用于制备四唑甲磺酸盐的方法及其使用的新化合物

摘要

根据本发明，一种用于制备四唑甲磺酸盐的方法包含使用新的4-碘-4H-色烯-2-甲硫羰酸S-苯并噻唑-2-基酯的酰化反应。与传统方法相比，本发明的方法能够缩短反应时间和提高安全性，并且能够以高产率制备高纯度的四唑甲磺酸盐，而不使用柱色谱方法。

权利要求

1.一种用于制备式(I)的四唑甲磺酸盐的方法，其包含下列步骤：采用式(II)的化合物酰化式(III)的化合物，以得到式(IV)的化合物；和将甲磺酸加入到式(IV)的化合物中：

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述酰化在极性非质子溶剂中进行，所述极性非质子溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙酯、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜及其混合物。

3.根据权利要求1所述的方法，其中在三苯基膦和碱的存在下，通过采用式(VI)的化合物和式(V)的化合物反应来制备所述式(II)的化合物：

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述碱选自三乙胺、吡啶、咪唑、二异丙基乙胺、

4-二甲氨基吡啶及其混合物。

5.根据权利要求3所述的方法，其中所述式(V)的化合物和所述式(VI)的化合物的反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙醚、乙酯、四氢呋喃及其混合物。

6.根据权利要求3所述的方法，其中伴随着搅拌，所述式(V)的化合物和所述式(VI)的化合物的反应在从20至25℃的温度范围之内进行1至3小时。

7.根据权利要求1所述的方法，其中通过包含下列步骤的方法来制备所述式(III)的化合物：采用式(VIII)的化合物使式(VII)的化合物经过环化反应，以得到式(IX)的化合物；

和

使用金属和酸还原式(IX)的化合物：

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述金属选自铁、锡、锌和镍。

9.根据权利要求7所述的方法，其中以基于1当量的所述式(IX)的化合物的5至15当量的量应用所述金属。

10.根据权利要求7所述的方法，其中所述酸选自盐酸、硝酸、硫酸、醋酸及其混合物。

11.根据权利要求7所述的方法，其中在基于1g的所述式(IX)的化合物的从2至5mL的体积范围之内应用所述酸。

12.根据权利要求7所述的方法，其中通过采用所述式(XI)的化合物和所述式(X)的化合物反应以得到式(XII)的化合物，接着通过使用金属和酸还原所述式(XII)的化合物来制备所述式(VII)的化合物：

13.根据权利要求12所述的方法，其中用于还原所述式(XII)的化合物的所述金属选自铁、锡、锌和镍。

14.根据权利要求12所述的方法，其中以基于1当量的所述式(XII)的化合物的2至

10当量的量应用用于还原所述式(XII)的化合物的所述金属。

15.根据权利要求12所述的方法，其中用于还原所述式(XII)的化合物的所述酸选自盐酸、硝酸、硫酸、醋酸及其混合物。

16.根据权利要求12所述的方法，其中以基于1当量的所述式(XII)的化合物的0.1至0.5当量的量应用用于还原所述式(XII)的化合物的所述酸。

17.根据权利要求7所述的方法，其中通过采用所述式(XIV)的化合物和所述式(XIII)的化合物反应来制备所述式(VIII)的化合物：

18.式(II)的化合物：

19.一种制备式(II)的化合物的方法，其包含在三苯基膦和碱的存在下，采用所述式(VI)的化合物和所述式(V)的化合物反应的步骤：

20.根据权利要求19所述的方法，其中所述碱选自三乙胺、吡啶、咪唑、二异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶。

21.根据权利要求19所述的方法，其中所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙醚、乙酯、四氢呋喃及其混合物。

22.根据权利要求19所述的方法，其中伴随着搅拌，所述反应在从20至25℃的温度范围之内进行1至3小时。

说明书

用于制备四唑甲磺酸盐的方法及其使用的新化合物

技术领域

[0001] 本发明涉及用于制备四唑甲磺酸盐的方法及其使用的新化合物。

背景技术

[0002] 4-氧代-4H-色烯-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4,5-二甲氧基苯基]-胺的药学上可接受的盐，作为P-糖蛋白抑制剂，用作多药耐药性抑制剂。WO2005/033097号PCT公开披露了其制备方法。

