08464mmol)和磷酸钾(179.6mg，0.84650mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在DCM中的2％MeOH)纯化，得到70mg的2-[3-(4-甲基-吡
啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(产率60％)。
啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(产率60％)。
[0651] 在0℃下，将6N HCl(5mL)滴加到搅拌的2-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(70mg，0.16887mmol)的甲醇(2mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌12小时。反应通过TLC(在DCM中的5％MeOH)监控。将溶剂从反应混合物中减 压蒸馏，然后加入乙醚。沉淀用醚洗涤并且减压干燥，得到36mg产物(产率61％)。
[0652] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ9.55(s，2H)，8.8(s，1H)，8.7-8.5(m，2H)，7.8(d，1H)，6.35(s，1H)，4.2(s，2H)，4.0(s，4H)，3.4(t，2H)，2.8(t，2H)，2.4(s，3H)。 [0653] LCMS纯度：90.09％，m/z＝315.1(M+1)。
[0654] HPLC：84.27％。
[0655] 实施例58
[0656] 1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(58A)的制备：
[0657]
[0658] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：600mg，3.3898mmol)与2-氯-4-碘-吡啶(974mg，4.067mmol)、1，4-二 烷(60mL)、碘化亚酮(65mg，0.3398mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.12mL，1.0169mmol)和磷酸钾(2.15g，10.1694mmol)反应，得到810mg产物(产率83％)。
[0659] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.5-8.4(m，2H)，8.3(d，1H)，7.6-7.5(m，2H)，7.2(s，1H)，4.1-3.9(m，4H)，2.35(s，3H)。
[0660] LCMS纯度：90.8％，m/z＝289.1(M+1)。
[0661] HPLC：97.14％。
[0662] 实施例59
[0663] 1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(59A)的制备：
[0664]
[0665] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷 -2-酮(I-14b：160mg，0.9039mmol) 与 4- 溴-1- 氟 -2- 甲 基 - 苯 (0.135mL，0.7142mmol)、1，4-二 烷(15mL)、碘化亚酮(0.005g，0.0263mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.015g，
0.1315mmol)和磷酸钾(0.575g，2.7094mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的1％MeOH)纯化，得到26mg产物(产率30％)。
1
0.1315mmol)和磷酸钾(0.575g，2.7094mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的1％MeOH)纯化，得到26mg产物(产率30％)。
1
[0666] H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.6-8.4(m，2H)，7.5-7.4(m，1H)，7.35-7.25(m，2H)，7.0(t，1H)，4.1-3.9(m，4H)，2.4(s，3H)，2.3(s，3H)。
[0667] LCMS纯度：95.40％，m/z＝286.0(M+1)。
[0668] HPLC：94.03％。
[0669] 实施例60
[0670] 1-(5-氯-2-氟-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(60A)的制备：
[0671]
[0672] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.84650mmol)与2-溴-4-氯-1-氟-苯(177mg，0.84650mmol)、1，4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(16mg，0.084650mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(29mg，0.2539mmol)和磷酸钾(538mg，2.539mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在DCM中的2％MeOH)纯化，得到180mg产物(产率69.7％)。
[0673] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.6-8.5(br s，1H)，8.4(d，1H)，7.7(d，1H)，7.4-7.3(m，3H)，4.1-3.85(m，4H)，2.15(s，3H)。
[0674] LCMS纯度：98.67％，m/z＝305.8(M+1)。
[0675] HPLC：92.0％。
[0676] 实施例61
[0677] 1-(2，4-二氟-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(61A)的制备：
[0678]
[0679] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.8474mmol)与1-溴-2，4-二氟-苯(0.114mL，1.0169mmol)、1，4-二 烷(20mL)、碘化亚酮(16mg，0.08474mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(29.4mg，0.254mmol)和磷酸钾(449.7mg，2.118mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到150mg产物(产率61％)。
[0680] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.52(s，1H)，8.39(d，1H)，7.65-7.55(m，1H)，7.45-7.30(m，2H)，7.2-7.1(m，1H)，3.9(s，4H)，2.3(s，3H)。
[0681] LCMS纯度：99.49％，m/z＝290.2(M+1)。
[0682] HPLC：95.04％。
[0683] 实施例62
[0684] 1-苯并噻唑-5-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(62A)的制备：
[0685]
[0686] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.84650mmol)与5-碘-苯并噻唑(221mg，0.84650mmol)、1，4-二 烷(25mL)、碘化亚酮(16mg，0.084650mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(29mg，0.2539mmol)和磷酸钾(538mg，2.539mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在DCM中的2％MeOH)纯化，得到185mg产物(产率70.6％)。
[0687] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ9.4(s，1H)，8.59(s，1H)，8.4(d，1H)，8.24-8.22(m，1H)，8.15-8.1(m，1H)，8.0-7.9(m，1H)，7.39(d，1H)，4.2-4.1(m，2H)，4.0-3.9(m，2H)，
2.3(s，3H)。
2.3(s，3H)。
[0688] LCMS纯度：93.36％，m/z＝311(M+1)。
[0689] HPLC：95.21％。
[0690] 实施例63
[0691] 6-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(63A)的制备：
[0692]
[0693] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.8474mmol)与6-溴-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯(276mg，0.8474mmol)、1，4-二 烷(5mL)、碘化亚酮(16.14mg，0.08474mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(29.1mg，0.2542mmol)和碳酸钾(234.3mg，1.6948mmol)反应，得到粗产物。通过制备HPLC纯化，得到86mg产物(产率31.5％)。
[0694] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ10.0(s，1H)，8.5(s，1H)，8.4(d，1H)，7.5-7.3(m，3H)，6.9-6.75(d，1H)，4.0-3.85(m，4H)，2.85(t，2H)，2.45-2.4(m，2H)，2.3(s，3H)。 [0695] LCMS纯度：96.55％，m/z＝322.9(M+1)。
[0696] HPLC：97.13％。
[0697] 实施例64
[0698] 1-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(64A)的制备：
[0699]
[0700] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.84650mmol)与5-溴-2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(200.6mg，0.84650mmol)、1，4-二 烷(50mL)、碘化亚酮(16mg，0.084650mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(29mg，0.2539mmol)和磷酸钾(538mg，2.539mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在DCM中的2％MeOH)纯化，得到260mg产物(产率92％)。
[0701] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.6-8.4(m，2H)，7.7-7.69(m，1H)，7.25-7.2(m，1H)，7.06-6.9(m，2H)，4.1-3.9(m，4H)，2.35(s，3H)。
[0702] LCMS纯度：95.12％，m/z＝333.6(M+1)。
[0703] HPLC：92.82％。
[0704] 实施例65
[0705] 7-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(65A)的制备：
[0706]
[0707] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：0.15g，0.00084mol)与7-溴-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯(0.276g，0.00084mol)、1，4-二 烷(20mL)、碘化亚酮(0.0158g，0.000084mol)、反式-1，
2-二氨基环己烷(0.28g，0.00025mol)和磷酸钾(0.356g，0.00168mol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的5％MeOH)纯化，得到0.145g的7-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯(产
率67.48％)。
2-二氨基环己烷(0.28g，0.00025mol)和磷酸钾(0.356g，0.00168mol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的5％MeOH)纯化，得到0.145g的7-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯(产
率67.48％)。
[0708] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.1-8.02(br s，1H)，7.15-7.0(m，2H)，6.99-6.92(m，1H)，2.95(t，2H)，2.65(t，2H)，2.1-2.0(m，2H)，1.8-1.7(m，1H)，1.45-1.40(m，5H)，1.25(s，
11H)。
11H)。
[0709] 在0℃下，将盐酸二 烷(3mL)加入到7-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯(0.145g，0.00034mol)中。将产生的反应混合物在室温下搅拌2小时。反应通过TLC(在己烷中的40％乙酸乙酯)监控。通过制备HPLC，然后通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的5％MeOH)纯化，得到48mg产物(产率35.47％)。
[0710] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ10.09(s，1H)，8.52(s，1H)，8.35(d，1H)，7.35(d，1H)，7.3-7.22(m，1H)，7.19-7.0(m，2H)，4.0-3.84(m，4H)，2.82(t，2H)，2.45-2.40(m，2H)，
2.27(s，3H)。
2.27(s，3H)。
[0711] LCMS纯度：99.47％，m/z＝322.8(M+1)。
[0712] 实施例66
[0713] N-{3-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苯基}-乙酰胺(66A)的制备：
[0714]
[0715] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.8474mmol) 与N-(3-溴- 苯 基)-乙 酰 胺 (217.6mg，1.0169mmol)、1，4-二 烷(20mL)、碘化亚酮(16mg，0.08474mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(449.7mg，
0.2542mmol)和磷酸钾(29.4mg，2.1185mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的5％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到60mg产物(产率23％)。
0.2542mmol)和磷酸钾(29.4mg，2.1185mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的5％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到60mg产物(产率23％)。
[0716] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ9.95(s，1H)，8.52(s，1H)，8.37(d，1H)，7.85(s，1H)，7.4-7.2(m，4H)，4.02-3.82(m，4H)，2.28(s，3H)，2.02(s，3H)。
[0717] LCMS纯度：99.02%，m/z=310.9(M+1)。
[0718] HPLC：99.6%。
[0719] 实施例67
[0720] 1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-(3-甲基-噻吩-2-基)-咪唑烷-2-酮(67A)的制备：
[0721]
[0722] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.84mmol)与 2-溴-3-甲 基-噻 吩(150mg，0.84mmol)、1,4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(16mg，0.084mmol)、反式-1,2-二氨基环己烷(28.8mg，0.25mmol)和磷酸钾(445mg，2.1mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在DCM中的2%MeOH)纯化，得到130mg产物(产率56.7%)。
[0723] [0723] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.52(s，1H)，8.39(d，1H)，7.39-7.25(dd，2H)，6.85(d，1H)，4.0-3.82(m，4H)，2.29(s，3H)，2.12(s，3H)。
[0724] [0724] LCMS纯度：98.05%，m/z=274.0(M+1)。
[0725] HPLC：98.08%。
[0726] 实施例68
[0727] 1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-(2-甲基-喹啉-6-基)-咪唑烷-2-酮(68A)的制备：
[0728]
[0729] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：0.150g，0.847mmol)与6-溴-2-甲基-喹啉(0.225g，1.016mmol)、1，4-二 烷(20mL)、碘化亚酮(0.016g，0.084mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.029g，0.254mmol)和磷酸钾(0.449g，2.1mmol)反应，得到粗产物。
[0730] 通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的5％MeOH)纯化，得到115mg产物(产率43％)。 [0731] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.55(s，1H)，8.45(d，1H)，8.12(dd，1H)，8.05-8.0(m，2H)，7.85(d，1H)，7.3-7.2(m，2H)，4.24-4.15(m，2H)，4.05-3.95(m，2H)，2.75(s，3H)，
2.39(s，3H)。
2.39(s，3H)。
[0732] LCMS纯度：99.63％，m/z＝318.9(M+1)。
[0733] HPLC：98.15％。
[0734] 实施例69
[0735] 1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-苯基-咪唑烷-2-酮(69A)的制备：
[0736]
[0737] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：100mg，0.5643mmol)与溴-苯(89mg，0.5643mmol)、1.4-二 烷(20mL)、碘化亚酮(10mg)、反式-1，2-二氨基环己烷(20mg)和磷酸钾(359mg，1.693mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的1.2-1.4％MeOH)纯化，得到132mg产物(产率92.30％)。
1
1
[0738] H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.6-8.3(m，2H)，7.65-7.6(m，2H)，7.42-7.3(m，3H)，7.05(t，1H)，4.1-3.85(m，4H)，2.28(s，3H)
[0739] LCMS纯度：95.32％，m/z＝254.1(M+1)。
[0740] HPLC：95.86％。
[0741] 实施例70
[0742] 1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮(70A)的制备：
[0743]
[0744] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷 -2-酮(I-14b：150mg，0.847mmol)与1-溴-3-三氟甲基-苯(0.14mL，1.016mmol)、1，4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(16.13mg，0.0847mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.03mL，0.254mmol)和磷酸钾(539mg，2.54mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的1.2％MeOH)纯化，得到190mg产物(产率70.11％)。
[0745] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.55(s，1H)，8.4(d，1H)，8.18-8.12(br s，1H)，7.8-7.77(d，1H)，7.6(t，1H)，7.42-7.32(m，2H)，4.15-4.05(m，2H)，4.0-3.9(m，2H)，
2.29(s，3H)。
2.29(s，3H)。
[0746] LCMS纯度：95.74％，m/z＝322.1(M+1)。
[0747] HPLC：97.15％。
[0748] 实施例71
[0749] 1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(71A)的制备：
[0750]
[0751] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.84650mmol)与4-碘-1-异丙基-1H-吡唑(199.8mg，0.84650mmol)、1，4-二 烷(50mL)、碘化亚酮(16mg，0.084650mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(29mg，
0.2539mmol)和磷酸钾(538mg，2.539mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在DCM中的2％MeOH)纯化，得到175mg产物(产率72.6％)。
0.2539mmol)和磷酸钾(538mg，2.539mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在DCM中的2％MeOH)纯化，得到175mg产物(产率72.6％)。
[0752] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.55-8.25(m，2H)，7.82(s，1H)，7.54(s，1H)，7.36-7.3(m，1H)，4.45(quin，1H)，4.0-3.8(m，4H)，2.25(s，3H)，1.4(d，6H)。 [0753] LCMS纯度：99.86％，m/z＝286.1(M+1)。
[0754] HPLC：96.85％。
[0755] 实施例72
[0756] 1-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(72A)的制备：
[0757]
[0758] 历经10分钟，将甲醇钠(225mg，4.165mmol)滴加到搅拌的1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(58A：100mg，0.374mmol)的1，4-二 烷(20mL)溶液中。将产生的混合物加热至110℃，并且保持相同的温度4天。反应通过TLC(在CHCl3中的10％MeOH)监控。将溶剂从反应混合物中蒸馏，并且将浓缩物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，得到粗产物。通过制备HPLC柱纯化，得到30mg产物(产率30.61％)。
[0759] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.5(s，1H)，8.45(d，1H)，8.08(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.25-7.2(d，1H)，6.75(d，1H)，4.09-3.9(m，7H)，2.35(s，3H)。
[0760] LCMS纯度：96.29％，m/z＝285.1(M+1)。
[0761] HPLC：98.13％。
[0762] 实施例73
[0763] 1-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(73A)的制备：
[0764]
[0765] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.8474mmol)与7-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶(166.94mg，0.8474mmol)、1，4-二 烷(5mL)、碘化亚酮(16.1mg，0.08474mmol)、反 式-1，2-二氨基环己烷(29.1mg，
0.2542mmol)和磷酸钾(539.63mg，2.542mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的3％MeOH)纯化，得到69mg产物(产率29.15％)。
0.2542mmol)和磷酸钾(539.63mg，2.542mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的3％MeOH)纯化，得到69mg产物(产率29.15％)。
[0766] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.8-8.7(br s，1H)，8.6-8.5(br s，1H)，8.45-8.35(br s，1H)，8.1-7.9(br s，1H)，7.85-7.7(m，1H)，7.65-7.5(br s，2H)，
7.4-7.3(d，1H)，4.1-3.9(m，4H)，2.3(s，3H)。
7.4-7.3(d，1H)，4.1-3.9(m，4H)，2.3(s，3H)。
[0767] LCMS纯度：98.45％，m/z＝294.1(M+1)。
[0768] HPLC：98.56％。
[0769] 实施例74
[0770] 1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(74A)的制备：
[0771]
[0772] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.8474mmol) 与4-溴 -1-氟 -2-甲 氧 基 -苯 (191mg，0.9315mmol)、1，4-二 烷(20mL)、碘化亚酮(16mg，0.08474mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(29.4mg，
0.254mmol)和磷酸钾(449.7mg，2.118mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的5％MeOH)纯化，得到170mg产物(产率66.7％)。
0.254mmol)和磷酸钾(449.7mg，2.118mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的5％MeOH)纯化，得到170mg产物(产率66.7％)。
[0773] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.52(s，1H)，8.42(d，1H)，7.8(dd，1H)，7.22(d，1H)，7.1-7.0(m，1H)，6.7-6.6(m，1H)，4.1-3.85(m，7H)，2.35(s，3H)。
[0774] LCMS纯度：98.3％，m/z＝301.8(M+1)。
[0775] HPLC：96.74％。
[0776] 实施例75
[0777] N-{5-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺(75A)的制备：
[0778]
[0779] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.8465mmol)与N-(5-溴-吡啶-2-基)-乙酰胺(217.4mg，1.016mmol)、1，4-二 烷(20mL)、碘化亚酮(16mg，0.08474mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(29.4mg，
0.254mmol)和磷酸钾(449.7mg，2.118mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到105mg产物(产率40％)。
1
0.254mmol)和磷酸钾(449.7mg，2.118mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到105mg产物(产率40％)。
1
[0780] H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.6-8.4(m，3H)，8.22(d，1H)，8.1-8.0(br s，1H)，8.0-7.9(m，1H)，7.25-7.2(m，1H)，4.15-3.95(m，4H)，2.35(s，3H)，2.2(s，3H)。 [0781] LCMS纯度：97.86％，m/z＝311.9(M+1)。
[0782] HPLC：90.08％。
[0783] 实施例76
[0784] 1-(2-氨基-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(76A)的制备：
[0785]
[0786] 将6N HCl(4mL)加入到N-{3-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪 唑烷-1-基]-苯基}-乙酰胺(75A：100mg，0.3212mmol)的乙醇(4mL)溶液中。将产生的反应混合物加热至65℃，并且在65℃保持3小时。反应通过TLC(在CHCl3中的5％MeOH)监控。将反应混合物浓缩，然后加入冰、NaHCO3，并且用DCM萃取。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。将浓缩物溶于DCM中，然后加入己烷得到沉淀，其被收集并且减压干燥，得到55mg产物(产率63.5％)。
[0787] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.52(s，1H)，8.39(d，1H)，7.78(d，1H)，7.35(d，1H)，6.88-6.8(m，1H)，6.63(s，1H)，5.8(s，2H)，4.0-3.8(m，4H)，2.25(s，3H)。 [0788] LCMS纯度：99.73％，m/z＝270.0(M+1)。
[0789] HPLC：95.60％。
[0790] 实施例77
[0791] 1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-喹喔啉-6-基-咪唑烷-2-酮(77A)的制备：
[0792]
[0793] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.84650mmol)与6-溴-喹喔啉(176.9mg，0.84650mmol)、1，4-二 烷(20mL)、碘化亚酮(16mg，0.084650mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(29mg，0.2539mmol)和磷酸钾(538mg，2.539mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在DCM中的2％MeOH)纯化，得到175mg产物(产率67.8％)。1
[0794] H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.9(d，1H)，8.8(d，1H)，8.55(dd，2H)，8.48-8.39(br S，1H)，8.1(d，1H)，7.95(d，1H)，7.42-7.36(m，1H)，4.3-4.2(m，2H)，4.05-3.95(m，2H)，2.3(s，3H)。
[0795] LCMS纯度：91.95％，m/z＝306.1(M+1)。
[0796] HPLC：96.82％。
[0797] 实施例78
[0798] 1-(5-二氟甲基-噻吩-3-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(78A)的制备：
[0799]
[0800] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.8474mmol)与4-溴-2- 二氟甲基-噻 吩(179.6mg，0.8474mmol)、1，4-二 烷(5mL)、碘化亚酮(16.14mg，0.08474mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(29.1mg，
0.2542mmol)和磷酸钾(539.59mg，2.542mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到22mg产物(产率8.5％)。
0.2542mmol)和磷酸钾(539.59mg，2.542mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到22mg产物(产率8.5％)。
[0801] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.9(s，1H)，8.55(d，1H)，7.9-7.6(m，2H)，7.06(s，1H)，6.5-7.0(m，1H)，4.1(s，4H)，2.68-(s，3H)。
[0802] LCMS纯度：95.24％，m/z＝309.8(M+1)。
[0803] HPLC：96.51％。
[0804] 实施例79
[0805] 1-萘-2-基-3-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(79A)的制备：
[0806]
[0807] 步骤1：中间体1-(2-氯-乙基)-3-萘-2-基-脲(I-79a)的制备：
[0808]
[0809] 历经30分钟，在0℃下，将1-氯-2-异氰酰基-乙烷(0.81mL，9.42mmol)滴加到搅拌的萘-2-基胺(900mg，6.28mmol)的甲苯(50mL)溶液中。反应 温度保持在室温达5小时。反应通过TLC(在氯仿中的5％MeOH)监控。将反应混合物过滤，用甲苯洗涤并且减压干燥，得到1.3g(产率83％)1-(2-氯-乙基)-3-萘-2-基-脲。
[0810] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.85(s，1H)，8.05(d，1H)，7.75(m，3H)，7.4(m，3H)，6.5(t，1H)，3.7(t，2H)，3.5(q，2H)。
[0811] LCMS纯度：91.47％，m/z＝249.1(M+1)。
[0812] 步骤2：中间体1-萘-2-基-咪唑烷-2-酮(I-79b)的制备：
[0813]
[0814] 在0℃下，将在干燥的DMF(10mL)中的1-(2-氯-乙基)-3-萘-2-基-脲(I-79a：750mg，3.01mmol)加入到搅拌的氢化钠(150mg，3.1mmol)的THF(10mL)溶液中。反应温度保持在室温达30分钟。反应通过TLC(在氯仿中的5％MeOH，展开两次)监控。在0℃下，将反应混合物用MeOH猝灭，减压浓缩并且在冰水和氯仿之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，并且减压浓缩，得到600mg(产率94％)1-萘-2-基-咪唑烷-2-酮。
[0815] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.15(dd，1H)，7.85(m，3H)，7.7(d，1H)，7.5-7.3(m，2H)，7.05(br s，1H)，3.95(t，2H)，3.45(t，2H)。
[0816] LCMS纯度：100％，m/z＝213.1(M+1)。
[0817] 步骤3：1-萘-2-基-3-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(79A)的制备
[0818] 将碘化亚 酮(12.6mg，0.066mmol)、反式-1，2-二 氨基环己烷 (22.79mg，0.199mmol)和碳酸钾(183.5mg，1.32mmol)加入到事先用氩气脱气(10分钟)的1，4-二 烷(5mL)和3-溴-5-三氟甲基-吡啶(150mg，0.66mmol)中。将反应用氩气进一步冲
洗10分钟，然后加入1-萘-2-基-咪唑烷-2-酮(I-79b：140mg，0.66mmol)，并且将产生的混合物在110℃下加热至回流达15小时。反应通过TLC(在己烷中的50％乙酸乙酯)监控。将反应混合物通过硅藻土过滤，并且床用氯仿洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。
通过柱色谱(应用目径为60-120的硅胶，在己烷中的30％EtOAc作为洗脱剂) 纯化，得到
120mg(产率52％)1-萘-2-基-3-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮。
1
洗10分钟，然后加入1-萘-2-基-咪唑烷-2-酮(I-79b：140mg，0.66mmol)，并且将产生的混合物在110℃下加热至回流达15小时。反应通过TLC(在己烷中的50％乙酸乙酯)监控。将反应混合物通过硅藻土过滤，并且床用氯仿洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。
通过柱色谱(应用目径为60-120的硅胶，在己烷中的30％EtOAc作为洗脱剂) 纯化，得到
120mg(产率52％)1-萘-2-基-3-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮。
1
[0819] H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ9.2(d，1H)，8.6(d，2H)，8.1(dd，1H)，8-7.86(m，4H)，7.56-7.4(m，2H)，4.1(s，4H)。
[0820] LCMS纯度：94.5％，m/z＝357.9(M+1)。
[0821] HPLC：97.34％。
[0822] 实施例80
[0823] 1-(5-氯-吡啶-3-基)-3-萘-2-基-咪唑烷-2-酮(80A)的制备：
[0824]
[0825] 应用与实施例79中相同的反应条件，使1-萘-2-基-咪唑烷-2-酮(I-79b：110mg，0.5196mmol)与3-溴-5-氯-吡啶(100mg，0.5196mmol)、1，4-二 烷(5mL)、碘化亚酮(9.89mg，0.05196mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(17.84mg，0.1558mmol)和碳酸钾(143.5mg，1.039mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在己烷中的30％EtOAc)纯化，得到35mg产物(产率21.45％)。
[0826] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.83(d，1H)，8.35-8.25(m，2H)，8.15-8.05(m，1H)，7.95-7.85(m，4H)，7.55-7.4(m，2H)，4.25-4.1(m，2H)，4.05-4.0(m，2H)。
[0827] LCMS纯度：97.21％，m/z＝323.9(M+1)。
[0828] HPLC：96.37％。
[0829] 实施例81
[0830] 1-(5-氟-吡啶-3-基)-3-萘-2-基-咪唑烷-2-酮(81A)的制备：
[0831]
[0832] 应用与实施例79中相同的反应条件，使1-萘-2-基-咪唑烷-2-酮(I-79b：120mg，0.5681mmol)与3-溴-5-氟-吡啶(100mg，0.5681mmol)、1，4-二 烷(5mL)、碘化亚酮(10.82mg，0.05681mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(19.51mg，0.1704mmol)和碳酸钾(157.07mg，1.1362mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在己烷中的30％EtOAc)纯化，得到100mg产物(产率57.15％)。
[0833] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.76(t，1H)，8.3(d，1H)，8.2-8.15(m，2H)，8.0-7.8(m，4H)，7.55-7.4(m，2H)，4.25-4.1(m，2H)，4.05-4.0(m，2H)。
[0834] LCMS纯度：97.34％，m/z＝308.2(M+1)。
[0835] HPLC：97.51％。
[0836] 实施例82
[0837] 1-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-萘-2-基-咪唑烷-2-酮(82A)的制备：
[0838]
[0839] 应用与实施例79中相同的反应条件，使1-萘-2-基-咪唑烷-2-酮(I-79b：112.7mg，0.5319mmol)与3-溴-5- 甲氧 基-吡 啶(100mg，0.5319mmol)、1，4-二 烷(5mL)、碘化亚酮(10.13mg，0.05319mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(18.27mg，
0.1595mmol)和碳酸钾(147.07mg，1.0638mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在己烷中的30％EtOAc)纯化，得到48mg产物(产率30.3％)。
0.1595mmol)和碳酸钾(147.07mg，1.0638mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在己烷中的30％EtOAc)纯化，得到48mg产物(产率30.3％)。
[0840] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.5-8.45(br s，1H)，8.2-8.1(m，1H)，8.1-8.0(d，1H)，8.0-7.8(m，5H)，7.55-7.4(m，2H)，4.2-4.0(m， 4H)，3.9(s，3H)。
[0841] LCMS纯度：95.38％，m/z＝320.2(M+1)。
[0842] HPLC：97.64％。
[0843] 实施例83
[0844] 5-(3-萘-2-基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-烟酸甲酯(83A)的制备：
[0845]
[0846] 应用与实施例79中相同的反应条件，使1-萘-2-基-咪唑烷-2-酮(I-79b：100mg，0.4711mmol)与5-溴-烟酸甲酯(112mg，0.5182mmol)、1，4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(11mg)、反式-1，2-二氨基环己烷(22mg)和磷酸钾(200mg，0.9422mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在己烷中的80％EtOAc)纯化，得到44mg产物(产率26.99％)。 [0847] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.1(d，1H)，8.99-8.92(m，1H)，8.58(t，1H)，8.05(dd，
1H)，7.9-7.7(m，4H)，7.5-7.4(m，2H)，4.22-4.14(m，2H)，4.12-4.04(m，2H)，3.98(s，3H)。 [0848] LCMS纯度：93.43％，m/z＝348.0(M+1)。
