一种氧头孢类化合物的制备方法

摘要

本发明涉及一种氧头孢类化合物的制备方法，属于药物合成技术领域。为了解决现有技术中氧头孢类化合物式Ⅰ化合物的合成路线过长及采用氯气所存在的技术问题，实现简化工艺，对环境友好的目的。提供一种氧头孢类化合物的制备方法，在有机溶剂中使将式Ⅱ化合物与甲醇锂、次氯酸叔丁酯进行反应得到式Ⅲ化合物；然后，在敷酸剂和缩合剂存在的条件下，使式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物1-甲基-5-巯基四氮唑进行缩合反应，得到相应的最终产物。本发明通过采用氧头孢烯和1-甲基-5-巯基四氮唑为起始原料，通过“一锅法”合成产物，避免了副反应的影响，简化生产工艺；且得到的产品收率高，摩尔收率能够达到65%以上，纯度能够达到95%以上。

权利要求

1.一种氧头孢类化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

A、在有机溶剂中将式Ⅱ化合物与甲醇锂、次氯酸叔丁酯在-100℃～-40℃的条件下进行反应得到式Ⅲ化合物；所述有机溶剂选自卤代烷烃、醚溶剂中的一种或几种；所述卤代烷烃选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷中的一种或几种；所述醚溶剂选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二氧六环；

其中，式Ⅱ中R选自H、CH3中的一种；

B、在敷酸剂和缩合剂存在的条件下，使式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物1-甲基-5-巯基四氮唑在-10℃～35℃的条件下进行缩合反应，得到式Ⅰ化合物氧头孢类化合物；所述敷酸剂选自有机碱或无机碱；所述缩合剂选自缩合剂选自磺酰氯、C1～C3的烷基磺酰氯、芳基磺酰氯、NCS中的一种或几种；

2.根据权利要求1所述的氧头孢中间体的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的氧头孢类化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机碱选自吡啶、哌啶、二乙胺、吗啉、三乙胺中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的氧头孢类化合物的制备方法，其特征在于，所述的无机碱为弱碱性无机碱，所述的弱碱性无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或几种。

5.根据权利要求1或2任意一项所述的氧头孢类化合物的制备方法，其特征在于，步骤B中所述的缩合剂选自甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、磺酰氯、NCS中的一种或几种。

6.根据权利要求1或2所述的氧头孢类化合物的制备方法，其特征在于，所述的式Ⅱ化合物与缩合剂的摩尔比为1：1～3。

说明书

一种氧头孢类化合物的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种抗生素类药物化合物，尤其涉及一种氧头孢类化合物的制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

[0002] 氧头孢烯类抗生素因为其特殊的结构，如拉氧头孢、氟氧头孢等，在母核7位有一个α甲氧基，由于甲氧基的空间位阻作用，能够阻止酶分子与抗生素的β内酰胺环接近，使抗生素的β内酰胺环在阻止细菌细胞壁合成之前不被酶分子破坏，提高了药物对β-内酰胺酶的稳定性，并提高了对厌氧菌的活性，细菌很少产生耐药性，如氧头孢烯类抗生素拉氧头孢化合物。

[0003]

[0004] 而对于现有的氧头孢烯类抗生素化合物的制备过程中，一般先通过以式Ⅱ化合物为原料合成式Ⅰ化合物，再进一步合成氧头孢烯类抗生素化合物：

[0005]

[0006] 式Ⅰ和式Ⅱ化合物中R选自氢、甲基中的一种。而对于合成过程中式Ⅰ化合物的合成非常重要，现有技术中通常是先以氧头孢烯化合物Ⅱ为原料，与氯气进行加成反应，然后再在碱性条件下脱去一分子氯化氢得到烯丙基氯中间体，然后再进行甲氧基化，最后与1-甲基-5-巯基四氮唑反应得到目标产物式Ⅰ化合物；该合成方法的反应式如下：

[0007]

[0008] 但该方法存在以下缺点：

[0009] （1）反应步骤长，需要四步反应，且反应过程副反应多，不易控制；

[0010] （2）工成过程中需要使用液氯，对环境不友好，且对生产设备的要求也较高，不利于工业化生产。

发明内容

[0011] 本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提出一种氧头孢类化合物的制备方法，解决了现有技术中氧头孢类化合物式Ⅰ化合物的合成路线过长及采用氯气所存在的技术问题，实现简化工艺，对环境友好的目的。

[0012] 本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种氧头孢类化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：

[0013] A、在有机溶剂中使将式Ⅱ化合物与甲醇锂、次氯酸叔丁酯进行反应得到式Ⅲ化合物；

[0014]

[0015] 其中，式Ⅱ中R表示H、CH3中的一种；

[0016] B、在敷酸剂和缩合剂存在的条件下，使式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物1-甲基-5-巯基四氮唑进行缩合反应，得到式Ⅰ化合物；

[0017]

[0018] 在上述的氧头孢类化合物的制备方法中，步骤A中所述的有机溶剂选自卤代烷烃、醚溶剂、酯溶剂中的一种或几种。所述的卤代烷烃选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、一氯甲烷、二氯乙烷中的一种或几种；所述的酯溶剂选自乙酸乙酯、乙酯丙酯等；所述的醚溶剂选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氧六环等。作为优选，步骤A中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚中的一种或几种。进一步的优选，所述的有机溶剂至少含有卤代烷烃。能够使原料和反应生成的产物更好的溶解，增加反应效率；另一方面，考虑到生产过程中溶剂的价格和可回收性，以及溶剂对原料和产物的溶解性，作为进一步的优选，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿中的一种或两种。有机溶剂的加入量并没有具体的限定，作为优选，所述的有机溶剂的加入量为式Ⅱ化合物：有机溶剂的重量比为1：8～12。