[0003] 根据该公开，如反应方案1和2所示，基于硝基的化合物(1和3)在溶剂(例如甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚和己烷甲苯)中，在金属催化剂(例如钯、铂和锌)的存在下经历氢化以得到氨基化合物(2和4)。然后使用缩合试剂(例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N-二环乙基碳二亚胺、N,N-二异丙基碳二亚胺和1-环己基-3-(2-吗啉基乙基)碳二亚胺对甲苯磺酸甲酯)，在催化剂(例如4-(二甲氨基)吡啶)的存在下，在溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和1,4-二氧六环)中使所得的化合物经过酰化，以得到作为终产物的四唑化合物(5)。

[0004] 反应方案1

[0005]

[0006] 反应方案2

[0007]

[0008] 但是，由于氢和金属催化剂在大规模生产中的应用，传统方法可能造成安全隐患(例如爆炸和火灾)。同时，为了分离纯净的四唑化合物，传统方法需要进一步使用硅胶柱色谱法的纯化过程，由于受限于柱色谱法中的柱子尺寸和上样量，因此所述硅胶柱色谱法并不能实际用于大规模生产。此外，由于用于色谱法过程的高价色谱柱填充材料、硅胶和大量的洗脱剂，所述过程需要高运营成本。

发明内容

[0009] 因此，本发明的目的在于提供用于制备四唑甲磺酸盐的新方法。

[0010] 本发明的另一个目的在于提供能够用于制备四唑甲磺酸盐的新化合物，以及用于制备所述化合物的方法。

[0011] 根据本发明的一个方面，其提供了用于制备式(I)的四唑甲磺酸盐的方法，所述方法包含下列步骤：

[0012] 采用式(II)的化合物酰化式(III)的化合物，以得到式(IV)的化合物；和[0013] 将甲磺酸加入到式(IV)的化合物中。

[0014]

[0015]

[0016] 根据本发明的另一个方面，其提供了式(II)的化合物，其能够用于制备四唑甲磺酸盐。

[0017] 根据本发明的另一个方面，其提供了制备式(II)的化合物的方法，所述方法包含在三苯基膦和碱的存在下，采用式(VI)的化合物和式(V)的化合物反应的步骤。

[0018]

具体实施方式

[0019] 在下文中，将对本发明进行详细描述。

[0020] 根据本发明的制备方法应用酰化过程，所述酰化过程使用新化合物(4-氧代-4H-色烯-2-甲硫羰酸S-苯并噻唑-2-基酯)来代替传统方法中的缩合试剂，以高产率得到具有高纯度的四唑甲磺酸盐，无需额外的纯化过程(例如柱色谱法)。

[0021] 如下列反应方案3所示，用于制备根据本发明的四唑甲磺酸盐的方法包含：(步骤1)采用式(II)的化合物酰化式(III)的化合物，以得到式(IV)的化合物；和(步骤2)将甲磺酸加入到在上述步骤中得到的式(IV)的化合物中。

[0022] 反应方案3

[0023]

[0024] 其中Me代表甲基基团。

[0025] 首先，式(II)和式(III)的化合物在极性非质子溶剂中经历酰化以得到式(IV)的化合物。

[0026] 具体地，式(II)的酯化合物和式(III)的化合物在极性非质子溶剂中酰化，所述极性非质子溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙酯、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜及其混合物，优选二氯甲烷。在酰化完成之后，向其中加入甲醇以便于使残留的式(II)的化合物失活。然后，向其中加入丙酮用于纯化以便能够自然和有效地产生具有98％或更高纯度的式(IV)的化合物。

[0027] 在酰化中，优选以基于1当量的式(III)的化合物的1至5当量的量应用式(II)的化合物。

[0028] 为了在酰化之后使残留的式(II)的化合物失活，优选以1至2的体积与重量比(v/w)应用甲醇，即，在基于1g的式(II)的化合物的从1至2mL的体积范围之内。