1H)，7.9-7.7(m，4H)，7.5-7.4(m，2H)，4.22-4.14(m，2H)，4.12-4.04(m，2H)，3.98(s，3H)。 [0848] LCMS纯度：93.43％，m/z＝348.0(M+1)。
[0849] HPLC：92.04％。
[0850] 实施例84
[0851] 1-苯并噻唑-6-基-3-(4-氯-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(84A)的制备：
[0852]
[0853] 步骤1：中间体1-苯并噻唑-6-基-3-(2-氯-乙基)-脲(I-84a)的制备：
[0854] 历经15分钟，在0℃下，将1-氯-2-异氰酰基-乙烷(2.1g，19.99mmol)滴加到搅拌的苯并噻唑-6-基胺(2g，13.33mmol)的甲苯(80mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。反应通过TLC(在己烷中的50％乙酸 乙酯)监控。将反应混合物过滤，用甲苯洗涤并且减压干燥，得到2.73g(产率80.2％)1-苯并噻唑-6-基-3-(2-氯-乙基)-脲。1
[0855] H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ9.19(s，1H)，8.96(s，1H)，8.26(d，1H)，7.94(d，1H)，7.4(dd，1H)，6.55(t，1H)，3.72-3.64(t，2H)，3.5-3.42(m，2H)。
[0856] LCMS纯度：85.64％，m/z＝256.0(M+1)。
[0857] 步骤2：1-苯并噻唑-6-基-咪唑烷-2-酮(I-84b)的制备：
[0858] 历经20分钟，在0℃、氮气气氛下，将在干燥的DMF(80mL)中的1-苯并噻唑-6-基-3-(2-氯-乙基)-脲(I-84a：2.7g，10.58mmol)滴加到搅拌的氢化钠(0.76g，
31.74mmol)在THF(100mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应通过TLC(100％乙酸乙酯)监控。将反应混合物用MeOH(6mL)猝灭，减压浓缩，然后加入冰。收集沉淀并且减压干燥，得到2.3g(产率85.18％)1-苯并噻唑-6-基-咪唑烷-2-酮作为需要的产物。
1
31.74mmol)在THF(100mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应通过TLC(100％乙酸乙酯)监控。将反应混合物用MeOH(6mL)猝灭，减压浓缩，然后加入冰。收集沉淀并且减压干燥，得到2.3g(产率85.18％)1-苯并噻唑-6-基-咪唑烷-2-酮作为需要的产物。
1
[0859] H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ9.24-9.2(m，1H)，8.24-8.19(m，1H)，8.04-7.84(m，2H)，7.1(s，1H)，3.95(t，2H)，3.45(t，2H)。
[0860] CMS纯度：92.37％，m/z＝220.0(M+1)。
[0861] 最终步骤：1-苯并噻唑-6-基-3-(4-氯-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(84A)的制备：
[0862] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-苯并噻唑-6-基-咪唑烷-2-酮(I-84b：0.150g，0.684mmol)与3-溴-4-氯-吡啶(0.157g，0.820mmol)、1，4-二 烷(20mL)、碘化亚酮(0.012g，0.0684mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.022g，0.20mmol)和磷酸钾(0.362g，1.71mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到85mg产物(产率37.7％)。
[0863] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ9.23(s，1H)，8.79(s，1H)，8.56(d，1H)，8.30(d，1H)，8.13(d，1H)，7.99(d，1H)，7.75(d，1H)，4.2-4.1(m，2H)，4.02-3.94(m，2H)。 [0864] LCMS纯度：95.81％，m/z＝331.0(M+1)。
[0865] HPLC：95.36％。
[0866] 实施例85
[0867] 1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-咪唑烷-2-酮(85A)的制备：
[0868]
[0869] 将1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(58A：100mg，0.3463mmol)和吡咯烷(0.145mL，1.7317mmol)加入到事先脱气10分钟的甲苯中。
将产生的混合物搅拌5分钟。然后加入Pd(OAc)2(4mg，0.01732mmol)、二苯基-膦基-丙烷(14.3mg，0.03463mmol)和叔丁醇钾(66mg，0.6926mmol)，并且继续搅拌另外的10分钟。将反应混合物加热至回流达16小时。反应通过TLC(在CHCl3中的10％MeOH)监控。将反应混合物冷却至室温，过滤，并且将滤液浓缩。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的8％MeOH)纯化，得到45mg产物(产率40％)。
将产生的混合物搅拌5分钟。然后加入Pd(OAc)2(4mg，0.01732mmol)、二苯基-膦基-丙烷(14.3mg，0.03463mmol)和叔丁醇钾(66mg，0.6926mmol)，并且继续搅拌另外的10分钟。将反应混合物加热至回流达16小时。反应通过TLC(在CHCl3中的10％MeOH)监控。将反应混合物冷却至室温，过滤，并且将滤液浓缩。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的8％MeOH)纯化，得到45mg产物(产率40％)。
[0870] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.5(s，1H)，8.4(d，1H)，8.1(d，1H)，7.25-7.2(m，1H)，6.98-6.94(br s，1H)，6.6(dd，1H)，4.1-3.9(m，4H)，3.5(t，4H)，2.35(s，3H)，2.05-1.95(m，
4H)。
4H)。
[0871] LCMS纯度：99.8％，m/z＝324.2(M+1)。
[0872] HPLC：84.5％。
[0873] 实施例86
[0874] 1-(3-氯-2-氟-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(86A)的制备：
[0875]
[0876] 应用与实施例14中描述的相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)- 咪唑烷-2-酮(I-14b：0.15g，0.847mmol)与1-溴-3-氯-2-氟-苯(0.211g，1.016mmol)、1，4-二 烷(20mL)、碘化亚酮(0.015g，0.084mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.028g，
0.254mmol)和磷酸钾(0.445g，2.1mmol)反应，得到8mg产物(产率0.03％)。
0.254mmol)和磷酸钾(0.445g，2.1mmol)反应，得到8mg产物(产率0.03％)。
[0877] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.68(s，1H)，8.49(d，1H)，7.6-7.45(m，3H)，7.3-7.22(m，1H)，4.09-3.95(m，4H)，2.36(s，3H)。
[0878] LCMS纯度：96.83％，m/z＝306.0(M+1)。
[0879] HPLC：98.93％。
[0880] 实施例87
[0881] 1-(4’-氟-联苯-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(87A)的制备：
[0882]
[0883] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮 (I-14b：100mg，0.5649mmol)与 4’-氟-4- 碘-联 苯 (198mg，0.675mmol)、1，
4-二 烷(15mL)、碘化亚酮(0.0096g，0.0504mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.0032g，
0.0280mmol)和磷酸钾(0.359g，1.691mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的1％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到12mg产物(产率12.35％)。
4-二 烷(15mL)、碘化亚酮(0.0096g，0.0504mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.0032g，
0.0280mmol)和磷酸钾(0.359g，1.691mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的1％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到12mg产物(产率12.35％)。
[0884] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.55(s，1H)，8.42(d，1H)，7.7-7.64(m，2H)，7.6-7.5(m，3H)，7.24-7.2(m，2H)，7.15-7.05(m，2H)，4.15-4.05(m，2H)，4.0-3.9(m，2H)，2.38(s，3H)。 [0885] LCMS纯度：98.86％，m/z＝348.1(M+1)。
[0886] HPLC：96.84％。
[0887] 实施例88
[0888] 1-(3-氯-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(88A)的制备：
[0889]
[0890] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：200mg，1.129mmol) 与 1-溴 -3-氯 - 苯(0.281g，1.471mmol)、1，4- 二 烷(20mL)、碘化亚酮(0.021g，0.110mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.038g，0.333mmol)和磷酸钾(0.718g，3.386mmol)反应，得到192mg产物(产率59.25％)。
[0891] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.52(s，1H)，8.42(d，1H)，7.7-7.6(m，1H)，7.55-7.41(m，1H)，7.32-7.19(m，2H)，7.1-7.0(m，1H)，4.1-3.9(m，4H)，2.38(s，3H)。 [0892] LCMS纯度：99.41％，m/z＝288.1(M+1)。
[0893] HPLC：91.65％。
[0894] 实施例89
[0895] 1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(89A)的制备：
[0896]
[0897] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.8474mmol)与1-溴-4-氯-2-甲基-苯(174mg，0.8474mmol)、1，4-二 烷(5mL)、碘化亚酮(16.19mg，0.08474mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(29.1mg，0.2542mmol)和磷酸钾(539.63g，2.542mmol)反应，得到200mg产物(产率78.43％)。 [0898] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.52(s，1H)，8.36(d，1H)，7.42-7.3(m，4H)，
3.99-3.85(m，4H)，2.29(d，6H)。
3.99-3.85(m，4H)，2.29(d，6H)。
[0899] LCMS纯度：99.27％，m/z＝301.8(M+1)。
[0900] HPLC：96.77％。
[0901] 实施例90
[0902] 1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(90A)的制备：
[0903]
[0904] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.847mmol)与 4-溴-1-氟-2-三 氟 甲基-苯 (247mg，1.016mmol)、1，4-二 烷(15mL)、碘化亚酮(16mg，0.0842mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.0289g，
0.2456mmol)和磷酸钾(0.538g，2.537mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的1％MeOH)纯化，得到173mg产物(产率60.27％)。
0.2456mmol)和磷酸钾(0.538g，2.537mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的1％MeOH)纯化，得到173mg产物(产率60.27％)。
[0905] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.52(s，1H)，8.44(d，1H)，7.9-7.75(m，2H)，7.3-7.19(m，2H)，4.12-3.9(m，4H)，2.39(s，3H)。
[0906] LCMS纯度：92.1％，m/z＝340.1(M+1)。
[0907] HPLC：94.55％。
[0908] 实施例91
[0909] 1-(3-二氟甲基-4-氟-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(91A)和1-(3-二氟甲基-4-氟-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮
(91B)的制备：
(91B)的制备：
[0910]
[0911] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.847mmol)与4-溴-2-二氟甲基-1-氟-苯(228mg，1.016mmol)、1，4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(16.13mg，0.0847mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.030mL，0.254mmol)和磷酸钾(539mg，2.54mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的1％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到23mg化合物91A(产率8.45％)和8mg化合物
91B(产率2.94％)。
91B(产率2.94％)。
[0912] 化合物(91A)：
[0913] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.55(s，1H)，8.4(d，1H)，8.0-7.9(m，1H)，7.8-7.69(m，1H)，7.49-7.32(m，2H)，7.22(s，1H)，4.14-3.89(m，4H)，2.28(s，3H)。 [0914] LCMS纯度：95.56％，m/z＝322.1(M+1)。
[0915] HPLC：99.42％。
[0916] 化合物(91B)：
[0917] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.59-8.45(br s，2H)，8.15-7.9(m，2H)，7.59-7.36(m，3H)，7.3-7.22(br s，1H)，7.15-7.02(br s，1H)，2.3(s，3H)。 [0918] LCMS纯度：98.54％，m/z＝320.1(M+1)。
[0919] HPLC：98.02％。
[0920] 实施例92
[0921] 1-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(5-甲基噻吩-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-酮(92A)和1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-(5-甲基-噻吩-3-基)-咪唑烷-2-酮(92B)的制备：
[0922]
[0923] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：0.150g，0.847mmol)与4-溴-2-甲基-噻吩(0.179g，1.016mmol)、1，4-二 烷(20mL)、碘化亚酮(0.015g，0.084mmol)、反式-1，2- 二氨基环己烷(0.028g，0.254mmol)和磷酸钾(0.445g，2.1mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的1％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到10mg化合物92A(产率4.3％)和17mg化合物92B(产率7.3％)。
[0924] 化合物(92A)：
[0925] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.5(m，2H)，7.26(s，2H)，7.1(s，1H)，6.75(d，1H)，6.44(d，1H)，2.5(s，3H)，2.35(s，3H)。
[0926] LCMS纯度：98.71％，m/z＝271.9(M+1)。
[0927] HPLC：99.56％。
[0928] 化合物(92B)：
[0929] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.52(s，1H)，8.4(d，1H)，7.35-7.19(m，2H)，6.6(s，1H)，4.05-3.89(m，4H)，2.5(s，3H)，2.35(s，3H)。
[0930] LCMS纯度：99.44％，m/z＝273.8(M+1)。
[0931] HPLC：98.76％。
[0932] 实施例93
[0933] 1-(2-甲基-苯并 唑-5-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(93A)的制备：
[0934]
[0935] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：0.1g，0.00057mol)与5-溴-2-甲基-苯并 唑(0.119g，0.000597mol)、1，4-二 烷(20mL)、碘化亚酮(0.01g，0.000057mol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.019g，
0.00017mol)和磷酸钾(0.242g，0.00114mol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到29mg产物(产率16％)。
0.00017mol)和磷酸钾(0.242g，0.00114mol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到29mg产物(产率16％)。
[0936] 1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.52(s，1H)，8.36(d，1H)，7.84(d，1H)，7.66-7.52(m，2H)，7.4(d，1H)，4.2-4.1(m，2H)，4.05-3.95(m，2H)， 2.65(s，3H)，2.4(s，3H)。 [0937] LCMS纯度：93.74％，m/z＝309.1(M+1)。
[0938] HPLC：99.08％。
[0939] 实施例94
[0940] 1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(94A)的制备：
[0941]
[0942] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.847mmol) 与6- 溴 -咪 唑 并[1，2-a] 吡 啶 (249.5mg，1.27mmol)、1，4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(16.13mg，0.0847mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.03mL，
0.254mmol)和磷酸钾(539mg，2.54mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的5％MeOH)纯化，得到110mg产物(产率44.35％)。
0.254mmol)和磷酸钾(539mg，2.54mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的5％MeOH)纯化，得到110mg产物(产率44.35％)。
[0943] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.75-8.7(m，1H)，8.55(s，1H)，8.4(d，1H)，7.98(s，1H)，7.8(dd，1H)，7.65-7.55(m，2H)，7.36(d，1H)，4.12-3.9(m，4H)，2.3(s，3H)。 [0944] LCMS纯度：94.08％，m/z＝294.1(M+1)。
[0945] HPLC：92.22％。
[0946] 实施例95
[0947] 1-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(95A)的制备：
[0948]
[0949] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷 -2-酮(I-14b：500mg，2.8248mmol)与1-(5-溴-2-氟-苯基)-乙酮(610mg，2.8248mmol)、1，4-二 烷(15mL)、碘化亚酮(53.81mg，0.28248mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(97.03mg，0.8474mmol)和磷酸钾(1.798g，8.474mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到170mg的1-(3-乙酰基-4-氟-苯基)-3-(4-甲基-吡
啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(产率19.31％)。
啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(产率19.31％)。
[0950] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.5(d，1H)，8.4-8.3(m，1H)，7.7-7.6(m，1H)，7.3-7.1(m，2H)，4.2-3.9(m，4H)，2.7(d，3H)，2.35(s，3H)。
[0951] LCMS纯度：99.03％，m/z＝314.0(M+1)。
[0952] 将在肼水合物(5mL)中的1-(3-乙酰基-4-氟-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(160mg，0.513mmol)置于反应烧瓶中，并且将烧瓶加热至回流并且保持21小时。反应通过TLC(在CHCl3中的10％MeOH)监控。
[0953] 将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且将滤液浓缩。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的3％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到22mg产物(产率14％)。
[0954] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.55(s，1H)，8.44-8.4(d，1H)，7.8(d，1H)，7.7(s，1H)，7.44-7.4(d，1H)，7.25-7.2(m，1H)，4.25-4.2(m，2H)，4.02-3.9(m，2H)，2.6(s，3H)，2.4(s，
3H)。
3H)。
[0955] LCMS纯度：98.92％，m/z＝308.0(M+1)。
[0956] HPLC：93.18％。
[0957] 实施例96
[0958] N-{4-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺(96A)的制备：
[0959]
[0960] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷 -2-酮(I-14b：150mg，0.8465mmol)与N-(4-溴-吡啶-2-基)-乙酰胺(240mg，1.12mmol)、1，4-二 烷(25mL)、碘化亚酮(16mg，0.084mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(29.4mg，0.254mmol)和磷酸钾(449.7mg，2.118mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的5％MeOH)纯化，得到120mg产物(产率45.5％)。
[0961] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.52(s，1H)，8.45(d，1H)，8.19-8.05(m，2H)，8.02-7.9(m，2H)，7.25-7.2(m，1H)，4.2-4.1(m，2H)，4.0-3.9(m，2H)，2.35(s，3H)，2.22(s，
3H)。
3H)。
[0962] LCMS纯度：98.96％，m/z＝312.2(M+1)。
[0963] HPLC：86.35％。
[0964] 实施例97
[0965] 1-(4-甲氧基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(97A)的制备：
[0966]
[0967] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：62mg，0.3498mmol)与2-溴-4-甲氧基-噻吩并[3，2-c]吡啶(85.4mg，
0.3498mmol)、1，4-二 烷(50mL)、碘化亚酮(6.6mg，0.03498mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(12mg，0.1049mmol)和磷酸钾(185.6mg，0.8747mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的1％MeOH)纯化，得到50mg产物(产率40％)。
0.3498mmol)、1，4-二 烷(50mL)、碘化亚酮(6.6mg，0.03498mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(12mg，0.1049mmol)和磷酸钾(185.6mg，0.8747mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的1％MeOH)纯化，得到50mg产物(产率40％)。
[0968] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.59(s，1H)，8.42(d，1H)，7.88(d，1H)，7.5(d，1H)，7.39(d，1H)，6.72(s，1H)，4.25-4.15(m，2H)，4.1-4.04(m，2H)，4.0(s，3H)，2.3(s，3H)。 [0969] LCMS纯度：97.46％，m/z＝341.1(M+1)。
[0970] HPLC：93.75％。
[0971] 实施例98
[0972] 1-(4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(98A)的制备：
[0973]
[0974] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：100mg，0.5643mmol)与2-溴-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶(141.3mg，0.5643mmol)、1，4-二 烷(20mL)、碘化亚酮(10.75mg，0.05643mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(19.38mg，0.1693mmol)和磷酸钾(299mg，1.4108mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到43mg产物(产率22.16％)。
[0975] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.7(s，1H)，8.55-8.49(m，1H)，8.1(d，1H)，7.98(d，1H)，7.56(d，1H)，6.75(s，1H)，4.3-4.2(m，4H)，2.38(s，3H)。
[0976] LCMS纯度：91.81％，m/z＝345.0(M+1)。
[0977] HPLC：91.32％。
[0978] 实施例99
[0979] 1-(4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(99A)的制备：
[0980]
[0981] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：100mg，0.5643mmol)与3-溴-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶(141.3mg，0.5643mmol)、1，4-二 烷(20mL)、碘化亚酮(10.75mg，0.05643mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(19.38mg，0.1693mmol)和磷酸钾(299mg， 1.4108mmol)反应，得到粗产物。通过制备HPLC纯化，得到10mg产物(产率10％)。
[0982] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.68(s，1H)，8.5(d，1H)，8.1(d，1H)，7.98(d，1H)，7.54(d，1H)，6.75(s，1H)，4.3-4.2(m，2H)，4.12-4.05(m，2H)，2.36(s，3H)。 [0983] LCMS纯度：98.12％，m/z＝345.0(M+1)。
[0984] HPLC：99.28％。
[0985] 实施例100
[0986] 1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-咪唑烷-2-酮(100A)的制备：
[0987]
[0988] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：100mg，0.5649mmol)与4-溴-2-甲基-吡啶(97mg，0.5649mmol)、1，4-二 烷(5mL)、碘化亚酮(10.76mg，0.05649mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(19.4mg，0.1694mmol)和磷酸钾(359.58mg，1.694mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到132mg产物(产率88.0％)。
[0989] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.5-8.3(m，3H)，7.5-7.3(m，3H)，4.1-3.9(m，4H)，2.3(s，3H)，2.2(s，3H)。
[0990] LCMS纯度：92.28％，m/z＝269.0(M+1)。
[0991] HPLC：97.29％。
[0992] 实施例101
[0993] 1-(3-甲基-苯并[d]异 唑-5-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(101A)的制备：
[0994]
[0995] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：0.500g，2.82mmol) 与1-(5-溴 -2-氟 -苯 基)- 乙 酮 (0.612g，2.82mmol)、1，4-二 烷(30mL)、碘化亚酮(53.81mg，0.282mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(97.03mg，
0.846mmol)和磷酸钾(1.79g，8.46mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到220mg1-(3-乙酰基-4-氟-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(产率24.9％)。
1
0.846mmol)和磷酸钾(1.79g，8.46mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到220mg1-(3-乙酰基-4-氟-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(产率24.9％)。
1
[0996] H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.52(s，1H)，8.38(d，1H)，8.0-7.84(m，2H)，7.4-7.32(m，2H)，4.1-4.0(m，2H)，3.95-3.9(m，2H)，2.6(d，3H)，2.29(s，3H)。 [0997] LCMS纯度：99.03％，m/z＝314.0(M+1)。
[0998] 在氮气气氛下，将在吡啶(5mL)中的盐酸羟胺(145mg，2.106mmol)加入到1-(3-乙酰基-4-氟-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(220mg，0.702mmol)中。将产生的混合物在室温下搅拌18小时。反应通过TLC(在CHCl3中的10％MeOH)监控。
将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩，得到220mg的
1-[4-氟-3-(1-羟基亚氨基-乙基)-苯基]-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮
(产率90％)。
将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩，得到220mg的
1-[4-氟-3-(1-羟基亚氨基-乙基)-苯基]-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮
(产率90％)。
[0999] LCMS纯度：98.93％，m/z＝329.0(M+1)。
[1000] 在0℃、氮气气氛下，将在DMF(5mL)中的1-[4-氟-3-(1-羟基亚氨基-乙基)-苯基]-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(220mg，0.670mmol)加入到搅拌的在DMF(2mL)中的NaH(19mg，0.804mmol)的混合物中。将产生的混合物在室温下搅拌21小时。
反应通过TLC(在CHCl3中的10％MeOH)监控。将反应混合物在乙酸乙酯和冰水之间分配。
将有机层用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的1％MeOH)纯化，得到28mg产物(产率14.5％)。
反应通过TLC(在CHCl3中的10％MeOH)监控。将反应混合物在乙酸乙酯和冰水之间分配。
将有机层用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的1％MeOH)纯化，得到28mg产物(产率14.5％)。
[1001] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.6-8.5(br s，1H)，8.5-8.4(br s，1H)， 7.9(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.26-7.24(m，1H)，4.2-4.1(m，2H)，4.05-3.95(m，2H)，2.59(s，
3H)，2.39(s，3H)。
3H)，2.39(s，3H)。
[1002] LCMS纯度：95.75％，m/z＝309.0(M+1)。
[1003] HPLC：88.61％。
[1004] 实施例102
[1005] 1-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(102A)的制备：
[1006]
[1007] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：500mg，2.8216mmol)与1-(4-溴-2-氟-苯基)-乙酮(679.9mg，3.1038mmol)、1，4-二 烷(50mL)、碘化亚酮(53.6mg，0.28216mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(97.09mg，
0.84650mmol)和磷酸钾(1.49g，7.0541mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到780mg 1-(4-乙酰基-3-氟-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(产率88.2％)。
0.84650mmol)和磷酸钾(1.49g，7.0541mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到780mg 1-(4-乙酰基-3-氟-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(产率88.2％)。
[1008] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.55(s，1H)，8.4(d，1H)，7.85(t，1H)，7.68(dd，1H)，7.52(dd，1H)，7.37(d，1H)，4.15-3.9(m，4H)，2.56(s，3H)，2.29(s，3H)。 [1009] 在氮气气氛下，将肼水合物(10mL)加入到1-(4-乙酰基-3-氟-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(380mg，1.2128mmol)中。将产生的混合物在120℃下搅拌
12小时，冷却至室温，并且再继续搅拌12小时。反应通过TLC(在CHCl3中的10％MeOH)监控。将反应混合物在乙酸乙酯和冰水之间分配。将有机层用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的4％MeOH)纯化，得到240mg产物(产率64.5％)。 [1010] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.84(s，1H)，8.65-8.55(m，1H)， 7.8-7.64(m，3H)，
7.55-7.45(d，1H)，4.25-3.95(m，4H)，2.49(d，6H)。
12小时，冷却至室温，并且再继续搅拌12小时。反应通过TLC(在CHCl3中的10％MeOH)监控。将反应混合物在乙酸乙酯和冰水之间分配。将有机层用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的4％MeOH)纯化，得到240mg产物(产率64.5％)。 [1010] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.84(s，1H)，8.65-8.55(m，1H)， 7.8-7.64(m，3H)，
7.55-7.45(d，1H)，4.25-3.95(m，4H)，2.49(d，6H)。
[1011] LCMS纯度：94.698％，m/z＝308.2(M+1)。
[1012] HPLC：96.12％。
[1013] 实施例103
[1014] 2-氟-5-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苄腈(103A)的制备：
[1015]
[1016] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：100mg，0.5643mmol)与5-溴-2-氟-苄腈(124mg，0.6199mmol)、1，4-二 烷(20mL)、碘化亚酮(10.7mg，0.056mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(19.4mg，0.169mmol)和磷酸钾(300mg，1.413mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到110mg产物(产率65.7％)。1
[1017] H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.6-8.5(br s，1H)，8.4(s，1H)，8.1-8.0(m，2H)，7.6-7.5(t，1H)，7.4-7.3(m，1H)，4.1-3.9(m，4H)，2.3(s，3H)。
[1018] LCMS纯度：98.73％，m/z＝297.2(M+1)。
[1019] HPLC：97.3％。
[1020] 实施例104
[1021] 1-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(104A)的制备：
[1022]
[1023] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：118mg，0.6633mmol)与6-溴-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(140 mg，
0.6633mmol)、1，4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(14mg)、反式-1，2-二氨基环己烷(28mg)和磷酸钾(422mg，1.9899mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在DCM中的10％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到13mg产物(产率6.4％)。
0.6633mmol)、1，4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(14mg)、反式-1，2-二氨基环己烷(28mg)和磷酸钾(422mg，1.9899mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在DCM中的10％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到13mg产物(产率6.4％)。
[1024] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.6(d，2H)，8.4(d，1H)，7.75-7.65(m，2H)，7.5(d，1H)，7.36(d，1H)，4.1-3.9(m，4H)，2.4-2.2(d，6H)，LCMS纯度：99.71％，m/z＝308.1(M+1)。 [1025] HPLC：98.04％。
[1026] 实施例105
[1027] 1-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(105A)的制备：
[1028]
