一种口服补液盐的药物组合物

摘要

本发明涉及一种口服补液盐的药物组合物，其在一些实例中亦可称为口服补液盐散III。具体地，该口服补液盐的药物组合物中包含氯化钾、氯化钠、枸橼酸钠和葡萄糖。更具体而言，该口服补液盐散中包含：1重量份的氯化钾、1.3～2.5重量份的氯化钠、1.5～2.5重量份的枸橼酸钠、和6～15重量份的葡萄糖。本发明的口服补液盐散具有制备工艺简单，过程控制容易，制备过程中不会出现结晶成团现象，产品溶解速度快等特点。本发明的口服补液盐散明显克服了普通散剂经常存在的一些重要技术问题，能够为临床提供一种具有良好药学性能的口服补液盐制剂，具有重大的创新性，必将产生巨大的社会效益和经济效益。

权利要求

1.一种口服补液盐散，其中包含：1重量份的氯化钾、1.3～2.5重量份的氯化钠、

1.5～2.5重量份的枸橼酸钠、和6～15重量份的葡萄糖；

其中80%以上的葡萄糖粒子径在60目～80目之间，80%以上的氯化钾、氯化钠和枸橼酸钠粒子径在80目～120目之间；

该口服补液盐散是照以下步骤的方法制备得到的：

(1)将葡萄糖粉碎成80%以上的葡萄糖粒子径在60目～80目之间；

(2)将氯化钾、氯化钠、枸橼酸钠分别粉碎成80%以上的粒子径在80目～120目之间；

(3)取步骤(2)得到的处方量的氯化钾粉末，与0.5～2.0倍重量的步骤(1)粉碎得到的葡萄糖粉末混合；

(4)取步骤(2)得到的处方量的氯化钠和枸橼酸钠两种粉末混合均匀；

(5)将步骤(3)所得混合物、步骤(4)所得混合物、以及剩余处方量的步骤(1)所得葡萄糖粉末三者一起混合均匀，得最终混合物，包装，即得，其中，所述枸橼酸钠是枸橼酸钠二水合物，所述葡萄糖是无水葡萄糖。

2.根据权利要求1的口服补液盐散，其中包含：1重量份的氯化钾、1.5～2.4重量份的氯化钠、1.6～2.2重量份的枸橼酸钠、和7～14重量份的葡萄糖。

3.根据权利要求1的口服补液盐散，其中包含：1重量份的氯化钾、1.56～1.91重量份的氯化钠、1.74～2.13重量份的枸橼酸钠、和8～10重量份的葡萄糖。

4.根据权利要求1的口服补液盐散，其中包含：1重量份的氯化钾、1.65～1.82重量份的氯化钠、1.84～2.03重量份的枸橼酸钠、和8.55～9.45重量份的葡萄糖。

5.根据权利要求1的口服补液盐散，其中包含：1重量份的氯化钾、1.73重量份的氯化钠、1.93重量份的枸橼酸钠、和9重量份的葡萄糖。

6.根据权利要求1的口服补液盐散，其中包含：1重量份的氯化钾、2.22～2.45重量份的氯化钠、1.84～2.03重量份的枸橼酸钠、和12.67～14重量份的葡萄糖。

7.根据权利要求1的口服补液盐散，其中包含：1重量份的氯化钾、2.33重量份的氯化钠、1.93重量份的枸橼酸钠、和13.3重量份的葡萄糖。

8.根据权利要求1的口服补液盐散，其中70%以上的粒子径在50目～80目之间。

9.根据权利要求1至8任一项的口服补液盐散，其经分装成每袋或每包重量为3-50克。

10.根据权利要求1至8任一项的口服补液盐散，其经分装成每袋5.125g或者其2倍、

2.5倍、3倍、4倍、5倍的量。

11.根据权利要求1至8任一项的口服补液盐散，其经分装成每袋5.58g或者其2倍、

2.5倍、3倍、4倍、5倍的量。

12.制备权利要求1至11任一项的口服补液盐散的方法，该方法包括以下步骤：(1)将葡萄糖粉碎成80%以上的葡萄糖粒子径在60目～80目之间；

(2)将氯化钾、氯化钠、枸橼酸钠分别粉碎成80%以上的粒子径在80目～120目之间；

(3)取步骤(2)得到的处方量的氯化钾粉末，与0.5～2.0倍重量的步骤(1)粉碎得到的葡萄糖粉末混合；

(4)取步骤(2)得到的处方量的氯化钠和枸橼酸钠两种粉末混合均匀；

(5)将步骤(3)所得混合物、步骤(4)所得混合物、以及剩余处方量的步骤(1)所得葡萄糖粉末三者一起混合均匀，得最终混合物，包装，即得。

说明书

一种口服补液盐的药物组合物

技术领域

[0001] 本发明属医药技术领域，涉及一种呈粉末状或颗粒状的口服补液盐散的药物组合物，在一些实例中亦可称为口服补液盐散III。该药物中包含葡萄糖以及氯化钠、氯化钾、枸橼酸钠。