[0029] 同样，丙酮可以用于酰化中的纯化，其中丙酮的优选形式为水溶液，并且更优选95％的丙酮水溶液。优选在基于1g的式(III)的化合物的从35至45mL的体积范围之内应用丙酮。

[0030] 对于下一步而言，将甲磺酸加入到在之前步骤中得到的式(IV)的化合物中，以产生式(I)的四唑甲磺酸盐。

[0031] 具体地，将在之前步骤中得到的式(IV)的四唑化合物溶解在有机溶剂(例如氯仿和甲醇)中，接着向其中加入甲磺酸。然后向其中依次加入乙酸乙酯和丙酮，用于纯化以便能够以安全和有效的方式产生式(I)的四唑甲磺酸盐。

[0032] 在上述过程中，优选以基于1当量的式(IV)的化合物的1至1.5当量的量应用甲磺酸，所述甲磺酸作为式(IV)的化合物的结合酸。

[0033] 进一步地，乙酸乙酯和丙酮可以用于纯化。优选在基于1g的式(IV)的化合物的从1至5mL的体积范围之内应用乙酸乙酯。丙酮可以在水溶液中应用，优选95％的丙酮水溶液，在基于1g的式(IV)的化合物的从15至25mL的体积范围之内。

[0034] 如上所述，使用式(II)的化合物用于制备四唑甲磺酸盐的本发明的方法可以只应用甲醇和丙酮，而不使用柱色谱法，以高产率得到具有高纯度的式(IV)的化合物。因此，与包含使用缩合试剂(例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N-二环乙基碳二亚胺、N,N-二异丙基碳二亚胺和1-环己基-3-(2-吗啉基乙基)碳二亚胺对甲苯磺酸甲酯)的酰化的传统方法相比，本发明的方法能够通过简单的过滤来制备高纯度产物，因此，其提供了适合于大规模生产的非常划算和方便的方法。

[0035] 同时，如下列反应方案4所示，通过在三苯基膦和碱的存在下，采用式(VI)的化合物和式(V)的化合物反应可以制备在上述酰化(步骤1)中应用的式(II)的化合物。

[0036] 反应方案4

[0037]

[0038] 具体地，在碱和三苯基膦(PPH3)的存在下，通过采用式(VI)的2,2'-二硫双苯并噻唑和式(V)的色烯酸在有机溶剂中，在从20至25℃的温度范围之内反应1至3小时，可以制备式(II)的4-氧代-4H-色烯-2-甲硫羰酸S-苯并噻唑-2-基酯，其中所述有机溶剂选自二氯甲烷(CH2Cl2)、二乙醚、乙酯、四氢呋喃及其混合物，优选二氯甲烷，并且所述碱选自三乙胺(NEt3)、吡啶、咪唑、二异丙基乙胺(DIPEA)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)及其混合物，优选三乙胺。如果反应时间超过3小时，可能会形成作为副产物的杂质。

[0039] 在反应中，优选以基于1当量的式(V)的化合物的1至2当量的量应用式(VI)的化合物。

[0040] 同样，优选以基于1当量的式(V)的化合物的1至2当量的量应用所述三苯基膦。

[0041] 优选以基于1当量的式(V)的色烯酸的1至2当量的量应用所述碱。

[0042] 进一步地，如反应方案5所示，在用于制备四唑甲磺酸盐的本发明的方法中，用作起始原料的式(III)的化合物可以通过下列方法来制备，其包含：(步骤1)采用式(VIII)的化合物使式(VII)的化合物经过环化反应，以得到式(IX)的化合物；和(步骤2)通过使用金属和酸还原在之前步骤中得到的式(IX)的化合物。

[0043] 反应方案5

[0044]