[1029] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：100mg，0.5643mmol)与6-碘-2-甲基-苯并噻唑(154mg，0.5598mmol)、1，4-二 烷(20mL)、碘化亚酮(10.7mg，0.056mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(19.4mg，0.169mmol)和磷酸钾(300mg，1.413mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的5％MeOH)纯化，得到115mg产物(产率62.8％)。1
[1030] H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.54(s，1H)，8.42(d，1H)，8.24(s，1H)，7.9(d，1H)，7.56(d，1H)，7.26-7.2(m，1H)，4.2-3.9(m，4H)，2.82(s，3H)，2.35(s，3H)。 [1031] LCMS纯度：96.39％，m/z＝324.8(M+1)。
[1032] HPLC：96.16％。
[1033] 实施例106
[1034] 3-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苄腈(106A)的制备： [1035]
[1036] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：100mg，0.5643mmol)与3-溴-苄腈(115mg，0.6317mmol)、1，4-二 烷(20mL)、碘化亚酮(10.7mg，0.0564mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(19.4mg，0.169mmol)和磷酸钾(300mg，1.413mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到80mg产物(产率49％)。1
[1037] H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.75(s，1H)，8.55(s，1H)，8.1-7.9(m，2H)，7.7-7.5(m，3H)，4.2-4.05(m，4H)，2.58(s，3H)。
[1038] LCMS纯度：99.71％，m/z＝279.0(M+1)。
[1039] HPLC：95.64％。
[1040] 实施例107
[1041] 1-(1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(107A)的制备： [1042]
[1043] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.00084mol)与3-溴-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚(292mg，
0.00084mol)、1，4-二 烷(20mL)、碘化亚酮(0.015g，0.000084mol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.028g，0.00025mol)和磷酸钾(356mg，0.00168mol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到110mg的1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-咪唑烷-2-酮(产率33.66％)。 [1044] LCMS纯度：92.68％，m/z＝446.9(M+1)。
0.00084mol)、1，4-二 烷(20mL)、碘化亚酮(0.015g，0.000084mol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.028g，0.00025mol)和磷酸钾(356mg，0.00168mol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到110mg的1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-咪唑烷-2-酮(产率33.66％)。 [1044] LCMS纯度：92.68％，m/z＝446.9(M+1)。
[1045] 将10％NaOH溶液(10mL)加入到1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-[1-(甲苯-4- 磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-咪唑烷-2-酮(110mg，0.0002mol)的乙醇(10mL)溶液中，并且将产生的混合物在90℃下搅拌1小时。反应通过TLC(在CHCl3中的10％MeOH)监控。将反应混合物在乙酸乙酯和冰水之间分配。将有机层用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到50mg产物(产率86.2％)。1
[1046] H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ11.1(s，1H)，8.55(s，1H)，8.4-8.3(m，1H)，7.64(d，1H)，7.5-7.3(m，3H)，7.2-6.95(m，2H)，4.1-3.9(m，4H)，2.35(s，3H)。
[1047] LCMS纯度：96.36％，m/z＝292.8(M+1)。
[1048] HPLC：88.07％。
[1049] 实施例108
[1050] 1-(1H-苯并咪唑-5-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(108A)的制备：
[1051]
[1052] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.8474mmol)与5-溴-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑(332mg，1.0152mmol)、1，4-二 烷(15mL)、碘化亚酮(16mg，0.0842mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(28mg，0.2456mmol)和磷酸钾(538mg，2.5377mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的1％MeOH)纯化，得到270mg的1-(4-甲基-吡
啶-3-基)-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-咪唑烷-2-酮(产率75.41％)。
啶-3-基)-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-咪唑烷-2-酮(产率75.41％)。
[1053] LCMS纯度：98.46％，m/z＝424.1(M+1)。
[1054] 将在盐酸1，4-二 烷(15mL)中的1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-咪唑烷-2-酮(260mg，0.6138mmol)装入反应烧瓶中，并且将烧瓶在室温下搅拌12小时。反应通过TLC(在CHCl3中的10％MeOH)监控。将反应混合物减压浓缩，并且将浓缩物用乙 醚和己烷洗涤，得到26mg产物(产率
46.8％)。
1
46.8％)。
1
[1055] H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.6-8.55(br s，1H)，8.45-8.35(m，1H)，8.25-8.15(br s，1H)，7.85-7.8(br s，1H)，7.65-7.5(m，2H)，7.4-7.35(m，1H)，4.2-3.9(m，
4H)，2.3(s，3H)。
4H)，2.3(s，3H)。
[1056] LCMS纯度：99.71％，m/z＝294.0(M+1)。
[1057] HPLC：93.74％。
[1058] 实施例109
[1059] 1-苯并[b]噻吩-3-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(109A)的制备：
[1060]
[1061] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.8465mmol)与3-溴苯并[b]噻吩(216.3mg，1.0158mmol)、1，4-二 烷(50mL)、碘化亚酮(10.7mg，0.0865mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(29mg，0.2539mmol)和磷酸钾(449.1mg，2.1162mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到95mg产物(产率36.3％)。
[1062] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.65-8.55(br s，1H)，8.45-8.3(brs，1H)，8.05-7.8(m，2H)，7.69(s，1H)，7.5-7.3(m，3H)，4.15-3.9(m，4H)，2.35(s，3H)。 [1063] LCMS纯度：93.71％，m/z＝310.0(M+1)。
[1064] HPLC：96.65％。
[1065] 实施例110
[1066] 1-(4-甲氧基-噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(110A)的制备：
[1067]
[1068] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：65mg，0.3668mmol)与3-溴-4-甲氧基-噻吩并[3，2-c]吡啶(98.4mg，
0.4034mmol)、1，4-二 烷(20mL)、碘化亚酮(6.9mg，0.03668mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(12.6mg，0.1100mmol)和磷酸钾(194.6mg，0.91704mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到50mg产物(产率40.3％)。
0.4034mmol)、1，4-二 烷(20mL)、碘化亚酮(6.9mg，0.03668mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(12.6mg，0.1100mmol)和磷酸钾(194.6mg，0.91704mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到50mg产物(产率40.3％)。
[1069] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.65-8.3(m，2H)，8.05(d，1H)，7.8(s，1H)，7.65(d，1H)，7.45-7.4(br s，1H)，4.1-3.9(m，7H)，2.36(s，3H)。
[1070] LCMS纯度：99.04％，m/z＝340.9(M+1)。
[1071] HPLC：95.61。
[1072] 实施例111
[1073] 1-(3-甲基-苯并[d]异 唑-6-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(111A)的制备：
[1074]
[1075] 步骤1：中间体1-(4-乙酰基-3-氟-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-111a)的制备：
[1076] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：500mg，2.8216mmol)与1-(4-溴-2-氟-苯基)-乙酮(679.9mg，3.1038mmol)、1，4-二 烷(50mL)、碘化亚酮(53.6mg，0.28216mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(97.09mg，
0.84650mmol)和磷酸钾(1.49g，7.0541 mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到780mg的1-(4-乙酰基-3-氟-苯基)-3-(4-甲基-吡
啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-111a：产率88.2％)。
0.84650mmol)和磷酸钾(1.49g，7.0541 mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到780mg的1-(4-乙酰基-3-氟-苯基)-3-(4-甲基-吡
啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-111a：产率88.2％)。
[1077] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.54(s，1H)，8.4(d，1H)，7.84(t，1H)，7.68(dd，1H)，7.5(dd，1H)，7.34(d，1H)，4.15-3.9(m，4H)，2.55(s，3H)，2.28(s，3H)。
[1078] 步骤2：中间体1-[3-氟-4-(1-羟基亚氨基-乙基)-苯基]-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-111b)的制备：
[1079] 历经5分钟，将在水(5mL)中的NaOH(72.7mg，1.8193mmol)滴加到搅拌的1-(4-乙酰基-3-氟-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-111a：380mg，1.2128mmol)和盐酸羟胺的乙醇(10mL)溶液中。将产生的混合物在室温下搅拌4小时。反应通过TLC(在CHCl3中的10％MeOH)监控。将冰加入到反应混合物中得到沉淀，收集沉淀并且减压干燥，得到350mg的1-[3-氟-4-(1-羟基亚氨基-乙基)-苯基]-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-111b：产率87.9％)。
[1080] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ11.3(s，1H)，8.52(s，1H)，8.4(d，1H)，7.6(dd，1H)，7.54-7.3(m，3H)，4.1-3.9(m，4H)，2.28(s，3H)，2.12(s，3H)。
[1081] 最终步骤：1-(3-甲基-苯并[d]异 唑-6-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(111A)的制备：
[1082] 将NaH(32.8mg，1.3705mmol)和DMF(4mL)加入到1-[3-氟-4-(1-羟基亚氨基-乙基)-苯基]-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-111b：150mg，0.4568mmol)中。将产生的混合物在50℃下微波1小时。反应通过TLC(在DCM中的10％MeOH)监控。将反应混合物在冰水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用水、盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并且减压浓缩。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的5％MeOH)纯化，得到15mg产物(产率10.7％)。
1
1
[1083] H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.6-8.32(m，2H)，7.9-7.6(m，3H)，7.4(s，1H)，4.3-4.2(m，2H)，4.1-3.98(m，2H)，2.6(s，3H)，2.4(s，3H)。
[1084] LCMS纯度：97.90％，m/z＝309.0(M+1)。
[1085] HPLC：83.77％。
[1086] 实施例112
[1087] 2-氯-4-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苄腈(112A)的制备：
[1088]
[1089] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.8465mmol)与2-氯-4-碘-苄腈(245.3mg，0.9311mmol)、1，4-二 烷(20mL)、碘化亚酮(16.1mg，0.08465mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(12.6mg，0.1100mmol)和磷酸钾(30.6mL，0.254mmol)反应，得到粗产物，通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化。将残留物用己烷洗涤并且干燥，得到85mg产物(产率32％)。
[1090] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.52-8.4(m，2H)，7.85(s，1H)，7.62(s，2H)，7.3-7.2(m，1H)，4.12-3.9(m，4H)，2.32(s，3H)。
[1091] LCMS纯度：99.54％，m/z＝312.8(M+1)。
[1092] HPLC：93.79％。
[1093] 实施例113
[1094] 1-苯并[d]异 唑-5-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(113A)的制备：
[1095]
[1096] 步骤1：中间体2-氟-5-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苯甲醛(I-113a)的制备：
[1097] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：200mg，1.12mmol)与5-溴-2-氟-苯甲醛(272mg，1.34mmol)、 1，4-二 烷(20mL)、碘化亚酮(18mg，0.098mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.05mL，0.294mmol)和磷酸钾(520mg，2.54mmol)反应，得到粗产物，通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2-3％MeOH)纯化。将残留物用在干冰中的DCM和己烷洗涤并且干燥，得到235mg的2-氟-5-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苯甲醛(产率70.35％)。
[1098] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ10.38(s，1H)，8.6-8.3(m，3H)，7.6(q，1H)，7.3-7.25(m，2H)，4.12-3.9(m，4H)，2.32(s，3H)。
[1099] LCMS纯度：98.49％，m/z＝299.9(M+1)。
[1100] 步骤2：中间体2-氟-5-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苯甲醛肟(I-113b)的制备：
[1101] 将2-氟-5-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苯甲醛(I-113a：230mg，0.769mmol)、盐酸羟胺(160mg，2.307mmol)和吡啶(5mL)装入反应烧瓶中，并且将烧瓶在室温下、在氮气气氛下搅拌18小时。反应通过TLC(在CHCl3中的10％MeOH)监控。
将反应混合物在冰水和乙酸乙酯之间分配。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。将浓缩物用乙醚洗涤并且缓慢倒出，得到170mg 2-氟-5-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苯甲醛肟(产率70.8％)。
将反应混合物在冰水和乙酸乙酯之间分配。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。将浓缩物用乙醚洗涤并且缓慢倒出，得到170mg 2-氟-5-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苯甲醛肟(产率70.8％)。
[1102] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.88-8.32(m，4H)，7.9-7.72(m，2H)，7.32-7.02(m，2H)，4.1-3.89(m，4H)，2.35(s，3H)。
[1103] LCMS纯度：99.53％，m/z＝314.9(M+1)。
[1104] 最终步骤：1-苯并[d]异 唑-5-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(113A)的制备：
[1105] 在0℃下，将在干燥的DMF(2mL)中的2-氟-5-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苯甲醛肟(I-113b：160mg，0.509mmol)滴加到搅拌的NaH(72mg，1.52mmol)在DMF(1mL)中的混合物中。将产生的混合物在室温下搅拌70小时。反应通过TLC(在CHCl3中的10％MeOH)监控。将反应混合物在冰水和乙酸乙酯之间分配。将水层蒸馏得到的固体残留物，将其溶解到1∶1 DCM∶MeOH中。将粗产物通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的4-5％MeOH)纯化。将残留物用己烷洗涤并且干燥，得到105mg产物 (产率
70.4％)。
1
70.4％)。
1
[1106] H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.58(s，1H)，8.38(d，1H)，7.76-7.68(m，2H)，7.42(d，1H)，7.0-6.92(m，1H)，4.1-3.9(m，4H)，2.41(s，3H)。
[1107] LCMS纯度：97.14％，m/z＝295.1(M+1)。
[1108] HPLC：95.66％。
[1109] 实施例114
[1110] 1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(114A)的制备：
[1111]
[1112] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：100mg，0.5649mmol)与5-溴-1-甲基-1H-吲唑(142mg，0.6794mmol)、1，4-二 烷(15mL)、碘化亚酮(10mg，0.0526mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(19mg，0.1666mmol)和磷酸钾(36mg，1.698mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到57mg产物(产率32.94％)。
[1113] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.52(s，1H)，8.4(d，1H)，7.94(m，2H)，7.62(s，1H)，7.4(d，1H)，7.26-7.2(d，1H)，4.2-3.8(m，7H)，2.4(s，3H)。
[1114] LCMS纯度：96.62％，m/z＝308.1(M+1)。
[1115] HPLC：97.44％。
[1116] 实施例115
[1117] 1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮三氟乙酸(115A)的制备：
[1118]
[1119] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.00084mol)与3-溴-1-甲基-1H-吲哚(174mg，0.00084mol)、1，4-二 烷(20mL)、碘化亚酮(15mg，0.000084mol)、反式-1，2-二氨基环己烷(28mg，0.00025mol)和磷酸钾(356mg，0.00168mol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2-3％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到23mg产物(产率9％)。
[1120] 1H NMR(CD3OD3，300MHz)：δ8.9-8.8(br s，1H)，8.6-8.5(br s，1H)，7.9-7.82(m，1H)，7.65(d，1H)，7.44-7.3(m，2H)，7.22(t，1H)，7.08(t，1H)，4.2-4.05(m，4H)，3.8(s，3H)，
2.62(s，3H)。
2.62(s，3H)。
[1121] LCMS纯度：97.54％，m/z＝307.0(M+1)。
[1122] HPLC：97.65％。
[1123] 实施例116
[1124] 1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮三氟乙酸(116A)的制备：
[1125]
[1126] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.847mmol)与5-溴-1-甲基-1H-苯并咪唑(214mg，1.016mmol)、1，4-二 烷(25mL)、碘化亚酮(14mg，0.071mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(24mg，0.213mmol)和磷酸钾(375mg，1.77mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到25mg产物(产率9.6％)。1
[1127] H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.9-8.8(m，2H)，8.52-8.35(m，2H)，7.82(s，1H)，7.61(m，2H)，4.25-4.12(m，2H)，4.15(s，5H)，2.5(s，3H)。
[1128] LCMS纯度：89.78％，m/z＝308.1(M+1)。
[1129] HPLC：86.56％。
[1130] 实施例117
[1131] 5-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1，2-二氢-吲唑-3-酮(117A)的制备：
[1132]
[1133] 步骤1：中间体2-氟-5-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苯甲酸甲酯(I-117a)的制备：
[1134] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：315mg，1.78mmol)与5-溴-2-氟-苯甲酸甲酯(500mg，2.14mmol)、1，4-二 烷(30mL)、碘化亚酮(34mg，0.178mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.08mL，0.534mmol)和磷酸钾(935mg，4.45mmol)反应，得到520mg的2-氟-5-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苯甲酸甲酯(产率88.8％)。
[1135] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.55-8.4(m，2H)，8.1-7.82(m，2H)，7.3-7.1(m，2H)，4.1-3.9(m，7H)，2.35(s，3H)。
[1136] 最终步骤：5-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1，2-二氢-吲唑-3-酮(117A)的制备：
[1137] 将2-氟-5-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苯甲酸甲酯(I-117a：510mg，1.55mmol)和肼水合物装入反应烧瓶中，并且将烧瓶在搅拌下加热至
120℃达18小时。反应通过TLC(在CHCl3中的10％MeOH)监控。将反应混合物在冰水和乙酸乙酯之间分配。将水层浓缩，得到固体残留物，将其溶于1∶1 DCM∶MeOH中并且过滤。
将滤液浓缩，并且通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的10-15％MeOH)纯化。将残留物用DCM洗涤并 且干燥，得到180mg产物(产率37.6％)。
120℃达18小时。反应通过TLC(在CHCl3中的10％MeOH)监控。将反应混合物在冰水和乙酸乙酯之间分配。将水层浓缩，得到固体残留物，将其溶于1∶1 DCM∶MeOH中并且过滤。
将滤液浓缩，并且通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的10-15％MeOH)纯化。将残留物用DCM洗涤并 且干燥，得到180mg产物(产率37.6％)。
[1138] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ11.2(s，1H)，8.55(s，1H)，8.46(d，1H)，7.86(d，1H)，7.6(s，1H)，7.39-7.28(m，2H)，4.1-3.89(m，4H)，2.3(s，3H)。
[1139] LCMS纯度：86.23％，m/z＝310.1(M+1)。
[1140] HPLC：93.9％。
[1141] 实施例118
[1142] 1-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(118A)的制备：
[1143]
[1144] 将肼水合物(5mL)加入到2-氟-5-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苄腈(103A：265mg)的2-甲氧基甲醇(5mL)溶液中。将产生的混合物加热至
170℃并且保持20小时。反应通过TLC(在CHCl3中的20％MeOH)监控。将反应混合物在冰水和DCM之间分配。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的
10％MeOH)纯化，得到125mg产物(产率45.3％)。
170℃并且保持20小时。反应通过TLC(在CHCl3中的20％MeOH)监控。将反应混合物在冰水和DCM之间分配。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的
10％MeOH)纯化，得到125mg产物(产率45.3％)。
[1145] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ11.28(s，1H)，8.55(s，1H)，8.4-8.32(d，1H)，7.75-7.62(m，2H)，7.4-7.2(m，2H)，5.5-5.2(br s，2H)，4.1-3.9(m，4H)，2.32(s，3H)。 [1146] LCMS纯度：97.92％，m/z＝308.8(M+1)。
[1147] HPLC：94.4％。
[1148] 实施例119
[1149] 1-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(119A)的制备：
[1150]
[1151] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：250mg，1.4108mmol) 与3-碘- 咪 唑 并[1，2-a]吡 啶 (344mg，1.4108mmol)、1，4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(34mg)、反式-1，2-二氨基环己烷(68mg)和磷酸钾(898mg，
4.2325mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的10％MeOH)纯化，得到
82mg产物(产率19.81％)。
4.2325mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的10％MeOH)纯化，得到
82mg产物(产率19.81％)。
[1152] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.62(s，1H)，8.42-8.3(m，2H)，7.66-7.58(m，2H)，7.4-7.26(m，2H)，7.02(t，1H)，4.05(s，4H)，2.38(s，3H)。
[1153] LCMS纯度：98.51％，m/z＝294.1(M+1)。
[1154] HPLC：90.42％。
[1155] 实施例120
[1156] 1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基-咪唑烷-2-酮(120A)的制备：
[1157]
[1158] 在氮气气氛下，将10％Pd-C(10mg)加入到1-(4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(98A：80mg，0.232mmol)的甲醇(10mL)溶液中。将产生的混合物在室温、30PSI(2.04atm)下氢化12小时。反应通过TLC(在CHCl3中的10％MeOH)监控。将反应混合物通过硅藻土床过滤，用甲醇洗涤，并且将滤液减压浓缩，得到粗产物。通过制备TLC纯化，得到10mg产物(产率14％)。
[1159] 1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.85-8.75(br s，1H)，8.45(s，1H)， 8.3(d，1H)，8.2-8.1(m，1H)，7.9(d，1H)，7.35(d，1H)，6.8(s，1H)，4.25-4.15(m，2H)，4.1-4.0(m，2H)，
2.3(s，3H)。
2.3(s，3H)。
[1160] LCMS纯度：97.15％，m/z＝311.0(M+1)。
[1161] HPLC：93.24％。
[1162] 实施例121
[1163] 1-(1H-吲唑-6-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(121A)的制备： [1164]
[1165] 步骤1：中间体2-氟-4-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苯甲醛(I-121a)的制备：
[1166] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：300mg，1.694mmol)与4-溴-2-氟-苯甲醛(403mg，2.118mmol)、1，4-二 烷(25mL)、碘化亚酮(32.186mg，0.1694mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(72.16mg，
0.5082mmol)和磷酸钾(1.077g，5.082mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的1.5％MeOH)纯化，得到300mg的2-氟-4-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苯甲醛(产率59.05％)。
0.5082mmol)和磷酸钾(1.077g，5.082mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的1.5％MeOH)纯化，得到300mg的2-氟-4-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苯甲醛(产率59.05％)。
[1167] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ10.25(s，1H)，8.7-8.4(m，2H)，7.9(t，1H)，7.7(d，1H)，7.4-7.2(m，2H)，4.2-3.9(m，4H)，2.35(s，3H)。
[1168] 步骤2：中间体2-氟-4-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苯甲醛O-甲基-肟(121b)的制备：
[1169] 将O- 甲 基 -羟 基 胺(84mg，1.003mmol) 和K2CO3(207mg，1.5mmol) 加 入 到2-氟-4-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苯甲醛(I-121a：300mg，
1.003mmol)的二甲氧基乙烷(10mL)溶液中。将产生的混合物加热至40℃达2小时。反应通过TLC(在CHCl3中的5％MeOH)监控。将反应混合物过滤，用CHCl3洗涤，并且将滤液减压浓缩，得到30mg粗的2-氟-4-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苯甲醛O-甲基-肟，将其用 于下面的步骤而无需进一步纯化。
1.003mmol)的二甲氧基乙烷(10mL)溶液中。将产生的混合物加热至40℃达2小时。反应通过TLC(在CHCl3中的5％MeOH)监控。将反应混合物过滤，用CHCl3洗涤，并且将滤液减压浓缩，得到30mg粗的2-氟-4-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苯甲醛O-甲基-肟，将其用 于下面的步骤而无需进一步纯化。
[1170] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.5(s，2H)，8.25(s，1H)，7.8(t，1H)，7.6-7.5(m，1H)，7.3-7.2(m，3H)，4.1-3.9(m，7H)，2.35(s，3H)。
[1171] [1171] 最终步骤：1-(1H-吲唑-6-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(121A)的制备：
[1172] 将肼水合物(5mL)加入到2-氟-4-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苯甲醛O-甲基-肟(I-121b：350mg，0.917mmol)的2-甲氧基甲醇(10mL)溶液中。将产生的混合物加热至200℃并且保持2天。反应通过TLC(在CHCl3中的5%MeOH)监控。将反应混合物冷却至室温并且浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的4%MeOH)纯化，用醚洗涤并且干燥，得到105mg产物(产率39.17%)。
[1173] [1173] 1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.45(s，1H)，8.29(d，1H)，7.9(s，1H)，7.7-7.6(m，2H)，7.45-7.3(m，2H)，4.2-4.1(m，2H)，4.0-3.9(m，2H)，2.32(s，3H)。 [1174] LCMS纯度：99.18%，m/z=294.0(M+1)。
[1175] HPLC：94.38%。
[1176] 实施例122
[1177] 1-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮三氟乙酸(122A)的制备：
[1178]
[1179] 步骤1：中间体1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]-咪唑烷-2-酮(I-122a)的制备：
[1180] 应用与实施例18中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：0.108g，0.0006mol)与5-溴-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.2g，0.0006mol)、1，4-二 烷(20mL)、碘化亚 酮(6.011g，0.00006mol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.020g，0.00018mol)和磷酸钾(0.254g，0.0012mol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的15％MeOH)纯化，得到172mg的1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-咪唑烷-2-酮(产率67.71％)。
[1181] 最终步骤：1-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮三氟乙酸(122A)的制备：
[1182] 在0℃下，将二 烷HCl(5mL)加入到1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-咪唑烷-2-酮(I-122a：172mg)中。将产生的混合物在室温下搅拌2小时。反应通过TLC(在CHCl3中的10％MeOH)监控。通过制备HPLC纯化，得到38mg产物(产率32％)。
1
1
[1183] H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.6(s，1H)，8.45(s，1H)，8.3-8.2(m，3H)，7.35(d，1H)，4.2-4.1(m，2H)，4.0-3.9(m，2H)，2.32(s，3H)。
[1184] LCMS纯度：99.19％，m/z＝295.0(M+1)。
[1185] HPLC：95.78％。
[1186] 实施例123
[1187] 1-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(123A)的制备：
[1188]
[1189] 步骤1：中间体2-氟-4-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苄腈(I-123a)的制备：
[1190] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：300mg，1.693mmol) 与4-溴 -2-氟-苄 腈(372mg，1.86mmol)、1，4-二 烷(50mL)、碘化亚酮(32.2mg，0.016mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(61mL，0.5079mmol)和磷酸钾(900mg，4.23mmol)反应，得到粗产 物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到163mg的2-氟-4-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苄腈(产率32.5％)。
[1191] LCMS纯度：97.23％，m/z＝297.0(M+1)。
[1192] 最终步骤：1-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(123A)的制备：
[1193] 将肼水合物(5mL)加入到2-氟-4-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苄腈(I-123a：163mg)的2-甲氧基甲醇(10mL)溶液中。将产生的混合物加热至170℃并且保持22小时。反应通过TLC(在CHCl3中的10％MeOH)监控。将反应混合物在冰水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。通过制备HPLC纯化，得到30mg产物(产率17.6％)。
1
1
[1194] H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ11.2(s，1H)，8.54(s，1H)，8.38(d，1H)，7.62(d，1H)，7.44(s，1H)，7.36(d，1H)，7.24(d，1H)，5.3(s，2H)，4.15-3.85(m，4H)，2.28(s，3H)。 [1195] LCMS纯度：97.44％，m/z＝308.9(M+1)。
[1196] HPLC：95.39％。
[1197] 实施例124
[1198] 1-苯并噻唑-6-基-3-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(124A)的制备： [1199]
[1200] 历经5分钟，将1-苯并噻唑-6-基-3-(4-氯-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(84A：50mg，0.1515mmol)滴加到甲醇钠(0.122g，2.259mmol)的1，4-二 烷(15mL)溶液中。