背景技术

[0002] 盐是人体生命中不可缺少的成分之一，根据阿帕林(世界著名的前苏联生化学家，1894年-1980年)在《生命的起源》中所说：“人类乃至所有的生命都是从海水中衍生进化而来的，某些生命登陆，而某些生命则仍然留在海水中生活。”

[0003] 原本人类和所有陆地上的动物和植物都发源于海洋。直到今天，无人对此理论提出异议。大海是所有生命之母。海水中含有多种矿物质，海水中的矿物质也就是人体内含有的矿物质。海水中的钾、钠离子含量最高，而钾、钠离子也是我们机体内的主要的两种阳离子。它们各自主持细胞内外的工作，调节人体正常的电解质平衡。如果人体缺少这些矿物质，整个机体将受到很大的影响，健康就会受损，各种不正常的机体运作状况会以各种疾病的方式表现出来。盐分是人体不可或缺的，如果人体中缺少了盐分，人就会头晕、全身乏力、不思饮食，长期下去就会引发许多疾病，毛发变白。

[0004] 在医院里，我们经常会看到病人输液，许多就是氯化钠生理盐水(即浓度为0.9％的食盐水)。人体里的血液都含有食盐成分。血液是由血红细胞和液体血浆组成的。血细胞有红细胞、白细胞和血小板三种，其中，红细胞占绝大多数。细胞膜就是半透膜，在正常的情况下，细胞内的溶液跟细胞外的血浆液必须维持一定的浓度。人在输液时，进入血浆的盐水，也须维持一定的浓度即0.09％。如果把生理盐水调稀了或错用了蒸馏水，那么输液后，血浆的浓度会变稀，这样，血浆里的水分就会往浓度大的血细胞里渗透。结果就引起血细胞的膨胀，甚至破裂，发生溶血现象。若盐水过浓，那么，血细胞里的水分，又会向外渗透。目前人们补盐的方式目前还停留在以医疗形式注射生理盐水的传统方式，这样人在补充盐的时候，若不是去医院，就是在家里溶点儿食盐水，这样造成补盐的方式非常单一，而且非常麻烦。

[0005] 世界卫生组织推荐治疗急性腹泻脱水的药物是口服补液盐，这些药物处方组成合理，价廉易得，方便高效，其纠正脱水的速度优于静脉滴注。用于治疗小儿消化不良和秋季腹泻引起的轻度及中度脱水。已经发现一种有效的可用于补充体液中盐份的配方，该配方包含作为活性成分的葡萄糖、氯化钠、氯化钾、和枸橼酸钠，并且该配方中可以不加其它物料而直接制备成制剂，例如颗粒剂、散剂等。从制药工艺的可操控性、生产成本，以及临床应用的顺应性讲，对于该配方而言，散剂都有许多比颗粒剂更好的优点。例如散剂可以经粉碎、混合后直接分装到单剂量包装药袋中；而颗粒剂需要经粉碎、混合后，加含水粘合剂制成颗粒、干燥，然后再分装到单剂量包装药袋中。相对于散剂而言颗粒剂的制备工艺周期大大延长，而且由于需要有干燥过程，需要消耗大量的能源。另外，散剂由于其颗粒比颗粒更小，加入到水中后溶解更快，因此更有利于临床使用。然而在散剂制备过程中，以及在成品贮藏期间，可能会遇到各种问题，例如制备过程中出现结块成团、抱团成球等现象，会影响药品分装；在贮藏期间结块成团则可能影响药物使用时的溶解。

[0006] 另外，按传统散剂生产方法混合，一次性粉碎各个成分，全量混合，或按一般的等量递增法在混合过程中或多或少会发生结块成团、抱团成球等现象，得到的产品不宜分散，影响了混合均匀性，也无法进行下一步的分装，制成品均匀度不易合格。另外，当我们含量最高的无水葡萄糖的粒度研磨80目以上，如100目、120目，再与其他成分以各种方式混合均匀后制成成品，发现在成品使用前加水溶解时，会出现结晶成团的现象，产品的溶解缓慢，严重影响使用。

[0007] 因此本领域技术人员需要有新的方法来克服制备该散剂过程中存在的问题。

发明内容

[0008] 本发明人出人意料地发现，包含作为活性成分的葡萄糖、氯化钠、氯化钾、和枸橼酸钠的散剂，将葡萄糖粒度精确控制在60～80目之间，制成品在溶解时非常迅速。另外，如果将适量60～80目的无水葡糖糖先与全量的氯化钾以0.5∶1～2.0∶1重量比例混匀，其余成分另外混合，最后两者与剩余无水葡糖糖一起总混合，则在整个混合过程中不会出现结块成团、抱团成球等现象，使得混合过程非常顺路和快速。如果以其他成分替代以上方法中的氯化钾，则无法实现其效果。本发明因此而得以完成。