[0019] 在上述的氧头孢类化合物的制备方法中，步骤A中所述的反应的温度为-100℃～-40℃。能够减少副反应的产生，减少杂质的产生和提高产品纯度。作为优选，所述的反应的温度为-60℃～-45℃。步骤A中所述的反应的时间为0.5～3.0小时。

[0020] 在上述的氧头孢类化合物的制备方法中，步骤A中所述的式Ⅱ化合物与甲醇锂的摩尔比为1：2.0～5.0，优选为1：2.5～3.5；所述的式Ⅱ化合物与次氯酸叔丁酯的摩尔比为1：1.0～3.0，优选为1：1.2～2.5。作为进一步的优选，将步骤A中所述的甲醇锂先溶于甲醇溶液中，使甲醇锂的质量浓度为8.0%～15%。

[0021] 在上述的氧头孢类化合物的制备方法中，步骤A中反应结束之后，还包括后处理过程。更具体的说，所述的后处理为将步骤A得到的反应液进行洗涤、干燥处理。通过洗涤步骤，能够除去体系中的部分杂质，提高产品的纯度。

[0022] 在上述的氧头孢类化合物的制备方法中，步骤B中所述的敷酸剂选自有机碱或无机碱。通过加入敷酸剂能够有效的将体系中的酸中和，使反应更有利于向正方向进行，提高反应的效率，同时，还能够减少副反应的产生，提高产品的质量。作为优选，所述的有机碱选自吡啶、哌啶、二乙胺、吗啉、三乙胺中的一种或几种。所述的无机碱为弱碱性无机碱，所述的弱碱性无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或几种。采用弱碱性敷酸剂既能够使反应往正方向进行，又能够进一步保证反应体系中产物的稳定性，使不易分解，减少副产物的生产，提高产品的质量。作为进一步的优选，所述的敷酸剂选自吗啉、三乙胺中的一种或两种。

[0023] 在上述的氧头孢类化合物的制备方法中，步骤B中所述的敷酸剂的用量为式Ⅱ化合物与敷酸剂的摩尔比为1：2～4，优选为1：2.5～3.5。

[0024] 在上述的氧头孢类化合物的制备方法中，步骤B中所述的缩合剂选自磺酰氯、C1～C3的烷基磺酰氯、芳基磺酰氯、NCS中的一种或几种。所述的NCS也称为N-氯代丁二酰亚胺。作为优选，所述的缩合剂选自甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、磺酰氯、NCS中的一种或几种。

[0025] 在上述的氧头孢类化合物的制备方法中，所述的式Ⅱ化合物与缩合剂的摩尔比为1：1.0～3.0，优选为1：1.2～2.0。

[0026] 在上述的氧头孢类化合物的制备方法中，所述的式Ⅱ化合物与式Ⅳ化合物1-甲基-5-巯基四氮唑的摩尔比为1：1.0～2.0。

[0027] 在上述的氧头孢类化合物的制备方法中，步骤B中所述的缩合反应的温度为-10℃～35℃。作为优选，所述的缩合反应的温度为-5℃～5℃。

[0028] 在上述的氧头孢类化合物的制备方法中，步骤B中所述的缩合反应的时间为0.5～10小时。

[0029] 在上述的氧头孢类化合物的制备方法中，步骤B中所述的缩合反应结束之后，还包括后处理过程。更具体的说，所述的后处理为将步骤B缩合反应结束后得到的反应液进行洗涤、干燥、蒸馏处理。通过洗涤步骤，能够进一步除去体系中的部分杂质，提高产品的纯度。

[0030] 在上述的氧头孢类化合物的制备方法中，步骤B之后还包括结晶步骤。作为优选，将步骤B中得到的式Ⅰ化合物加入醇溶剂中进行结晶。能够进一步提高产品的纯度。更具体的说，室温条件下，将式Ⅰ化合物加入醇溶剂中，搅拌，然后，再降温结晶，得结晶后相应的产物Ⅰ化合物。作为优选，所述的醇溶剂选自C1～C4的醇溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇等。

[0031] 本发明的氧头孢类化合物的制备方法的反应方程式如下：

[0032]

[0033] 综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：

[0034] 1.本发明的氧头孢类化合物的制备方法，通过采用氧头孢和1-甲基-5-巯基四氮唑为起始原料，通过“一锅法”合成产物，避免了其它副反应的影响，能够有效的利用原料的反应活性，大大提高了收率，减少的反应路线，简化生产工艺，更有利于工业化生产。

[0035] 2.本发明的氧头孢类化合物的制备方法，通过对方法的改进，避免了采用氯气，既保证的安全生产的要求，又能够实现采用一般的设备就能够符合要求，不需要现有的采用氯气时对设备的高要求，降低了生产成本。

[0036] 3.本发明的氧头孢类化合物的制备方法，具有反应路线短，有利于生产操作的优点，且最终得到的产品收率高，产品摩尔收率能够达到65%以上，HPLC纯度能够达到95%以上。

附图说明

[0037] 图1是本发明的方法得到的7-(4-甲基-苯甲酰)氨基)-7-甲氧基-(3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲酯的IR谱图；

