一种哌拉西林钠的精制方法

摘要

本发明公开了一种哌拉西林钠粗品的精制方法。该方法主要是去除粗品里面所含的聚合物的方法，按以下步骤进行：将哌拉西林钠粗品加热溶于水和DMSO中，活性炭处理后过滤，滴加丙酮，降温，保温析晶，过滤，得到哌拉西林钠精制品。本发明与传统文献报道去除聚合物的方法离子交换模式等方法相比，具有操作简单，生产成本低，成品的纯度高的特点，可用于哌拉西林钠粗品的工业化纯化生产。

权利要求

1.一种哌拉西林钠粗品的精制方法，其特征在于，按以下步骤进行：哌拉西林钠粗品加入水和DMSO中，在50℃下充份搅拌，溶解，加入活性炭，充分搅拌后趁热过滤，往滤液中滴加丙酮，降温至-10～10℃，保温析晶2～8小时，过滤，烘干，得到哌拉西林钠精制品；

其中，加入水的量为粗品的1L/kg，加入DMSO的量为粗品的2～5L/kg，加入丙酮的量为粗品的5～10L/kg。

2.根据权利要求书1所述的哌拉西林钠粗品的精制方法，其特征在于，步骤中加入的DMSO的用量为粗品3L/kg。

3.根据权利要求书1所述的哌拉西林钠粗品的精制方法，其特征在于，步骤中丙酮等用量为粗品的8L/kg。

4.根据权利要求书1所述的哌拉西林钠粗品的精制方法，其特征在于，步骤中析晶的温度为0～5℃。

5.根据权利要求书1所述的哌拉西林钠粗品的精制方法，其特征在于，步骤中析晶的时间为5小时。

说明书

一种哌拉西林钠的精制方法

技术领域

[0001] 本发明一种涉及哌拉西林钠粗品的精制方法，特别涉及去除聚合物的方法。技术背景

[0002] 哌拉西林钠(piperacilIin sodium)，化学名为(2S，5R，6R)-6-[2-(2R)-4-(4-乙基-2，3-双氧代-1-哌嗪基)甲酰胺基-2-苯乙酰胺基]青霉烷酸钠。结构式：

[0003]

[0004] 本产品由日本富山化学工业株式会社开发，临床适用于敏感肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属所致的败血症、上尿路及复杂性尿路感染、呼吸道感染、胆道感染、腹腔感染、盆腔感染以及皮肤和软组织感染等。哌拉西林钠/舒巴坦钠联用及哌拉西林钠/他唑巴坦钠联用有较好的稳定性，对临床常见产酶菌显示出了较强的抗菌活性，扩大了抗菌谱，在国内外市场应用广阔。

[0005] 药物的安全使用涉及到药物质量标准的判定，因此，准确的对药物中造成不良反应的相关物质的分析、监测极为重要。哌拉西林钠属于β-内酰胺类抗生素，在临床中使用广泛。β-内酰胺抗生素临床中的主要不良反应是速发型过敏反应。大量的实验以及临床实验都已证明β-内酰胺抗生素本身都只是半抗原，而其中存在的各种聚合物或聚合物杂质才是引起速发型过敏反应的真正过敏原(通常在本领域中将该类杂质称为“聚合物”)。但从机理及结构分子量来讲应属分子量较大的、开环或闭环的二元或多元单体结构的聚合物，因此检测并降低产品中聚合物杂质的含量是减少β-内酰胺抗生素过敏反应、提高药品安全性的重要途径。

[0006] 传统文献报道去除聚合物的方法：离子交换模式。主要是用离子交换柱吸附分子量大和极性大的杂质，用甲醇水洗脱，该方法操作繁琐、设备成本较高、洗脱过程需要较长时间和较大的溶剂量。

发明内容

[0007] 本发明公开了一种哌拉西林钠粗品的精制方法。该方法主要是去除产品中的杂质聚合物。与传统方法相比，具有操作简单，生产成本低，成品的纯度高的特点。可用于对哌拉西林钠粗品进行工业化加工生产。