[0009] 为此，本发明第一方面提供了可以称之为散剂的一种呈细颗粒或者粉末状的组合物，在本发明中还可以称为口服补液盐散。具体地，本发明第一方面提供了一种口服补液盐散，其中包含氯化钾、氯化钠、枸橼酸钠和葡萄糖。

[0010] 根据本发明第一方面的口服补液盐散，其中包含：

[0011] 1重量份的氯化钾、

[0012] 1.3～2.5重量份的氯化钠、

[0013] 1.5～2.5重量份的枸橼酸钠、和

[0014] 6～15重量份的葡萄糖。

[0015] 根据本发明第一方面的口服补液盐散，其中包含：

[0016] 1重量份的氯化钾、

[0017] 1.5～2.4重量份的氯化钠、

[0018] 1.6～2.2重量份的枸橼酸钠、和

[0019] 7～14重量份的葡萄糖。

[0020] 根据本发明第一方面的口服补液盐散，其中包含：

[0021] 1重量份的氯化钾、

[0022] 1.56～1.91重量份的氯化钠、

[0023] 1.74～2.13重量份的枸橼酸钠、和

[0024] 8～10重量份的葡萄糖。

[0025] 根据本发明第一方面的口服补液盐散，其中包含：

[0026] 1重量份的氯化钾、

[0027] 1.65～1.82重量份的氯化钠、

[0028] 1.84～2.03重量份的枸橼酸钠、和

[0029] 8.55～9.45重量份的葡萄糖。

[0030] 根据本发明第一方面的口服补液盐散，其中包含：

[0031] 1重量份的氯化钾、

[0032] 约1.73重量份的氯化钠、

[0033] 约1.93重量份的枸橼酸钠、和

[0034] 约9重量份的葡萄糖。

[0035] 根据本发明第一方面的口服补液盐散，其中包含：

[0036] 1重量份的氯化钾、

[0037] 2.1～2.57重量份的氯化钠、

[0038] 1.74～2.13重量份的枸橼酸钠、和

[0039] 12～14.67重量份的葡萄糖。

[0040] 根据本发明第一方面的口服补液盐散，其中包含：

[0041] 1重量份的氯化钾、

[0042] 2.22～2.45重量份的氯化钠、

[0043] 1.84～2.03重量份的枸橼酸钠、和

[0044] 12.67～14重量份的葡萄糖。

[0045] 根据本发明第一方面的口服补液盐散，其中包含：

[0046] 约1重量份的氯化钾、

[0047] 约2.33重量份的氯化钠、

[0048] 约1.93重量份的枸橼酸钠、和

[0049] 约13.3重量份的葡萄糖。

[0050] 根据本发明第一方面的口服补液盐散，其中所述枸橼酸钠是无水枸橼酸钠或其水合物。在一个实施方案中，所述枸橼酸钠是枸橼酸钠的二水合物。

[0051] 根据本发明第一方面的口服补液盐散，其中所述葡萄糖是无水葡萄糖或其水合物。在一个实施方案中，所述葡萄糖是无水葡萄糖。

[0052] 根据本发明第一方面的口服补液盐散，其中70％以上的葡萄糖粒子径在60目～80目之间。在本发明中，如未另外说明，％是指重量百分数。

[0053] 根据本发明第一方面的口服补液盐散，其中80％以上的葡萄糖粒子径在60目～80目之间。

[0054] 根据本发明第一方面的口服补液盐散，其中90％以上的葡萄糖粒子径在60目～80目之间。

[0055] 根据本发明第一方面的口服补液盐散，其中80％以上的氯化钾、氯化钠和/或枸橼酸钠粒子径在65目～120目之间。

[0056] 根据本发明第一方面的口服补液盐散，其中80％以上的氯化钾、氯化钠和/或枸橼酸钠粒子径在80目～120目之间。

[0057] 根据本发明第一方面的口服补液盐散，其中80％以上的氯化钾、氯化钠和/或枸橼酸钠粒子径在80目～100目之间。

[0058] 根据本发明第一方面的口服补液盐散，其粒度为：65％以上的粒子径在50目～80目之间。

[0059] 根据本发明第一方面的口服补液盐散，其粒度为：70％以上的粒子径在50目～80目之间。

[0060] 根据本发明第一方面的口服补液盐散，其粒度为：75％以上的粒子径在50目～80目之间。

[0061] 根据本发明第一方面的口服补液盐散，其是照以下步骤的方法制备得到的：

[0062] (1)将葡萄糖粉碎；

[0063] (2)将氯化钾、氯化钠、枸橼酸钠分别粉碎；