[0045] 其中Me代表甲基基团。

[0046] 首先，式(VII)和式(VIII)的化合物经历环化以得到式(IX)的硝基苯基四唑化合物。

[0047] 具体地，在亚硝酸钠和盐酸的存在下，允许式(VII)的化合物在水性溶液(例如50％的乙醇溶液)中反应，以得到重氮盐。向其中加入式(VIII)的化合物和吡啶并搅拌，同时维持反应温度于10℃或更低。将反应混合物加热至室温并且进一步搅拌，采用2.5N盐酸溶液、碳酸氢钠和水淋洗，然后采用二氯甲烷萃取。在移除有机层之后，加入甲醇用于结晶，以得到作为终产物的式(IX)的化合物[参见Suketaka Ito等人,Bulletin of the Chemical Society of Japan,Vol49(7),1920-1923(1976)]。

[0048] 在此，如下列反应方案6所示，通过采用式(XI)的化合物和式(X)的化合物反应以得到式(XII)的化合物，接着使用金属和酸还原式(XII)的化合物，可以制备式(VII)的化合物。

[0049] 反应方案6

[0050]

[0051] 其中Me代表甲基基团。

[0052] 具体地，在无水碳酸钙(K2CO3)和碘化钠(NaI)的存在下，采用式(XI)的化合物在溶剂(例如N,N-二甲基甲醛)中，伴随着搅拌，使式(X)的化合物在从70至100℃的温度范围之内经过反应，以得到式(XII)的硝基苯基异喹啉化合物。然后，在水溶液(例如50％的乙醇溶液)中，使用金属和酸使干燥的式(XII)的化合物经过反应，以得到式(VII)的氨基苯基异喹啉化合物，其中所述金属选自铁、锡、锌和镍，优选铁，并且所述酸选自盐酸、硝酸、硫酸、醋酸及其混合物。

[0053] 还原可以于80℃进行3小时。在还原之后，可以向其中加入10％的氯化钠水溶液用于中和，并且通过Celite垫层过滤。在移除有机层之后，采用乙醚使残留物固化，以得到式(VII)的化合物。在还原中，可以以基于1当量的式(XII)的化合物的2至10当量的量应用所述金属，并且可以以基于1当量的式(XII)的化合物的0.1至0.5当量的量应用所述酸。

[0054] 进一步地，如反应方案7所示，通过采用式(XIV)的化合物和式(XIII)的化合物反应，可以制备式(VIII)的化合物。

[0055] 反应方案7

[0056]

[0057] 其中Me代表甲基基团。

[0058] 具体地，在乙醇中，采用式(XIV)的化合物使式(XIII)的化合物在从70至80℃的温度范围之内经过反应，接着通过过滤和干燥过程，以得到式(VIII)的化合物[参见Suketaka Ito等人,Bulletin of the Chemical Society of Japan,Vol49(7),1920-1923(1976)]。

[0059] 在反应方案5中，使用金属和酸使在步骤1中得到的式(IX)的化合物随后经过还原，以制备式(III)的化合物(步骤2)。

[0060] 具体地，使用酸中的金属使式(IX)的化合物经过还原，以得到式(III)的化合物，其中所述金属选自铁、锡、锌和镍，优选铁，并且所述酸选自盐酸、硝酸、硫酸、醋酸及其混合物，优选醋酸，例如50％的醋酸水溶液。

[0061] 还原优选于80℃进行3小时。在还原之后，将所得的混合物通过Celite垫层过滤，然后中和。在移除有机层之后，将残留物在甲醇中搅拌以得到式(III)的化合物。

[0062] 在所述还原中，可以以基于1当量的式(IX)的化合物的5至15当量的量应用所述金属，并且可以在基于1g的式(IX)的化合物的从2至5mL的体积范围之内应用所述酸。

[0063] 如上所述，在式(III)和式(VII)的化合物的生产过程中，本发明在还原过程中应用金属和酸，来代替传统方法中使用的钯和气态氢，以便其能够减少反应时间，以及由于提高了还原的安全性而降低了爆炸的风险。

[0064] 根据本发明的另一个方面，其提供了式(II)的化合物，所述式(II)的化合物用于制备式(I)的四唑甲磺酸盐。

[0065]

[0066] 进一步地，其提供了用于制备式(II)的化合物的方法，所述方法包含在碱的存在下，采用式(VI)的化合物和式(V)的化合物反应的步骤。

[0067]