具体实施方式

[0038] 下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。

[0039] 实施例1

[0040] 式Ⅰ化合物7-(苯甲酰)氨基)-7-甲氧基-(3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲酯的制备方法：

[0041]

[0042] 在2000mL的四口瓶中加入500mL二氯甲烷，然后加入47g（0.1mol）式Ⅱ化合物，其中式Ⅱ化合物中R为氢，搅拌至溶解澄清，用液氮降温至-45℃，再缓慢加入15g（0.14mol）次氯酸叔丁酯,开始滴加甲醇锂的甲醇溶液，其中甲醇锂为15g（0.4mol），甲醇为150mL，滴加过程中控制温度为-45℃，滴加完毕后，继续控制温度为-45℃的条件下反应2.0小时，反应结束后，采用TLC检测，流动相为石油醚：乙酸乙酯为2：1，检测结果为反应完全，然后加入20mL乙酸，搅拌20分钟，再加入质量浓度为5%的硫代硫酸钠水溶液500mL，再搅拌洗涤10分钟，静置、分层，收集有机相，去除水相，然后再向有机相中加入100mL饱和氯化钠水溶液，搅拌洗涤30分钟，静置、分层，收集有机相，去除水相，然后，再向有机相中加入20g无水硫酸钠进行干燥，搅拌30分钟，过滤，得到式Ⅲ化合物的二氯甲烷溶液；

[0043] 向上述得到的式Ⅲ化合物的二氯甲烷溶液中加入14g（0.12mol）式Ⅳ化合物1-甲基-5-巯基四氮唑，搅拌条件下，采用冷冻盐水降温至-10℃，然后，同时滴加13g（0.11mol）甲磺酰氯和32g（0.32mol）三乙胺，滴加过程中控制温度在-10℃，滴加完毕后，缓慢升温至25℃，继续进行缩合反应5小时，反应结束后，采用TLC检测，流动相为石油醚与乙酸乙酯为2：1，结果显示反应完全，然后，缓慢加入300mL水，搅拌15分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，再向收集的有机相中加入300mL质量浓度为2%的盐酸水溶液进行洗涤，搅拌洗涤15分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，再向收集的有机相中加入200mL质量浓度为5%的小苏打水溶液进行洗涤，搅拌洗涤15分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，然后，再向收集的有机相中加入200mL饱和食盐水溶液进行洗涤，搅拌洗涤15分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，最后向收集的有机相中加入10g无水硫酸钠进行干燥，搅拌30分钟，过滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏回收二氯甲烷，控制减压蒸馏的温度不高于40℃，蒸馏至干，得到相应的产物式Ⅰ化合物，为了进一步提高产品的纯度，将得到的相应的产物式Ⅰ化合物加入150mL甲醇溶剂中，室温下，搅拌1小时，然后，缓慢降温至5℃，控制温度，再搅拌析晶1小时，过滤，滤饼用甲醇洗涤3次，每次用30mL甲醇洗涤，烘干，得相应的产物式Ⅰ化合物40.2g，HPLC纯度为97.5%。

[0044] 实施例2

[0045] 式Ⅰ化合物7-(苯甲酰)氨基)-7-甲氧基-(3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲酯的制备方法[0046]

[0047] 在2000mL的四口瓶中加入550mL氯仿，然后加入47g（0.1mol）式Ⅱ化合物，其中式Ⅱ化合物中R为氢，搅拌至溶解澄清，用液氮降温至-50℃，再缓慢加入10.8g（0.1mol）次氯酸叔丁酯,开始滴加甲醇锂的甲醇溶液，其中，甲醇锂的甲醇溶液中甲醇锂为19g（0.5mol），甲醇为200mL，滴加过程中控制温度为-50℃，滴加完毕后，继续控制温度为-50℃的条件下反应2.5小时，反应结束后，采用TLC检测，流动相为石油醚：乙酸乙酯为2：1，检测结果为反应完全，然后加入20mL乙酸，搅拌20分钟，再加入质量浓度为5%的硫代硫酸钠水溶液500mL，再搅拌10分钟，静置、分层，收集有机相，去除水相，然后再向有机相中加入100mL饱和氯化钠水溶液，搅拌洗涤30分钟，静置、分层，收集有机相，去除水相，最后，再向有机相中加入20g无水硫酸钠进行干燥，搅拌30分钟，过滤，得到式Ⅲ化合物的氯仿溶液；

[0048] 向上述得到的式Ⅲ化合物的氯仿溶液中加入11.6g（0.1mol）式Ⅳ化合物1-甲基-5-巯基四氮唑，搅拌条件下，采用冷冻盐水降温至-5℃，然后，同时滴加21g（0.12mol）苯磺酰氯和25g（0.25mo l）三乙胺，滴加过程中控制温度在-5℃，滴加完毕后，缓慢升温至35℃，控制温度继续进行缩合反应3.0小时，反应结束后，采用TLC检测，流动相为石油醚与乙酸乙酯为2：1，结果显示反应完全，缓慢加入300mL水，搅拌15分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，再向收集的有机相中加入300mL质量浓度为3.0%的盐酸水溶液进行洗涤，搅拌洗涤20分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，再向收集的有机相中加入200mL质量浓度为5%的小苏打水溶液进行洗涤，搅拌洗涤15分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，然后，再向收集的有机相中加入200mL饱和食盐水溶液进行洗涤，搅拌洗涤15分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，最后向收集的有机相中加入15g无水硫酸钠进行干燥，搅拌30分钟，过滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏回收氯仿，控制减压蒸馏的温度不高于35℃，蒸馏至干，得到相应的产物式Ⅰ化合物，为了进一步提高产品的纯度，将得到的相应的产物式Ⅰ化合物加入150mL无水乙醇溶剂中，室温下，搅拌1小时，然后，缓慢降温至
0℃，控制温度，再搅拌析晶1.5小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤3次，每次用30mL无水乙醇洗涤，将得到的固体物质烘干，得相应的产物式Ⅰ化合物40.2g，产物的摩尔收率为66%，HPLC纯度为98.0%。