[0064] (3)取步骤(2)得到的处方量的氯化钾粉末，与适量步骤(1)粉碎得到的葡萄糖粉末混合；

[0065] (4)取步骤(2)得到的处方量的氯化钠和枸橼酸钠两种粉末混合均匀；

[0066] (5)将步骤(3)所得混合物、步骤(4)所得混合物、以及剩余处方量的步骤(1)所得葡萄糖粉末三者一起混合均匀，得最终混合物，包装，即得。

[0067] 在上述口服补液盐散中，其制备步骤中，步骤(1)是将葡萄糖粉碎成70％以上(例如80％以上，例如90％以上)的葡萄糖粒子径在60目～80目之间。

[0068] 在上述口服补液盐散中，其制备步骤中，步骤(2)是将氯化钾、氯化钠、枸橼酸钠分别粉碎成80％以上的粒子径在65目～120目之间(例如80％以上的粒子径在80目～120目之间，例如80％以上的粒子径在80目～100目之间)。

[0069] 在上述口服补液盐散中，其制备步骤中，步骤(3)是取步骤(2)得到的处方量的氯化钾粉末，与0.5～2.0倍重量(即葡萄糖与氯化钾的重量比为0.5～2.0∶1)的步骤(1)粉碎得到的葡萄糖粉末混合。

[0070] 根据本发明第一方面的口服补液盐散，其是照以下步骤的方法制备得到的：

[0071] (1)将葡萄糖粉碎成70％以上(例如80％以上，例如90％以上)的葡萄糖粒子径在60目～80目之间；

[0072] (2)将氯化钾、氯化钠、枸橼酸钠分别粉碎成80％以上的粒子径在65目～120目之间(例如80％以上的粒子径在80目～120目之间，例如80％以上的粒子径在80目～100目之间)；

[0073] (3)取步骤(2)得到的处方量的氯化钾粉末，与0.5～2.0倍重量(即葡萄糖与氯化钾的重量比为0.5～2.0∶1)的步骤(1)粉碎得到的葡萄糖粉末混合；

[0074] (4)取步骤(2)得到的处方量的氯化钠和枸橼酸钠两种粉末混合均匀；

[0075] (5)将步骤(3)所得混合物、步骤(4)所得混合物、以及剩余处方量的步骤(1)所得葡萄糖粉末三者一起混合均匀，得最终混合物，包装，即得。

[0076] 在上述口服补液盐散中，其制备步骤中，步骤(4)中进行混合时，不加入葡萄糖和氯化钾。

[0077] 根据本发明第一方面的口服补液盐散，其经分装成每袋或每包重量为3-50克，例如分装成每袋约5.125g或者其2倍、2.5倍、3倍、4倍、5倍的量，或者分装成每袋约5.58g或者其2倍、2.5倍、3倍、4倍、5倍的量。

[0078] 本发明第二方面提供了制备口服补液盐散(例如本发明第一方面任一实施方案所述口服补液盐散)的方法，该口服补液盐散包含氯化钾、氯化钠、枸橼酸钠和葡萄糖，该方法包括以下步骤：

[0079] (1)将葡萄糖粉碎；

[0080] (2)将氯化钾、氯化钠、枸橼酸钠分别粉碎；

[0081] (3)取步骤(2)得到的处方量的氯化钾粉末，与适量步骤(1)粉碎得到的葡萄糖粉末混合；

[0082] (4)取步骤(2)得到的处方量的氯化钠和枸橼酸钠两种粉末混合均匀；

[0083] (5)将步骤(3)所得混合物、步骤(4)所得混合物、以及剩余处方量的步骤(1)所得葡萄糖粉末三者一起混合均匀，得最终混合物，包装，即得。

[0084] 根据本发明第二方面的方法，其中步骤(1)是将葡萄糖粉碎成70％以上(例如80％以上，例如90％以上)的葡萄糖粒子径在60目～80目之间。

[0085] 根据本发明第二方面的方法，其中步骤(2)是将氯化钾、氯化钠、枸橼酸钠分别粉碎成80％以上的粒子径在65目～120目之间(例如80％以上的粒子径在80目～120目之间，例如80％以上的粒子径在80目～100目之间)。

[0086] 根据本发明第二方面的方法，其中步骤(3)是取步骤(2)得到的处方量的氯化钾粉末，与0.5～2.0倍重量(即葡萄糖与氯化钾的重量比为0.5～2.0∶1)的步骤(1)粉碎得到的葡萄糖粉末混合。

[0087] 根据本发明第二方面的方法，该方法包括以下步骤：

[0088] (1)将葡萄糖粉碎成70％以上(例如80％以上，例如90％以上)的葡萄糖粒子径在60目～80目之间；

[0089] (2)将氯化钾、氯化钠、枸橼酸钠分别粉碎成80％以上的粒子径在65目～120目之间(例如80％以上的粒子径在80目～120目之间，例如80％以上的粒子径在80目～100目之间)；

