酶催化合成2,4,5-三取代的咪唑环类衍生物的方法

摘要

本发明公开了一种酶催化合成式(I)所示的2,4,5-三取代的咪唑环类衍生物的方法，所述合成方法为：在有机溶剂中，以苯偶酰、R-CHO醋酸铵为反应物，在酶催化下进行反应，得到2,4,5-三取代的咪唑环类衍生物；所述的酶选自下列一种：脂肪酶Lipase AT30、猪胰α-淀粉酶（α-Amylase from hog pancreas）、来自米曲霉的淀粉酶（Diastase from Aspergillus oryzae）、胰蛋白酶（Trypsin NB from porcine pancreas）、牛血清（蛋白酶Albumin from bovine）。本发明方法反应条件温和，收率较高，对环境友好。

权利要求

1.一种式(I)所示的2,4,5-三取代的咪唑环类衍生物的合成方法，其特征在于所述合成方法为：在乙醇中，以式(II)所示的苯偶酰、式(III)所示的醛和醋酸铵为反应物在酶催化下进行反应，反应温度为30～50℃，反应时间为7～12h，得到2,4,5-三取代的咪唑环类衍生物；所述的酶选自下列一种：高峰氏α-淀粉酶、脂肪酶Lipase AT30；所述苯偶酰、醛(III)和醋酸铵的投料摩尔比为1:1～1.5:1.5～5，所述酶的质量用量以苯偶酰的摩尔用量计为0.035～0.1g/mmol；所述有机溶剂的体积用量以苯偶酰的摩尔用量计为3～

10mL/mmol；

所述的醛(III)为邻氯苯甲醛、间硝基苯甲醛、吡啶-2-甲醛、间甲基苯甲醛、噻吩-2-甲醛、对腈基苯甲醛、或邻甲氧基苯甲醛。

2.如权利要求1所述的2,4,5-三取代的咪唑环类衍生物的合成方法，其特征在于：所述苯偶酰、醛(III)和醋酸铵的投料摩尔比为1:1～1.5:3～4，所述酶的质量用量以苯偶酰的摩尔用量计为0.06～0.08g/mmol；所述有机溶剂的体积用量以苯偶酰的摩尔用量计为4～6mL/mmol。

3.如权利要求1所述的2,4,5-三取代的咪唑环类衍生物的合成方法，其特征在于所述合成方法为：在乙醇中，以式(II)所示的苯偶酰、式(III)所示的醛和醋酸铵为反应物，在脂肪酶Lipase AT30催化下于45℃反应8～10h，得到2,4,5-三取代的咪唑环类衍生物；

所述苯偶酰、醛(III)和醋酸铵的投料摩尔比为1:1:3，所述脂肪酶Lipase AT30的质量用量以苯偶酰的摩尔用量计为0.06～0.08g/mmol；所述乙醇的体积用量以苯偶酰的摩尔用量计为4～6mL/mmol。

说明书

酶催化合成2,4,5-三取代的咪唑环类衍生物的方法

（一）技术领域

[0001] 本发明涉及一种合成2,4,5-三取代的咪唑环类衍生物的方法。（二）背景技术

[0002] 咪唑及其衍生物具有质子授—受性能、共轭酸碱性能、络合配位性能,享有“生物催化剂”、“生物配体”之美誉。在自然界,咪唑作为许多酶的活性中心功能基,参与了重要的生物化学反应,对生命活动起着十分重要的作用。许多药物、酶抑制剂等也含有咪唑中心功能基。同时是天然产物和药物中常见的杂环化合物,具有多种生物活性及药理活性，在医学上其抗菌、抗病毒、消炎等生物活性非常显著，同时也常用于环氧树脂固化(促进)剂、尿烷触媒、铜的防锈、炸药控制剂以及电解质等领域。

[0003] 到目前为止已经报道了很多关于合成2,4,5-三取代咪唑的方法，其中使用苯偶酰、R-CHO与醋酸铵一锅法合成的方法是目前使用较多的合成方法，同时，也有很多新的催化剂和方法被用于该合成反应中，像InCl3、微波法、Sc(OTf)3、硅酸盐、离子液体等。这些方法存在着操作复杂、反应条件剧烈等缺点。