[0049] 实施例3

[0050] 式Ⅰ化合物7-(苯甲酰)氨基)-7-甲氧基-(3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲酯的制备方法[0051]

[0052] 在2000mL的四口瓶中加入550mL二氯甲烷和50ml二氧六环，然后加入47g（0.1mo l）式Ⅱ化合物，其中式Ⅱ化合物中R为氢，搅拌至溶解澄清，用液氮降温至-60℃，再缓慢加入21.7g（0.2mol）次氯酸叔丁酯,开始滴加甲醇锂的甲醇溶液，其中，甲醇锂的甲醇溶液中甲醇锂为13.3g（0.35mol），甲醇为180mL，滴加过程中控制温度为-60℃，滴加完毕后，继续控制温度为-60℃的条件下反应3.0小时，反应结束后，采用TLC检测，流动相为石油醚：乙酸乙酯为2：1，检测结果为反应完全，然后加入20mL乙酸，搅拌20分钟，再加入质量浓度为5%的硫代硫酸钠水溶液500mL，再搅拌10分钟，静置、分层，收集有机相，去除水相，然后再向有机相中加入100mL饱和氯化钠水溶液，搅拌洗涤30分钟，静置、分层，收集有机相，去除水相，最后，再向有机相中加入20g无水硫酸钠进行干燥，搅拌30分钟，过滤，得到相应的式Ⅲ化合物的二氯甲烷溶液；

[0053] 向上述得到的式Ⅲ化合物的二氯甲烷溶液中加入17.4g（0.15mo l）式Ⅳ化合物1-甲基-5-巯基四氮唑，搅拌条件下，采用冰水降温至0℃，然后，同时滴加38g（0.2mol）缩合剂对甲苯磺酰氯和30.5g（0.35mol）敷酸剂吗啉，滴加过程中控制温度在0℃，滴加完毕后，缓慢升温至20℃，控制温度继续进行缩合反应8.0小时，反应结束后，采用TLC检测，流动相为石油醚与乙酸乙酯为2：1，结果显示反应完全，缓慢加入300mL水，搅拌15分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，再向收集的有机相中加入300mL质量浓度为5%的盐酸水溶液进行洗涤，搅拌洗涤20分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相；再向收集的有机相中加入200mL质量浓度为5%的小苏打水溶液进行洗涤，搅拌洗涤15分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，然后，再向收集的有机相中加入200mL饱和食盐水溶液进行洗涤，搅拌洗涤15分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，最后向收集的有机相中加入15g无水硫酸钠进行干燥，搅拌30分钟，过滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏回收二氯甲烷，控制减压蒸馏的温度不高于35℃，蒸馏至干，得到相应的产物式Ⅰ化合物，为了进一步提高产品的纯度，将得到相应的产物式Ⅰ化合物加入150mL异丙醇溶剂中，室温下，搅拌1小时，然后，缓慢降温至-5℃，控制温度，再搅拌析晶1.0小时，过滤，滤饼用异丙醇洗涤3次，每次用30mL异丙醇洗涤，将所得固体烘干，得相应的产物式Ⅰ化合物40.9g，产物的摩尔收率为
67%，HPLC纯度为98.2%。

[0054] 实施例4

[0055] 式Ⅰ化合物7-(苯甲酰)氨基)-7-甲氧基-(3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲酯的制备方法[0056]

[0057] 在2000mL的四口瓶中加入550mL氯仿和50ml四氢呋喃，然后加入47g（0.1mol）式Ⅱ化合物，其中式Ⅱ化合物中R为氢，搅拌至溶解澄清，用液氮降温至-40℃，再缓慢加入16.3g（0.15mol）次氯酸叔丁酯,开始滴加甲醇锂的甲醇溶液，其中，甲醇锂的甲醇溶液中甲醇锂为7.8g（0.2mol），甲醇为110mL，滴加过程中控制温度为-40℃，滴加完毕后，继续控制温度为-40℃的条件下反应0.5小时，反应结束后，采用TLC检测，流动相为石油醚：乙酸乙酯为2：1，检测结果为反应完全，然后加入20mL乙酸，搅拌20分钟，再加入质量浓度为
5%的硫代硫酸钠水溶液500mL，再搅拌10分钟，静置、分层，收集有机相，去除水相，然后再向有机相中加入100mL饱和氯化钠水溶液，搅拌洗涤30分钟，静置、分层，收集有机相，去除水相，最后，再向有机相中加入20g无水硫酸钠进行干燥，搅拌30分钟，过滤，得到式Ⅲ化合物的氯仿溶液；