[0090] (3)取步骤(2)得到的处方量的氯化钾粉末，与0.5～2.0倍重量(即葡萄糖与氯化钾的重量比为0.5～2.0∶1)的步骤(1)粉碎得到的葡萄糖粉末混合；

[0091] (4)取步骤(2)得到的处方量的氯化钠和枸橼酸钠两种粉末混合均匀；

[0092] (5)将步骤(3)所得混合物、步骤(4)所得混合物、以及剩余处方量的步骤(1)所得葡萄糖粉末三者一起混合均匀，得最终混合物，包装，即得。

[0093] 根据本发明第二方面的方法，其中步骤(4)中进行混合时，不加入葡萄糖和氯化钾。

[0094] 根据本发明第二方面的方法，其中所述散剂经分装成每袋或每包重量为3-50克，例如分装成每袋约5.125g或者其2倍、2.5倍、3倍、4倍、5倍的量，或者分装成每袋约5.58g或者其2倍、2.5倍、3倍、4倍、5倍的量。

[0095] 根据本发明第二方面的方法，其中所述口服补液盐散包含：

[0096] 1重量份的氯化钾、

[0097] 1.3～2.5重量份的氯化钠、

[0098] 1.5～2.5重量份的枸橼酸钠、和

[0099] 6～15重量份的葡萄糖。

[0100] 根据本发明第二方面的方法，其中所述口服补液盐散包含：

[0101] 1重量份的氯化钾、

[0102] 1.5～2.4重量份的氯化钠、

[0103] 1.6～2.2重量份的枸橼酸钠、和

[0104] 7～14重量份的葡萄糖。

[0105] 根据本发明第二方面的方法，其中所述口服补液盐散包含：

[0106] 1重量份的氯化钾、

[0107] 1.56～1.91重量份的氯化钠、

[0108] 1.74～2.13重量份的枸橼酸钠、和

[0109] 8～10重量份的葡萄糖。

[0110] 根据本发明第二方面的方法，其中所述口服补液盐散包含：

[0111] 1重量份的氯化钾、

[0112] 1.65～1.82重量份的氯化钠、

[0113] 1.84～2.03重量份的枸橼酸钠、和

[0114] 8.55～9.45重量份的葡萄糖。

[0115] 根据本发明第二方面的方法，其中所述口服补液盐散包含：

[0116] 1重量份的氯化钾、

[0117] 约1.73重量份的氯化钠、

[0118] 约1.93重量份的枸橼酸钠、和

[0119] 约9重量份的葡萄糖。

[0120] 根据本发明第二方面的方法，其中所述口服补液盐散包含：

[0121] 1重量份的氯化钾、

[0122] 2.1～2.57重量份的氯化钠、

[0123] 1.74～2.13重量份的枸橼酸钠、和

[0124] 12～14.67重量份的葡萄糖。

[0125] 根据本发明第二方面的方法，其中所述口服补液盐散包含：

[0126] 1重量份的氯化钾、

[0127] 2.22～2.45重量份的氯化钠、

[0128] 1.84～2.03重量份的枸橼酸钠、和

[0129] 12.67～14重量份的葡萄糖。

[0130] 根据本发明第二方面的方法，其中所述口服补液盐散包含：

[0131] 约1重量份的氯化钾、

[0132] 约2.33重量份的氯化钠、

[0133] 约1.93重量份的枸橼酸钠、和

[0134] 约13.3重量份的葡萄糖。

[0135] 根据本发明第二方面的方法，其中所述枸橼酸钠是无水枸橼酸钠或其水合物。在一个实施方案中，所述枸橼酸钠是枸橼酸钠的二水合物。

[0136] 根据本发明第二方面的方法，其中所述葡萄糖是无水葡萄糖或其水合物。在一个实施方案中，所述葡萄糖是无水葡萄糖。

[0137] 根据本发明第二方面的方法，其中所述口服补液盐散中70％以上的葡萄糖粒子径在60目～80目之间。在本发明中，如未另外说明，％是指重量百分数。

[0138] 根据本发明第二方面的方法，其中所述口服补液盐散中80％以上的葡萄糖粒子径在60目～80目之间。

[0139] 根据本发明第二方面的方法，其中所述口服补液盐散中90％以上的葡萄糖粒子径在60目～80目之间。

[0140] 根据本发明第二方面的方法，其中所述口服补液盐散中80％以上的氯化钾、氯化钠和/或枸橼酸钠粒子径在65目～120目之间。

[0141] 根据本发明第二方面的方法，其中所述口服补液盐散中80％以上的氯化钾、氯化钠和/或枸橼酸钠粒子径在80目～120目之间。