[0068] 在下文中，通过下列实施例来更加具体地描述本发明，但是提供这些实施例仅出于说明的目的，并且本发明并不限制于其中。

[0069] 实施例：N-(2-(2-(4-(2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)苯基)-2H-四唑-5-基)-4,5-二甲氧基苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺甲磺酸盐的制备

[0070] 1-1)6,7-二甲氧基-2-(4-硝基苯乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉

[0071] 将5L的N,N-二甲基甲酰胺、2-(4-硝基苯基)乙基溴化物(1.0kg，4.35mol)和6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(DTIH；1.0kg，4.35mol)加入到反应器中，并搅拌。向其中加入碳酸钾(1.80kg，13mol)和碘化钠(780g，5.20mol)，将反应器加热至
100℃，并进一步搅拌12小时。在通过薄层色谱法(洗脱剂：氯仿/甲醇＝15/1)检测反应完成之后，将反应混合物冷却至室温。

[0072] 将20L的冷水加入到单独的反应器中，然后向其中缓慢加入在之前步骤中得到的反应混合物，接着搅拌4小时。将所得的混合物过滤，采用3L的水清洗，然后在烘箱中采用热空气于40℃干燥，以得到标题化合物(1.34kg，90％)。

[0073] 1H-NMR(CDCl3)d:8.17(d,2H),7.43(d,2H),6.62(s,1H),6.54(s,1H),3.87(s,3H),3.85(s,3H),3.66(s,2H),3.03(t,2H),2.82-2.78(m,6H)。

[0074] 1-2)4-(2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-乙基)-苯胺[0075] 将铁(1.27kg，23.48mol)、盐酸(127mL，1.54mol)和6.7L的50％乙醇水溶液加入到反应器中，并且于80℃搅拌1小时。向其中缓慢加入在步骤1-1中得到的6,7-二甲氧基-2-(4-硝基苯乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.3kg，3.91mol)共一小时，然后于80℃搅拌3小时。在通过薄层色谱法(洗脱剂：氯仿/甲醇＝15/1)检查反应完成之后，将反应混合物冷却至室温。向其中加入5.3L的二氯甲烷和5.3L的水，通过加入804mL的10％氢氧化钠水溶液将反应混合物中和。将所得的反应混合物通过Celite垫层过滤并采用3L的二氯甲烷清洗。将有机层收集，经由硫酸镁干燥，然后过滤。将溶剂减压移除，并在烘箱中采用热空气于40℃干燥，以得到标题化合物(1.05 kg，90％)。

[0076] 1H-NMR(CDCl3)d:7.02(d,2H),6.65-6.53(m,4H),3.84(s,3H),3.83(s,3H),3.63(s,2H),3.57(s,2H),2.84-2.86(m,8H)。

[0077] 2)4,5-二甲氧基-2-硝基对甲苯磺酰腙

[0078] 将12.5L的乙醇、对甲苯磺酰肼(1kg，5.37mol)和6-硝基藜芦醛(1.2kg，5.907mol)加入到反应器中，然后加热至80℃，接着搅拌6小时。在通过薄层色谱法(洗脱剂：氯仿/甲醇＝15/1)检查反应完成之后，将反应混合物冷却至室温。将所得的混合物过滤，采用12.5L的乙醇清洗，然后在烘箱中采用热空气于40℃干燥，以得到标题化合物(1.47kg，99.6％)。

[0079] 1H-NMR(CDCl3)d:8.48(s,1H),8.08(s,1H),7.89(d,2H),7.59(s,1H),7.42(s,1H),7.33(d,2H),4.02(s,3H),3.98(s,3H),2.44(s,3H)。

[0080] 3)4-氧代-4H-色烯-2-甲硫羰酸S-苯并噻唑-2-基酯

[0081] 将色烯-2-甲酸(700g，3.68mol)、2,2'-二硫双苯并噻嗪(1.47kg，4.42mol)、三苯基膦(1.16kg，4.42mol)和14.7L的二氯甲烷加入到反应器中，并搅拌。将2L二氯甲烷中的三乙胺(616mL，4.42mol)缓慢加入到反应混合物中，并搅拌6小时。在反应完成之后，将所得的混合物过滤，采用4L的丙酮清洗，然后在烘箱中采用热空气于40℃干燥，以得到标题化合物(0.99kg，80％)。