[0058] 向上述得到的式Ⅲ化合物的氯仿溶液中加入23.2g（0.2mol）式Ⅳ化合物1-甲基-5-巯基四氮唑，搅拌条件下，采用冷冻盐水降温至-10℃，然后，同时滴加12g（0.1mol）缩合剂甲磺酰氯和0.2mo l敷酸剂哌啶，滴加过程中控制温度在-10℃，滴加完毕后，缓慢升温至10℃，控制温度继续进行缩合反应10小时，反应结束后，采用TLC检测，流动相为石油醚与乙酸乙酯为2：1，结果显示反应完全，缓慢加入300mL水，搅拌15分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，再向收集的有机相中加入300mL质量浓度为5%的盐酸水溶液进行洗涤，搅拌洗涤20分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相；再向收集的有机相中加入200mL质量浓度为5%的小苏打水溶液进行洗涤，搅拌洗涤15分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，然后，再向收集的有机相中加入200mL饱和食盐水溶液进行洗涤，搅拌洗涤15分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，最后向收集的有机相中加入15g无水硫酸钠进行干燥，搅拌30分钟，过滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏回收氯仿，控制减压蒸馏的温度不高于35℃，蒸馏至干，得到产物式Ⅰ化合物，为了进一步提高产品的纯度，将得到的产物式Ⅰ化合物加入150mL甲醇溶剂中，室温下，搅拌1小时，然后，缓慢降温至-5℃，控制温度，再搅拌析晶1.0小时，过滤，滤饼用甲醇洗涤3次，每次用30mL甲醇洗涤，将所得固体烘干，得相应的产物式Ⅰ化合物40g，产物的摩尔收率为65.8%，HPLC纯度为98.1%。

[0059] 实施例5

[0060] 式Ⅰ化合物7-(苯甲酰)氨基)-7-甲氧基-(3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲酯的制备方法：

[0061]

[0062] 在2000mL的四口瓶中加入500mL二氯甲烷，然后加入47g（0.1mol）式Ⅱ化合物，其中式Ⅱ化合物中R为氢，搅拌至溶解澄清，用液氮降温至-55℃，再缓慢加入14g（0.13mo l）次氯酸叔丁酯,开始滴加甲醇锂的甲醇溶液，其中甲醇锂的甲醇溶液中甲醇锂为9.5g（0.25mo l），甲醇锂的质量浓度为15%，滴加过程中控制温度为-55℃，滴加完毕后，继续控制温度为-55℃的条件下反应1.5小时，反应结束后，采用TLC检测，流动相为石油醚：乙酸乙酯为2：1，检测结果为反应完全，然后加入20mL乙酸，搅拌20分钟，再加入质量浓度为5%的硫代硫酸钠水溶液500mL，再搅拌10分钟，静置、分层，收集有机相，去除水相，然后再向有机相中加入100mL饱和氯化钠水溶液，搅拌洗涤30分钟，静置、分层，收集有机相，去除水相，然后，再向有机相中加入20g无水硫酸钠进行干燥，搅拌30分钟，过滤，得到式Ⅲ化合物的二氯甲烷溶液；

[0063] 向上述得到的式Ⅲ化合物的二氯甲烷溶液中加入16.3g（0.14mo l）式Ⅳ化合物1-甲基-5-巯基四氮唑，搅拌条件下，采用冷冻盐水降温至-5℃，然后，同时滴加0.3mo l缩合剂NCS和29.4g（0.35mo l）碳酸氢钠，滴加过程中控制温度在-5℃，滴加完毕后，缓慢升温至15℃，继续进行缩合反应7小时，反应结束后，采用TLC检测，流动相为石油醚与乙酸乙酯为2：1，结果显示反应完全，然后，缓慢加入300mL水，搅拌15分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，再向收集的有机相中加入300mL质量浓度为2%的盐酸水溶液进行洗涤，搅拌洗涤15分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，再向收集的有机相中加入200mL质量浓度为5%的小苏打水溶液进行洗涤，搅拌洗涤15分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，然后，再向收集的有机相中加入200mL饱和食盐水溶液进行洗涤，搅拌洗涤15分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，最后向收集的有机相中加入10g无水硫酸钠进行干燥，搅拌30分钟，过滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏回收二氯甲烷，控制减压蒸馏的温度不高于40℃，蒸馏至干，得到产物式Ⅰ化合物，为了进一步提高产品的纯度，将得到的产物式Ⅰ化合物加入150mL甲醇溶剂中，室温下，搅拌1小时，然后，缓慢降温至5℃，控制温度，再搅拌析晶1小时，过滤，滤饼用甲醇洗涤3次，每次用30mL甲醇洗涤，将所得固体烘干，得产物式Ⅰ化合物41g，产物的摩尔收率为67.2%，HPLC纯度为97.5%。

[0064] 实施例6

[0065] 式Ⅰ化合物7-(苯甲酰)氨基)-7-甲氧基-(3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲酯的制备方法：

[0066]

[0067] 具体的制备方法同实施例5中所述的制备方法一致，区别在于，本实施例中所用的敷酸剂为碳酸钠、碳酸钾中的一种，本实施例中所述的缩合剂为苯磺酰氯、磺酰氯中的一种，其中，所述的式Ⅱ化合物与敷酸剂的摩尔比为1：3.0，所述的Ⅱ化合物与缩合剂的摩尔比为1：1.3。最终所得相应产品的摩尔收率达到65%以上，HPLC纯度达到95%以上。

[0068] 实施例7

[0069] 式Ⅰ化合物7-(苯甲酰)氨基)-7-甲氧基-(3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲酯的制备方法：

[0070]