[0142] 根据本发明第二方面的方法，其中所述口服补液盐散中80％以上的氯化钾、氯化钠和/或枸橼酸钠粒子径在80目～100目之间。

[0143] 根据本发明第二方面的方法，其中所述口服补液盐散的粒度为：65％以上的粒子径在50目～80目之间。

[0144] 根据本发明第二方面的方法，其中所述口服补液盐散的粒度为：70％以上的粒子径在50目～80目之间。

[0145] 根据本发明第二方面的方法，其中所述口服补液盐散的粒度为：75％以上的粒子径在50目～80目之间。

[0146] 根据本发明第一方面的口服补液盐散或者第二方面方法制备的口服补液盐散，其配方中除了氯化钾、氯化钠、枸橼酸钠和葡萄糖四种物料外，基本上未另外添加其它物料。然而本领域技术人员理解，本发明组合物中还可添加适量的非活性成分，例如可以添加少量的矫味剂，例如添加少许糖精钠以改进口感，或者例如添加少许着色剂以作为区分包装剂量用，这些少许的添加剂不会对本发明目的产生不良影响。

[0147] 下面对本发明作进一步的说明。

[0148] 本发明总体上涉及一种通过特定工艺获得的口服补液盐散，该口服补液盐散包含无水葡萄糖、氯化钾的口服补液盐的制备方法，通过控制无水葡萄糖的粒度以及无水葡萄糖与其它成分的混合次序，使整个制备过程不会出现成团现象，混合均匀而且成品溶解迅速。本发明首先控制无水葡萄糖粒度在60～80目之间，然后将部分无水葡糖糖与全量的氯化钾以0.5∶1～2.0∶1重量比例混匀，其余成分另外混合，最后两者与剩余无水葡糖糖一起总混合。

[0149] 在本发明中，术语“重量份”表示可以以任意重量单位或者质量单位计算的量，该量可以是整数量，亦可以是小数量。例如，在本发明组合物的一个实例中，例如在一个配方中，所述每1“重量份”可以表示约0.375g。由此，在一个实例的配方中，本发明组合物中包括约0.375g氯化钾、约0.65g氯化钠、0.725g枸橼酸钠、和3.375g葡萄糖。

[0150] 在本发明的一个实例中，所述枸橼酸钠是枸橼酸钠的二水合物，即下式所示化合物：

[0151] 在本发明的一个实例中，所述葡萄糖是无水葡萄糖，即下式所示化合物：

[0152] 在本发明中，短语“65％以上的粒子径在50目～80目之间”用于表征本发明呈粉末状的组合物粉体的物理尺寸，其含义是，本发明组合物中有65％(w/w)以上的粒子，这些粒子能够通过50目的药筛但不能通过80目的药筛。其它类似表述的短语亦有类似含义。本领域技术人员容易理解，上述表征组合物粉体的物理尺寸的短语“65％以上的粒子径在
50目～80目之间”至少可以通过以下方法A测定得到：

[0153] 方法A：方法照2010年版的中华人民共和国药典二部(国家药典委员会编，中国医药科技出版社出版，ISBN 978-7-5067-4438-6，在本发明中可简称为2012年版中国药典二部)附录IX E“粒度和粒度分布测定法”中的第二法(筛分法)，用“手动筛分法”中的“双筛分法”进行；上层药筛为50目，下层药筛为80目；取截留在两个药筛之间的颗粒/粉末，称定重量，计算其所占比例(％)。

[0154] 如果该测定结果在65％以上，则符合短语“65％以上的粒子径在50目～80目之间”的规定。另外，如果测定结果为75％，则表示该组合物有75％的粒子可通过50目筛但是不能通过80目筛。

[0155] 需要说明的是，表征或者测定本发明组合物颗粒/粉末物理尺寸的方法有许多，例如在2010年版的中华人民共和国药典二部附录IX E“粒度和粒度分布测定法”中还描述了其它一些测定方法。在本发明上下文中，如果未另外说明，表征或者测定本发明组合物颗粒/粉末物理尺寸的方法是使用上述方法A进行的。

[0156] 在本发明中，制备本发明组合物时需要将各种物料粉碎到规定的粒子大小。就实现本发明目的而言，粉碎的方法以及所用设备是不受特别限制的，例如可以使用搅拌式粉碎法(例如剪切搅拌)，还可以使用研磨法(例如球磨法)等，只要在粉碎过程中监测本发明组合物的粒度特征即可。

[0157] 在本发明中，表示粒子大小或者药筛规格的“目”具有本领域技术人员公知的含义，特别地，对于本发明而言，其具有2010年版的中华人民共和国药典二部凡例“计量”项下第二十八条第(9)款关于该药典所用药筛的含义。