将产生的混合物回流10小时。反应通过TLC(在CHCl3中的10％MeOH)监控。将反应混合物在冰水和乙酸乙酯之间分配。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。通过制备HPLC纯化，得到16mg产物(产率31.66％)。
将产生的混合物回流10小时。反应通过TLC(在CHCl3中的10％MeOH)监控。将反应混合物在冰水和乙酸乙酯之间分配。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。通过制备HPLC纯化，得到16mg产物(产率31.66％)。
[1201] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.9(s，1H)，8.58(s，1H)，8.46(d，1H)，8.39(s，1H)，8.1(d，1H)，7.7(dd，1H)，6.92(d，1H)，4.18-4.09(m，2H)，4.0-3.9(m，5H)。 [1202] LCMS纯度：99.16％，m/z＝326.9(M+1)。
[1203] HPLC：91.89％。
[1204] 实施例125
[1205] 1-苯并噻唑-6-基-3-(4-二氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(125A)的制备：
[1206]
[1207] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-苯并噻唑-6-基-咪唑烷-2-酮(I-84b：75mg，0.3173mmol)与3-溴-4-二氟甲基-吡啶(60mg，0.2884mmol)、1，4-二 烷(5mL)、碘化亚酮(7.5mg)、反式-1，2-二氨基环己烷(15mg)和磷酸钾(122mg，0.5769mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到2mg产物(产率2％)。
[1208] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.92(s，1H)，8.68(s，2H)，8.36-8.32(d，1H)，8.16-8.12(d，1H)，7.72-7.58(m，2H)，7.24-6.8(t，1H)，4.24-4.04(m，4H)。 [1209] LCMS纯度：95.49％，m/z＝347(M+1)。
[1210] HPLC：93.66％。
[1211] 实施例126
[1212] 1-苯并噻唑-6-基-3-(4-羟基甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(126A)的制备：
[1213]
[1214] 步骤1：中间体3-(3-苯并噻唑-6-基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-吡啶-4-甲醛(I-126a)的制备：
[1215] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-苯并噻唑-6-基-咪唑烷-2-酮(I-84b：588.7mg，2.688mmol)与3-溴-吡啶-4-甲醛(500mg，2.688mmol)、1，4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(51.2mg，0.2688mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(92.33mg，0.8064mmol)和磷酸钾(1.711g，8.064mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到250mg的3-(3-苯并噻唑-6-基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-吡啶-4-甲
醛(产率28.9％)。
醛(产率28.9％)。
[1216] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ9.94(s，1H)，9.3(s，1H)，8.85(s，1H)，8.64(d，1H)，8.32(d，1H)，8.12-8.08(d，1H)，7.7(dd，1H)，7.66(d，1H)，4.32-4.16(m，4H)。 [1217] 最终步骤：1-苯并噻唑-6-基-3-(4-羟基甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮
(126A)的制备：
(126A)的制备：
[1218] 在0℃下，将NaBH4(82mg，2.1604mmol)加入到3-(3-苯并噻唑-6-基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-吡啶-4-甲醛(I-126a：140mg，0.4320mmol)的MeOH(15mL)和DCM(5mL)溶液中。将产生的混合物搅拌10分钟。反应通过TLC(在CHCl3中的10％MeOH)监控。将反应混合物在水和DCM之间分配。将有机层用水洗涤并且减压干燥，得到110mg产物(产率78.01％)。
[1219] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ9.3(s，1H)，8.62(s，1H)，8.54(d，1H)，8.32(s，1H)，8.15-7.95(m，2H)，7.6(d，1H)，5.48(t，1H)，4.6(d，2H)，4.2-3.98(m，4H)。 [1220] LCMS纯度：88.87％，m/z＝327.1(M+1)。
[1221] HPLC：94.07％。
[1222] 实施例127
[1223] 1-苯并噻唑-6-基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(127A)的制备： [1224]
[1225] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-苯并噻唑-6-基-咪唑烷-2-酮(I-84b：150mg，0.685mmol)与5-溴-2-甲基-吡啶(140.5mg，0.822mmol)、1，4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(12.92mg，0.068mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(23mg，0.205mmol)和磷酸钾(435mg，2.055mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到110mg产物(产率51.80％)。
[1226] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ9.3(s，1H)，8.7(s，1H)，8.3(s，1H)，8.1-7.9(m，3H)，7.3-7.2(m，1H)，4.1-4.0(m，4H)，2.5(s，3H)。
[1227] LCMS纯度：91.9％，m/z＝311.1(M+1)。
[1228] HPLC：92.14％。
[1229] 实施例128
[1230] 1-苯并噻唑-6-基-3-(4-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(128A)的制备：
[1231]
[1232] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-苯并噻唑-6-基-咪唑烷-2-酮(I-84b：150mg，0.684mmol)与3-溴-4-三氟甲基-吡啶(185.75mg，0.822mmol)、1，4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(12.99mg，0.0684mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(23.37mg，
0.205mmol)和磷酸钾(435mg，2.052mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的1％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到7mg产物(产率12.04％)。
0.205mmol)和磷酸钾(435mg，2.052mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的1％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到7mg产物(产率12.04％)。
[1233] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.92(s，1H)，8.82-8.79(m，2H)，8.38(s，1H)，8.12(d，1H)，7.7-7.62(m，2H)，4.18(t，2H)，3.96(t，2H)。
[1234] LCMS纯度：85.069％，m/z＝365.1(M+1)。
[1235] HPLC：92.93％。
[1236] 实施例129
[1237] 3-(3-苯并噻唑-6-基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-异烟腈(129A)的制备：
[1238]
[1239] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-苯并噻唑-6-基-咪唑烷-2-酮(I-84b：120mg，0.5472mmol)与3-溴-异烟腈(100mg，0.5472mmol)、1，4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(12mg)、反式-1，2-二氨基环己烷(24mg)和磷酸钾(349mg，1.6418mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到47mg产物(产率26.70％)。
1
1
[1240] H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ9.3(s，1H)，8.98(s，1H)，8.65(d，1H)，8.35(s，1H)，8.12-7.9(m，3H)，4.4-4.1(m，4H)。
[1241] LCMS纯度：95.40％，m/z＝322(M+1)。
[1242] HPLC：98.74％。
[1243] 实施例130
[1244] 1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-萘-2-基-四氢-嘧啶-2-酮(130A)的制备：
[1245]
[1246] 步骤1：中间体1-(3-氯-丙基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-脲(I-130a)的制备：
[1247] 在0℃下，将1-氯-3-异氰酰基-丙烷(1.6g，13.87mmol)滴加到搅拌的4-甲基-吡啶-3-基胺(1g，9.25mmol)的甲苯(15mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。反应通过TLC(100％乙酸乙酯)监控。将反应混合物过滤，用甲苯洗涤并且减压干燥，得到2.12g(产率99.5％)1-(3-氯-丙基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-脲。
[1248] LCMS：94.28％，m/z＝228.1(M+1)。
[1249] 步骤2：中间体1-(4-甲基-吡啶-3-基)-四氢-嘧啶-2-酮(I-130b)的制备： [1250] 在0℃下，将在干燥的DMF(15mL)中的1-(3-氯-丙基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-脲(I-130a：2g，9.25mmol)加入到搅拌的氢化钠(330mg，13.87mmol)在THF(30mL)中的混合物中。将反应在室温下搅拌1小时。反应通过TLC(100％乙酸乙酯)监控。将反应混合物在0℃下用MeOH猝灭，减压浓缩并且在冰水和氯仿之间分配。将有机层用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并且减压浓缩，得到1.7g(产率96.5％)1-(4-甲基-吡啶-3-基)-四氢-嘧啶-2-酮。
[1251] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.44-8.36(m，2H)，7.19(d，1H)，5.1-5.0(br s，1H)，3.72-3.64(m，1H)，3.52-3.4(m，3H)，2.29(s，3H)，2.2-2.1(m，2H)。
[1252] 最终步骤：1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-萘-2-基-四氢-嘧啶-2-酮(130A)的制备：
[1253] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-四氢-嘧啶-2-酮(I-130b：150mg，0.785mmol)与2-溴-萘(195mg，0.942mmol)、1，4-二 烷(20mL)、碘化亚酮(15mg，0.078mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.03mL，0.235mmol)和磷酸钾(415mg，1.96mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的1％MeOH)纯化，然后应用DCM和己烷重结晶，得到65mg产物(产率26.2％)。
1
1
[1254] H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.5(s，1H)，8.39(d，1H)，7.85-7.7(m，4H)，7.6-7.4(m，3H)，7.18(d，1H)，4.1-3.8(m，3H)，3.69-3.58(m，1H)，2.4-2.3(m，5H)。
[1255] LCMS纯度：99.72％，m/z＝318.1(M+1)。
[1256] HPLC：98.65％。
[1257] 实施例131
[1258] 1-间-甲苯基-3-(4-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(131A)的制备： [1259]
[1260] 步骤1：中间体1-(2-氯-乙基)-3-间-甲苯基-脲(I-131a)的制备：
[1261] 历经30分钟，在0℃下，将1-氯-2-异氰酰基-乙烷(2.36g，0.02239mmol) 滴加到搅拌的间-甲苯基胺(2g，0.01866mmol)的甲苯(50mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌12小时。反应通过TLC(在DCM中的5％MeOH)监控。将反应混合物过滤，用甲苯洗涤并且减压干燥，得到3.8g(产率97％)1-(2-氯-乙基)-3-间-甲苯基-脲。1
[1262] H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.56(s，1H)，7.23(s，1H)，7.2-7.05(m，2H)，6.72(d，1H)，6.36(t，1H)，3.7-3.6(m，2H)，3.45-3.38(m，2H)，2.23(s，3H)。
[1263] 步骤2：中间体1-间-甲苯基-咪唑烷-2-酮(I-131b)的制备：
[1264] 在0℃下，将在干燥的DMF(70mL)中的1-(2-氯-乙基)-3-间-甲苯基-脲(I-131a：4g，18.86mmol)加入到搅拌的氢化钠(1.358g，28.30mmol)在THF(70mL)中的混合物中。将反应在室温下搅拌1小时。反应通过TLC(100％乙酸乙酯)监控。将反应混合物在0℃下用MeOH猝灭，减压浓缩并且在冰水和氯仿之间分配。将有机层用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并且减压浓缩，得到2.7g(产率81.34％)1-间-甲苯基-咪唑烷-2-酮。
1
1
[1265] H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ7.4-7.3(m，2H)，7.18(t，1H)，6.95-6.89(br s，1H)，6.8(d，1H)，3.85-3.78(m，2H)，3.44-3.36(m，2H)，2.26(s，3H)。
[1266] LCMS纯度：96.44％，m/z＝177.2(M+1)。
[1267] 最终步骤：1-间-甲苯基-3-(4-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(131A)的制备：
[1268] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-间-甲苯基-咪唑烷-2-酮(I-131b：150mg，0.8522mmol)与3-溴-4-三氟甲基-吡啶(160mg，0.8522mmol)、1，4-二
烷(5mL)、碘化亚酮(16.23mg，0.08522mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(29.27mg，
0.2552mmol)和磷酸钾(542.56mg，2.556mmol)反应，得到粗产物。通过制备HPLC纯化，得到94mg产物(产率34.43％)。
1
烷(5mL)、碘化亚酮(16.23mg，0.08522mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(29.27mg，
0.2552mmol)和磷酸钾(542.56mg，2.556mmol)反应，得到粗产物。通过制备HPLC纯化，得到94mg产物(产率34.43％)。
1
[1269] H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.82-8.75(br s，1H)，7.64(d，1H)，7.46(s，1H)，7.4-7.2(m，3H)，6.95(d，1H)，4.15-3.85(m，4H)，2.36(s，3H)。
[1270] LCMS纯度：97.94％，m/z＝321.7(M+1)。
[1271] HPLC：97.47％。
[1272] 实施例132
[1273] 1-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(132A)的制备：
[1274]
[1275] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：100mg，0.564mmol)与5-溴-2-甲基-2H-吲唑(120mg，0.5741mmol)、1，4-二 烷(15mL)、碘化亚酮(10mg，0.056mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(19mg，0.166mmol)和磷酸钾(360mg，1.698mmol)反应，得到粗产物。通过制备HPLC纯化，得到3.6mg产物(产率6.228％)。
[1276] 1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.5-8.46(br s，1H)，8.43-8.32(m，1H)，8.15(s，1H)，7.82-7.54(m，3H)，7.4(d，1H)，4.3-4.1(m，5H)，4.05-3.92(m，2H)，2.4(s，3H)。 [1277] LCMS纯度：96.38％，m/z＝308.1(M+1)。
[1278] HPLC：96.18％。
[1279] 实施例133
[1280] 1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-萘-1-基-咪唑烷-2-酮(133A)的制备：
[1281]
[1282] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.8465mmol)与1-溴-萘(118mL，0.8465mmol)、1，4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(18mg)、反式-1，2-二氨基环己烷(36mg)和磷酸钾(539mg，2.5395mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在DCM中的2％MeOH)纯化，得到162mg产物(产率63.28％)。 [1283] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.76-8.28(m，2H)，8.2-7.8(m，3H)，7.76-7.24(m，5H)，4.2-3.92(br s，4H)，2.35(s，3H)。
[1284] LCMS纯度：98.99％，m/z＝303.9(M+1)。
[1285] HPLC：98.34％。
[1286] 实施例134
[1287] 1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(134A)的制备：
[1288]
[1289] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.847mmol)与5-溴-1-甲基-1H-吲哚(215mL，1.016mmol)、1，4-二 烷(20mL)、碘化亚酮(15mg，0.084mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.03mL，0.254mmol)和碳酸钾(230mg，1.69mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，然后应用DCM和己烷重结晶，得到55mg产物(产率27％)。
[1290] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.53(s，1H)，8.38(d，1H)，7.7-7.55(m，2H)，7.4-7.15(m，2H)，7.1-7.01(m，1H)，6.5-6.45(br s，1H)，4.2-4.05(m，2H)，4.0-3.9(m，2H)，
3.78(s，3H)，2.38(s，3H)。
3.78(s，3H)，2.38(s，3H)。
[1291] LCMS纯度：93.43％，m/z＝307.1(M+1)。
[1292] HPLC：87.91％。
[1293] 实施例135
[1294] 6-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1，2-二氢-吲唑-3-酮(135A)的制备：
[1295]
[1296] 步骤1：中间体2-氟-4-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苯甲酸甲酯(I-135a)的制备：
[1297] 应用与实施例15中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：295mg，1.65mmol)与4-溴-2-氟-苯甲酸甲酯(350mg，1.5mmol)、1，4-二 烷(25mL)、碘化亚酮(32mg，0.165mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(70mg，0.495mmol)和磷酸钾(875mg，4.12mmol)反应。将产生的混合物回流18小时。对反应进行后处理，得到350mg的2-氟-4-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苯甲酸甲酯(产率68.7％)。
1
1
[1298] H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.78-8.26(m，2H)，8.1-7.82(m，1H)，7.55(d，1H)，7.48-7.12(m，2H)，4.3-3.8(m，7H)，2.32(s，3H)。
[1299] LCMS纯度：97.47％，m/z＝330.1(M+1)。
[1300] 最终步骤：6-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1，2-二氢-吲唑-3-酮(135A)的制备：
[1301] 将肼水合物(10mL)加入到2-氟-4-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苯甲酸甲酯(I-135a：350mg，1.06mmol)中，并且将产生的混合物加热至120℃达18小时。反应通过TLC(在CHCl3中的10％MeOH)监控。将反应混合物在冰水和乙酸乙酯之间分配。将水层浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的10％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到135mg产物(产率41.2％)。
1
1
[1302] H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ11.2-10.8(br s，1H)，10.7-10.4(brs，1H)，8.58-8.3(m，2H)，7.62-7.42(m，2H)，7.41-7.22(m，2H)，4.2-3.82(m，4H)，2.28(s，3H)。 [1303] LCMS纯度：99.15％，m/z＝310.0(M+1)。
[1304] HPLC：97.14％。
[1305] 实施例136
[1306] 1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮(136A)的制备：
[1307]
[1308] 步骤1：中间体1-(4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-136a)的制备：
[1309] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：321.4mg，1.8142mmol)与3-溴-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶(500mg，1.9956mmol)、1，4-二 烷(50mL)、碘化亚酮(34.4mg，0.1845mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(62.3mg，
0.5434mmol)和磷酸钾(961.3mg，4.528mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到220mg的1-(4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(产率35.2％)。
0.5434mmol)和磷酸钾(961.3mg，4.528mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到220mg的1-(4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(产率35.2％)。
[1310] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.55(s，1H)，8.46-8.2(dd，2H)，7.8-7.6(m，1H)，7.3-7.2(m，2H)，4.2-4.0(m，4H)，2.4(s，3H)。
[1311] 最终步骤：1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮(136A)的制备：
[1312] 将活化的锌(417mg，6.380mmol)加入到搅拌的1-(4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-136a：220mg，0.6380mmol)的乙酸(10mL)溶液中。将产生的混合物在室温下搅拌2天。反应通过TLC(在DCM中的10％MeOH)监控。将反应混合物过滤，并且将滤液减压浓缩。将NH3水溶液加入到浓缩物中，并且用DCM萃取。将有机层经Na2SO4干燥并且减压浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在DCM中的5％MeOH)纯化，得到80mg产物(产率40.6％)。
[1313] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ9.15(s，1H)，8.8-7.91(m，4H)，7.68(s，1H)，7.48-7.02(m，1H)，4.24-3.92(m，4H)，2.3(s，3H)。
[1314] LCMS纯度：98.96％，m/z＝310.9(M+1)。
[1315] HPLC：95.37％。
[1316] 实施例137
[1317] 1-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(137A)的制备：
[1318]
[1319] 步骤1：中间体3-溴-5-氯-1-甲基-1H-吲哚(I-137a)的制备：
[1320] 将K2CO3(1.39g，10.08mmol)加入到搅 拌的3-溴-5-氯-1H-吲哚 (775mg，3.36mmol)的DMF(7.5mL)溶液中，并且将产生的混合物搅拌30分钟。然后，在0-5℃下加入碘甲烷(572.5mg，4.03mmol)，并且在室温下再继续搅拌2小时。反应通过TLC(在己烷中的10％乙酸乙酯)监控。将反应混合物在冰水和DCM之间分配。浓缩有机层，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在己烷中的5％乙酸乙酯)纯化，得到530mg的3-溴-5-氯-1-甲基-1H-吲哚(产率65％)。
1
1
[1321] H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ7.94-7.2(m，4H)，3.8(s，3H)。
[1322] 最终步骤：1-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(137A)的制备：
[1323] 应用与实施例15中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.8465mmol) 与 3- 溴 -5- 氯 -1- 甲 基 -1H- 吲 哚 (I-137a：226.2mg，0.9311mmol)、1，4-二 烷(20mL)、碘化亚酮(16.1mg，0.8465mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(30.6mL，0.255mmol)和磷酸钾(441mg，2.077mmol)反应。将产生的混合物加热至回流达16小时。对反应进行后处理，得到170mg 1-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(产率58.9％)。
[1324] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.68-8.18(m，2H)，7.7(s，1H)， 7.6-7.08(m，4H)，4.1-3.9(br s，4H)，3.78(s，3H)，2.3(s，3H)。
[1325] LCMS纯度：100％，m/z＝340.8(M+1)。
[1326] HPLC：96.1％。
[1327] 实施例138
[1328] 1-茚满-5-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(138A)的制备：
[1329]
[1330] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.847mmol)与5-溴-茚满(248mg，1.0163mmol)、1，4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(0.0161g，0.0842mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.028g，0.245mmol)和磷酸钾(538mg，2.537mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的1％MeOH)纯化，得到45mg产物(产率20％)。1
[1331] H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.8-8.2(m，2H)，7.7-7.0(m，4H)，4.15-3.8(m，4H)，3.15-2.65(m，4H)，2.34(s，3H)，2.2-1.8(m，2H)。
[1332] LCMS纯度：85.44％，m/z＝294.1(M+1)。
[1333] HPLC：91.46％。
[1334] 实施例139
[1335] 1-苯并[b]噻吩-5-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(139A)的制备：
[1336]
[1337] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：500mg，2.825mmol)与5-溴苯并[b]噻吩(661.86mg，3.12mmol)、1，4-二 烷(20mL)、碘化亚酮(53.81g，0.2825mmol)、反式-1，2- 二氨基环己烷(97.03g，0.8475mmol)和磷酸钾(1.796g，8.475mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到40mg产物(产率4.61％)。
[1338] 1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.4-7.1(m，2H)，7.02-6.65(m，2H)，6.54-6.1(m，4H)，6.0-5.5(m，2H)，1.12(s，3H)。
[1339] LCMS纯度：95.27％，m/z＝308.0(M+1)。
[1340] HPLC：97.39％。
[1341] 实施例140
[1342] 2-氟-4-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苄腈(140A)的制备：
[1343]
[1344] 标题化合物以类似于实施例(I-123a)中描述的方法制备。
[1345] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.55(s，1H)，8.42(d，1H)，8.0-7.74(m，2H)，7.7-7.52(m，1H)，7.38(d，1H)，4.18-3.9(m，4H)，2.29(s，3H)。
[1346] LCMS纯度：96.96％，m/z＝297.1(M+1)。
[1347] HPLC：97.49％。
[1348] 实施例141
[1349] 1-(1H-苯并三唑-5-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮盐酸盐(141A)的制备：
[1350]
[1351] 步骤1：中间体1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并三唑-5-基]-咪唑烷-2-酮(I-141a)的制备：
[1352] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：175mg，0.9875mmol)与5-溴-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并三唑(353mg，1.08634mmol)、1，4-二 烷(50mL)、碘化亚酮(80.76mg，0.09875mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(33.9mg，0.2962mmol)和磷酸钾(524mg，2.4689mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到350mg的1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并三唑-5-基]-咪唑烷-2-酮(产率79％)。
[1353] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.66-8.25(m，2H)，8.2-7.6(m，2H)，7.2-7.4(m，2H)，6.15-5.8(d，2H)，4.35-3.9(m，4H)，3.7-3.4(m，2H)，2.4(s，3H)，1.05-0.7(m，2H)，
0.2-0.2(m，9H)。
0.2-0.2(m，9H)。
[1354] 最终步骤：1-(1H-苯并三唑-5-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮盐酸盐(141A)的制备：
[1355] 将二 烷HCl(10mL)加入到1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并三唑-5-基]-咪唑烷-2-酮(I-141a：350mg，0.78125mmol)中，并且将产生的混合物在室温下搅拌12小时。反应通过TLC(在DCM中的10％MeOH)监控。
将反应混合物浓缩并且用醚洗涤。收集形成的固体，并且减压干燥，得到230mg产物(产率
89.4％)。
1
将反应混合物浓缩并且用醚洗涤。收集形成的固体，并且减压干燥，得到230mg产物(产率
89.4％)。
1
[1356] H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ9.02(s，1H)，8.84-8.6(m，1H)，8.2-7.8(m，4H)，4.3-4.0(m，4H)，2.35(s，3H)。
[1357] LCMS纯度：84.98％，m/z＝295.1(M+1)。
[1358] HPLC：95.17％。
[1359] 实施例142
[1360] 1-苯并噻唑-6-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(142A)的制备：
[1361]
[1362] 步骤1：中间体1-苯并噻唑-6-基-3-(2，2-二甲氧基-乙基)-脲(I-142a)的制备：
[1363] 在0℃下，将TEA(185mL，1.3315mmol)和三光气(138mg，0.4660mmol)加入到苯并噻唑-6-基胺(200mg，1.3315mmol)的THF(20mL)溶液中。将产生的混合物在室温下搅拌3小时。然后，加入在THF和TEA(185mL，1.3315mmol)中的2，2-二甲氧基-乙基胺(173mL，1.5978mmol)，并且在室温下再继续搅拌18小时。反应通过TLC(在己烷中的50％乙酸乙酯)监控。将反应混合物浓缩，并且将浓缩物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用水、盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱(100％乙酸乙酯)纯化，得到300mg的1-苯并噻唑-6-基-3-(2，2-二甲氧基-乙基)-脲(产率80.21％)。
[1364] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ9.2(s，1H)，8.85(s，1H)，8.3(s，1H)，7.95(d，1H)，7.4(d，1H)，6.3(s，1H)，4.6-4.2(m，1H)，3.4-3.1(m，8H)。
[1365] LCMS纯度：98.37％，m/z＝282.0(M+1)。
[1366] 步骤2：中间体1-苯并噻唑-6-基-1，3-二氢-咪唑-2-酮(I-142b)的制备： [1367] 将1N H2SO4(2mL)加入到1-苯并噻唑-6-基-3-(2，2-二甲氧基-乙基)-脲(I-142a：300mg)中，并且在0℃下将产生的混合物搅拌30分钟。将反应混合物加热至50℃达2小时。反应通过TLC(在CHCl3中的10％MeOH)监控。将反应混合物冷却至0℃，并且用
10％KOH溶液碱化。收集沉淀，用水洗涤并且减压干燥，得到170mg的1-苯并噻唑-6-基-1，
3-二氢-咪唑-2-酮(产率73.59％)。
10％KOH溶液碱化。收集沉淀，用水洗涤并且减压干燥，得到170mg的1-苯并噻唑-6-基-1，
3-二氢-咪唑-2-酮(产率73.59％)。
[1368] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ10.6-10.1(br s，1H)，9.35(br s，1H)，8.5(s，1H)，8.2-7.7(m，2H)，7.0(s，1H)，6.6(s，1H)。
[1369] LCMS纯度：93.78％，m/z＝217.9(M+1)。
[1370] HPLC：94.03％。
[1371] 最终步骤：1-苯并噻唑-6-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(142A)的制备：
[1372] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-苯并噻唑-6-基-1，3-二氢-咪唑-2-酮(I-142b：170mg，0.7834mmol)与3-碘-4-甲基-吡啶(172mg，0.7834 mmol)、1，
4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(17mg)、反式-1，2-二氨基环己烷(34mg)和磷酸钾(499mg，
2.3502mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2-3％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到16mg产物(产率6.63％)。
4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(17mg)、反式-1，2-二氨基环己烷(34mg)和磷酸钾(499mg，
2.3502mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2-3％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到16mg产物(产率6.63％)。
[1373] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ9.42(s，1H)，8.67-8.45(d，2H)，8.25-8.14(d，1H)，8.05-7.94(m，1H)，7.55-7.32(m，2H)，7.18-7.05(d，1H)，2.34(s，3H)。
[1374] LCMS纯度：97.90％，m/z＝308.9(M+1)。
[1375] HPLC：97.01％。
[1376] 实施例143
[1377] 1-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(143A)的制备：
[1378]
[1379] 将甲基肼(10mL)加入到搅拌的2-氟-4-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苄腈(I-123a：240mg，0.80998mmol)的2-甲氧基乙醇(20mL)溶液中。将产生的混合物在170℃下搅拌12小时。反应通过TLC(在CHCl3中的10％MeOH)监控。将反应混合物冷却至室温并且浓缩。将冰加入到浓缩物中，并且收集形成的沉淀并且减压干燥，得到180mg产物(产率69.2％)。1
[1380] H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.8-8.1(d，2H)，7.8-7.15(m，4H)，5.35(s，2H)，4.4-3.8(m，4H)，3.6(s，3H)，2.35(s，3H)。
[1381] LCMS纯度：99.42％，m/z＝323.1(M+1)。
[1382] HPLC：95.08％。
[1383] 实施例144
[1384] 1-(1H-吲哚-6-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(144A)的制备： [1385]
[1386] 步骤1：中间体1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-6-基]-咪唑烷-2-酮(I-144a)的制备：
[1387] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：130mg，0.00073mol)与6-溴-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚(200mg，
0.00073mol)、1,4-二 烷(20mL)、碘化亚酮(13mg，0.000073mol)、反式-1,2-二氨基环己烷(26mg，0.00021mol)和磷酸钾(309mg，0.00146mol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2%MeOH)纯化，得到94mg的1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-6-基]-咪唑烷-2-酮(产率30.12%)。