[0004] 本发明在此背景下苯偶酰、R-CHO与醋酸铵三组分一锅法生成2,4,5-三取代的咪唑类衍生物的方法进行了研究，利用酶催化的技术发现了一种新型的酶催化的2,4,5-三取代的咪唑类衍生物的合成方法，该方法反应条件温和，收率较高，对环境友好。（三）发明内容

[0005] 本发明要解决的技术问题是把原来通过苯偶酰，R-CHO与醋酸铵三组分一锅法缩合生成咪唑环的方法条件进行优化改进，提供一种收率高、反应温和、对环境友好的合成2,4,5-三取代的咪唑类衍生物的方法。

[0006] 为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

[0007] 一种式(I)所示的2,4,5-三取代的咪唑环类衍生物的合成方法，所述合成方法为：在有机溶剂中，以式(II)所示的苯偶酰、式(III)所示的醛和醋酸铵为反应物在酶催化下进行反应，得到2,4,5-三取代的咪唑环类衍生物；所述的酶选自下列一种：猪胰α-淀粉酶（α-Amylase from hog pancreas）、来自米曲霉的淀粉酶（Diastase from Aspergillus oryzae）、高峰氏α-淀粉酶（α-Amylase from Aspergillus oryzae）、脂肪酶Lipase AT30、猪胰腺胰蛋白酶（Trypsin NB from porcine pancreas）；

[0008]

[0009] 其中，R选自下列之一：杂环芳基、芳基；所述的杂环芳基、芳基未被取代或被下列基团中的一个或多个取代：C1~C3的烷基、C1~C3的烷氧基、硝基、卤基、苯基。

[0010] 本发明中，所述的杂环芳基优选为吡啶基或噻吩基；所述的芳基优选为苯基。

[0011] 本发明中，所述的有机溶剂选自下列之一：①乙醇、②甲醇、③正己烷、④乙酸乙酯、⑤乙腈、⑥异丙醇。优选有机溶剂为下列之一：乙醇、甲醇。更优选有机溶剂为乙醇。

[0012] 本发明中，优选所述的酶为脂肪酶Lipase AT30或高峰氏α-淀粉酶（α-Amylase from Aspergillus oryzae），最优选脂肪酶Lipase AT30。

[0013] 本发明中，所述反应物中，苯偶酰、醛（III）和醋酸铵的投料摩尔比为1:1~1.5:1.5~5，投料摩尔比优选为1:1~1.5:3~4，最优选为1:1:3。

[0014] 本发明中，所述酶的质量用量以苯偶酰的摩尔用量计为0.035~0.1g/mmol，优选为0.06~0.08g/mmol。

[0015] 本发明中，所述有机溶剂的体积用量以苯偶酰的摩尔用量计为3~10mL/mmol，优选为4~6mL/mmol。

[0016] 本发明中，反应温度在室温至80℃，优选为30~50℃，最优选45℃。

[0017] 本发明采用TLC监控反应进程，反应时间一般在5~10h，优选7~12h，更优选为8~10h，最优选9h。

[0018] 本发明在反应完毕后，所得反应液经常规的分离纯化即可得到所述的2,4,5-三取代的咪唑环类衍生物。所述的分离纯化可按照如下步骤进行：反应完毕后反应液离心处理，取清液脱溶，粗品经硅胶柱层析得所述的2,4,5-三取代的咪唑环类衍生物。

[0019] 与现有技术相比，本发明所述的酶催化制备2,4,5-三取代的咪唑环类衍生物的有益效果主要体现在：1）三废排放少，对环境友好；2）反应收率高；3）反应条件温和，不需高温；4）催化剂酶可以通过过滤直接去除，简化了产物后处理过程。（四）具体实施例

[0020] 下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：

[0021] 下列实施例中，所述的酶均购自上海百灵威。

[0022] 实施例1:2-(2-氯-苯基)-4,5-二苯基-1H-咪唑的合成

[0023] 在10mL试管中加入苯偶酰约0.5mmol，邻氯苯甲醛约0.5mmol，醋酸铵约1.5mmol，乙醇3mL，加入脂肪酶（Lipase AT30）约0.035g，在温度为45℃的条件下震荡反应约9h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经硅胶柱层析（展开剂：石油醚/乙酸乙酯=5/1）得0.12g化合物，收率73%。

[0024] 产物表征：Mp:197.2-197.5℃.IR(KBr)3411,2812,1592,1383,1357,1078,764.1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.31-7.47(m,10H),7.53-7.67(m,4H).