[0008] 现以哌拉西林钠粗品的精制方法为例，说明现有技术和本发明方法的对比效果：

[0009]

[0010] 实践表明：本发明的方法在产品的质量、操作方法和成本上均优于现有技术，圆满地达到了本实验的预期。

[0011] 本发明所用到的哌拉西林钠粗品的合成可以参照(陆晨阳.哌拉西林钠的合成工艺改进.山西化工.29(3)：19～20)和(李忠华.哌拉西林钠的合成新工艺.山西医科大学学报.33(4)：333～334)等工艺方法。

[0012] 本发明的技术方案如下：

[0013] 哌拉西林钠粗品的精制方法：将哌拉西林钠粗品加入水和DMSO中，在50℃下充分搅拌，溶解，加入活性炭，充分搅拌后趁热过滤，往滤液中滴加丙酮，降温，保温析晶，过滤，烘干，得到哌拉西林钠精制品。

[0014] 上述的哌拉西林钠粗品精制方法中，所加水的用量为粗品用量的1倍。

[0015] 上述的哌拉西林钠粗品精制方法中，所加DMSO的用量为粗品用量的2～5倍。

[0016] 上述的哌拉西林钠粗品精制方法中，所加丙酮的用量为粗品用量的5～10倍[0017] 上述的哌拉西林钠粗品精制方法中，析晶的温度为0～5℃。

[0018] 上述的哌拉西林钠粗品精制方法中，析晶的时间为5小时。

[0019] 与现有的离子交换模式、反相模式、凝胶色谱模式等技术相比较，本发明用的是水、DMSO和丙酮的混合溶剂重结晶的方法来除去样品中的聚合物。根据HPLC图谱显示，精制品中聚合物的含量控制在0.1％以内。达到了很好的精制效果。本发明具有操作简单，生产成本低，收率高，且精制品的聚合物控制得低的特点。可用于哌拉西林钠粗品进行精加工的工业化生产中。具体实施方式：

[0020] 哌拉西林钠粗品的制备方法如下：

[0021] 1.在干燥反应釜中，加入双氧哌嗪7kg(49mol)、二氯甲烷45L，冷却至-10℃，加入三甲基氯硅烷6.4kg(59mol)，同温度下滴加三乙胺6.0kg(59mol)，滴完后反应2小时，溶液呈淡黄色。再冷却到-20℃，分批加入三光气5.3kg(18mol)，反应3小时，反应液由淡黄色变为淡红色。过滤，滤液备用。

[0022] 2.在干燥反应釜中，加入二氯甲烷150L，氨苄青霉素三水酸16kg(40mol)，滴加三乙胺使固体溶解澄清。加入上述步骤得到产品中的酰氯液，加完后保温反应。滴加3mol/L HCl酸化，调节pH＝1.5～2.0，静置分层，弃去水层。二氯甲烷层滴加2％的碳酸氢钠250L，静置分层。二氯甲烷层再用2％的碳酸氢钠100L提取。合并水层，加入活性炭1kg，搅拌1小时，过滤。滤液加入醋酸乙酯50L，用3mol/LHCl酸化，调节pH＝1.5～2.0，搅拌反应4小时，过滤。400L纯化水水洗，真空干燥得白色结晶19.8kg。

[0023] 3.哌拉西林酸19.8kg(36mol)加入400L丙酮中，搅拌溶解，加2kg针剂炭，搅拌1小时，过滤。滤液滴加醋酸钠溶液(3.2kg醋酸钠+12L水+60L乙醇)。滴加完毕，保温反应4小时，过滤。滤饼用丙酮洗涤，真空干燥得白色结晶哌拉西林钠粗品17.9kg，收率92％，HPLC检测聚合物含量为1.5％。