0.00073mol)、1,4-二 烷(20mL)、碘化亚酮(13mg，0.000073mol)、反式-1,2-二氨基环己烷(26mg，0.00021mol)和磷酸钾(309mg，0.00146mol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2%MeOH)纯化，得到94mg的1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-6-基]-咪唑烷-2-酮(产率30.12%)。
[1388] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.7-8.3(m，2H)，8.16(s，1H)，7.95-7.7(m，2H)，7.68-7.4(m，2H)，7.36-7.12(m，4H)，6.7-6.5(s，1H)，4.3-3.8(m，4H)，2.4(s，3H)，2.3(s，
3H)。
3H)。
[1389] LCMS纯度：81.93%，m/z=447.1(M+1)。
[1390] 最终步骤：1-(1H-吲哚-6-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(144A)的制备：
[1391] 将10%NaOH溶液(10mL)加入到1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-6-基]-咪唑烷-2-酮(I-144a：94mg)的乙醇(10mL)溶液中。将产生的混合物在90℃下加热至回流达1小时。反应通过TLC(在CHCl3中的10%MeOH)监控。将反应混合物浓缩并且在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用水、盐水溶液洗涤，干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱(在DCM中的2%MeOH)纯化，得到29mg产物(产率47.54%)。
[1392] [1392] 1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.7-8.2(m，2H)，7.9-7.0(m，5H)，6.4(s，1H)，4.3-3.8(m，4H)，2.4(s，3H)。
[1393] LCMS纯度：75.15%，m/z=293.0(M+1)。
[1394] HPLC：85.90%。
[1395] 实施例145
[1396] 1-(3-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(145A)的制备：
[1397]
[1398] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：165mg，0.932mmol)与7-溴-3-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶(278mg，1.21mmol)、1，4-二 烷(6mL)、碘化亚酮(17.71mg，0.093mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(32.01mg，
0.279mmol)和磷酸钾(493.96mg，2.33mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到20mg产物(产率6.57％)。
0.279mmol)和磷酸钾(493.96mg，2.33mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到20mg产物(产率6.57％)。
[1399] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.1-8.9(m，2H)，8.6-8.3(m，2H)，8.0-7.6(m，3H)，4.4-4.1(m，4H)，2.6(s，3H)。
[1400] LCMS纯度：83.31％，m/z＝328.0(M+1)。
[1401] HPLC：89.12％。
[1402] 实施例146
[1403] 1-甲基-3-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1H-吲哚-4-腈(146A)的制备：
[1404]
[1405] 步骤1：中间体3-溴-1H-吲哚-4-腈(I-146a)的制备：
[1406] 在室温下，将在DMF中的溴(0.796g，4.975mmol)加入到搅拌的1H-吲哚-4-腈(700mg，4.9295mmol)的DMF(15mL)溶液中。将产生的混合物 在室温下搅拌2小时。反应通过TLC(在己烷中的10％乙酸乙酯)监控。将反应混合物倒入含有0.5％氨和0.5％焦亚硫酸钠的冰水中。收集沉淀，用冷水洗涤并且干燥，得到850mg的3-溴-1H-吲哚-4-腈(产率78.41％)。
[1407] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ12.1(s，1H)，8.02-7.49(m，3H)，7.42-7.2(m，1H)。 [1408] 步骤2：中间体3-溴-1-甲基-1H-吲哚-4-腈(I-146b)的制备：
[1409] 历经10分钟，在0℃下，将3-溴-1H-吲哚-4-腈(I-146a：500mg，2.272mmol)滴加到搅拌的NaH(0.218g，9.0833mmol)在干燥的DMF(15mL)中的混合物中。然后加入碘甲烷，并且将产生的混合物在0℃下搅拌2小时。反应通过TLC(在己烷中的10％乙酸乙酯)监控。将反应混合物用冰水猝灭；收集形成的沉淀并且干燥，得到0.400g粗产物。 [1410] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.8-7.0(m，4H)，3.82(s，3H)。
[1411] 最终步骤：中间体1-甲基-3-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1H-吲哚-4-腈(146A)的制备：
[1412] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：110mg，0.621mmol)与3-溴-1-甲基-1H-吲哚-4-腈(I-146b：175mg，0.744mmol)、1，4-二 烷(15mL)、碘化亚酮(11mg，0.0573mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(21mg，
0.1843mmol)和碳酸钾(171mg，1.239mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的3％MeOH)纯化，得到49mg的1-甲基-3-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑
烷-1-基]-1H-吲哚-4-腈(产率23.90％)。
0.1843mmol)和碳酸钾(171mg，1.239mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的3％MeOH)纯化，得到49mg的1-甲基-3-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑
烷-1-基]-1H-吲哚-4-腈(产率23.90％)。
[1413] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.6(s，1H)，8.5-8.3(m，1H)，7.7-7.1(m，4H)，4.18-3.95(m，4H)，3.85(s，3H)，2.45(s，3H)。
[1414] LCMS纯度：99.70％，m/z＝331.9(M+1)。
[1415] HPLC：95.81％。
[1416] 实施例147
[1417] 1-羟基甲基-3，3-二甲基-5-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮(147A)的制备：
[1418]
[1419] 步骤1：中间体3，3-二甲基-5-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(I-147a)的制
备：
备：
[1420] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：0.123g，0.0007mol)与5-碘-3，3-二甲基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.29g，0.0007mol)、1，4-二 烷(20mL)、碘化亚酮(0.013g，0.00007mol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.028g，0.00025mol)和磷酸钾(356mg，
0.00168mol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在己烷中的80％乙酸乙酯)纯化，得到
170mg的3，3-二甲基-5-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1-(2-三
甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(产率52.14％)。
1
0.00168mol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在己烷中的80％乙酸乙酯)纯化，得到
170mg的3，3-二甲基-5-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1-(2-三
甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(产率52.14％)。
1
[1421] H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.6-8.4(m，2H)，7.5-7.0(m，4H)，5.2(s，2H)，4.2-3.9(m，4H)，3.6-3.4(m，2H)，2.3(s，3H)，1.4(s，6H)，1.1-0.7(m，2H)，0.2-0.2(s，9H)。 [1422] LCMS纯度：88.56％，m/z＝467.2(M+1)。
[1423] 最终步骤：1-羟基甲基-3，3-二甲基-5-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮(147A)的制备：
[1424] 将二 烷HCl(4mL)加入到3，3-二甲基-5-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(I-147a：
50mg)中，并且将产生的混合物在室温下搅拌1小时。反应通过TLC(在CHCl3中的10％MeOH)监控。将反应混合物用碳酸氢盐溶液碱化并且用DCM萃取。将有机层浓缩；将浓缩物用DCM和己烷重结晶并且干燥，得到37mg产物(产率94.87％)。
50mg)中，并且将产生的混合物在室温下搅拌1小时。反应通过TLC(在CHCl3中的10％MeOH)监控。将反应混合物用碳酸氢盐溶液碱化并且用DCM萃取。将有机层浓缩；将浓缩物用DCM和己烷重结晶并且干燥，得到37mg产物(产率94.87％)。
[1425] 1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.7-8.3(m，2H)，7.7-7.1(m，4H)，5.2(s，2H)，4.3-3.9(m，4H)，2.4(s，3H)，1.4(s，6H)。
[1426] LCMS纯度：79.51％，m/z＝367.1(M+1)。
[1427] HPLC：82.25％。
[1428] 实施例148
[1429] 1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-咪唑烷-2-酮(163A)的制备：
[1430]
[1431] 应用与实施例15中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.847mmol)与4-溴-2-三氟甲基-吡啶(229mg，1.017mmol)、1，4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(16.13mg，0.0847mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(29.09mg，0.254mmol)和磷酸钾(44.89mg，2.117mmol)反应。将产生的混合物加热至120℃达6小时。对反应进行后处理，得到200mg产物(产率73.52％)。
[1432] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.8-8.5(m，2H)，8.5-8.35(m，1H)，8.35-8.1(br s，1H)，7.8-7.6(m，1H)，7.5-7.25(m，1H)，4.3-3.8(m，4H)，2.3(s，3H)。
[1433] LCMS纯度：98.05％，m/z＝323.0(M+1)。
[1434] HPLC：98.13％。
[1435] 实施例149
[1436] 1-苯并噻唑-6-基-3-(4-二甲氧基甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(149A)的制备：
[1437]
[1438] 步骤1：中间体3-溴-4-二甲氧基甲基-吡啶(I-149a)的制备：
[1439] 将PTSA(834mg，4.384mmol)加入到含3-溴-吡啶-4-甲醛(600mg，3.2256mmol)的甲醇(20mL)溶液中。将产生的混合物加热至回流达4小时。反应通过TLC(在己烷中的20％乙酸乙酯)监控。将反应混合物浓缩并且用NaHCO3溶液碱化。将反应混合物在水和DCM之间分配。将有机层用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且将滤液浓缩，得到700mg的3-溴-4-二甲氧基甲基-吡啶(产率93.5％)。
[1440] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.8-8.4(m，2H)，7.5(s，1H)，5.5(s，1H)，3.4(s，6H)。 [1441] 最终步骤：1-苯并噻唑-6-基-3-(4-二甲氧基甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(149A)的制备：
[1442] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-苯并噻唑-6-基-咪唑烷-2-酮(I-84b：590mg，2.7mmol)与3-溴-4-二甲氧基甲基-吡啶(I-149a：690mg，2.97mmol)、
1，4-二 烷(50mL)、碘化亚酮(51.46mg，0.27mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(93mg，
0.81mmol)和磷酸钾(1.72g，8.1mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的
1％MeOH)纯化，得到510mg产物(产率51.2％)。
1，4-二 烷(50mL)、碘化亚酮(51.46mg，0.27mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(93mg，
0.81mmol)和磷酸钾(1.72g，8.1mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的
1％MeOH)纯化，得到510mg产物(产率51.2％)。
[1443] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ9.28(s，1H)，8.8-8.5(m，2H)，8.3(s，1H)，8.18-7.82(m，2H)，7.68-7.42(br s，1H)，5.6(s，1H)，4.25-3.85(m，4H)，3.3(s，6H)。 [1444] LCMS纯度：98.35％，m/z＝371.2(M+1)。
[1445] HPLC：96.82％。
[1446] 实施例150
[1447] N-[3-(3-苯并噻唑-6-基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-吡啶-4-基]-乙酰胺(150A)的制备：
[1448]
[1449] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-苯并噻唑-6-基-咪唑烷-2-酮(I-84b：200mg，0.912mmol)与N-(3-碘-吡啶-4-基)-乙酰胺(262mg，1.003mmol)、1，
4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(17.3mg，0.09mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(31.4mg，
0.273mmol)和磷酸钾(581mg，2.73mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到75mg产物(产率23.36％)。
4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(17.3mg，0.09mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(31.4mg，
0.273mmol)和磷酸钾(581mg，2.73mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到75mg产物(产率23.36％)。
[1450] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ9.75(s，1H)，9.28(s，1H)，8.55(s，1H)，8.45-7.9(m，5H)，4.3-4.0(m，2H)，3.95-3.8(m，2H)，2.2(s，3H)。
[1451] LCMS纯度：78.28％，m/z＝354.0(M+1)。
[1452] HPLC：90.16％。
[1453] 实施例151
[1454] 1-苯并噻唑-6-基-3-(5-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(151A)的制备：
[1455]
[1456] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-苯并噻唑-6-基-咪唑烷-2-酮(I-84b：100mg，0.456mmol)与3-溴-5-氯-4-甲基-吡啶(94mg，0.456mmol)、1，4-二 烷(5mL)、碘化亚酮(8.68mg，0.0456mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(15.66mg，
0.1368mmol)和磷酸钾(290.38mg，1.368mmol)反应，得到粗产物。通过制备HPLC纯化，得到52mg产物(产率34.21％)。
0.1368mmol)和磷酸钾(290.38mg，1.368mmol)反应，得到粗产物。通过制备HPLC纯化，得到52mg产物(产率34.21％)。
[1457] 1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ9.15(s，1H)，8.5(s，1H)，8.32(s，1H)，8.15-7.8(m，2H)，4.31-4.2(m，2H)，4.1-3.98(m，2H)，2.41(s，3H)。
[1458] LCMS纯度：99.33％，m/z＝344.9(M+1)。
[1459] HPLC：97.28％。
[1460] 实施例152
[1461] 1-(4-氨基-吡啶-3-基)-3-苯并噻唑-6-基-咪唑烷-2-酮盐酸盐(152A)的制备：
[1462]
[1463] 将6N HCl(3mL)加入到N-[3-(3-苯并噻唑-6-基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-吡啶-4-基]-乙酰胺(150A：70mg，0.198mmol)的乙醇(3mL)溶液中，并且将产生的混合物在65℃下回流过夜。反应通过TLC(在CHCl3中的10％MeOH)监控。将反应混合物浓缩，并且将浓缩物用乙醚洗涤并且干燥，得到20mg产物(产率29.02％)。
1
1
[1464] H NMR(CD3OD，300MHz)：δ9.6(s，1H)，8.6-8.3(m，2H)，8.1(s，3H)，7.1-6.9(m，1H)，4.4-4.2(m，2H)，4.05-3.85(m，2H)。
[1465] LCMS纯度：98.71％，m/z＝312.1(M+1)。
[1466] HPLC：95.01％。
[1467] 实施例153
[1468] 1-(苯并[d]噻唑-6-基)-3-(4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑烷-2-酮，三氟乙酸盐(153A)的制备：
[1469]
[1470] 原料3-溴-4-甲基-5-三氟甲基-吡啶(SM-153a)的制备：
[1471] 在-78℃下，将丁基锂(1.9mL，3.044mmol)加入到DIPA(335.7mg，3.318mmol)的THF(6mL)溶液中。将反应混合物在-10℃下搅拌10分钟。然后在-100℃下加入在THF(3mL)中的3-溴-5-三氟甲基-吡啶(500mg，2.212mmol)。将反应混合物在-90℃下再搅拌15分钟，然后历经30分钟，在-78℃搅拌下，加入在THF(2mL)中的碘化甲烷(557.0mg，
3.924mmol)。反应通过TLC(在己烷中的5％乙酸乙酯)监控。将反应混合物用NaHCO3水溶液猝灭，并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并且 浓缩。通过硅胶柱色谱(在己烷中的2％乙酸乙酯)纯化，得到95mg产物(产率17.92％)。
3.924mmol)。反应通过TLC(在己烷中的5％乙酸乙酯)监控。将反应混合物用NaHCO3水溶液猝灭，并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并且 浓缩。通过硅胶柱色谱(在己烷中的2％乙酸乙酯)纯化，得到95mg产物(产率17.92％)。
[1472] LCMS：m/z＝239.8(M+1)。
[1473] 最终步骤：1-(苯并[d]噻唑-6-基)-3-(4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑烷-2-酮，三氟乙酸盐(153A)的制备：
[1474] 应用与实施例14中描述的相同的反应条件，使1-苯并噻唑-6-基-咪唑烷-2-酮(I-84b：80mg，0.365mmol)与3-溴-4-甲基-5-三氟甲基-吡啶(SM-153a：90mg，
0.365mmol)、1，4-二 烷(5mL)、碘化亚酮(6.95mg，0.0365mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(12.5mg，0.1095mmol)和磷酸钾(232.4mg，1.095mmol)反应，得到粗产物。通过制备HPLC纯化，得到5mg产物(产率3.6％)。
0.365mmol)、1，4-二 烷(5mL)、碘化亚酮(6.95mg，0.0365mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(12.5mg，0.1095mmol)和磷酸钾(232.4mg，1.095mmol)反应，得到粗产物。通过制备HPLC纯化，得到5mg产物(产率3.6％)。
[1475] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.05-8.65(m，3H)，8.35(s，1H)，8.25-8.05(m，1H)，7.78-7.58(m，1H)，4.32-4.12(m，2H)，4.12-3.91(m，2H)，2.49(s，3H)。
[1476] LCMS纯度：100％，m/z＝378.9(M+1)。
[1477] HPLC：93.5％。
[1478] 实施例154
[1479] 1-(异噻唑-4-基)-3-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑烷-2-酮(154A)的制备：
[1480]
[1481] 应用与实施例14中相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：150mg，0.847mmol)与4-溴-异噻唑(166mg，1.016mmol)、1，4-二 烷(15mL)、碘化亚酮(16.09mg，0.0847mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(29mg，0.254mmol)和磷酸钾(540mg，2.541mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到120mg产物(产率54.54％)。1
[1482] H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.82(s，1H)，8.65-8.25(m，3H)，7.4-7.1 (m，1H)，4.20-3.95(m，4H)，2.19(s，3H)。
[1483] LCMS纯度：97.95％，m/z＝261.0(M+1)。
[1484] HPLC：96.08％。
[1485] 实施例155
[1486] 1-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-咪唑烷-2-酮(155A)的制备：
[1487]
[1488] 应用与实施例14中描述的相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：100mg，0.5643mmol)与2-溴-5-三氟甲基-噻吩(136.9mg，0.5925mmol)、1，4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(10.75mg，0.0564mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(20.4mL，0.1693mmol)和磷酸钾(360mg，1.693mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到120mg产物(产率65％)。
1
1
[1489] H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.66-8.3(m，2H)，7.65-7.23(m，2H)，6.55(d，1H)，4.24-3.90(m，4H)，2.26(s，3H)。
[1490] LCMS纯度：96.35％，m/z＝327.9(M+1)。
[1491] HPLC：95.04％。
[1492] 实施例156
[1493] 1-(苯并[d]噻唑-6-基)-3-(4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)咪唑烷-2-酮(156A)的制备：
[1494]
[1495] 原料2-(3-溴-吡啶-4-基)-丙-2-醇(SM-156a)的制备：
[1496] 在-78℃下，将丁基锂(10.28mL，16.455mmol)加入到DIPA(2.66mL，18.98mmol)的THF(25mL)溶液中。将反应混合物在-10℃下搅拌10分钟，然后在-100℃下加入在THF(10mL)中的3-溴-吡啶(500mg，2.212mmol)。将反应混合物在-90℃下再搅拌15分钟，然后历经1小时，在-78℃搅拌下，加入在THF(10mL)中的丙酮(1.675mL，22.78mmol)的。反应通过TLC(在己烷中的5％乙酸乙酯)监控。将反应混合物用NaHCO3水溶液猝灭，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱(在己烷中的15％乙酸乙酯)纯化，得到200mg的2-(3-溴-吡啶-4-基)-丙-2-醇(11％)。
[1497] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.7(s，1H)，8.5(d，1H)，7.65(d，1H)，1.7(s，6H)。 [1498] LCMS纯度：89.57％，m/z＝215.9(M+1)。
[1499] 最终步骤：1-(苯并[d]噻唑-6-基)-3-(4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)咪唑烷-2-酮(156A)的制备：
[1500] 应用与实施例14中描述的相同的反应条件，使1-苯并噻唑-6-基-咪唑烷-2-酮(I-84b：125mg，0.57mmol) 与2-(3- 溴- 吡 啶-4- 基)- 丙-2- 醇(SM-156a：122.7mg，0.57mmol)、1，4-二 烷(5mL)、碘化亚酮(10.85mg，0.057mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(19.57mg，0.171mmol)和磷酸钾(362.9mg，1.71mmol)反应，得到粗产物。通过制备HPLC纯化，得到38mg产物(产率19％)。
1
1
[1501] H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.68(s，1H)，8.50-8.32(m，2H)，7.86(d，1H)，7.18-7.02(m，2H)，6.82(dd，1H)，4.55-4.42(m，1H)，4.32(t，2H)，3.7-3.6(m，2H)，
1.74-1.58(m，6H)。
1.74-1.58(m，6H)。
[1502] LCMS纯度：97.84％，m/z＝354.9(M+1)。
[1503] HPLC：95.61％。
[1504] 实施例157
[1505] 1-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(4-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)咪唑烷-2-酮(157A)的制备：
[1506]
[1507] 将四(三苯膦)钯(33mg，0.0288mmol)加入到事先用氩气冲洗(30分钟)的碳酸钾(120mg，0.8649mmol)中。将反应混合物用氩气冲洗15分钟，然后加入1-(4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(98A：100mg，0.2883mmol)和甲基硼酸(21mg，0.3459mmol)。将反应混合物加热至回流达6小时。反应通过TLC(在CHCl3中的10％MeOH)监控。将反应混合物浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的3-4％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到10mg产物(产率16.39％)。1
[1508] H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.7-8.35(m，2H)，8.35-8.2(d，1H)，7.5(d，1H)，6.58(s，1H)，4.4-3.9(m，4H)，2.79(s，3H)，2.36(s，3H)。
[1509] LCMS纯度：96.01％，m/z＝324.9(M+1)。
[1510] HPLC：96.32％。
[1511] 实施例158
[1512] 1-(苯并[d]噻唑-6-基)-3-(4-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)咪唑烷-2-酮(158A)的制备：
[1513]
[1514] 应用与实施例14中描述的相同的反应条件，使1-苯并噻唑-6-基-咪唑烷-2-酮(I-84b：150mg，0.6849mmol)与1-(3-溴-吡啶-4-基)-乙醇(137.6mg，0.6849mmol)、1，4-二 烷(5mL)、碘化亚酮(13.04mg，0.06849mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(23.52mg，
0.205mmol)和磷酸钾(435.1mg，2.05mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)，然 后通过制备HPLC纯化，得到9mg产物(产率3.9％)。
0.205mmol)和磷酸钾(435.1mg，2.05mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)，然 后通过制备HPLC纯化，得到9mg产物(产率3.9％)。
[1515] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.92(s，1H)，8.65-8.54(m，2H)，8.32(d，1H)，8.15(d，1H)，7.70-7.62(dd，1H)，7.6(d，1H)，5.10-4.96(m，1H)，4.30-4.12(m，3H)，4.02-3.85(m，
1H)，3.75-3.66(br s，1H)，1.60-1.45(d，3H)。
1H)，3.75-3.66(br s，1H)，1.60-1.45(d，3H)。
[1516] LCMS纯度：98.20％，m/z＝340.9(M+1)。
[1517] HPLC：91.15％。
[1518] 实施例159
[1519] 1-(苯并[d]噻唑-6-基)-3-(4-乙基吡啶-3-基)咪唑烷-2-酮(159A)的制备：
[1520]
[1521] 应用与实施例14中描述的相同的反应条件，使1-苯并噻唑-6-基-咪唑烷-2-酮(I-84b：600mg，2.739mmol)与3-溴-4-乙基-吡啶(512mg，2.739mmol)、1，4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(52mg，0.2739mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(94.08mg，0.82mmol)和磷酸钾(1.74mg，8.2mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到30mg产物(产率3.75％)。1
[1522] H NMR(CD3OD，300MHz)：δ9.15(s，1H)，8.60-8.35(m，3H)，8.15-7.95(m，1H)，7.95-7.70(m，1H)，7.5(d，1H)，4.3-3.9(m，4H)，2.85-2.65(q，2H)，1.4-1.2(t，3H)。 [1523] LCMS纯度：99.77％，m/z＝325.1(M+1)。
[1524] HPLC：95.03％。
[1525] 实施例160
[1526] 1-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-基)咪唑烷-2-酮(160A)的制备：
[1527]
[1528] 步骤1：中间体1-[3-氟-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-160a)的制备：
[1529]
[1530] 在氮气气氛下，将0.5M三甲基-三氟甲基-硅烷的THF(6.68mL，3.344mmol)溶液和K2CO3(250mg，10.82mmol)加入到在干燥的DMF(5mL)中的2-氟-4-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苯甲醛(I-121a：400mg，1.337mmol)中。将产生的混合物在室温下搅拌过夜。反应通过薄层色谱(在CHCl3中的5％MeOH)监控。将反应混合物用盐水溶液猝灭，并且将THF层浓缩。将水层用氯仿萃取。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2.5％MeOH)纯化，然后用己烷洗涤，得到325mg产物(产率65.92％)。
[1531] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.56-8.00(m，2H)，7.75-7.45(m，2H)，7.36-7.08(m，2H)，5.38(q，1H)，4.55-4.24(br s，1H)，4.20-3.76(m，4H)，2.32(s，3H)。 [1532] 步骤2：中间体1-[3-氟-4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-苯基]-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-160b)的制备：
[1533]
[1534] 在 氮 气 气 氛 下，将 MnO2(536mg，6.165mmol) 加 入 到 在DCM(20mL) 中 的1-[3-氟-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷 -2-酮(I-160a：325mg，0.880mmol)中。将产生的悬浮液在50℃下搅拌过夜。反应通过TLC(在DCM中的5％MeOH)监控。将反应混合物冷却至室温，并且通过硅藻土垫过滤。将滤液用CHCl3洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。将浓缩物用己烷洗涤并且干燥，得到240mg产物(产率74.53％)。
[1535] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.8-8.2(m，2H)，7.98(t，1H)，7.86-7.50(m，2H)，7.46-7.25(m，1H)，4.40-3.75(m，4H)，2.28(s，3H)。
[1536] 最终步骤：1-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-基)咪唑烷-2-酮(160A)的制备：
[1537] 将乙酸(0.1mL，1.36mmol)和在THF(4mL，2.72mmol)中的1M肼加入到在干燥的THF(2mL)中的1-[3-氟-4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-苯基]-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-160b：100mg，0.272mmol)中。将产生的混合物在150℃下搅拌过夜。反应通过TLC(在CHCl3中的5％MeOH)监控。将反应混合物在水和氯仿之间分配。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的4％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到23mg产物(产率23.46％)。
[1538] 1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.57-8.48(br s，1H)，8.37(d，1H)，7.86-7.70(m，2H)，7.70-7.60(m，1H)，7.42(d，1H)，4.34-4.12(m，2H)，4.12-3.90(m，2H)，2.41(s，3H)。 [1539] LCMS纯度：96.14％，m/z＝362.0(M+1)。
[1540] HPLC：94.33％。
[1541] 实施例161
[1542] 1-(3-环丙基-1H-吲唑-6-基)-3-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑烷-2-酮(161A)的制备：
[1543]
[1544] 步骤1：中间体1-[4-(环丙基-羟基-甲基)-3-氟-苯基]-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-161a)的制备：
[1545]
[1546] 在0℃、氮气气氛下，将0.5M环丙基溴化镁的THF(2.4mL，1.170mmol)溶液滴加到在干燥的THF(10mL)中的2-氟-4-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苯甲醛(I-121a：175mg，0.585mmol)中。将产生的混合物在室温下搅拌3小时。反应通过TLC(在CHCl3中的5％MeOH)监控。将反应混合物用NH4Cl溶液猝灭，并且将THF层浓缩。将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的3％MeOH)纯化，然后用己烷洗涤，得到200mg产物(产率99.41％)。 [1547] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.72-8.28(m，2H)，7.70-7.48(m，2H)，7.42-7.25(m，
2H)，5.30(d，1H)，4.48-4.20(m，1H)，4.18-3.82(m，4H)，2.32(s，3H)，1.2-1.0(m，1H)，
0.7-0.1(m，4H)。
2H)，5.30(d，1H)，4.48-4.20(m，1H)，4.18-3.82(m，4H)，2.32(s，3H)，1.2-1.0(m，1H)，
0.7-0.1(m，4H)。
[1548] LCMS纯度：97.58％，m/z＝342.3(M+1)。
[1549] 步骤2：中间体1-(4-环丙烷羰基-3-氟-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-161b)的制备：
[1550]
[1551] 在氮气气氛下，将MnO2(357mg，41.055mmol)加入到在DCM(20mL)中的1-[4-(环丙基-羟基-甲基)-3-氟-苯基]-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-161a：200mg，8.586mmol)中，并且以类似于前面实施例160(步骤2)中描述的方式进行后处理，得到175mg产物(产率60.13％)。
[1552] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.56(s，1H)，8.41(d，1H)，7.82 (t，1H)，7.76-7.65(m，1H)，7.60-7.47(m，1H)，7.37(d，1H)，4.22-3.82(m，4H)，2.80-2.60(m，1H)，
2.29(s，3H)，1.18-0.93(m，4H)。
2.29(s，3H)，1.18-0.93(m，4H)。
[1553] LCMS纯度：98.34％，m/z＝339.7(M+1)。
[1554] 最终步骤：1-(3-环丙基-1H-吲唑-6-基)-3-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑烷-2-酮(161A)的制备：
[1555] 将1-(4-环丙烷羰基-3-氟-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-161b：175mg，0.516mmol)的肼水合物溶液(10mL)放入反应烧瓶中。将烧瓶在120℃下回流过夜。反应通过TLC(在CHCl3中的5％MeOH)监控。将反应混合物冷却至室温，并且在冰水和氯仿之间分配。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的4％MeOH)纯化，然后用己烷和醚洗涤，得到55mg产物(产率31.97％)。
[1556] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ12.42(s，1H)，8.55(s，1H)，8.39(d，1H)，7.85-7.28(m，4H)，4.28-3.80(m，4H)，2.6-2.1(m，4H)，1.04-0.80(m，4H)。 [1557] LCMS纯度：100.00％，m/z＝333.8(M+1)
[1558] HPLC：94.27％。
[1559] 实施例162
[1560] 1-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(喹啉-7-基)咪唑烷-2-酮(162A)的制备：
[1561]
[1562] 应用与实施例14中描述的相同的反应条件，使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：116mg，0.6554mmol)与7-溴-喹啉(150mg，0.72098mmol)、1，4-二 烷(50mL)、碘化亚酮(12.4mg，0.06554mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(22.5mg，0.19638mmol)和磷酸钾(347.3g，1.6365mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到130mg产物(产率65.3％)。
[1563] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.95-8.76(m，1H)，8.6(s，1H)， 8.48-8.22(m，3H)，8.06-7.82(m，2H)，7.50-7.32(m，2H)，4.32-4.12(m，2H)，4.10-3.90(m，2H)，2.31(s，3H)。 [1564] LCMS纯度：99.57％，m/z＝305.0(M+1)。