[0071] 具体的制备方法同实施例1中所述的方法一致，区别在于，本实施例中所用的敷酸剂为吡啶、哌啶、吗啉、三乙胺中的两种或两种以上，本实施例中所述的缩合剂为甲磺酰氯，其中，所述的式Ⅱ化合物与敷酸剂的摩尔比为1：2.5，所述的Ⅱ化合物与缩合剂甲磺酰氯的摩尔比为1：1.2。最终所得相应的产品的摩尔收率达到65%以上，HPLC纯度达到95%以上。

[0072] 实施例8

[0073] 式Ⅰ化合物7-(苯甲酰)氨基)-7-甲氧基-(3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲酯的制备方法：

[0074]

[0075] 具体的制备方法同实施例1中所述的方法一致，区别在于，本实施例中所用的敷酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的两种或两种以上，本实施例中所述的缩合剂为甲磺酰氯，其中，所述的式Ⅱ化合物与敷酸剂的摩尔比为1：3.0，所述的Ⅱ化合物与缩合剂甲磺酰氯的摩尔比为1：1.3。最终所得相应的产品的摩尔收率达到65%以上，HPLC纯度达到95%以上。

[0076] 实施例9

[0077] 式Ⅰ化合物7-(4-甲基-苯甲酰)氨基)-7-甲氧基-(3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲酯的制备方法：

[0078]

[0079] 在2000mL的四口瓶中加入500mL二氯甲烷，然后加入48g（0.1mol）式Ⅱ化合物，其中式Ⅱ化合物中R为甲基，搅拌至溶解澄清，用液氮降温至-50℃以下，再缓慢加入15g（0.14mol）次氯酸叔丁酯,开始滴加甲醇锂的甲醇溶液，其中甲醇锂的甲醇溶液中甲醇锂为19g（0.5mol），且甲醇锂的质量浓度10%，滴加过程中控制温度为-50℃，滴加完毕后，继续控制温度为-50℃的条件下反应3.0小时，反应结束后，采用TLC检测，流动相为石油醚：乙酸乙酯为2：1，检测结果为反应完全，然后加入20mL乙酸，搅拌20分钟，再加入质量浓度为5%的硫代硫酸钠水溶液500mL，再搅拌10分钟，静置、分层，收集有机相，去除水相，然后再向有机相中加入100mL饱和氯化钠水溶液，搅拌洗涤30分钟，静置、分层，收集有机相，去除水相，然后，再向有机相中加入20g无水硫酸钠进行干燥，搅拌30分钟，过滤，得到式Ⅲ化合物的二氯甲烷溶液；

[0080] 向上述得到的式Ⅲ化合物的二氯甲烷溶液中加入14g（0.12mo l）式Ⅳ化合物1-甲基-5-巯基四氮唑，搅拌条件下，采用冷冻盐水降温至-5℃，然后，同时滴加11.8g（0.10mol）缩合剂甲磺酰氯和30.5g（0.35mol）敷酸剂吗啉，滴加过程中控制温度在-5℃，滴加完毕后，缓慢升温至10℃，继续进行缩合反应10小时，反应结束后，采用TLC检测，流动相为石油醚与乙酸乙酯为2：1，结果显示反应完全，然后，缓慢加入300mL水，搅拌15分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，再向收集的有机相中加入300mL质量浓度为2%的盐酸水溶液进行洗涤，搅拌洗涤15分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，再向收集的有机相中加入200mL质量浓度为5%的小苏打水溶液进行洗涤，搅拌洗涤15分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，然后，再向收集的有机相中加入200mL饱和食盐水溶液进行洗涤，搅拌洗涤15分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，最后向收集的有机相中加入10g无水硫酸钠进行干燥，搅拌30分钟，过滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏回收二氯甲烷，控制减压蒸馏的温度不高于40℃，蒸馏至干，得到产物式Ⅰ化合物，为了进一步提高产品的纯度，将得到的产物式Ⅰ化合物加入150mL甲醇溶剂中，室温下，搅拌1小时，然后，缓慢降温至5℃，控制温度在5℃，再搅拌析晶1小时，过滤，滤饼用甲醇洗涤3次，每次用30mL甲醇洗涤，将所得固体烘干，得相应的产物式Ⅰ化合物41.4g，摩尔收率为66%，HPLC纯度为97.8%。

[0081] 实施例10

[0082] 式Ⅰ化合物7-(4-甲基-苯甲酰)氨基)-7-甲氧基-(3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲酯的制备方法：

[0083]

[0084] 在2000mL的四口瓶中加入500mL氯仿，然后加入48g（0.1mol）式Ⅱ化合物，其中式Ⅱ化合物中R为甲基，搅拌至溶解澄清，用液氮降温至-40℃，再缓慢加入21.7g（0.2mol）次氯酸叔丁酯,开始滴加甲醇锂的甲醇溶液，其中，所用的甲醇锂的甲醇溶液中甲醇锂为13.3g（0.35mol），甲醇锂的质量浓度为7%，滴加过程中控制温度为-40℃，滴加完毕后，继续控制温度为-40℃的条件下反应2.5小时，反应结束后，采用TLC检测，流动相为石油醚：
乙酸乙酯为2：1，检测结果为反应完全，然后加入20mL乙酸，搅拌20分钟，再加入质量浓度为5%的硫代硫酸钠水溶液500mL，再搅拌10分钟，静置、分层，收集有机相，去除水相，然后再向有机相中加入100mL饱和氯化钠水溶液，搅拌洗涤30分钟，静置、分层，收集有机相，去除水相，然后，再向有机相中加入20g无水硫酸钠进行干燥，搅拌30分钟，过滤，得到式Ⅲ化合物的氯仿溶液；