[0025] 实施例2：2-(2-氯-苯基)-4,5-二苯基-1H-咪唑的合成

[0026] 在10mL试管中加入苯偶酰约0.5mmol，邻氯苯甲醛约0.5mmol，醋酸铵约1.5mmol，乙醇3mL，加入高峰氏α-淀粉酶（α-Amylase from Aspergillus oryzae）约0.035g，在温度为45℃的条件下震荡反应约9h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经硅胶柱层析（展开剂：石油醚/乙酸乙酯=5/1）得0.075g化合物，收率45%。

[0027] 产物表征：Mp:197.2-197.5℃.IR(KBr)3411,2812,1592,1383,1357,1078,764.1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.31-7.47(m,10H),7.53-7.67(m,4H).

[0028] 实施例3：2-(2-氯-苯基)-4,5-二苯基-1H-咪唑的合成

[0029] 在10mL试管中加入苯偶酰约0.5mmol，邻氯苯甲醛约0.5mmol，醋酸铵约1.5mmol，乙醇3mL，加入高峰氏α-淀粉酶（α-Amylase from Aspergillus oryzae）约0.035g，在温度为30℃的条件下震荡反应约9h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经硅胶柱层析（展开剂：石油醚/乙酸乙酯=5/1）得0.098g化合物，收率60%。

[0030] 产物表征：Mp:197.2-197.5℃.IR(KBr)3411,2812,1592,1383,1357,1078,764.1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.31-7.47(m,10H),7.53-7.67(m,4H).

[0031] 实施例4:2-(3-硝基-苯基)-4,5-二苯基-1H-咪唑的合成

[0032] 在10mL试管中加入苯偶酰约0.5mmol，间硝基苯甲醛约0.5mmol，醋酸铵约1.5mmol，乙醇3mL，加入脂肪酶（Lipase AT30）约0.035g，在温度为45℃的条件下震荡反应约9h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经硅胶柱层析（展开剂：石油醚/乙酸乙酯=5/1）得0.13g化合物，收率74%。

[0033] 产物表征：Mp:209.4-212.5℃.IR(KBr)3400,2803,2709,1600,1384,1360,1769.1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.18-7.93(m,11H),8.34-8.36(d,2H,J=8),8.7(1,1H).[0034] 实施例5:2-(4,5-二苯基-1H咪唑基)-吡啶的合成

[0035] 在10mL试管中加入苯偶酰约0.5mmol，吡啶-2-甲醛约0.5mmol，醋酸铵约1.5mmol，乙醇3mL，加入脂肪酶（Lipase AT30）约0.035g，在温度为45℃的条件下震荡反应约9h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经硅胶柱层析（展开剂：石油醚/乙酸乙酯=5/1）得0.11g化合物，收率78%。

[0036] 产物表征：Mp:234.3-234.8℃.IR(KBr)3404,2807,2710,1594,1383,1349,762.1H NMR(400MHz,DMSO),δ6.72-6.854(m,4H),7.166-7.196(m,2H),7.51-7.79(m,4H),8.32-8.34(m,2H),8.62-8.63(d,2H,J=8).

[0037] 实施例6:2-(3-甲基-苯基)-4,5-1H-咪唑的合成

[0038] 在10mL试管中加入苯偶酰约0.5mmol，间甲基苯甲醛约0.5mmol，醋酸铵约1.5mmol，乙醇3mL，加入脂肪酶（Lipase AT30）约0.035g，在温度为45℃的条件下震荡反应约9h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经硅胶柱层析（展开剂：石油醚/乙酸乙酯=5/1）得0.14g化合物，收率87%。

[0039] 产物表征：Mp:227.4-229.5℃.IR(KBr)3398,2808,2720,1597,1384,1351,.1H NMR(400MHz,DMSO),δ2.385(s,3H),7.18-7.94(m,14H).

[0040] 实施例7:4,5-二苯基-2-噻吩基-咪唑