具体实施方式

[0158] 以下通过实施例进一步详细描述本发明，但本发明不应局限于这些实施例。在下面实施例中，以“重量份”表述配方组成时，均以制备总量5kg组合物的量投料。在下面实施例中，提及葡萄糖时，如未另外说明，使用的是无水葡萄糖。在下面实施例中，提及枸橼酸钠时，如未另外说明，使用的是枸橼酸钠二水合物。在下面实施例中，制备的组合物可以密封包装在纸铝复合膜袋中，每袋可以为大约3g～30g，例如每袋约5.125g或者其2倍、2.5倍、3倍、4倍、5倍的量，或者例如每袋约5.58g或者其2倍、2.5倍、3倍、4倍、5倍的量，如未另外说明，每包分装量为5.125g。

[0159] 实施例1

[0160] 处方：375重量份的氯化钾、650重量份的氯化钠、725重量份的枸橼酸钠、和3375重量份的葡萄糖。得到的组合物可记为R1，下文所得本发明组合物可类似表示。

[0161] 制备方法：

[0162] (1)将葡萄糖粉碎成80％以上的葡萄糖粒子径在60目～80目之间；

[0163] (2)将氯化钾、氯化钠、枸橼酸钠分别粉碎成80％以上的粒子径在80目～120目之间；

[0164] (3)取步骤(2)得到的处方量的氯化钾粉末，与1.5倍重量的步骤(1)粉碎得到的葡萄糖粉末混合，混合程度达到2012年版中国药典二部附录散剂项下[外观均匀度]检查法规定的要求；

[0165] (4)取步骤(2)得到的处方量的氯化钠和枸橼酸钠两种粉末混合均匀，混合程度达到2012年版中国药典二部附录散剂项下[外观均匀度]检查法规定的要求；

[0166] (5)将步骤(3)所得混合物、步骤(4)所得混合物、以及剩余处方量的步骤(1)所得葡萄糖粉末三者一起混合均匀，得最终混合物，包装，即得

[0167] 步骤(5)混合程度的过程控制：

[0168] (a)在对三种物料进行混合的过程中，照2012年版中国药典二部附录散剂项下[外观均匀度]检查法进行检查并符合规定要求，以确保氯化钾、氯化钠和枸橼酸钠三者在物料中的均匀度；

[0169] (b)凭经验认为充分混合后，确保枸橼酸钠含量和钾含量两者的相对标准偏差(RSD，％)小于5％(RSD小于5％是优选的，RSD大于7.5％时人们会对药品质量产生疑虑，当RSD大于10％时该药品基本上不能被本领域技术人员接受)。相对标准偏差测试/计算方法为：随机取20份试样，测试各份试样中枸橼酸钠的含量，以枸橼酸钠在组合物中所占的百分数表示枸橼酸钠含量，然后计算枸橼酸钠含量的平均值以及标准偏差，并计算各批样品20个试样中枸橼酸钠含量的相对标准偏差(RSD，％)；另外类似测试并计算各批样品20个试样中钾含量的相对标准偏差(RSD，％)。其中：

[0170] 枸橼酸钠的含量测定方法为：取组合物约2.1g，精密称定，置100ml量瓶中，加冰醋酸80ml，振摇，加热至50℃，放冷，加冰醋酸稀释至刻度，摇匀，静置，精密量取上清液20ml，加结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝色，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于9.803mg的C6H5Na3O7·2H2O。

[0171] 钾的含量测定方法为：取经105℃干燥至恒重的氯化钾，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中含氯化钾50μg的溶液，摇匀，作为对照品溶液。取组合物约2.7g，精密称定，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得溶液(1)；精密量取溶液(1)2ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得溶液(2)；精密量取溶液(2)5ml，置100ml量瓶中，加2％氯化锶溶液3.0ml，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取对照品溶液3ml、4ml、5ml，分别置100ml量瓶中，各加2％氯化锶溶液3.0ml，用水稀释至刻度，摇匀。将上述各溶液与供试品溶液，照原子吸收分光光度法(中国药典2010年版二部 附录IV D第一法)，在767nm的波长处测定，计算，即得。

[0172] 制备过程和产品评价：

[0173] (i)团聚现象：各混合步骤没有团块出现；

[0174] (ii)混合时间：步骤(5)混合所需时间0.8h；

[0175] (iii)溶解时间：溶解时间110s。

[0176] 溶解时间测定方法：取待测样品1包，倾入装有100ml双蒸水的烧杯中，烧杯容量为500ml，直径约9.2cm；向水中倾入样品时，尽量快地倾入，并且尽量均匀分布在烧杯底；整个过程中烧杯静置，不进行搅拌；计算从倾入样品到完全溶解的时间，每个试样重复5次，取均值作为该样品的溶解时间(秒，s)。

[0177] 以上组合物R1制备成散剂，是一种低渗口服补液盐，在本发明中以及本领域技术人员可称为“口服补液盐散III”或者类似的名称，可以包装成规格为5.125g，这是一种是不含辅料的配方，是选用世界卫生组织和国际儿童基金会推荐的低钠、低糖的新配方，处方如下

[0178]