[0085] 向上述步骤得到的式Ⅲ化合物的氯仿溶液中加入17.4g（0.15mol）式Ⅳ化合物1-甲基-5-巯基四氮唑，搅拌条件下，采用冷冻盐水降温至5℃，然后，同时滴加0.2mo l缩合剂对甲苯磺酰氯和21g（0.25mol）敷酸剂哌啶，滴加过程中控制温度在5℃，滴加完毕后，继续控制温度在5℃，进行缩合反应9小时，反应结束后，采用TLC检测，流动相为石油醚与乙酸乙酯为2：1，结果显示反应完全，然后，缓慢加入300mL水，搅拌15分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，再向收集的有机相中加入300mL质量浓度为2%的盐酸水溶液进行洗涤，搅拌洗涤15分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，再向收集的有机相中加入200mL质量浓度为5%的小苏打水溶液进行洗涤，搅拌洗涤15分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，然后，再向收集的有机相中加入200mL饱和食盐水溶液进行洗涤，搅拌洗涤15分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，最后向收集的有机相中加入10g无水硫酸钠进行干燥，搅拌30分钟，过滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏回收氯仿，控制减压蒸馏的温度不高于35℃，蒸馏至干，得到相应产物式Ⅰ化合物，为了进一步提高产品的纯度，室温下，将得到的相应的产物式Ⅰ化合物加入150mL无水乙醇溶剂中，搅拌1小时，然后，缓慢降温至
0℃，控制温度在0℃，再搅拌析晶1小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤3次，每次用30mL无水乙醇洗涤，将所得固体烘干，得相应的产物式Ⅰ化合物41.7g，摩尔收率为66.5%，HPLC纯度为98.2%。

[0086] 实施例11

[0087] 式Ⅰ化合物7-(4-甲基-苯甲酰)氨基)-7-甲氧基-(3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲酯的制备方法：

[0088]

[0089] 在2000mL的四口瓶中加入500mL二氯甲烷和50mL乙二醇二甲醚，然后再加入48g（0.1mol）式Ⅱ化合物，其中式Ⅱ化合物中R为甲基，搅拌至溶解，用液氮降温至-100℃，再缓慢加入11g（0.1mol）次氯酸叔丁酯,开始滴加甲醇锂的甲醇溶液，其中甲醇锂的甲醇溶液中甲醇锂为7.6g（0.2mol），甲醇为100mL，滴加过程中控制温度为-42℃，滴加完毕后，继续控制温度为-42℃的条件下反应2.0小时，反应结束后，采用TLC检测，流动相为石油醚：乙酸乙酯为2：1，检测结果为反应完全，然后加入20mL乙酸，搅拌20分钟，再加入质量浓度为5%的硫代硫酸钠水溶液500mL，再搅拌10分钟，静置、分层，收集有机相，去除水相，然后再向有机相中加入100mL饱和氯化钠水溶液，搅拌洗涤30分钟，静置、分层，收集有机相，去除水相，然后，再向有机相中加入20g无水硫酸钠进行干燥，搅拌30分钟，过滤，得到式Ⅲ化合物的二氯甲烷溶液；

[0090] 向上述步骤得到的式Ⅲ化合物的二氯甲烷溶液中加入23.2g（0.2mol）式Ⅳ化合物1-甲基-5-巯基四氮唑，搅拌条件下，采用冷冻盐水降温至-10℃，然后，同时滴加16g（0.12mol）缩合剂NCS和28g（0.2mol）敷酸剂碳酸钾，滴加过程中控制温度在-10℃，滴加完毕后，继续控制温度在-10℃，进行缩合反应8小时，反应结束后，采用TLC检测，流动相为石油醚与乙酸乙酯为2：1，结果显示反应完全，然后，缓慢加入300mL水，搅拌15分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，再向收集的有机相中加入300mL质量浓度为2%的盐酸水溶液进行洗涤，搅拌洗涤15分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，再向收集的有机相中加入200mL质量浓度为5%的小苏打水溶液进行洗涤，搅拌洗涤15分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，然后，再向收集的有机相中加入200mL饱和食盐水溶液进行洗涤，搅拌洗涤15分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，最后向收集的有机相中加入10g无水硫酸钠进行干燥，搅拌30分钟，过滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏回收二氯甲烷，控制减压蒸馏的温度不高于35℃，蒸馏至干，得到相应产物式Ⅰ化合物，为了进一步提高产品的纯度，室温下，将得到的相应的产物式Ⅰ化合物加入150mL水中，搅拌0.5小时，然后，缓慢降温至5℃，控制温度在5℃，再搅拌结晶1小时，过滤，用乙醇对滤饼进行洗涤3次，每次用20mL，将所得固体烘干，得相应的产物式Ⅰ化合物42g，摩尔收率为67%，HPLC纯度为98.1%。

[0091] 实施例12

[0092] 式Ⅰ化合物7-(4-甲基-苯甲酰)氨基)-7-甲氧基-(3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲酯的制备方法：

[0093]