[0082] 1H-NMR(CDCl3)d:8.30(d,1H),8.16(d,1H),8.01(d,1H),7.88(t,1H),7.70(d,1H),7.61-7.31(m,3H),7.15(s,1H)。

[0083] 4)2-(4-(5-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-2H-四唑-2-基)苯乙基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉

[0084] 将在步骤1-2中得到的4-(2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-乙基)-苯胺(1.0kg，3.2mol)、3L的50％乙醇水溶液和盐酸(850mL，12.5mol)加入到反应器A中，并于0℃搅拌。将330ml水中的亚硝酸钠(227g，3.3mol)缓慢加入到反应混合物中，并搅拌3小时。

[0085] 将在步骤2中得到的4,5-二甲氧基-2-硝基对甲苯磺酰腙(1.2kg，3.2mol)和12L的吡啶加入到20L的反应器B中，并冷却至0℃。向其中缓慢地加入来自于反应器A的混合物，接着于室温搅拌6小时。在通过薄层色谱法(洗脱剂：氯仿/甲醇＝15/1)检查反应完成之后，采用12L的二氯甲烷和12L的水萃取反应混合物。将有机层收集，采用18L的2.5N盐酸清洗三次并采用碳酸氢钠溶液清洗。将有机层干燥，并减压蒸馏。将残留物和
10L的甲醇混合，并搅拌4小时。将所得的混合物过滤并在烘箱中采用热空气于40℃干燥，以得到标题化合物(1.08kg，62％)。

[0086] 1H-NMR(CDCl3)d:8.08(d,2H),7.66(s,1H),7.45(d,2H),7.32(s,1H),6.59(d,2H),4.03(s,6H),3.85(s,6H),3.68(s,2H),3.01(m,2H),2.84(m,6H)。

[0087] 5)2-(2-(4-(2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙 基)苯基)-2H-四唑-5-基)-4,5-二甲氧基苯胺

[0088] 将铁(433g，7.76mol)和5.4L的50％醋酸水溶液加入到反应器中，并于80℃搅拌1小时。向其中缓慢地加入在步骤4中得到的2-(4-(5-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-2H-四唑-2-基)苯乙基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.06kg，1.94mol)共2小时，接着搅拌1小时。在通过薄层色谱法(洗脱剂：氯仿/甲醇＝15/1)检查反应完成之后，将反应器冷却至室温。向其中加入5.3L的氯仿和2.4L的水，并将所得的混合物通过Celite垫层过滤。将有机层收集，伴随着搅拌，向其中缓慢地加入6.6L的饱和碳酸氢钠溶液。将有机层收集，使用1.25L的氯仿将水层进一步萃取。将所得的有机层经由硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以移除溶剂。将残留物和10.6L的甲醇混合，接着搅拌。将所得的混合物过滤，并在烘箱中采用热空气于40℃干燥，以得到标题化合物(0.87kg，87％)。

[0089] 1H-NMR(CDCl3)d:8.14(d,2H),7.75(s,1H),7.49(d,2H),6.63(d,2H),6.40(s,1H),5.34(d,2H),3.97(d,6H),3.89(s,6H),3.72(s,2H),3.06(t,2H),2.91-2.84(m,6H)。

[0090] 6)N-(2-(2-(4-(2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)苯基)-2H-四唑-5-基)-4,5-二甲氧基苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺

[0091] 将在步骤5中得到的2-(2-(4-(2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)苯基)-2H-四唑-5-基)-4,5-二甲氧基苯胺(850g，1.6mol)、在步骤3中得到的4-氧代-4H-色烯-2-甲硫羰酸S-苯并噻唑-2-基酯(723g，2.1mol)和17L的二氯甲烷加入到反应器中，并于室温搅拌6小时。在通过薄层色谱法(洗脱剂：氯仿/甲醇＝15/1)检查反应完成之后，向其中依次加入1.1L的甲醇和35.7L的95％丙酮水溶液，接着于室温搅拌16小时。将所得的混合物过滤，采用4.3L的丙酮清洗，在烘箱中采用热空气于40℃干燥，以得到标题化合物(1.10kg，97％)。