[0179] 实施例2

[0180] 处方：1重量份的氯化钾、2.33重量份的氯化钠、1.93重量份的枸橼酸钠、和13.3重量份的葡萄糖。得到的本发明组合物可记为R2。

[0181] 制备方法：参照实施例1的方法进行，结果：

[0182] (i)团聚现象：各混合步骤没有团块出现；

[0183] (ii)混合时间：步骤(5)混合所需时间0.7h；

[0184] (iii)溶解时间：溶解时间85s。

[0185] 实施例3

[0186] 处方：1重量份的氯化钾、2.4重量份的氯化钠、1.6重量份的枸橼酸钠、和14重量份的葡萄糖。

[0187] 制备方法：参照实施例1的方法进行，结果：

[0188] (i)团聚现象：各混合步骤没有团块出现；

[0189] (ii)混合时间：步骤(5)混合所需时间0.9h；

[0190] (iii)溶解时间：溶解时间90s。

[0191] 实施例4

[0192] 处方：1重量份的氯化钾、1.5重量份的氯化钠、2.2重量份的枸橼酸钠、和7重量份的葡萄糖。

[0193] 制备方法：参照实施例1的方法进行，结果：

[0194] (i)团聚现象：各混合步骤没有团块出现；

[0195] (ii)混合时间：步骤(5)混合所需时间1.1h；

[0196] (iii)溶解时间：溶解时间105s。

[0197] 实施例5

[0198] 处方：1重量份的氯化钾、1.65重量份的氯化钠、2.03重量份的枸橼酸钠、和8.55重量份的葡萄糖。

[0199] 制备方法：参照实施例1的方法进行，结果：

[0200] (i)团聚现象：各混合步骤没有团块出现；

[0201] (ii)混合时间：步骤(5)混合所需时间0.6h；

[0202] (iii)溶解时间：溶解时间140s。

[0203] 实施例6

[0204] 处方：1重量份的氯化钾、1.82重量份的氯化钠、1.84重量份的枸橼酸钠、和9.45重量份的葡萄糖。

[0205] 制备方法：参照实施例1的方法进行，结果：

[0206] (i)团聚现象：各混合步骤没有团块出现；

[0207] (ii)混合时间：步骤(5)混合所需时间0.9h；

[0208] (iii)溶解时间：溶解时间125s。

[0209] 实施例7

[0210] 处方：1重量份的氯化钾、2.45重量份的氯化钠、1.84重量份的枸橼酸钠、和14重量份的葡萄糖。

[0211] 制备方法：参照实施例1的方法进行，结果：

[0212] (i)团聚现象：各混合步骤没有团块出现；

[0213] (ii)混合时间：步骤(5)混合所需时间0.9h；

[0214] (iii)溶解时间：溶解时间105s。

[0215] 实施例8

[0216] 处方：1重量份的氯化钾、2.22重量份的氯化钠、2.03重量份的枸橼酸钠、和12.67重量份的葡萄糖；此外还加入总物料重量0.01％的糖精钠，以用于改善口感。

[0217] 制备方法：参照实施例1的方法进行，结果：

[0218] (i)团聚现象：各混合步骤没有团块出现；

[0219] (ii)混合时间：步骤(5)混合所需时间1.0h；

[0220] (iii)溶解时间：溶解时间95s。

[0221] 实施例9

[0222] 处方与实施例1相同，在步骤(3)中分别设计成葡萄糖比氯化钾量的比率R(即葡萄糖量是氯化钾量倍数)为0.2、0.4、0.5、1、2、2.5、3、3.5、4、5、7、9，制备多个不同工艺过程得到的组合物。结果显示，R为0.2或0.4时或者R大于或等于4时，要达到足够的混合程度，步骤(5)混合所需时间均超过3.2小时，在3.2h至7.9小时之间，例如R＝0.4的混合时间为3.6h，R＝5的混合时间为6.2h。而R在0.5至2的范围内，混合所需时间均低于1.5小时。而R大于2小时的全部试样中，溶解均超过4分钟，在4.2～7.5分钟的范围内。例如R＝2.5时，混合时间2.3小时，溶解时间4.2分钟，例如R＝4时，混合时间4.5小时，溶解时间5.6分钟。并且发现，仅有R为0.5～2的试样，步骤(5)混合所需时间短(1.5小时以内)并且溶解时间短(2.5分钟以内)。

[0223] 另外发现，在这些混合时间较长的组合物中，例如R＝0.2、0.4、2.5、3、3.5、4、5、7、9的各组合物制备过程中，均出现了不同程度的大小不等的团块出现，这可能是造成混合时间延长的原因。但是R＝0.5～2的各组合物制备过程中均未出现聚团现象。

[0224] 实施例10

[0225] 在一些试验中，处方与实施例1相同，在步骤(3)中使全量氯化钠与葡萄糖混合