[0094] 在2000mL的四口瓶中加入500mL氯仿和50mL二氧六环，然后再加入48g（0.1mol）式Ⅱ化合物，其中式Ⅱ化合物中R为甲基，搅拌至溶解，用液氮降温至-45℃，再缓慢加入17.4g（0.16mol）次氯酸叔丁酯,开始滴加甲醇锂的甲醇溶液，其中，甲醇锂的甲醇溶液中甲醇锂为8.7g（0.23mol），甲醇为125mL，滴加过程中控制温度为-45℃，滴加完毕后，继续控制温度为-45℃的条件下反应2.5小时，反应结束后，采用TLC检测，流动相为石油醚：乙酸乙酯为2：1，检测结果为反应完全，然后加入20mL乙酸，搅拌20分钟，再加入质量浓度为
5%的硫代硫酸钠水溶液500mL，再搅拌10分钟，静置、分层，收集有机相，去除水相，然后再向有机相中加入100mL饱和氯化钠水溶液，搅拌洗涤30分钟，静置、分层，收集有机相，去除水相，然后，再向有机相中加入20g无水硫酸钠进行干燥，搅拌30分钟，过滤，得到式Ⅲ化合物的氯仿溶液；

[0095] 向上述步骤得到的式Ⅲ化合物的氯仿溶液中加入12.7g（0.11mol）式Ⅳ化合物1-甲基-5-巯基四氮唑，搅拌条件下，采用冰水降温至-0℃，然后，同时滴加57g（0.3mo l）缩合剂苯磺酰氯和33.6g（0.4mol）敷酸剂碳酸氢钠，滴加过程中控制温度在-0℃，滴加完毕后，继续缓慢升温至35℃，并控制温度在35℃进行缩合反应0.5小时，反应结束后，采用TLC检测，流动相为石油醚与乙酸乙酯为2：1，结果显示反应完全，然后，缓慢加入300mL水，搅拌15分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，再向收集的有机相中加入300mL质量浓度为2%的盐酸水溶液进行洗涤，搅拌洗涤15分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，再向收集的有机相中加入200mL质量浓度为5%的小苏打水溶液进行洗涤，搅拌洗涤15分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，然后，再向收集的有机相中加入200mL饱和食盐水溶液进行洗涤，搅拌洗涤15分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，最后向收集的有机相中加入10g无水硫酸钠进行干燥，搅拌30分钟，过滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏回收氯仿，控制减压蒸馏的温度不高于35℃，蒸馏至干，得到相应产物式Ⅰ化合物，为了进一步提高产品的纯度，室温下，将得到的相应的产物式Ⅰ化合物加入150mL甲醇溶剂中，搅拌
0.5小时，然后，缓慢降温至0℃，控制温度在0℃，再搅拌析晶1小时，过滤，用甲醇对滤饼进行洗涤3次，每次用20mL甲醇，将所得固体烘干，得相应的产物式Ⅰ化合物42g，摩尔收率为
67%，HPLC纯度为98.3%。

[0096] 实施例13

[0097] 式Ⅰ化合物7-(4-甲基-苯甲酰)氨基)-7-甲氧基-(3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲酯的制备方法：

[0098]

[0099] 具体的制备方法同实施例8中所述的方法一致，区别在于，本实施例中所用的敷酸剂为三乙胺，本实施例中所述的缩合剂为磺酰氯，其中，所述的式Ⅱ化合物与敷酸剂三乙胺的摩尔比为1：2.5，所述的Ⅱ化合物与缩合剂磺酰氯的摩尔比为1：1.5。最终相应的产品的摩尔收率为66.4%，HPLC纯度达到97.6%。

[0100] 实施例14

[0101] 式Ⅰ化合物7-(4-甲基-苯甲酰)氨基)-7-甲氧基-(3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲酯的制备方法：

[0102]

[0103] 具体的制备方法同实施例10中所述的方法一致，区别在于，本实施例中所用的敷酸剂为吡啶，本实施例中所述的缩合剂为甲磺酰氯，其中，所述的式Ⅱ化合物与敷酸剂吡啶的摩尔比为1：3.0，所述的Ⅱ化合物与缩合剂甲磺酰氯的摩尔比为1：1.3。最终相应的产品的摩尔收率为66.7%，HPLC纯度达到97.3%。

[0104] 实施例15

[0105] 式Ⅰ化合物7-(4-甲基-苯甲酰)氨基)-7-甲氧基-(3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲酯的制备方法：

[0106]

[0107] 具体的制备方法同实施例10中所述的方法一致，区别在于，本实施例中所用的敷酸剂为吡啶、哌啶、吗啉中的两种或两种以上，本实施例中所述的缩合剂为甲磺酰氯，其中，所述的式Ⅱ化合物与敷酸剂的摩尔比为1：2.8，所述的Ⅱ化合物与缩合剂甲磺酰氯的摩尔比为1：1.4。最终相应的产品的摩尔收率达到65%以上，HPLC纯度达到95%以上。

[0108] 实施例16

[0109] 式Ⅰ化合物7-(4-甲基-苯甲酰)氨基)-7-甲氧基-(3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲酯的制备方法：

[0110]

[0111] 具体的制备方法同实施例11中所述的方法一致，区别在于，本实施例中所用的敷酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的两种或两种以上，本实施例中所用的缩合剂为甲磺酰氯，其中，所述的式Ⅱ化合物与敷酸剂的摩尔比为1：3.2，所述的Ⅱ化合物与缩合剂甲磺酰氯的摩尔比为1：1.2。最终相应的产品的摩尔收率达到65%以上，HPLC纯度达到95%以上。

[0112] 本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。

[0113] 尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。