[0092] 1H-NMR(CDCl3)d:12.53(s,1H),8.60(s,1H),8.23(d,1H),8.14(d,2H),7.77(d,2H),7.74(s,1H),7.50-7.44(m,3H),7.26(d,2H),6.60(d,2H),4.01(s,6H),3.87(s,6H),3.70(s,2H),3.08(t,2H),3.02-2.83(m,6H)。

[0093] 7)N-(2-(2-(4-(2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)苯基)-2H-四唑-5-基)-4,5-二甲氧基苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-酰胺甲磺酸盐[0094] 将在步骤6中 得到的N-(2-(2-(4-(2-(6,7-二甲 氧基-3,4-二氢异 喹啉-2(1H)-基)乙基)苯基)-2H-四唑-5-基)-4,5-二甲氧基苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺(1.06kg，1.54mol)溶解在18.1L的氯仿和1.06L的甲醇的混合溶液中，并将所得的混合物过滤。向其中缓慢地加入300mL乙酸乙酯中的甲磺酸(102mL，1.57mol)共30分钟。向其中缓慢地加入3.95L的乙酸乙酯共1小时，接着于室温搅拌16小时。将所得的混合物过滤，采用1L的乙酸乙酯清洗，并在烘箱中采用热空气于40℃干燥。

[0095] 使用氯仿使产物第一次重结晶，然后过滤，采用乙酸乙酯清洗，并在烘箱中采用热空气于40℃干燥。使用混合溶剂(二氯甲烷/甲醇/乙酸乙酯＝17/1/4)将已干燥的固体第二次重结晶以得到结晶固体。为了移除残留的溶剂(即二氯甲烷)，将产物和95％的丙酮水溶液混合，接着搅拌16小时。将所得的混合物过滤，并在烘箱中采用热空气于40℃干燥，以得到标题化合物(0.84kg，70％)。

[0096] 质谱(ESI)计算值C38H36N6O7；

[0097] m/z688.26(M+H)+；测量值，m/z689.32(M+H)+

[0098] 1H-NMR(CDCl3)d:12.43(s,1H),11.66(s,1H),8.49(s,1H),8.17(d,1H),8.06(d,2H),7.79-7.67(m,2H),7.54(d,3H),7.46(t,1H),7.14(s,1H),6.67(d,2H),4.78(d,1H),4.19-4.12(m,1H),3.96-3.87(m,12H),3.56-3.36(m,6H),3.04(d,1H),2.78(s,3H)。

[0099] 比较例

[0100] 根据WO2005/033097中披露的过程来制备四唑甲磺酸，其包含使用钯和气态氢的还原，以及使用1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和缩合试剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)的酰化。

[0101] 实验例

[0102] 为了比较包含使用金属和酸进行还原的本发明的方法和使用钯和氢的传统方法，对实施例和比较例中产物的纯度、还原过程的安全性和经济可行性进行评估，并且将结果总结在表1中，其中比较例的结果可供2009-2010年Aldrich目录参考。

[0103] 如表1所示，二者还原过程产生的目标产物具有相同的纯度，但是，与传统方法相比，根据本发明的还原过程能够以更加安全、无爆炸危险和划算的方式来制备目标产物。

[0104] <表1>

[0105]

[0106] 同样，为了比较使用式(II)的化合物的本发明的方法和使用1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和作为缩合试剂的4-二甲氨基吡啶(DMAP)的传统方法的效率，将实施例和比较例中式(IV)的化合物的产率百分比、纯度和纯化方法总结在下表2中。

[0107] 如表2所示，与传统方法相比，本发明的方法能够产生具有更高的产率百分比和纯度的式(IV)的化合物。同样能够表明，本发明的方法能够仅通过重结晶而得到纯净的化学产物，无需额外的柱色谱法过程。

[0108] <表2>

[0109]