[1565] HPLC：93.16％。
[1566] 实施例163
[1567] 3-苯并噻唑-6-基-4，4-二甲基-1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(163A)的制备：
[1568]
[1569] 原料1-氯-2-异氰酰基-2-甲基-丙烷的制备：
[1570] 历经5分钟，在0℃下，将SOCl2(5.22g，44.23mmol)滴加到搅拌的3-氯-2，2-二甲基-丙酸(5g，36.76mmol)的DCM(50mL)溶液中。然后加入DMF(0.1mL)并且将产生的混合物加热至60℃达3小时。反应通过TLC(在CHCl3中的5％MeOH)监控。将反应混合物浓缩，并且将粗产物(6g)用于下面的步骤而无需进一步纯化。
[1571] 将叠氮化钠(4.64g，71.38mmol)加入到3-氯-2，2-二甲基-丙酰氯(6g，35.71mmol)的1，4-二 烷(15mL)和水(15mL)溶液中。将产生的混合物在室温下搅拌
2小时。反应通过TLC(在己烷中的5％乙酸乙酯)监控。将反应混合物用乙醚萃取，并且将有机层经Na2SO4干燥，得到3.5g产物(产率61.40％)。
2小时。反应通过TLC(在己烷中的5％乙酸乙酯)监控。将反应混合物用乙醚萃取，并且将有机层经Na2SO4干燥，得到3.5g产物(产率61.40％)。
[1572] 将在甲苯(35mL)中的1-氯-2-异氰酰基-2-甲基-丙烷(3.5g，20mmol)装入反应烧瓶中，并且将烧瓶加热至85℃达1.30小时。反应通过TLC(在己烷中的5％乙酸乙酯)监控。将粗产物(3g)用于下面的步骤而无需进一步纯化。
[1573] 中间体1-(2-氯-1，1-二甲基-乙基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-脲(I-163a)的制备：
[1574]
[1575] 将4-甲基-吡啶-3-基胺(1.98g，18.33mmol)加入到1-氯-2-异氰酰基-2-甲基-丙烷(3g，20.40mmol)的甲苯(30mL)溶液中。将产生的混合物在室温下搅拌3天。反应通过TLC(在CHCl3中的5％MeOH)监控。将反应混合物过滤，并且将残留物干燥，得到4.3g产物(产率87.75％)。
[1576] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.70(s，1H)，8.3(s，1H)，7.12(s，1H)，6.39(s，1H)，4.9(s，1H)，3.87(s，2H)，2.30(s，3H)，1.4(s，6H)。
[1577] LCMS纯度：76.36％，m/z＝242.0(M+1)。
[1578] 中间体4，4-二甲基-1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-163b)的制备：
[1579]
[1580] 历经10分钟，在0℃、氩气气氛下，将在干燥的THF(5mL)中的1-(2-氯-1，1-二甲基-乙基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-脲(I-163a：1g，4.149mmol)滴加到搅拌的NaH(298mg，6.208mmol)在干燥的THF(10mL)中的混合物中。将产生的反应混合物搅拌2小时。反应通过TLC(在CHCl3中的5％MeOH)监控。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩，得到800mg产物(产率94.33％)。
[1581] 1H NMR(DMSO，300MHz)：δ8.4(s，1H)，8.3(d，1H)，7.30(d，1H)，7.0(s，1H)，3.53(s，2H)，2.22(s，3H)，1.3(s，6H)。
[1582] LCMS纯度：100％，m/z＝205.7(M+1)。
[1583] 最终步骤：3-苯并噻唑-6-基-4，4-二甲基-1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(163A)的制备：
[1584] 应用与实施例14中描述的相同的反应条件，使4，4-二甲基-1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-163b：150mg，0.731mmol)与6-碘-苯并噻唑(248 mg，0.950mmol)、1，4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(13mg，0.0682mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(31mg，0.218mmol)和磷酸钾(387mg，1.825mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的1％MeOH)纯化，得到30mg产物(产率12.14％)。
[1585] 1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ9.32(s，1H)，8.51(s，1H)，8.35(d，1H)，8.0-8.2(m，2H)，7.60(d，1H)，7.40(d，1H)，3.90(s，2H)，2.45(s，3H)，1.5(s，6H)。
[1586] LCMS纯度：94.09％，m/z＝339.1(M+1)。
[1587] HPLC：89.11％。
[1588] 实施例164
[1589] 1-苯并噻唑-6-基-4，4-二甲基-3-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮(164A)的制备： [1590]
[1591] 中间体1-苯并噻唑-6-基-3-(2-氯-1，1-二甲基-乙基)-脲(I-164a)的制备：
[1592]
[1593] 历经5分钟，将苯并噻唑-6-基胺(1.8g，12.00mmol)分批加入到1-氯-2-异氰酰基-2-甲基-丙烷(2g，13.60mmol)的甲苯(20mL)溶液中。将产生的混合物在室温下搅1
拌2/2天。反应通过TLC(在CHCl3中的5％MeOH)监控。将反应混合物浓缩，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的1％MeOH)纯化，得到630mg产物(产率16.57％)。
1
拌2/2天。反应通过TLC(在CHCl3中的5％MeOH)监控。将反应混合物浓缩，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的1％MeOH)纯化，得到630mg产物(产率16.57％)。
1
[1594] H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.85(s，1H)，8.23(d，1H)，8.0(d，1H)，7.20-7.15(dd，1H)，7.03(s，1H)，5.10(s，1H)，3.89(s，2H)，1.49(s，6H)。
[1595] LCMS纯度：98.84％，m/z＝283.9(M+1)。
[1596] 中间体1-苯并噻唑-6-基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(I-64b)的制备：
[1597]
[1598] 历经10分钟，在0℃、氩气气氛下，将在干燥的THF(5mL)中的1-苯并噻唑-6-基-3-(2-氯-1，1-二甲基-乙基)-脲(I-164a：620mg，2.18mmol)滴加到搅拌的NaH(78mg，3.25mmol)在干燥的THF(5mL)中的混合物中。将产生的反应混合物在室温下搅拌45分钟。反应通过TLC(在CHCl3中的5％MeOH)监控。将反应混合物在冷水和乙酸乙酯之间分配。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩，得到410mg产物(产率77.35％)。 [1599] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.90(s，1H)，8.31(d，1H)，8.09(d，1H)，7.69-7.58(dd，
1H)，5.0(br s，1H)，3.73(s，2H)，1.49(s，6H)。
1H)，5.0(br s，1H)，3.73(s，2H)，1.49(s，6H)。
[1600] LCMS纯度：99.16％，m/z＝247.8(M+1)。
[1601] 最终步骤：1-苯并噻唑-6-基-4，4-二甲基-3-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮(164A)的制备：
[1602] 应用与实施例14中描述的相同的反应条件，使1-苯并噻唑-6-基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(I-164b：100mg，0.4048mmol)与3-溴-吡啶(83mg，0.525mmol)、1，4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(7mg，0.036mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(17mg，0.119mmol)和磷酸钾(214mg，1.009mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的1％MeOH)纯化，得到15mg产物(产率11.45％)。
[1603] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.90(s，1H)，8.7-8.5(br s，2H)，8.35(d，1H)，8.12(d，1H)，7.77-7.60(m，2H)，7.5-7.4(m，1H)，3.9(s，2H)，1.49(s，6H)。
[1604] LCMS纯度：100％，m/z＝325.1(M+1)。
[1605] HPLC：95.40％。
[1606] 实施例165
[1607] 1-苯并噻唑-6-基-4，4-二甲基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(165A)的制备：
[1608]
[1609] 应用与实施例14中描述的相同的反应条件，使1-苯并噻唑-6-基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(I-164b：100mg，0.4048mmol)与3-碘-4-甲基-吡啶(115mg，0.525mmol)、1，4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(7mg，0.0368mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(18mg，0.1197mmol)和磷酸钾(214mg，1.0094mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的1％MeOH)纯化，得到6mg产物(产率4.8％)。
1
1
[1610] H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.30(d，1H)，8.15(d，1H)，7.7-7.6(dd，1H)，3.8(s，2H)，2.72(s，3H)，1.49(s，6H)。
[1611] LCMS纯度：94.22％，m/z＝339.1(M+1)。
[1612] HPLC：86.98％。
[1613] 实施例166
[1614] 3-苯并噻唑-6-基-4-甲基-1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(166A)的制备：
[1615]
[1616] 中间体3-(苯并噻唑-6-基氨基)-丁酸(I-166a)的制备：
[1617]
[1618] 将3-氨基-丁酸乙酯(2g，15.27mmol)，6-碘-苯并噻唑(3.98g，15.27 mmol)和碳酸钾(5.27g，38.18mmol)溶于DMF(50mL)中，并且将反应混合物用氩气冲洗10分钟。然后，加入碘化亚酮(290mg，1.527mmol)，并且将产生的混合物加热至110℃过夜。反应通过TLC(在CHCl3中的10％MeOH)监控，其显示了原料的存在。将反应混合物进一步加热至120℃达24小时。将反应混合物浓缩，并且用乙酸调节pH至5。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的1％MeOH)纯化，得到800mg产物(产率22.22％)。
[1619] 1H NMR(DMSO，300MHz)：δ12.2(s，1H)，8.9(s，1H)，7.75(d，1H)，7.15(d，1H)，6.85(dd，1H)，5.90-5.80(m，1H)，3.90-3.80(m，1H)，2.60-2.50(m，1H)，2.25-2.35(m，1H)，
1.20(d，3H)。
1.20(d，3H)。
[1620] LCMS纯度：61.65％，m/z＝237.0(M+1)。
[1621] 中间体1-苯并噻唑-6-基-5-甲基-咪唑烷-2-酮(I-166b)的制备：
[1622]
[1623] 将三乙胺(1.129g，11.18mmol)加入到3-(苯并噻唑-6-基氨基)-丁酸(I-166a：800mg，3.39mmol)的甲苯(30mL)混合物中，并且将反应混合物用氩气清洗10分钟。然后加入DPPA(2.796g，10.17mmol)，并且将产生的混合物加热至100℃过夜。反应通过TLC(在CHCl3中的10％MeOH)监控，其显示了原料的存在。将反应混合物再加热至120℃达24小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到600mg产物(产率75.95％)。
[1624] 1H NMR(DMSO，300MHz)：δ9.25(s，1H)，8.22(d，1H)，8.0(d，1H)，7.7(dd，1H)，7.0(s，1H)，4.6-4.5(m，1H)，3.6(t，1H)，3.0(m，1H)，1.2(d，3H)。
[1625] LCMS纯度：81.90％，m/z＝234.0(M+1)。
[1626] 最终步骤：3-苯并噻唑-6-基-4-甲基-1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(166A)的制备：
[1627] 应用与实施例14中描述的相同的反应条件，使1-苯并噻唑-6-基-5-甲基-咪唑烷-2-酮(I-166b：150mg，0.644mmol)与3-碘-4-甲基-吡啶(140.99mg，0.644mmol)、1，4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(12.27mg，0.0644mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(27.43mg，
0.193mmol)和磷酸钾(341mg，1.61mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在DCM中的
1.5％MeOH)纯化，得到50mg产物(产率24.15％)。
0.193mmol)和磷酸钾(341mg，1.61mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在DCM中的
1.5％MeOH)纯化，得到50mg产物(产率24.15％)。
[1628] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.95(s，1H)，8.55(s，1H)，8.43(d，1H)，8.26(d，1H)，8.15(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.25(d，1H)，4.7-4.6(m，1H)，4.2-4.1(m，1H)，3.6-3.5(m，1H)，
2.4(s，3H)，1.5(d，3H)。
2.4(s，3H)，1.5(d，3H)。
[1629] LCMS纯度：95.66％，m/z＝325.0(M+1)。
[1630] HPLC：96.32％。
[1631] 实施例167
[1632] 1-苯并噻唑-6-基-4-甲基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(167A)的制备：
[1633]
[1634] 步骤1：中间体3-(苯并噻唑-6-基氨基)-2-甲基-丙酸(I-167a)的合成： [1635]
[1636] 在氮气气氛下，将2-甲基-丙烯酸(0.63g，0.00732mol)和苯-1，4-二醇(0.029g，0.000266mol)加入到搅拌的苯并噻唑-6-基胺(1g，0.00665mol)的甲苯(6mL)溶液中。将产生的反应物质在70℃下加热72小时，并且进 一步在100℃下加热48小时。反应通过TLC(在氯仿中的5％甲醇)监控。将反应混合物冷却至室温，并且在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的0.75％甲醇)纯化，得到0.43g产物(产率26.87％)。
1
1
[1637] H NMR(300MHz，DMSO)：δ12.25(s，1H)，8.9(s，1H)，7.75(d，1H)，7.15(s，1H)，6.85(d，1H)，6.20-6.05(bs，1H)，3.45-3.3(m，1H)，3.15-3.0(m，1H)，2.7(q，1H)，1.15(d，
3H)。
3H)。
[1638] LCMS：100％，m/z＝237.3(M+1)。
[1639] 步骤2：中间体1-苯并噻唑-6-基-4-甲基-咪唑烷-2-酮(I-167b)的合成： [1640]
[1641] 将3-(苯并噻唑-6-基氨基)-2-甲基-丙酸(I-167a：500mg，2.118mmol)与三乙基胺(1mL，6.989mmol)、DPPA(1.75g，6.35mmol)和甲苯(10mL)在120℃下、在密封管中回流，得到粗产物。反应通过TLC(在氯仿中的5％甲醇)监控。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的2％甲醇)纯化，得到350mg产物(产率71.42％)。
[1642] 1H NMR(300MHz，DMSO)：δ9.25(s，1H)，8.25(d，1H)，8.0(d，1H)，7.9-7.8(dd，1H)，7.28(s，1H)，4.05(t，1H)，3.9-3.8(m，1H)，3.55-3.45(m，1H)，1.2(d，3H)。 [1643] LCMS：100％，m/z＝233.8(M+H)。
[1644] 最终步骤：1-苯并噻唑-6-基-4-甲基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(167A)的合成：
[1645] 应用与实施例1步骤-3中描述的相同的反应条件和后处理，将1-苯并噻唑-6-基-4-甲基-咪唑烷-2-酮(I-167b：150mg，0.643mmol)与3-碘-4-甲基-吡啶
(155mg，0.708mmol)、碘化亚酮(12.21mg，0.0643mmol)、N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺(27.39mg，0.192mmol)、磷酸钾(341.5mg，1.607 mmol)和1，4-二 烷(5mL)在120℃下回流12小时，得到粗产物。反应通过TLC(在氯仿中的10％MeOH)监控。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的3％甲醇)，然后通过制备HPLC纯化，得到34mg产物(产率16.66％)。 [1646] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.9(s，1H)，8.5-8.4(bs，2H)，8.35(d，1H)，8.1(d，1H)，
7.65(dd，1H)，7.26(s，1H)，4.45-4.2(m，2H)，3.75(t，1H)，2.35(s，3H)，1.34(d，3H)。 [1647] LCMS：98.01％，m/z＝325(M+1)。
(155mg，0.708mmol)、碘化亚酮(12.21mg，0.0643mmol)、N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺(27.39mg，0.192mmol)、磷酸钾(341.5mg，1.607 mmol)和1，4-二 烷(5mL)在120℃下回流12小时，得到粗产物。反应通过TLC(在氯仿中的10％MeOH)监控。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的3％甲醇)，然后通过制备HPLC纯化，得到34mg产物(产率16.66％)。 [1646] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.9(s，1H)，8.5-8.4(bs，2H)，8.35(d，1H)，8.1(d，1H)，
7.65(dd，1H)，7.26(s，1H)，4.45-4.2(m，2H)，3.75(t，1H)，2.35(s，3H)，1.34(d，3H)。 [1647] LCMS：98.01％，m/z＝325(M+1)。
[1648] HPLC：96.28％。
[1649] 实施例168
[1650] 1-苯并噻唑-6-基-4-乙基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(168A)的制备：
[1651]
[1652] 步骤1：中间体1-(苯并噻唑-6-基氨基)-丁-2-酮(I-168a)的合成：
[1653]
[1654] 在氮气气氛下，将乙酸钠(300mg，3.66mmol)和1-溴-丁-2-酮(0.373mL，3.66mmol)加入到搅拌的苯并噻唑-6-基胺(500mg，3.328mmol)的甲醇(10mL)溶液中。将产生的反应物质在室温下搅拌24小时。反应通过TLC(在己烷中的20％乙酸乙酯)监控。
将反应混合物过滤并且将收集的固体减压干燥，得到250mg产物(产率32％)。
将反应混合物过滤并且将收集的固体减压干燥，得到250mg产物(产率32％)。
[1655] 1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：8.9(s，1H)，7.8(d，1H)，7.1(d，1H)，6.9(m，1H)，6.3(t，1H)，4.1(d，2H)，2.5(q，2H)，1.0(t，3H)。
[1656] LCMS：50.40％，m/z＝221.0(M+1)。
[1657] 步骤-2：中间体1-苯并噻唑-6-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-1-(2-氧代-丁基)-脲(I-168b)的合成：
[1658]
[1659] 在氮气气氛下，将在甲苯(10mL)中的(4-甲基-吡啶-3-基)-氨基甲酸苯基酯(165mg，0.727mmol)和1-(苯并噻唑-6-基氨基)-丁-2-酮(I-168a：160mg，0.727mmol)在120℃下回流48小时。反应通过TLC(在氯仿中的5％MeOH)监控。将反应混合物减压浓缩并且在水和氯仿之间分配。将有机层用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的2％甲醇)纯化，得到185mg产物(产率71.98％)。 [1660] LCMS：99.81％，m/z＝355.2(M+1)。
[1661] 最终步骤：1-苯并噻唑-6-基-4-乙基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(168A)的合成：
[1662] 将在甲苯(15mL)中的1-苯并噻唑-6-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-1-(2-氧代-丁基)-脲(I-168b：185mg，0.522mmol)在120℃下回流20小时。反应通过TLC(在氯仿中的5％MeOH)监控。将反应混合物减压浓缩，并且将粗残留物通过硅胶柱色谱(在氯仿中的2.5％甲醇)纯化，得到50mg产物(产率28.57％)。
1
1
[1663] H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.0(s，1H)，8.58-8.45(m，3H)，8.2(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.34(d，1H)，6.6(s，1H)，2.4-2.1(m，5H)，1.1(t，3H)。
[1664] LCMS：100％，m/z＝337(M+1)。
[1665] HPLC：98.76％。
[1666] 实施例169
[1667] 1-苯并噻唑-6-基-4-乙基-3-吡啶-3-基-1，3-二氢-咪唑-2-酮(169A)的制备：
[1668]
[1669] 在氮气气氛下，将三乙胺(0.2mL，1.219mmol)和DPPA(0.3mL，1.219mmol)加入到烟酸(150mg，1.219mmol)的甲苯(12mL)溶液中，并且在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物在70℃下回流1.5小时。反应通过TLC(在DCM中的5％MeOH)监控。然后，在室温下加入1-(苯并噻唑-6-基氨基)-丁-2-酮(I-168a：241mg，1.097mmol)。将产生的反应物质在100℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩并且将粗残留物在水和DCM之间分配。将有机层用水、盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的1.5％甲醇)，然后通过制备HPLC纯化，得到5mg产物(产率1.5％)。 [1670] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.0(s，1H)，8.7-8.6(m，2H)，8.44(d，1H)，8.2(d，1H)，7.85-7.68(m，2H)，7.5-7.44(m，1H)，6.55(s，1H)，2.46-2.35(q，2H)，1.15(t，3H)。 [1671] LCMS：90.98％，m/z＝323.1(M+1)。
[1672] HPLC：94.09％。
[1673] 实施例170
[1674] 1-苯并噻唑-6-基-3-吡啶-3-基-4-三氟甲基-咪唑烷-2-酮(170A)的制备： [1675]
[1676] 步骤-1：中间体2-(苯并噻唑-6-基氨基甲基)-3，3，3-三氟-丙酸(I-170a)的合成：
[1677]
[1678] 使苯并噻唑-6-基胺(1g，6.66mmol)与2-三氟甲基-丙烯酸(1.39g，9.99mmol)、苯-1，4-二醇(51.3mg，0.46mmol)和甲苯(10mL)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在己烷中的30％乙酸乙酯)纯化，得到380mg产物(产率19.67％)。
[1679] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.8-13.0(bs，1H)，8.95(s，1H)，7.8(d，1H)，7.2(d，1H)，6.95-6.85(dd，1H)，3.75-3.50(m，3H)。
[1680] LCMS：100％，m/z＝291.1(M+1)。
[1681] 步骤-2：中间体1-苯并噻唑-6-基-4-三氟甲基-咪唑烷-2-酮(I-170b)的合成：
[1682]
[1683] 将2-(苯并噻唑-6-基氨基甲基)-3，3，3-三氟-丙酸(I-170a：380mg，1.3mmol)与三乙胺(433.29mg，4.29mmol)、DPPA(1.08g，3.9mmol)和甲苯(8mL)在110℃下回流72小时，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的1.5％甲醇)纯化，得到40mg产物(产率10.72％)。
[1684] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.93(s，1H)，8.3(d，1H)，8.1(d，1H)，7.61(dd，1H)，5.68-5.58(bs，1H)，4.42-4.22(m，2H)，4.12-4.04(m，1H)。
[1685] 最终步骤：1-苯并噻唑-6-基-3-吡啶-3-基-4-三氟甲基-咪唑烷-2-酮(170A)的合成
[1686] 应用与实施例1步骤-3中描述的相同的反应条件和后处理，将1-苯并噻唑-6-基-4-三氟甲基-咪唑烷-2-酮(I-170b：50mg，0.174mmol)与3-溴-吡 啶(33mg，
0.209mmol)、碘化亚酮(3.3mg，0.0174mmol)、环己烷-1，2-二胺(6mg，0.0522mmol)、磷酸钾(110mg，0.522mmol)和1，4-二 烷(2mL)在120℃下回流12小时，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的2％甲醇)纯化，然后用正戊烷洗涤，得到15mg产物(产率23.8％)。 [1687] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.95(s，1H)，8.92-8.4(m，2H)，8.35(d，1H)，8.15(d，
1H)，7.95(d，1H)，7.7(dd，1H)，7.5-7.35(bs，1H)，5.1-4.9(m，1H)，4.4(t，1H)，4.25(dd，
1H)。
0.209mmol)、碘化亚酮(3.3mg，0.0174mmol)、环己烷-1，2-二胺(6mg，0.0522mmol)、磷酸钾(110mg，0.522mmol)和1，4-二 烷(2mL)在120℃下回流12小时，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的2％甲醇)纯化，然后用正戊烷洗涤，得到15mg产物(产率23.8％)。 [1687] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.95(s，1H)，8.92-8.4(m，2H)，8.35(d，1H)，8.15(d，
1H)，7.95(d，1H)，7.7(dd，1H)，7.5-7.35(bs，1H)，5.1-4.9(m，1H)，4.4(t，1H)，4.25(dd，
1H)。
[1688] LCMS：98.0％，m/z＝364.7(M+1)。
[1689] HPLC：90.04％。
[1690] 实施例171
[1691] 1-苯并噻唑-6-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(171A)的制备：
[1692]
[1693] 步骤-1：中间体(4-甲基-吡啶-3-基)-(2-硝基-苯基)-胺(I-171a)的合成： [1694]
[1695] 在0℃、氮气气氛下，将1M LiHMDS(9.25mL，9.25mmol)的THF溶液滴加到冷却的4-甲基-吡啶-3-基胺(1g，9.25mmol)的THF(10mL)溶液中。在0℃下，将产生的混合物滴加到1-氟-2-硝基-苯(0.98mL，9.25mmol)的THF溶液中。将产生的反应物质在室温下搅拌过夜。反应通过TLC(在己烷中的50％乙酸乙酯)监控。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且减压浓缩。将粗残留物通过硅胶柱色谱(在己烷中的50％乙酸乙酯)纯化，得到
600mg产物(产率28.32％)。
600mg产物(产率28.32％)。
[1696] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.3(s，1H)，8.55(s，1H)，8.45(d， 1H)，8.25(d，1H)，7.40-7.25(m，2H)，6.85-6.75(m，2H)，2.3(s，3H)。
[1697] 步骤-2：中间体N-(4-甲基-吡啶-3-基)-苯-1，2-二胺(I-171b)的合成： [1698]
[1699] 在氮气气氛下，将10％Pd/C(100mg)分批加入到(4-甲基-吡啶-3-基)-(2-硝基-苯基)-胺(I-171a：600mg，2.62mmol)的甲醇(15mL)溶液中。在氢气气氛下，将产生的混合物在室温下搅拌2小时。反应通过TLC(在己烷中的80％乙酸乙酯)监控。将反应混合物过滤，并且将滤液减压浓缩，得到525mg产物(产率98.91％)。
[1700] 1H NMR(300MHz，DMSO)：δ7.82(s，1H)，7.6(s，1H)，7.08(d，1H)，6.9-6.7(m，3H)，6.65-6.50(m，2H)，5.0-4.7(bs，2H)，2.2(s，3H)。
[1701] 步骤-3：中间体1-(4-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(I-171c)的合成：
[1702]
[1703] 在氮气气 氛下，将三乙 胺(0.76mL，5.276mmol)加入到N-(4-甲基 -吡啶-3-基)-苯-1，2-二胺(525mg，2.638mmol)的THF(10mL)溶液中。然后在0℃下，滴加在THF(10mL)中的三光气(313mg，1.055mmol)。将产生的悬浮液在室温下搅拌1.5小时。
反应通过TLC(在己烷中的50％乙酸乙酯监控)。将反应混合物用冰猝灭并且在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用水、盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在己烷中的50％乙酸乙酯)纯化，得到270mg产物(产率46.37％)。
1
反应通过TLC(在己烷中的50％乙酸乙酯监控)。将反应混合物用冰猝灭并且在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用水、盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在己烷中的50％乙酸乙酯)纯化，得到270mg产物(产率46.37％)。
1
[1704] H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.9(s，1H)，8.15-8.05(m，2H)，7.80-7.65(m，3H)，6.7(dd，1H)，5.8(dd，1H)，1.9(s，3H)。
[1705] 最终步骤：1-苯并噻唑-6-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(171A)的合成：
[1706] 应用与实施例1步骤-3中描述的相同的反应条件和后处理，将1-(4-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(I-171c：120mg，0.53mmol)与6-碘-苯并噻唑(167mg，0.639mmol)、碘化亚酮(10.13mg，0.0533mmol)、N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺(22.7mg，0.159mmol)、磷酸钾(339mg，0.015mmol)和1，4-二 烷(5mL)在120℃下回流12小时，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的1％甲醇)纯化，然后用己烷洗涤，得到20mg产物(产率10.5％)。
[1707] 1H NMR(300MHz，DMSO)：δ9.55(s，1H)，8.7-8.6(m，2H)，8.54(s，1H)，8.3(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.6(d，1H)，7.3-7.1(m，3H)，6.9-6.8(m，1H)，2.2(s，3H)。 [1708] LCMS：97.32％，m/z＝359.1(M+1)。
[1709] HPLC：95.78％。
[1710] 实施例172
[1711] 1-苯并噻唑-6-基-4-甲基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(172A)的制备：
[1712]
[1713] 步骤-1：中间体3-(苯并噻唑-6-基氨基)-4，4，4-三氟-丁酸(I-172a)的合成： [1714]
[1715] 使苯并噻唑-6-基胺(1g，0.006mol)与4，4，4-三氟-丁-2-烯酸(1.39g，0.009mol)、苯-1，4-二醇(0.05g，0.00046mol)和甲苯(50mL)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在己烷中的15％乙酸乙酯)纯化，得到1.02g产物(产 率53.68％)。
1
1
[1716] H NMR(300MHz，DMSO-D6)：δ12.6(bs，1H)，9.0(s，1H)，7.9(d，1H)，7.5(d，1H)，7.0(dd，1H)，6.6(d，1H)，4.8-4.6(m，1H)，2.9(dd，1H)，2.7-2.55(m，1H)。 [1717] 步骤-2：中间体1-苯并噻唑-6-基-5-三氟甲基-咪唑烷-2-酮(I-172b)的合成：
[1718]
[1719] 将3-(苯并噻唑-6-基氨基)-4，4，4-三氟-丁酸(I-172a：1g，0.003mol)与三乙胺(0.4g，0.0041mol)、DPPA(1.1g，0.004mol)和甲苯(510mL)在120℃下回流，得到粗产物。反应通过TLC(在己烷中的80％乙酸乙酯)监控。通过硅胶柱色谱(在己烷中的40％乙酸乙酯)纯化，得到0.62g产物(产率63.2％)。
[1720] 1H NMR(300MHz，DMSO-D6)：δ9.4(s，1H)，8.3(d，1H)，8.1(d，1H)，7.7(dd，1H)，7.5(s，1H)，5.65-5.5(m，1H)，3.85(t，1H)，3.5(dd，1H)。
[1721] LCMS：100.0％，(m/z)＝288.2(M+1)。
[1722] 最终步骤：1-苯并噻唑-6-基-4-甲基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(172A)的合成
[1723] 应用与实施例1步骤-3中描述的相同的反应条件和后处理，将1-苯并噻唑-6-基-5-三氟甲基-咪唑烷-2-酮(I-172b：0.15g，0.0005mol)与3-碘-4-甲基-吡啶(0.168g，0.0007mol)、碘化亚酮(0.01g，0.00005mol)、N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺(0.01g，0.000015mol)、磷酸钾(0.3g，0.001mol)和1，4-二 烷(20mL)在120℃下回流12小时，得到粗产物。反应通过TLC(100％乙酸乙酯)监控。通过硅胶柱色谱(在DCM中的2％甲醇)纯化，得到75mg产物(产率39.47％)。
1
1
[1724] H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.04(s，1H)，8.82-8.6(bs，1H)，8.5-8.3 (bs，1H)，8.28-8.12(m，3H)，7.52(dd，1H)，7.4-7.28(bs，1H)，5.05-4.9(m，1H)，4.35(t，1H)，
3.96(dd，1H)，2.4(s，3H)。
3.96(dd，1H)，2.4(s，3H)。
[1725] LCMS：98.43％，m/z＝378.7(M+1)。
[1726] HPLC：96.49％。
[1727] 实施例173
[1728] 3-苯并噻唑-6-基-1-吡啶-3-基-4-三氟甲基-咪唑烷-2-酮(173A)的制备： [1729]
[1730] 应用与实施例1步骤-3中描述的相同的反应条件和后处理，将1-苯并噻唑-6-基-5-三氟甲基-咪唑烷-2-酮(I-172b：0.1g，0.0004mol)与3-溴-吡啶(0.085g，
0.0005mol)、碘化亚酮(0.0076g，0.00004mol)、N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺(0.017g，
0.00012mol)、磷酸钾(0.22g，0.0012mol)和1，4-二 烷(20mL)在120℃下回流12小时，得到粗产物。反应通过TLC(100％乙酸乙酯)监控。通过硅胶柱色谱(在DCM中的2％甲醇)纯化，得到54mg产物(产率45.2％)。
0.0005mol)、碘化亚酮(0.0076g，0.00004mol)、N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺(0.017g，
0.00012mol)、磷酸钾(0.22g，0.0012mol)和1，4-二 烷(20mL)在120℃下回流12小时，得到粗产物。反应通过TLC(100％乙酸乙酯)监控。通过硅胶柱色谱(在DCM中的2％甲醇)纯化，得到54mg产物(产率45.2％)。
[1731] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.04(s，1H)，8.82-8.6(bs，1H)，8.5-8.36(bs，1H)，8.28-8.12(m，3H)，7.52(dd，1H)，7.4-7.28(bs，1H)，5.05-4.9(m，1H)，4.35(t，1H)，4.1(dd，
1H)。
1H)。
[1732] LCMS：99.42％，m/z＝364.7(M+1)。
[1733] HPLC：96.05％。
[1734] 实施例174
[1735] 1-苯并噻唑-6-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-4-三氟甲基-咪唑烷-2-酮(174A)的制备：
[1736]
[1737] 使1-苯并噻唑-6-基-4-三氟甲基-咪唑烷-2-酮(I-170b：100mg，0.348mmol)与 3- 碘 -4- 甲 基 - 吡 啶 (83.9mg，0.383mmol)、Pd2(dba)3(15.9mg，0.0174mmol)、Xantphos(30.2mg，0.0528mmol)、碳酸铯(170mg，0.152mmol)和1，4-二 烷(10mL)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的2％甲醇)，然后通过制备HPLC纯化，得到10mg产物(产率7.5％)。
[1738] 1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ9.2-9.05(bs，1H)，8.74-8.58(bs，1H)，8.34(d，1H)，8.1-8.03(m，1H)，7.96-7.7(m，2H)，4.65-4.1(m，3H)，2.86(s，3H)。
[1739] LCMS：95.13％，m/z＝379(M+1)。
[1740] HPLC：76.33％。
[1741] 实施例175
[1742] 1-苯并噻唑-6-基-4，5-二甲基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(175A)的制备：
[1743]
[1744] 步骤-1：中间体3-(苯并噻唑-6-基氨基)-2-甲基-丁酸(I-175a)的合成： [1745]
[1746] 使苯并噻唑-6-基胺(1g，6.667mmol)与2-甲基-丁-2-烯酸(1g，9.99 mmol)、苯-1，4-二醇(51.38mg，0.467mmol)和甲苯(6mL)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在己烷中的50％乙酸乙酯)纯化，得到100mg产物(产率6.02％)。
[1747] LCMS：59.05％，m/z＝251(M+1)。
[1748] 步骤-2：中间体1-苯并噻唑-6-基-4，5-二甲基-咪唑烷-2-酮(I-175b)的合成：
[1749]
[1750] 将3-(苯并噻唑-6-基氨基)-2-甲基-丁酸(I-175a：100mg，0.4mmol)与三乙胺(0.067mL，0.48mmol)、DPPA(0.107mLg，6.35mmol)和甲苯(3mL)在120℃下、在密封管中回流，得到粗产物。反应通过TLC(在己烷中的80％乙酸乙酯)监控。通过硅胶柱色谱(在己烷中的40％乙酸乙酯)纯化，得到50mg产物(产率50.6％)。
[1751] LCMS：79.64％，m/z＝248(M+1)。
[1752] 最终步骤：1-苯并噻唑-6-基-4，5-二甲基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(175A)的合成：
[1753] 应用与实施例1步骤-3中描述的相同的反应条件和后处理，将1-苯并噻唑-6-基-4，5-二甲基-咪唑烷-2-酮(I-175b：50mg，0.202mmol)与3-碘-4-甲基-吡啶(44.33mg，0.202mmol)、碘化亚酮(3.85mg，0.0202mmol)、N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺(0.0095mL，0.061mmol)、磷酸钾(107.2mg，0.506mmol)和1，4-二 烷(5mL)在120℃下回流16小时，得到粗产物。反应通过TLC(100％乙酸乙酯)监控。通过硅胶柱色谱(在己烷中的60％乙酸乙酯)，然后通过制备HPLC纯化，得到6mg产物(产率8.76％)。 [1754] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.95(s，1H)，8.5-8.4(m，2H)，8.16-8.1(m，2H)，