[0024] 实例1哌拉西林钠粗品的精制

[0025] 将15.00kg哌拉西林钠粗品加入15L水和30L DMSO中，在50℃下搅拌，充分溶解；加入1.5kg活性炭，充分搅拌后趁热过滤；往滤液中滴加75L丙酮；搅拌下自然降至室温；
转入5～10℃保温搅拌析晶3小时；过滤滤饼用1L冰丙酮淋洗；烘干，得到11.85kg哌拉西林钠精制品，HPLC检测聚合物含量为0.09％。

[0026] 实例2哌拉西林钠粗品的精制

[0027] 将15.00kg哌拉西林钠粗品加入15L水和30L DMSO中，在50℃下搅拌充分溶解；加入1.5kg活性炭，充分搅拌后趁热过滤；往滤液中滴加150L丙酮；搅拌下自然降至室温；
转入-10～-5℃保温搅拌析晶5小时；过滤滤饼用1L冰丙酮淋洗；烘干，得到12.30kg哌拉西林钠精制品，HPLC检测聚合物含量为0.08％。

[0028] 实例3哌拉西林钠粗品的精制

[0029] 将15.00kg哌拉西林钠粗品加入15L水和30L DMSO中，在50℃下搅拌充分溶解；加入1.5kg活性炭，充分搅拌后趁热过滤；往滤液中滴加120L丙酮；搅拌下自然降至室温；
转入-5～0℃保温搅拌析晶7小时；过滤滤饼用1L冰丙酮淋洗；烘干，得到11.61kg哌拉西林钠精制品，HPLC检测聚合物含量为0.08％。

[0030] 实例4哌拉西林钠粗品的精制

[0031] 将15.00kg哌拉西林钠粗品加入15L水和30L DMSO中，在50℃下搅拌充分溶解；加入1.5kg活性炭，充分搅拌后趁热过滤；往滤液中滴加120L丙酮；搅拌下自然降至室温；
转入0～5℃保温搅拌析晶5小时；过滤滤饼用1L冰丙酮淋洗；烘干，得到12.52kg哌拉西林钠精制品，HPLC检测聚合物含量为0.05％。

[0032] 实例5哌拉西林钠粗品的精制方法

[0033] 将15.00kg哌拉西林钠粗品加入15L水和30L DMSO中，在50℃下搅拌充分溶解；加入1.5kg活性炭，充分搅拌后趁热过滤；往滤液中滴加150L丙酮；搅拌下自然降至室温；
转入-10～-5℃保温搅拌析晶8小时；过滤滤饼用1L冰丙酮淋洗；烘干，得到12.04kg哌拉西林钠精制品，HPLC检测聚合物含量为0.07％。

[0034] 实例6哌拉西林钠粗品的精制

[0035] 将15.00kg哌拉西林钠粗品加入15L水和30L DMSO中，在50℃下搅拌充分溶解；加入1.5kg活性炭，充分搅拌后趁热过滤；往滤液中滴加150L丙酮；搅拌

[0036] 下自然降至室温；转入0～5℃保温搅拌析晶6小时；过滤滤饼用1L冰丙酮淋洗；烘干，得到12.78kg哌拉西林钠精制品，HPLC检测聚合物含量为0.07％。

[0037] 实例7哌拉西林钠粗品的精制方法

[0038] 将15.00kg哌拉西林钠粗品加入15L水和30L DMSO中，在50℃下搅拌充分溶解；加入1.5kg活性炭，充分搅拌后趁热过滤；往滤液中滴加120L丙酮；搅拌下自然降至室温；
转入-10～-5℃保温搅拌析晶5小时；过滤滤饼用1L冰丙酮淋洗；烘干，得到12.40kg哌拉西林钠精制品，HPLC检测聚合物含量为0.08％。

[0039] 实例8哌拉西林钠粗品的精制方法

[0040] 将15.00kg哌拉西林钠粗品加入15L水和30L DMSO中，在50℃下搅拌充分溶解；