7.59-7.5(dd，1H)，7.25(s，1H)，4.2-4.1(m，1H)，3.92-3.82(m，1H)，2.35(s，3H)，1.46(d，
3H)，1.3(d，3H)。
7.59-7.5(dd，1H)，7.25(s，1H)，4.2-4.1(m，1H)，3.92-3.82(m，1H)，2.35(s，3H)，1.46(d，
3H)，1.3(d，3H)。
[1755] LCMS：100.00％，m/z＝339(M+1)。
[1756] HPLC：95.46％。
[1757] 实施例176
[1758] 1-苯并噻唑-6-基-3-(4-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(176A)的制备：
[1759]
[1760] 步骤1：中间体3-溴-4-吡咯烷-1-基甲基-吡啶(I-176a)的合成：
[1761]
[1762] 在氮气气氛下，将乙酸(0.1mL)加入到搅拌的3-溴-吡啶-4-甲醛(220mg，1.18mmol)和吡咯烷(0.11mL，1.34mmol)的DCE(15mL)溶液中，并且在室温下搅拌2小时。
然后，历经10分钟，在0℃下加入NaBH(OAc)3(342mg，1.612mmol)。将产生的反应物质在室温下搅拌12小时。反应通过TLC(在己烷中的30％乙酸乙酯)监控。将反应混合物用NaHCO3溶液洗涤，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩，得到275mg产物(产率98.2％)。
1
然后，历经10分钟，在0℃下加入NaBH(OAc)3(342mg，1.612mmol)。将产生的反应物质在室温下搅拌12小时。反应通过TLC(在己烷中的30％乙酸乙酯)监控。将反应混合物用NaHCO3溶液洗涤，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩，得到275mg产物(产率98.2％)。
1
[1763] H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.63(s，1H)，8.46(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.27(d，1H)，3.72(s，2H)，2.6(m，4H)，1.84(m，4H)。
[1764] 最终步骤：1-苯并噻唑-6-基-3-(4-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(176A)的合成：
[1765] 应用与实施例1步骤-3中描述的相同的反应条件和后处理，将3-溴-4-吡咯烷-1-基甲基-吡啶(I-176a：290mg，1.205mmol)与1-苯并噻唑-6-基-咪唑烷-2-酮(I-84b：220mg，1.004mmol)、碘化亚酮(19mg，0.1004mmol)、N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺(42.7mg，0.301mmol)、磷酸钾(640mg，3.012 mmol)和1，4-二 烷(15mL)在120℃下回流12小时，得到粗产物。反应通过TLC(在DCM中的5％MeOH)监控。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的5％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到72mg产物(产率18.9％)。
[1766] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.9(s，1H)，8.6-8.5(m，2H)，8.38(d，1H)，8.12(d，1H)，7.7(dd，1H)，7.54(d，1H)，4.2-3.95(m，4H)，3.7(s，2H)，2.5(bs，4H)，1.8(m，4H)。 [1767] LCMS：98.39％，m/z＝380.1(M+1)。
[1768] HPLC：99.11％。
[1769] 实施例177
[1770] 1-苯并噻唑-6-基-3-(4-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(177A)的制备：
[1771]
[1772] 步骤1：中间体1-苯并噻唑-6-基-3-(4-二甲氧基甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-177a)的合成：
[1773]
[1774] 应用与实施例1步骤-3中描述的相同的反应条件和后处理，将1-苯并噻唑-6-基-咪唑烷-2-酮(I-84b：515mg，2.35mmol)与3-溴-4-二甲氧基甲基-吡啶
(600mg，2.584mmol)、碘化亚酮(44.7mg，0.2312mmol)、N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺(80.8mg，0.7405mmol)、磷酸钾(1.4g，7.046mmol)和1，4-二 烷(20mL)在110℃下回流
12小时，得到粗产物。反应通过TLC(在氯仿中的10％MeOH)监控。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的2％甲醇)纯化， 得到460mg产物(产率52.9％)。
(600mg，2.584mmol)、碘化亚酮(44.7mg，0.2312mmol)、N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺(80.8mg，0.7405mmol)、磷酸钾(1.4g，7.046mmol)和1，4-二 烷(20mL)在110℃下回流
12小时，得到粗产物。反应通过TLC(在氯仿中的10％MeOH)监控。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的2％甲醇)纯化， 得到460mg产物(产率52.9％)。
[1775] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.9(s，1H)，8.6(bs，2H)，8.4(d，1H)，8.14-8.1(d，1H)，7.7(dd，1H)，7.64-7.6(bs，1H)，5.7(s，1H)，4.2-4.12(m，2H)，4.0-3.95(m，2H)，3.35(s，
6H)。
6H)。
[1776] 步骤2：3-(3-苯并噻唑-6-基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-吡啶-4-甲醛(I-177b)的合成：
[1777]
[1778] 将PTSA(2.2g，11.672mmol)加入到搅拌的1-苯并噻唑-6-基-3-(4-二甲氧基甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-177a：460mg，1.2418mmol)的丙酮(20mL)和水(20mL)溶液中。将产生的反应物质在室温下搅拌48小时。反应通过TLC(在氯仿中的5％甲醇)监控。将反应混合物浓缩，将残留物用冰水稀释，用饱和的NaHCO3溶液碱化，并且用乙酸乙酯萃取。将水层过滤，并且将收集的固体减压干燥。将固体溶于甲醇和氯仿中，经Na2SO4干燥并且减压浓缩，得到400mg产物(产率99.5％)。
[1779] 1H NMR(300MHz，DMSO)：δ9.9(s，1H)，9.3(s，1H)，8.9(s，1H)，8.62(d，1H)，8.3(d，1H)，8.1(d，1H)，7.9(dd，1H)，7.65(d，1H)，4.3-4.15(m，4H)。
[1780] 最终步骤：1-苯并噻唑-6-基-3-(4-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(177A)的合成：
[1781] 将吗啉(0.032mL，0.3699mmol)加入到搅拌的3-(3-苯并噻唑-6-基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-吡啶-4-甲醛(I-177b：100mg，0.3082mmol)的乙酸(2mL)溶液中，并且在室温下搅拌4小时。然后加入NaBH(OAc)3(98mg，0.4624mmol)。将产生的反应物质在室温下搅拌24小时。反应通过TLC(在氯仿中的10％甲醇)监控。将反应混合物减压浓缩，加入冰，用饱和的NaHCO3溶液碱化，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的2％甲醇)，然后通过制备 HPLC纯化，得到25mg产物(产率20.6％)。
[1782] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.9(s，1H)，8.58-8.5(m，2H)，8.34(d，1H)，8.12(d，1H)，7.7(dd，1H)，7.54(d，1H)，4.2-4.14(m，2H)，4.04(m，2H)，3.7(t，4H)，3.6(s，2H)，2.44(t，
4H)。
4H)。
[1783] LCMS：99.10％，m/z＝396.1(M+1)。
[1784] HPLC：95.64％。
[1785] 实施例178
[1786] 1-苯并噻唑-6-基-3-(4-环丙基氨基甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(178A)的制备：
[1787]
[1788] 使3-(3-苯并噻唑-6-基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-吡啶-4-甲醛(I-177b：100mg，0.3083mmol)与NaBH(OAc)3(98mg，0.4624mmol)、环丙基胺(0.032mL，0.462mmol)和乙酸(5mL)在室温下反应12小时，得到粗产物。反应通过TLC(在氯仿中的5％甲醇)监控。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的2％甲醇)，然后通过制备HPLC纯化，得到13mg产物(产率11.6％)。
[1789] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.9(s，1H)，8.6-8.5(m，2H)，8.35(s，1H)，8.1(d，1H)，7.7(dd，1H)，7.5(d，1H)，4.2(m，2H)，4.05(m，2H)，3.9(s，2H)，2.25-2.15(m，1H)，
0.5-0.3(m，4H)。
0.5-0.3(m，4H)。
[1790] LCMS：98.17％，m/z＝366.1(M+1)。
[1791] HPLC：93.36％。
[1792] 实施例179
[1793] 1-苯并噻唑-6-基-3-(6-氟-4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(179A)的制备：
[1794]
[1795] 使 1-苯 并 噻 唑-6- 基 - 咪 唑 烷 -2-酮 (I-84b：150mg，0.6849mmol) 与5-溴-2-氟-4-甲基-吡啶(130mg，0.6849mmol)、1，4-二 烷(5mL)、碘化亚酮(13mg，
0.06849mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺(32.3mL，0.2054mmol)和磷酸钾(362.9mg，1.7122mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在己烷中的60％乙酸乙酯)纯化，得到65mg产物(产率28.9％)。
0.06849mmol)、反式-N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺(32.3mL，0.2054mmol)和磷酸钾(362.9mg，1.7122mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在己烷中的60％乙酸乙酯)纯化，得到65mg产物(产率28.9％)。
[1796] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.9(s，1H)，8.34(d，1H)，8.16-8.1(m，2H)，7.68(dd，1H)，6.9(d，1H)，4.16(m，2H)，3.95(m，2H)，2.4(s，3H)。
[1797] LCMS：98.93％，m/z＝328.9(M+1)。
[1798] HPLC：98.02％。
[1799] 实施例180
[1800] 1-苯并噻唑-6-基-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-咪唑烷-2-酮(180A)的制备：
[1801]
[1802] 步骤1：中间体1-苯并噻唑-6-基-3-(4-氯-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-180a)的制备：
[1803]
[1804] 应用与实施例1步骤-3中描述的相同的反应条件和后处理，将1-苯并噻唑-6-基-咪唑烷-2-酮(I-84b：800mg，3.653mmol)与3-溴-4-氯-吡 啶(879mg，
4.566mmol)、碘化亚酮(70mg，0.365mmol)、环己烷-1，2-二胺(125mg，1.0958mmol)、磷酸钾(2.32g，10.958mmol)和1，4-二 烷(50mL)在110℃下回流12小时，得到粗产物。反应通过TLC(在氯仿中的10％MeOH)监控。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的1.5％甲醇)纯化，得到715mg产物(产率60％)。
4.566mmol)、碘化亚酮(70mg，0.365mmol)、环己烷-1，2-二胺(125mg，1.0958mmol)、磷酸钾(2.32g，10.958mmol)和1，4-二 烷(50mL)在110℃下回流12小时，得到粗产物。反应通过TLC(在氯仿中的10％MeOH)监控。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的1.5％甲醇)纯化，得到715mg产物(产率60％)。
[1805] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.9(s，1H)，8.7(s，1H)，8.48(d，1H)，8.38(d，1H)，8.12(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.46(d，1H)，4.22-4.14(m，2H)，4.06-4.0(m，2H)。 [1806] LCMS：96.70％，m/z＝331(M+1)。
[1807] HPLC：95.64％。
[1808] 最终步骤：1-苯并噻唑-6-基-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-咪唑烷-2-酮(180A)的合成：
[1809] 将1-苯并噻唑-6-基-3-(4-氯-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-180a：100mg，0.3023mmol)与2-吗啉-4-基-乙醇(60mg，0.4534mmol)、氢氧化钾(68mg，1.2092mmol)、碳酸钾(42mg，0.3023mmol)、18-冠-醚(8mg，0.0302mmol)和甲苯(3mL)在120℃下回流，得到粗产物。反应通过TLC(在氯仿中的10％MeOH)监控。通过硅胶柱色谱(在氯仿中的
3.5％甲醇)纯化，然后用己烷和醚洗涤，得到8.5mg产物(产率6.6％)。
3.5％甲醇)纯化，然后用己烷和醚洗涤，得到8.5mg产物(产率6.6％)。
[1810] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.9(s，1H)，8.65(s，1H)，8.54(d，1H)，8.3(s，1H)，8.1(d，1H)，7.7(d，1H)，6.95(d，1H)，4.24(t，2H)，4.32-3.94(m，4H)，3.64(t，4H)，2.82(t，
2H)，2.58-2.48(m，4H)。
2H)，2.58-2.48(m，4H)。
[1811] LCMS：94.37％，m/z＝426(M+1)。
[1812] HPLC：91.83％。
[1813] 实施例181
[1814] 1-苯并噻唑-6-基-3-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-吡啶-3-基]-咪唑烷-2-酮(181A)的制备：
[1815]
[1816] 将1-苯并噻唑-6-基-3-(4-氯-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-180a：100mg，0.3023mmol)加入到搅拌的KOH(68mg，1.2092mmol)、K2CO3(42mg，0.3023mmol)和甲苯(3mL)的混合物中，并且将反应混合物在室温下搅拌5分钟。然后加入(1-甲基-吡咯烷-2-基)-甲醇(52mg，0.4534mmol)和18冠醚(8mg，0.0302mmol)，并且将产生的混合物回流24小时。反应通过TLC(在CHCl3中的10％MeOH)监控。将反应混合物浓缩，并且将浓缩物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。通过制备HPLC纯化，得到6mg产物(产率5％)。
[1817] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.9(s，1H)，8.55(s，1H)，8.45(d，1H)，8.35(d，1H)，8.1(d，1H)，7.7(dd，1H)，6.9(d，1H)，4.2-3.9(m，7H)，3.1(t，1H)，2.7(bs，1H)，2.45(s，3H)，
2.35-2.2(m，1H)，2.05-1.95(m，1H)，1.85-1.7(m，2H)。
2.35-2.2(m，1H)，2.05-1.95(m，1H)，1.85-1.7(m，2H)。
[1818] LCMS：100％，m/z＝410(M+1)。
[1819] HPLC：96.12％。
[1820] 实施例182
[1821] 1-苯并噻唑-6-基-3-{4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-吡啶-3-基}-咪唑烷-2-酮(182A)的制备：
[1822]
[1823] 使3-(3-苯并噻唑-6-基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-吡啶-4-甲醛(I-177b：100mg，0.308mmol)与NaBH(OAc)3(131mg，0.616mmol)、5-甲基-1H-吡唑-3-基胺(40mg，
0.370mmol)和乙酸(10mL)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的5％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到4mg产物(产率7.7％)。
0.370mmol)和乙酸(10mL)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的5％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到4mg产物(产率7.7％)。
[1824] 1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ9.18(s，1H)，8.64(s，1H)，8.5(d，1H)，8.32(d，1H)，8.06(d，1H)，7.9(dd，1H)，7.6(d，1H)，5.5(s，1H)，4.5(s，2H)，4.3-4.05(m，4H)，2.15(s，
3H)。
3H)。
[1825] LCMS：100％，m/z＝405.9(M+1)。
[1826] HPLC：80.60％。
[1827] 实施例183
[1828] 1-苯并噻唑-6-基-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-咪唑烷-2-酮(183A)的制备：
[1829]
[1830] 步骤1：中间体6-溴-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(I-183a)的合成：
[1831]
[1832] 在0℃下，将(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-硅烷(508.6mg，3.0456mmol)、催化量的苄基三乙基氯化铵和NaOH(203.04mg，5.076mmol)加入到6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(500mg，2.538mmol)的DCM(10mL)溶液中。将产生的混合物在室温下搅拌6小时。反应通过TLC(在己烷中的80％乙酸乙酯)监控。将反应混合物在DCM和水之间分配。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱(在己烷中的20％乙酸乙 酯)纯化，得到120mg产物(产率14.4％)。
[1833] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.48(d，1H)，8.25(d，1H)，8.2(s，1H)，5.65(s，2H)，3.7-3.5(t，2H)，1.0-0.9(t，2H)，-0.09-0.00(m，9H)。
[1834] 步骤2：中间体1-苯并噻唑-6-基-3-[3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-咪唑烷-2-酮(I-183b)的合成：
[1835]
[1836] 使1- 苯 并 噻 唑-6- 基 -咪 唑 烷-2- 酮(I-84b：80.3mg，0.3669mmol) 与6-溴-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(I-183a：120mg，
0.3669mmol)、1，4-二 烷(5mL)、碘化亚酮(6.9mg，0.03669mmol)、反式N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺(17.3mL，0.1100mmol)和磷酸钾(194.4mg，0.9172mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在DCM中的2％MeOH)纯化，得到100mg产物(产率58.4％)。 [1837] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.0-8.8(m，2H)，8.5-8.1(m，4H)，7.7(d，1H)，5.7(bs，
2H)，4.2(bs，4H)，3.6(t，2H)，0.95(t，2H)，-0.09-0.00(m，9H)。
0.3669mmol)、1，4-二 烷(5mL)、碘化亚酮(6.9mg，0.03669mmol)、反式N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺(17.3mL，0.1100mmol)和磷酸钾(194.4mg，0.9172mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在DCM中的2％MeOH)纯化，得到100mg产物(产率58.4％)。 [1837] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.0-8.8(m，2H)，8.5-8.1(m，4H)，7.7(d，1H)，5.7(bs，
2H)，4.2(bs，4H)，3.6(t，2H)，0.95(t，2H)，-0.09-0.00(m，9H)。
[1838] 最终步骤：1-苯并噻唑-6-基-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-咪唑烷-2-酮(183A)的合成：
[1839] 将1，4-二 烷HCl(5mL)加入到1-苯并噻唑-6-基-3-[3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]-咪唑烷-2-酮(I-183b：100mg，
0.2145mmol)中，并且将产生的混合物在室温下搅拌6小时。反应通过TLC(在DCM中的
10％MeOH)监控。将反应混合物浓缩并且用乙醚洗涤。通过制备HPLC纯化，得到20mg产物(产率25.4％)。
0.2145mmol)中，并且将产生的混合物在室温下搅拌6小时。反应通过TLC(在DCM中的
10％MeOH)监控。将反应混合物浓缩并且用乙醚洗涤。通过制备HPLC纯化，得到20mg产物(产率25.4％)。
[1840] 1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ13.2(s，0.5H)，12.6(s，0.5H)，9.3(s，1H)，8.7(dd，1H)，8.44(s，1H)，8.36(s，1H)，8.3(dd，1H)，8.1(d，1H)，8.0(dd，1H)，4.2(s，4H)。 [1841] LCMS：75.25％，m/z＝337(M+1)。
[1842] HPLC：95.02％。
[1843] 实施例184
[1844] 1-苯并噻唑-6-基-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-咪唑烷-2-酮(184A)的合成：
[1845]
[1846] 使1-苯并噻唑-6-基-3-(4-氯-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-180a：150mg，0.4534mmol)与(1-甲基-哌啶-4-基)-甲醇(88mg，0.6801mmol)、KOH(101mg，
1.8138mmol)、K2CO3(63mg，0.4534mmol)和甲苯(6mL)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的10％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到10mg产物(产率5％)。
1.8138mmol)、K2CO3(63mg，0.4534mmol)和甲苯(6mL)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的10％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到10mg产物(产率5％)。
[1847] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.9(s，1H)，8.55(s，1H)，8.45(d，1H)，8.35(d，1H)，8.1(d，1H)，7.7(dd，1H)，6.9(d，1H)，4.15(m，2H)，4.0-3.9(m，4H)，2.9(d，2H)，2.3(s，3H)，
2.0-1.75(m，5H)，1.5(t，2H)。
2.0-1.75(m，5H)，1.5(t，2H)。
[1848] LCMS：100％，m/z＝424.2(M+1)。
[1849] HPLC：98.88％。
[1850] 实施例185
[1851] 3-(3-苯并噻唑-6-基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-异烟酰胺(185A)的制备：
[1852]
[1853] 步骤1：3-(3-苯并噻唑-6-基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-异烟酸乙酯(I-185a)的合成：
[1854]
[1855] 使1-苯并噻唑-6-基-咪唑烷-2-酮(I-84b：0.25g，1.1mmol)与3-溴-异烟酸乙酯(0.28g，1.2mmol)、1，4-二 烷(30mL)、碘化亚酮(0.065g，0.3mmol)、反式N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺(0.048g，0.3mmol)和磷酸钾(0.81g，2.8mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(100％CHCl3)纯化，得到160mg产物(产率38.2％)。
[1856] LC-MS(m/z)，61.53％，369.0(M+1)。
[1857] 最终步骤：3-(3-苯并噻唑-6-基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-异烟酰胺(185A)的合成：
[1858] 将在甲醇氨(20mL)中的3-(3-苯并噻唑-6-基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-异烟酸乙酯(I-185a：0.16g，0.4mmol)置于反应烧瓶中，并且将烧瓶加热至40℃过夜。反应通过TLC(在CHCl3中的10％MeOH)监控。将反应混合物冷却至室温并且浓缩。将浓缩物在DCM和水之间分配。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的10％MeOH)纯化，得到40mg产物(产率28.57％)。
[1859] 1H NMR(400MHz，DMSOd6)：δ9.3(s，1H)，8.7(s，1H)，8.55(d，1H)，8.3(d，1H)，8.1-7.9(m，3H)，7.6(s，1H)，7.5(d，1H)，4.1(s，4H)。
[1860] LCMS：100％，m/z＝339.9(M+1)。
[1861] HPLC：88.41％。
[1862] 实施例186
[1863] 1-苯并噻唑-6-基-3-咪唑并[1-，-a]吡嗪-5-基-咪唑烷-2-酮(186A)的制备：
[1864]
[1865] 中间体5-氯-咪唑并[1，2-a]吡嗪(I-186a)的合成：
[1866]
[1867] 将NaHCO3(4.215g，50.1736mmol)和IPA(40mL)加入到事先回流1小时的2-溴-1，1-二甲氧基-乙烷(6.37mL，10.8066mmol)、40％HBr(475mL，2.3157mmol)和2滴水的混合物中。将反应混合物搅拌5分钟并且过滤。在滤液中加入6-氯-吡嗪-2-基胺(1g，
7.7190mmol)，并且将产生的混合物回流过夜。反应通过TLC(在己烷中的50％乙酸乙酯)监控。将反应混合物用Na2CO3中和并且在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的1-2％MeOH)纯化，得到300mg产物(产率25.31％)。
7.7190mmol)，并且将产生的混合物回流过夜。反应通过TLC(在己烷中的50％乙酸乙酯)监控。将反应混合物用Na2CO3中和并且在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的1-2％MeOH)纯化，得到300mg产物(产率25.31％)。
[1868] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.05(s，1H)，7.98(s，1H)，7.92-7.85(m，2H)。 [1869] LCMS：97.85％，m/z＝154.0(M+1)。
[1870] 最终步骤：1-苯并噻唑-6-基-3-咪唑并[1，2-a]吡嗪-5-基-咪唑烷-2-酮(186A)的合成：
[1871] 使1-苯并噻唑-6-基-咪唑烷-2-酮(I-84b：240mg，1.0945mmol)与5-氯-咪唑并[1，2-a]吡嗪(I-186a：202mg，1.3135mmol)、1，4-二 烷(3mL)、碘化亚酮(24mg)、反式N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺(48mg)和磷酸钾(581mg，2.7364mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到13mg产物(产率3.53％)。
[1872] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.9(s，1H)，8.54(d，1H)，8.1(d，1H)，7.95(d，1H)，7.85(d，1H)，7.75-7.7(m，3H)，4.5(t，2H)，4.1(t，2H)。
[1873] LCMS：100％，m/z＝337(M+1)。
[1874] HPLC：91.78％。
[1875] 实施例187
[1876] 1-苯并噻唑-6-基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-咪唑烷-2-酮(187A)的制备：
[1877]
[1878] 步骤1：5-溴-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(I-187a)的合成：
[1879]
[1880] 使5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.3g，1.6mmol)与(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-硅烷(0.35g，2.1mmol)、催化量的苄基三乙基-氯化铵和NaOH(0.2g，5.2mmol)和DCM(20mL)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在己烷中的20％乙酸乙酯)纯化，得到0.32g产物(产率64.2％)。
[1881] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.36(d，1H)，8.03(d，1H)，7.36(d，1H)，6.46(d，1H)，5.6(s，2H)，3.5(t，2H)，0.9(t，2H)，-0.95(m，9H)。
[1882] 步骤2：中间体1-(苯并噻唑-6-基)-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)咪唑烷-2-酮(I-187b)的合成：
[1883]
[1884] 使1-苯并噻唑-6-基-咪唑烷-2-酮(I-84b：0.2g，0.9mmol)与5-溴-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(I-187a：0.32g，1.0mmol)、1，4-二 烷(15mL)、碘化亚酮(0.052g，0.2mmol)、反式N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺(0.038g，0.27mmol)和磷酸钾(0.65g，2.2mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在DCM中的
1.5％甲醇)纯化，得到0.22g产物(产率52.3％)。
1
1.5％甲醇)纯化，得到0.22g产物(产率52.3％)。
1
[1885] H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.9(s，1H)，8.48(d，1H)，8.38(d， 1H)，8.24(d，1H)，8.1(d，1H)，7.7(dd，1H)，7.37(d，1H)，6.5(s，1H)，5.7(s，2H)，4.1(s，4H)，3.55(t，2H)，
0.9(t，2H)，-0.95(s，9H)。
0.9(t，2H)，-0.95(s，9H)。
[1886] 最终步骤：1-苯并噻唑-6-基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-咪唑烷-2-酮(187A)的合成：
[1887] 将1，4-二 烷HCl(10mL)加入到1-(苯并噻唑-6-基)-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)咪唑烷-2-酮(I-187b：0.07g，0.19mmol)中，并且将产生的混合物加热至110℃达2天。反应通过TLC(在CHCl3中的20％MeOH)监控。将反应混合物用Na2CO3溶液碱化(pH～8)，冷却至室温，浓缩，并且将浓缩物用乙醚洗涤。通过制备HPLC纯化，得到1.7mg产物(产率25.6％)。
[1888] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.9(s，1H)，8.5(s，1H)，8.4(d，1H)，8.3(s，1H)，8.1(d，1H)，7.7(dd，1H)，7.35(t，1H)，6.55(m，1H)，4.2(s，4H)。
[1889] LCMS：97.14％，m/z＝336(M+1)。
[1890] HPLC：87.78％。
[1891] 实施例188
[1892] 3-苯并噻唑-6-基-3’-甲基-4，5-二氢-3H，3’H-[1，4’]联咪唑-2-酮(179A)的合成：
[1893]
[1894] 使 1-苯 并 噻 唑-6- 基 - 咪 唑 烷 -2-酮 (I-84b：150mg，0.6849mmol) 与5-溴-1-甲基-1H-咪唑(121.3mg，0.753mmol)、1，4-二 烷(5mL)、碘化亚酮(12.99mg，
0.0684mmol)、反式N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺(29.176mg，0.205mmol)和磷酸钾(435.01mg，2.05mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到85mg产物(产率41.64％)。
1
0.0684mmol)、反式N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺(29.176mg，0.205mmol)和磷酸钾(435.01mg，2.05mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到85mg产物(产率41.64％)。
1
[1895] H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.9(s，1H)，8.35(d，1H)，8.1(d，1H)，7.7(dd，1H)，7.5-7.4(brs，1H)，7.0(brs，1H)，4.1(t，2H)，3.9(t， 2H)，3.6(s，3H)。
[1896] LCMS：100％，m/z＝299.8(M+1)。
[1897] HPLC：98.52％。
[1898] 实施例189
[1899] 1-苯并噻唑-6-基-3-(4-甲基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮三氟-乙酸(189A)的制备：
[1900]
[1901] 步骤1：3-溴-4-甲基-5-三氟甲基-吡啶(I-189a)的合成：
[1902]
[1903] 在-78℃下，将正丁基锂(1.9mL，3.044mmol)加入到DIPA(335.7mg，3.318mmol)的THF(6mL)溶液中。将反应混合物在-10℃下搅拌10分钟。然后，在-100℃下加入在THF(3mL)中的3-溴-5-三氟甲基-吡啶(500mg，2.212mmol)。将反应混合物在-90℃下进一步搅拌15分钟，然后历经30分钟，在-78℃、搅拌下，加入在THF(2mL)中的碘甲烷(557.0mg，3.924mmol)。反应通过TLC(在己烷中的5％乙酸乙酯)监控。将反应混合物用NaHCO3水溶液猝灭，并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱(在己烷中的2％乙酸乙酯)纯化，得到95mg产物(产率17.92％)。LCMS：m/z＝239.8(M+1)。
[1904] 最终步骤：1-苯并噻唑-6-基-3-(4-甲基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮三氟-乙酸(189A)的合成：
[1905] 使1-苯并噻唑-6-基-咪唑烷-2-酮(I-84b：80mg，0.365mmol)与3-溴-4-甲基-5-三氟甲基-吡 啶(I-189a：90mg，0.365mmol)、1，4-二 烷(5mL)、碘化 亚酮(6.95mg，0.0365mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(12.5mg，0.1095mmol)和磷酸钾(232.4mg，1.095mmol)反应，得到粗产物。通过制备HPLC 纯化，得到5mg产物(产率3.6％)。
1
1
[1906] H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.05-8.65(m，3H)，8.35(s，1H)，8.25-8.05(m，1H)，7.78-7.58(m，1H)，4.32-4.12(m，2H)，4.12-3.91(m，2H)，2.49(s，3H)。
[1907] LCMS纯度：100％，m/z＝378.9(M+1)。
[1908] HPLC：93.5％。
[1909] 实施例190
[1910] 1-异噻唑-4-基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(190A)的制备：
[1911]
[1912] 使1-(4- 甲 基- 吡 啶-3- 基)- 咪 唑 烷-2- 酮(I-14b：150mg，0.847mmol)与4-溴-异噻唑(166mg，1.016mmol)、1，4-二 烷(15mL)、碘化亚酮(16.09mg，0.0847mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(29mg，0.254mmol)和磷酸钾(540mg，2.541mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到120mg产物(产率54.54％)。
[1913] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.82(s，1H)，8.65-8.25(m，3H)，7.4-7.1(m，1H)，4.20-3.95(m，4H)，2.19(s，3H)。
[1914] LCMS纯度：97.95％，m/z＝261.0(M+1)。
[1915] HPLC：96.08％。
[1916] 实施例191
[1917] 1-苯并噻唑-6-基-3-吡啶-2-基-咪唑烷-2-酮(191A)的制备：
[1918]
[1919] 使1-苯并噻唑-6-基-咪唑烷-2-酮(I-84b：150mg，0.6904mmol)与2-溴-吡啶(99mL，1.0356mmol)、1，4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(16mg)、反式-1，2-二氨基环己烷(32mg)和磷酸钾(440mg，2.0713mmol)反应，得到粗 产物。通过硅胶柱色谱(在己烷中的10％乙酸乙酯)，然后通过制备HPLC纯化，得到37mg产物(产率18.13％)。
[1920] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ9.3(s，1H)，8.5-8.3(m，2H)，8.25(d，1H)，8.18-8.02(m，1H)，8.02-7.9(m，1H)，7.88-7.70(m，1H)，7.18-7.00(m，1H)，4.2-4.0(m，4H)。 [1921] LCMS纯度：97.44％，m/z＝297.1(M+1)。
[1922] HPLC：95.28％。
[1923] 实施例192
[1924] 1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-(5-三氟甲基-噻吩-2-基)-咪唑烷-2-酮(192A)的制备：
[1925]
[1926] 使1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-14b：100mg，0.5643mmol)与2-溴-5-三氟甲基-噻吩(136.9mg，0.5925mmol)、1，4-二 烷(10mL)、碘化亚酮
(10.75mg，0.0564mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(20.4mL，0.1693mmol)和磷酸钾(360mg，
1.693mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到120mg产物(产率65％)。
(10.75mg，0.0564mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(20.4mL，0.1693mmol)和磷酸钾(360mg，
1.693mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到120mg产物(产率65％)。
[1927] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.66-8.3(m，2H)，7.65-7.23(m，2H)，6.55(d，1H)，4.24-3.90(m，4H)，2.26(s，3H)。
[1928] LCMS纯度：96.35％，m/z＝327.9(M+1)。
[1929] HPLC：95.04％。
[1930] 实施例193
[1931] 1-苯并噻唑-6-基-3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-咪唑烷-2-酮(193A)的制备：
[1932]
[1933] 步骤1：中间体2-(3-溴-吡啶-4-基)-丙-2-醇(I-193a)的合成：
[1934]
[1935] 在-78℃下，将正丁基锂(10.28mL，16.455mmol)加入到DIPA(2.66mL，18.98mmol)的THF(25mL)溶液中。在-10℃下将反应混合物搅拌10分钟，然后在-100℃下加入在THF(10mL)中的3-溴-吡啶(500mg，2.212mmol)。将反应混合物在-90℃下进一步搅拌15分钟，然后历经1小时，在-78℃、搅拌下，加入在THF(10mL)中的丙酮(1.675mL，22.78mmol)。反应通过TLC(在己烷中的5％乙酸乙酯)监控。将反应混合物用NaHCO3水溶液猝灭，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱(在己烷中的15％乙酸乙酯)纯化，得到200mg产物(产率11％)。
1
1
[1936] H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.7(s，1H)，8.5(d，1H)，7.65(d，1H)，1.7(s，6H)。 [1937] LCMS纯度：89.57％，m/z＝215.9(M+1)。
[1938] 最终步骤：1-苯并噻唑-6-基-3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-咪唑烷-2-酮(193A)的合成：
[1939] 使1-苯并噻唑-6-基-咪唑烷-2-酮(I-84b：125mg，0.57mmol)与2-(3-溴-吡啶-4-基)-丙-2-醇(122.7mg，0.57mmol)、1，4-二 烷(5mL)、碘化亚酮(10.85mg，0.057mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(19.57mg，0.171mmol)和磷酸钾(362.9mg，
1.71mmol)反应，得到粗产物。通过制备HPLC纯化，得到38mg产物(产率19％)。
1.71mmol)反应，得到粗产物。通过制备HPLC纯化，得到38mg产物(产率19％)。
[1940] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.68(s，1H)，8.50-8.32(m，2H)，7.86(d，1H)，7.18-7.02(m，2H)，6.82(dd，1H)，4.55-4.42(m，1H)，4.32(t，2H)，3.7-3.6(m，2H)，
1.74-1.58(m，6H)。
1.74-1.58(m，6H)。
[1941] LCMS纯度：97.84％，m/z＝354.9(M+1)。
[1942] HPLC：95.61％。
[1943] 实施例194
[1944] 1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-(4-甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮(194A)的制备：
[1945]
[1946] 将四(三苯膦)钯(33mg，0.0288mmol)加入到事先用氩气冲洗(30分钟)的碳酸钾(120mg，0.8649mmol)中。将反应混合物用氩气冲洗15分钟，然后加入1-(4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(98A：100mg，0.2883mmol)和甲基硼酸(21mg，0.3459mmol)。将反应混合物加热至回流达6小时。反应通过TLC(在CHCl3中的10％MeOH)监控。将反应混合物浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的3-4％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到10mg产物(产率16.39％)。
[1947] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.7-8.35(m，2H)，8.35-8.2(d，1H)，7.5(d，1H)，6.58(s，1H)，4.4-3.9(m，4H)，2.79(s，3H)，2.36(s，3H)。
[1948] LCMS纯度：96.01％，m/z＝324.9(M+1)。
[1949] HPLC：96.32％。
[1950] 实施例195
[1951] 1-苯并噻唑-6-基-3-[4-(1-羟基-乙基)-吡啶-3-基]-咪唑烷-2-酮(195A)的制备：
[1952]
[1953] 使1-苯并噻唑-6-基-咪唑烷-2-酮(I-84b：150mg，0.6849mmol)与1-(3-溴-吡啶-4-基)-乙醇(137.6mg，0.6849mmol)、1，4-二 烷(5mL)、碘化亚酮(13.04mg，0.06849mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(23.52mg，0.205mmol)和磷酸钾(435.1mg，
2.05mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到9mg产物(产率3.9％)。
2.05mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到9mg产物(产率3.9％)。
[1954] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.92(s，1H)，8.65-8.54(m，2H)，8.32(d，1H)，8.15(d，1H)，7.70-7.62(dd，1H)，7.6(d，1H)，5.10-4.96(m，1H)，4.30-4.12(m，3H)，4.02-3.85(m，
1H)，3.75-3.66(br s，1H)，1.60-1.45(d，3H)。
1H)，3.75-3.66(br s，1H)，1.60-1.45(d，3H)。
[1955] LCMS纯度：98.20％，m/z＝340.9(M+1)。
[1956] HPLC：91.15％。
[1957] 实施例196
[1958] 1-苯并噻唑-6-基-3-(4-乙基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(196A)的合成： [1959]
[1960] 使1-苯并噻唑-6-基-咪唑烷-2-酮(I-84b：600mg，2.739mmol)与3-溴-4-乙基-吡啶(512mg，2.739mmol)、1，4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(52mg，0.2739mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(94.08mg，0.82mmol)和磷酸钾(1.74mg，8.2mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到30mg产物(产率3.75％)。
[1961] 1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ9.15(s，1H)，8.60-8.35(m，3H)，8.15-7.95(m，1H)，7.95-7.70(m，1H)，7.5(d，1H)，4.3-3.9(m，4H)，2.85-2.65 (q，2H)，1.4-1.2(t，3H)。 [1962] LCMS纯度：99.77％，m/z＝325.1(M+1)。
[1963] HPLC：95.03％。
[1964] 实施例197
[1965] 1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-(3-三氟甲基-1H-吲唑-6-基)-咪唑烷-2-酮(197A)的制备：
[1966]
[1967] 步骤1：1-[3-氟-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-197a)的合成：
[1968]
[1969] 在氮气气氛下，将0.5M三甲基-三氟甲基-硅烷的THF(6.68mL，3.344mmol)溶液和K2CO3(250mg，10.82mmol)加入到在干燥的DMF(5mL)中的2-氟-4-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苯甲醛(I-121a：400mg，1.337mmol)。将产生的混合物在室温下搅拌过夜。反应通过TLC(在CHCl3中的5％MeOH)监控。将反应混合物用盐水溶液猝灭，并且将THF层浓缩。将水层用氯仿萃取。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2.5％MeOH)纯化，然后用己烷洗涤，得到325mg产物(产率65.92％)。
[1970] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.56-8.00(m，2H)，7.75-7.45(m，2H)，7.36-7.08(m，2H)，5.38(q，1H)，4.55-4.24(br s，1H)，4.20-3.76(m，4H)，2.32(s，3H)。 [1971] 步骤2：1-[3-氟-4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-苯基]-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-197b)的合成：
[1972]
[1973] 在 氮 气 气 氛 下，将 MnO2(536mg，6.165mmol) 加 入 到 在DCM(20mL) 中 的1-[3-氟-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑
烷-2-酮(I-197a：325mg，0.880mmol)中。将产生的悬浮液在50℃下搅拌过夜。反应通过TLC(在DCM中的5％MeOH)监控。将反应混合物冷却至室温并且通过硅藻土垫过滤。将滤液用CHCl3洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。将浓缩物用己烷洗涤并且干燥，得到240mg产物(产率74.53％)。
烷-2-酮(I-197a：325mg，0.880mmol)中。将产生的悬浮液在50℃下搅拌过夜。反应通过TLC(在DCM中的5％MeOH)监控。将反应混合物冷却至室温并且通过硅藻土垫过滤。将滤液用CHCl3洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。将浓缩物用己烷洗涤并且干燥，得到240mg产物(产率74.53％)。
[1974] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.8-8.2(m，2H)，7.98(t，1H)，7.86-7.50(m，2H)，7.46-7.25(m，1H)，4.40-3.75(m，4H)，2.28(s，3H)。
[1975] 最终步骤：1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-(3-三氟甲基-1H-吲唑-6-基)-咪唑烷-2-酮(197A)的合成：
[1976] 将乙酸(0.1mL，1.36mmol)和在THF(4mL，2.72mmol)中的1M肼加入到在干燥的THF(2mL)中的1-[3-氟-4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-苯基]-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-197b：100mg，0.272mmol)中。将产生的混合物在150℃下搅拌过夜。反应通过TLC(在CHCl3中的5％MeOH)监控。将反应混合物在水和氯仿之间分配。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的4％MeOH)，然后通过制备HPLC纯化，得到23mg产物(产率23.46％)。
[1977] 1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.57-8.48(br s，1H)，8.37(d，1H)，7.86-7.70(m，2H)，7.70-7.60(m，1H)，7.42(d，1H)，4.34-4.12(m，2H)，4.12-3.90(m，2H)，2.41(s，3H)。 [1978] LCMS纯度：96.14％，m/z＝362.0(M+1)。
[1979] HPLC：94.33％。
[1980] 实施例198
[1981] 1-(3-环丙基-1H-吲唑-6-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(198A)的制备：
[1982]
[1983] 步骤1：1-[4-(环丙基-羟基-甲基)-3-氟-苯基]-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-198a)的合成：
[1984]
[1985] 在0℃、氮气气氛下，将0.5M环丙基溴化镁的THF(2.4mL，1.170mmol)溶液滴加到在干燥的THF(10mL)中的2-氟-4-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苯甲醛(I-121a：175mg，0.585mmol)中。将产生的混合物在室温下搅拌3小时。反应通过TLC(在CHCl3中的5％MeOH)监控。将反应混合物用NH4Cl水溶液猝灭，并且将THF层浓缩。将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的3％MeOH)纯化，然后用己烷洗涤，得到200mg产物(产率99.41％)。 [1986] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.72-8.28(m，2H)，7.70-7.48(m，2H)，7.42-7.25(m，
2H)，5.30(d，1H)，4.48-4.20(m，1H)，4.18-3.82(m，4H)，2.32(s，3H)，1.2-1.0(m，1H)，
0.7-0.1(m，4H)。
2H)，5.30(d，1H)，4.48-4.20(m，1H)，4.18-3.82(m，4H)，2.32(s，3H)，1.2-1.0(m，1H)，
0.7-0.1(m，4H)。
[1987] LCMS纯度：97.58％，m/z＝342.3(M+1)。
[1988] 步骤2：1-(4-环丙烷羰基-3-氟-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-198b)的合成：
[1989]
[1990] 在氮气气氛下，将MnO2(357mg，41.055mmol)加入到在DCM(20mL)中的1-[4-(环丙基-羟基-甲基)-3-氟-苯基]-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-198a：200mg，8.586mmol)中，并且以类似于实施例197所述的方式进行后处理，得到175mg产物(产率60.13％)。
[1991] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.56(s，1H)，8.41(d，1H)，7.82(t，1H)，7.76-7.65(m，1H)，7.60-7.47(m，1H)，7.37(d，1H)，4.22-3.82(m，4H)，2.80-2.60(m，1H)，2.29(s，3H)，
1.18-0.93(m，4H)。
1.18-0.93(m，4H)。
[1992] LCMS纯度：98.34％，m/z＝339.7(M+1)。
[1993] 最终步骤：1-(3-环丙基-1H-吲唑-6-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(198A)的合成：
[1994] 将1-(4-环丙烷羰基-3-氟-苯基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-198b：175mg，0.516mmol)的肼水合物溶液(10mL)置于反应烧瓶中。
[1995] 将烧瓶在120℃下回流过夜。反应通过TLC(在CHCl3中的5％MeOH)监控。将反应混合物冷却至室温，并且在冰水和氯仿之间分配。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的4％MeOH)纯化，然后用己烷和醚洗涤，得到55mg产物(产率31.97％)。
[1996] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ12.42(s，1H)，8.55(s，1H)，8.39(d，1H)，7.85-7.28(m，4H)，4.28-3.80(m，4H)，2.6-2.1(m，4H)，1.04-0.80(m，4H)。 [1997] LCMS纯度：100.00％，m/z＝333.8(M+1)。
[1998] HPLC：94.27％。
[1999] 实施例199
[2000] 1-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-喹啉-7-基-咪唑烷-2-酮(199A)的制备：
[2001]
[2002] 使1-(4-甲 基 -吡 啶-3- 基)-咪 唑 烷-2- 酮(I-14b：116mg，0.6554mmol)与7-溴- 喹 啉(150mg，0.72098mmol)、1，4-二 烷 (50mL)、碘 化亚 酮 (12.4mg，0.06554mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(22.5mg，0.19638mmol)和磷酸钾(347.3g，
1.6365mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到130mg产物(产率65.3％)。
1.6365mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到130mg产物(产率65.3％)。
[2003] 1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.95-8.76(m，1H)，8.6(s，1H)，8.48-8.22(m，3H)，8.06-7.82(m，2H)，7.50-7.32(m，2H)，4.32-4.12(m，2H)，4.10-3.90(m，2H)，2.31(s，3H)。 [2004] LCMS纯度：99.57％，m/z＝305.0(M+1)。
[2005] HPLC：93.16％。
[2006] 实施例200
[2007] 3-苯并噻唑-6-基-4，4-二甲基-1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(200A)的合成：
[2008]
[2009] 步骤1：中间体3-氯-2，2-二甲基-丙酰氯(I-200a)的合成：
[2010]
[2011] 历经5分钟，在0℃下，将SOCl2(5.22g，44.23mmol)滴加到搅拌的3-氯-2，2-二甲基-丙酸(5g，36.76mmol)的DCM(50mL)溶液中。然后加入DMF(0.1mL)，并且将产生的混合物加热至60℃达3小时。反应通过TLC(在CHCl3中的5％MeOH)监控。将反应混合物浓缩并且将粗产物(6g)用于 下面的步骤而无需进一步纯化。
[2012] 步骤2：中间体3-氯-2，2-二甲基-丙酰基叠氮化物(I-200b)的合成：
[2013]
[2014] 将叠氮化钠(4.64g，71.38mmol)加入到3-氯-2，2-二甲基-丙酰氯(I-200a：6g，35.71mmol)的1，4-二 烷(15mL)和水(15mL)溶液中。将产生的混合物在室温下搅拌
2小时。反应通过TLC(在己烷中的5％乙酸乙酯)监控。将反应混合物用乙醚萃取，并且将有机层经Na2SO4干燥，得到3.5g产物(产率61.40％)。
2小时。反应通过TLC(在己烷中的5％乙酸乙酯)监控。将反应混合物用乙醚萃取，并且将有机层经Na2SO4干燥，得到3.5g产物(产率61.40％)。
[2015] 步骤3：1-氯-2-异氰酰基-2-甲基-丙烷(I-200c)的合成：
[2016]
[2017] 将在甲苯(35mL)中的1-氯-2-异氰酰基-2-甲基-丙烷(I-200b：3.5g，20mmol)置于反应烧瓶中，并且将烧瓶加热至85℃达1.30小时。反应通过TLC(在己烷中的5％乙酸乙酯)监控。将粗产物(3gm)用于下面的步骤而无需进一步纯化。
[2018] 步骤4：1-(2-氯-1，1-二甲基-乙基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-脲(I-200d)的合成：
[2019]
[2020] 将4-甲基-吡啶-3-基胺(1.98g，18.33mmol)加入到1-氯-2-异氰酰基-2-甲基-丙烷(I-200c：3g，20.40mmol)的甲苯(30mL)溶液中。将产生的混合物在室温下搅拌3天。反应通过TLC(在CHCl3中的5％MeOH)监控。将反应混合物过滤，并且将残留物干燥，得到4.3g产物(产率87.75％)。
[2021] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.70(s，1H)，8.3(s，1H)，7.12(s， 1H)，6.39(s，1H)，4.9(s，1H)，3.87(s，2H)，2.30(s，3H)，1.4(s，6H)。
[2022] LCMS纯度：76.36％，m/z＝242.0(M+1)。
[2023] 步骤5：中间体4，4-二甲基-1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-200e)的合成：
[2024]
[2025] 历经10分钟，在0℃、氩气气氛下，将在干燥的THF(5mL)中的1-(2-氯-1，1-二甲基-乙基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-脲(I-200d：1g，4.149mmol)滴加到搅拌的NaH(298mg，6.208mmol)在干燥的THF(10mL)中的混合物中。将产生的反应混合物搅拌2小时。反应通过TLC(在CHCl3中的5％MeOH)监控。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩，得到800mg产物(产率94.33％)。
1
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[2026] H NMR(DMSO，300MHz)：δ8.4(s，1H)，8.3(d，1H)，7.30(d，1H)，7.0(s，1H)，3.53(s，2H)，2.22(s，3H)，1.3(s，6H)。
[2027] LCMS纯度：100％，m/z＝205.7(M+1)。
[2028] 最终步骤：3-苯并噻唑-6-基-4，4-二甲基-1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(200A)的合成：
[2029] 使4，4-二甲基-1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(I-163b：150mg，0.731mmol)与6-碘-苯并噻唑(I-200e：248mg，0.950mmol)、1，4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(13mg，0.0682mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(31mg，0.218mmol)和磷酸钾(387mg，
1.825mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的1％MeOH)纯化，得到30mg产物(产率12.14％)。
1.825mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的1％MeOH)纯化，得到30mg产物(产率12.14％)。
[2030] 1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ9.32(s，1H)，8.51(s，1H)，8.35(d，1H)，8.0-8.2(m，2H)，7.60(d，1H)，7.40(d，1H)，3.90(s，2H)，2.45(s，3H)，1.5(s，6H)。
[2031] LCMS纯度：94.09％，m/z＝339.1(M+1)。
[2032] HPLC：89.11％。
[2033] 实施例201
[2034] 1-苯并噻唑-6-基-4，4-二甲基-3-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮(201A)的制备： [2035]
[2036] 步骤1：中间体1-苯并噻唑-6-基-3-(2-氯-1，1-二甲基-乙基)-脲(I-201a)的合成：
[2037]
[2038] 历经5分钟，将苯并噻唑-6-基胺(1.8g，12.00mmol)分批加入到1-氯-2-异氰酰基-2-甲基-丙烷(2g，13.60mmol)的甲苯(20mL)溶液中。将产生的混合物在室温下搅1
拌2/2天。反应通过TLC(在CHCl3中的5％MeOH)监控。将反应混合物浓缩并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的1％MeOH)纯化，得到630mg产物(产率16.57％)。
拌2/2天。反应通过TLC(在CHCl3中的5％MeOH)监控。将反应混合物浓缩并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的1％MeOH)纯化，得到630mg产物(产率16.57％)。
[2039] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.85(s，1H)，8.23(d，1H)，8.0(d，1H)，7.20-7.15(dd，1H)，7.03(s，1H)，5.10(s，1H)，3.89(s，2H)，1.49(s，6H)。
[2040] LCMS纯度：98.84％，m/z＝283.9(M+1)。
[2041] 步骤2：中间体1-苯并噻唑-6-基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(I-201b)的合成：
[2042]
[2043] 历经10分钟，在0℃、氩气气氛下，将在干燥的THF(5mL)中的1-苯并噻唑-6-基-3-(2-氯-1，1-二甲基-乙基)-脲(I-201a：620mg，2.18mmol)滴加到搅拌的NaH(78mg，3.25mmol)在干燥的THF(5mL)中的混合物中。将产生的反应混合物在室温下搅拌45分钟。反应通过TLC(在CHCl3中的5％MeOH)监控。将反应混合物在冷水和乙酸乙酯之间分配。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩，得到410mg产物(产率77.35％)。 [2044] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.90(s，1H)，8.31(d，1H)，8.09(d，1H)，7.69-7.58(dd，
1H)，5.0(br s，1H)，3.73(s，2H)，1.49(s，6H)。
1H)，5.0(br s，1H)，3.73(s，2H)，1.49(s，6H)。
[2045] LCMS纯度：99.16％，m/z＝247.8(M+1)。
[2046] 最终步骤：1-苯并噻唑-6-基-4，4-二甲基-3-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮(201A)的合成：
[2047] 使1-苯并噻唑-6-基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(I-201b：100mg，0.4048mmol)与3-溴-吡啶(83mg，0.525mmol)、1，4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(7mg，0.036mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(17mg，0.119mmol)和磷酸钾(214mg，1.009mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的1％MeOH)纯化，得到15mg产物(产率11.45％)。 [2048] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.90(s，1H)，8.7-8.5(br s，2H)，8.35(d，1H)，8.12(d，1H)，7.77-7.60(m，2H)，7.5-7.4(m，1H)，3.9(s，2H)，1.49(s，6H)。
[2049] LCMS纯度：100％，m/z＝325.1(M+1)。
[2050] HPLC：95.40％。
[2051] 实施例202
[2052] 1-苯并噻唑-6-基-4，4-二甲基-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(202A)的制备：
[2053]
[2054] 使1-苯并噻唑-6-基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(I-201b：100mg，0.4048 mmol)与3-碘-4-甲基-吡啶(115mg，0.525mmol)、1，4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(7mg，0.0368mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(18mg，0.1197mmol)和磷酸钾(214mg，1.0094mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的1％MeOH)纯化，得到6mg产物(产率
4.8％)。
4.8％)。
[2055] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.30(d，1H)，8.15(d，1H)，7.7-7.6(dd，1H)，3.8(s，2H)，2.72(s，3H)，1.49(s，6H)。
[2056] LCMS纯度：94.22％，m/z＝339.1(M+1)。
[2057] HPLC：86.98％。
[2058] 实施例203
[2059] 3-苯并噻唑-6-基-4-甲基-1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(203A)的合成：
[2060]
[2061] 步骤1：中间体3-(苯并噻唑-6-基氨基)-丁酸(I-203a)的合成：
[2062]
[2063] 将3-氨基-丁酸乙酯(2g，15.27mmol)、6-碘-苯并噻唑(3.98g，15.27mmol)和碳酸钾(5.27g，38.18mmol)溶于DMF(50mL)中，并且将反应混合物用氩气冲洗10分钟。然后，加入碘化亚酮(290mg，1.527mmol)，并且将产生的混合物加热至110℃过夜。反应通过TLC(在CHCl3中的10％MeOH)监控，其显示了原料的存在。将反应混合物进一步加热至120℃达24小时。将反应混合物浓缩，并且应用乙酸调节pH至5。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的1％MeOH)纯化，得到800mg产物(产率22.22％)。
[2064] 1H NMR(DMSO，300MHz)：δ12.2(s，1H)，8.9(s，1H)，7.75(d，1H)，7.15(d，1H)，6.85(dd，1H)，5.90-5.80(m，1H)，3.90-3.80(m，1H)，2.60-2.50(m，1H)，2.25-2.35(m，1H)，
1.20(d，3H)。
1.20(d，3H)。
[2065] LCMS纯度：61.65％，m/z＝237.0(M+1)。
[2066] 步骤2：1-苯并噻唑-6-基-5-甲基-咪唑烷-2-酮(I-203b)的合成：
[2067]
[2068] 将三乙胺(1.129g，11.18mmol)加入到3-(苯并噻唑-6-基氨基)-丁酸(I-203a：800mg，3.39mmol)在甲苯(30mL)中的混合物中，并且将反应混合物用氩气冲洗10分钟。
然后加入DPPA(2.796g，10.17mmol)，并且将产生的混合物加热至100℃过夜。反应通过TLC(在CHCl3中的10％MeOH)监控，其显示了原料的存在。将反应混合物再加热至120℃达24小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。
通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到600mg产物(产率75.95％)。
然后加入DPPA(2.796g，10.17mmol)，并且将产生的混合物加热至100℃过夜。反应通过TLC(在CHCl3中的10％MeOH)监控，其显示了原料的存在。将反应混合物再加热至120℃达24小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。
通过硅胶柱色谱(在CHCl3中的2％MeOH)纯化，得到600mg产物(产率75.95％)。
[2069] 1H NMR(DMSO，300MHz)：δ9.25(s，1H)，8.22(d，1H)，8.0(d，1H)，7.7(dd，1H)，7.0(s，1H)，4.6-4.5(m，1H)，3.6(t，1H)，3.0(m，1H)，1.2(d，3H)。
[2070] LCMS纯度：81.90％，m/z＝234.0(M+1)。
[2071] 最终步骤：3-苯并噻唑-6-基-4-甲基-1-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(203A)的合成：
[2072] 使1-苯并噻唑-6-基-5-甲基-咪唑烷-2-酮(I-203b：150mg，0.644mmol)与3-碘-4-甲基-吡啶(140.99mg，0.644mmol)、1，4-二 烷(10mL)、碘化亚酮(12.27mg，
0.0644mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(27.43mg，0.193mmol)和磷酸钾(341mg，1.61mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在DCM中的1.5％MeOH)纯化，得到50mg产物(产率
24.15％)。
0.0644mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(27.43mg，0.193mmol)和磷酸钾(341mg，1.61mmol)反应，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(在DCM中的1.5％MeOH)纯化，得到50mg产物(产率
24.15％)。
[2073] 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.95(s，1H)，8.55(s，1H)，8.43(d， 1H)，8.26(d，1H)，8.15(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.25(d，1H)，4.7-4.6(m，1H)，4.2-4.1(m，1H)，3.6-3.5(m，1H)，
2.4(s，3H)，1.5(d，3H)。
2.4(s，3H)，1.5(d，3H)。
[2074] LCMS纯度：95.66％，m/z＝325.0(M+1)。
[2075] HPLC：96.32％。
[2076] 药理试验
[2077] 下面列出的并且用于下文制品中缩略语具有相应的含义。
[2078]
[2079] 人和大鼠-细胞色素P450，17-20裂解酶
[2080] 1)应用重组人类CYP17酶和17-α-羟基孕烯醇酮[21-3H]作为底物的细胞色素P450，17-20裂解酶(CYP17-裂解酶)试验开发。
[2081] 细胞色素P450，17-α-羟化酶，17-20裂解酶(CYP17)是在类固醇激素的合成中起关键作用的多功能酶。其既能催化常规羟化，又能催化碳-碳键断裂反应(Peter Lee-Robichaud等人，Biochem.J，(1997)321，857-63)。在羟化反应中，其将孕酮和孕烯醇酮转化为相应的羟基化产物17-α-羟基孕酮和17-α-羟基孕烯醇酮。在裂解反应中，其分别催化这些羟基化底物转化为雄烯二酮和脱氢表雄酮(DHEA)。这里描述的Cyp17裂解酶试验中，监测了17-α-羟基孕烯醇酮向去氢表雄酮和乙酸的转化。
[2082] 羟基化和裂解活性在Cyp17的共同活性部位被依次催化，并且通过其氧化还原伴侣细胞色素P450还原酶(CPR)从NADPH转移两个电子进行。每个活性的反应机理被认为涉及不同铁-氧络合物的形成。细胞色素b5选择性地刺激裂解酶的活性，并且对其羟化酶活性没有显著的作用。在重构试验中，与羟化酶活性的不显著刺激相比，裂解酶活性被细胞色素b5刺激后高达10-倍(MK Akthar等人，Journal of Endocrinology(2005)187，267-274，和Katagiri M等人，Biophysical Research Communications(1982) 108，379-384)。 [2083] 采用的试验方法根据公开的方案做了一些修饰，以满足我们的要求(Dmitry N Grigoryev等人，Analytical Biochemistry，(1999)267，319-330)。17-α-羟基孕烯醇酮转化为去氢表雄酮伴随乙酸的释放。在Cyp17裂解酶的试验中，应用21位被氚(3H)标记的17-α-羟基孕烯醇酮作为底物。用氯仿萃取除去放射性类固醇，并且乙酸溶于水层。因此，将提取的试验中释放的氚标记的乙酸进行定量，以确定酶的活性。
[2084] 初始的缓冲条件为应用50mM磷酸盐缓冲液，pH 7.5作为Cyp17裂解酶活性的起始缓冲液，其基于美国专利公开号US 2004/0198773 A1公开的数据。该缓冲液被发现适用于常规的Cyp17裂解酶试验。克隆人Cyp17基因，并且在A549细胞系的腺病毒表达系统中表达。纯化的细胞膜制品被用作人Cyp17酶的来源。总蛋白质浓度：8mg/mL。
[2085] 为了确定试验所需酶的适宜浓度，在底物(17-α-羟基孕烯醇酮[21-3H])的浓度为0.5μM时，测定浓度依赖性酶活性(Vincent C.O.Nijar等人，JMed Chem，(1998)41，902-912)。发现蛋白质活性的线性范围高达20μg，测定了最高浓度。基于酶的浓度曲线和母液浓度，选择15μg用于试验。在该蛋白质浓度下，S/N比例为30，具有良好的信号窗(CPM阳性对照-CPM空白＝1650)。
[2086] Km(米氏常数)是底物对酶的结合亲和力的度量。17-α-羟基-孕烯醇酮[21-3H]是17，20裂解酶的底物。通过监测被释放氚标记的乙酸作为底物浓度的函数，来测定该底物的Km。17-α-羟基-孕烯醇酮[21-3H]的浓度在0.03125μM至1μM间变化。为测定Km，将数据拟合成双曲线方程(Graphpad software IV)。估计Km为0.25μM，与报道的值接近。(Dmitry N.Grigoryev等人，Analytical Biochemistry(1999)267，319-330) [2087] 对于常规筛选，用在50μL反应体积中的16μg酶建立试验。加入17-α-羟基-孕烯醇酮[21-3H]至终浓度为0.25μM。所用NADPH的最终浓度为4.2mM。用50mM pH 7.5的磷酸盐缓冲液将总反应体积加至50μL。将反应混合物在室温下轻摇温育90分钟。通过加入100μL缓冲液使反应停止。向溶液中加入500μL 5％新鲜配制的活性炭，并且通过涡旋充分混合。 将样品在17568×g离心5分钟。(14000rpm)。将上清液小心转移到新试管中，并且加入1.3mL闪烁液，涡旋混合。
[2088] 在来自Wallac-Perkin USA的1450 MicroBeta TriLuxTM闪烁计数器TM
中测定放射性。该测定在2.0mL eppendorf 管中进行。每根管计数1分钟。所释放的氚标记的乙酸的量与裂解酶的活性成正比。应用下面给出的公式计算在抑制剂的存在下裂解酶活性百分比。
中测定放射性。该测定在2.0mL eppendorf 管中进行。每根管计数1分钟。所释放的氚标记的乙酸的量与裂解酶的活性成正比。应用下面给出的公式计算在抑制剂的存在下裂解酶活性百分比。
[2089]
[2090] 样品：在抑制剂的存在下的酶反应。
[2091] 阳性对照：无抑制剂但含有1％最终浓度的DMSO的酶反应。
[2092] 空白：含有除酶外的所有试剂。
[2093] ％抑制＝100％-％裂解酶活性
[2094] 为了测定IC50，将％抑制作为抑制剂浓度的函数作图。应用Graphpadsoftware IV将数据拟合成S形方程，得到IC50值。
[2095] 通过标准化合物阿比特龙和酮康唑进行剂量-响应研究，作为试验优化的一部分。
[2096] 对于大鼠CYP17裂解酶模型：
[2097] 应用与上述相同的方法，但应用大鼠睾丸微粒体作为来源，并且底物的浓度为0.5μM。
[2098] 应用上述试验测定的上述实施例化合物的结果列于下表1。
[2099] 表1
[2100]
[2101]
[2102]
[2103]
[2104]
[2105]
[2106]
[2107]
[2108]
[2109]
[2110]
[2111]
[2112]
[2113]
[2114]
[2115]
[2116]
[2117]
[2118] 游离形式或盐形式的本发明化合物表现出有价值的药理性质，例如抑制CYP17裂解酶，例如如在上面提供的体外试验中所显示的，因此可用于此类抑制介导的治疗。例如，本发明化合物可用于治疗哺乳动物(优选人)的炎症和癌症(特别是前列腺癌)。
[2119] 因此，作为进一步的实施方案，本发明提供了本发明化合物在治疗中的用途。在进一步的实施方案中，该治疗选自通过调节17α-羟化酶/C17，20-裂解酶介导的疾病。 [2120] 在另一个实施方案中，本发明提供了治疗通过调节17α-羟化酶/C17，20-裂解酶治疗的疾病的方法，该方法包括施用治疗可接受量的本发明化合物。在进一步的实施方案中，所述疾病是前列腺癌。
[2121] 另外的参考文献：
[2122] Tsuneo Imai 等 人，“Expression and purification of Functional Human17α-Hydroxylase/17，20-Lyase(P450c17)in Escherichia coli(功能性人17α-羟化酶/17，20-裂解酶(P450c17)在大肠杆菌中的表达和纯化)”Journal ofbiological chemistry，(1993)268，No.26，19681-9
[2123] Peter Lee-Robichaud 等 人，“Interaction of human Cyp17(P-45017α，17α-hydroxylase-17，20-lyase)with cytochrome b5：importance of the orientation of the hydrophobic domain of cytochrome b5(人Cyp17(P-45017α，17α-羟化酶-17，
20-裂解酶)与细胞色素b5的相互作用：细胞色素b5的疏水区域定向的重要性)”Biochem.J，(1997)321，857-63
20-裂解酶)与细胞色素b5的相互作用：细胞色素b5的疏水区域定向的重要性)”Biochem.J，(1997)321，857-63
[2124] Zuber等人，“Expression of Bovine 17-a-hydroxylase CytochromeP-450 c-DNA in nonsteroidogenic(COS1)cells(牛17-a-羟化酶细胞色素P-450 c-DNA在非类固醇生成(COS1)细胞中的表达)”Science(1986a)234， 1258-1261.
[2125] Sakaki T，“Expression of Bovine Cytochrome P-450c17 in Saccharomyces serevisiae(牛细胞色素P-450c17在酿酒酵母(Saccharomyces serevisiae)中的表达)”DNA(1989)8，409-418.
[2126] Barnes 等 人，“Expression and enzymatic activity of recombinant cytochrome P-45017 alpha hydroxylase in Escherichia coli(重组细胞色素P-45017α羟化酶在大肠杆菌中的表达和酶活性)”Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A，(1991)88，
5597-5601.
5597-5601.
[2127] M.K Akhtar等人，“Cytochrome b5 modulation of 17α-hydroxylaseand 17-20 lyase(Cyp17)activities in Steroidogenesis(17α-羟化酶和17-20裂解酶(Cyp17)活性在类固醇生成中的细胞色素b5调节)”Journal ofEndocrinology(2005)187，267-274.