一氧化氮供体型冬凌草甲素14位羟基修饰衍生物、其制备方法及用途转让专利
申请号 : CN201110178862.X
文献号 : CN102850369B
文献日 : 2014-12-17
发明人 : 徐进宜 , 王磊 , 张奕华 , 姚和权 , 李达翝 , 徐盛涛 , 黄晓静 , 张恒源 , 李德尧 , 郭建曼 , 王国财
申请人 : 中国药科大学
摘要 :
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类一氧化氮供体型冬凌草甲素14位修饰的衍生物，本发明还公开了这些一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物的制备方法及使用所述化合物用于抗肿瘤的用途。
权利要求 :
1.通式I所示一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物或其可药用盐：
其中R1代表羟基、氧代、乙酰氧基；
R2代表C6H4；
R3代表(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、CH2CH2CHCH3、CH2CHCH3；
通式II所示一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物或其可药用盐：
4
其中R 代表羟基、氧代；
5
R 代表C6H4；
6
R 代表(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、CH2CH2CHCH3、CH2CHCH3；
通式III所示一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物或其可药用盐：
其中R7代表氧代、乙酰氧基；
R8代表C6H4；
R9代表(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、CH2CH2CHCH3、CH2CHCH3；
2.权利要求1的一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物或盐，其中R1代表氧代、乙酰氧基。
3.权利要求1的一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物或盐，其中R3代表(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4。
4.权利要求1的一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物或盐，其中R6代表(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4。
5.权利要求1的一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物或盐，其中R9代表(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4。
6.权利要求1的化合物为下列任意结构：
ent-1，6，7-三羟基-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯ent-1，6，7-三羟基-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯ent-1，6，7-三羟基-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯ent-6，7-二羟基-1，15-二氧代-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯ent-6，7-二羟基-1，15-二氧代-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯ent-6，7-二羟基-1，15-二氧代-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯ent-(1-O-乙酰基)-6，7-二羟基-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯ent-(1-O-乙酰基)-6，7-二羟基-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯ent-(1-O-乙酰基)-6，7-二羟基-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯ent-6，14-二羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-6，7-开环-16-贝壳杉烯ent-6-羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯ent-6-羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯ent-6-羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-14-羟基-6，7-开环-16-贝壳杉烯ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-14-羟基-6，7-开环-16-贝壳杉烯ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-14-羟基-6，7-开环-16-贝壳杉烯ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，
5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，
5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，
5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
7.权利要求1的通式(I)、(II)和(III)的冬凌草甲素衍生物或其药学上可接受的盐用于制备治疗肝癌的药物的用途。
说明书 :
一氧化氮供体型冬凌草甲素14位羟基修饰衍生物、其制备
方法及用途
技术领域
[0001] 本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及一类一氧化氮供体型冬凌草甲素14位羟基修饰的衍生物。本发明还公开了这些一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物的制备方法以及这类一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物用于抗肿瘤的用途。
背景技术
[0002] 冬凌草甲素(oridonin)是从唇形科香茶菜属(Rabdosia)植物冬凌草中分离得到一种贝壳杉烯二萜类(ent-kaurene diterpenoid)天然有机化合物，具有清热解毒、活血化瘀、抗菌消炎、抗肿瘤等功效。体外活性研究表明，冬凌草甲素具有抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、对肿瘤细胞信号通路的调节、清除细胞内自由基和抑制毒性物诱变细胞DNA等作用(王珍妮，沃兴德，中国医药导报，2008，28，14)。
[0003] 冬凌草甲素属于二萜类化合物，就不溶于水，限制了其在临床上的应用。我们课题组前期对冬凌草甲素C1和C14进行结构修饰，得到了较好的抗肿瘤活性化合物(见ZL200710133915.X；Jinyi Xu，JingYi Yang，et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.，2008，18：4741)；对冬凌草甲素进行氧化断裂开环研究，获得了具有较好的抗肿瘤活性的延命草素型
6，7-开环冬凌草甲素和螺内酯型6，7-开环冬凌草甲素新骨架结构(见CN102002051A)。
6，7-开环冬凌草甲素和螺内酯型6，7-开环冬凌草甲素新骨架结构(见CN102002051A)。
[0004] 鉴于NO在不同条件下具有促瘤和抗瘤的作用，这种双重作用取决于NO生成的浓度、时间和效应部位。持续低浓度的NO可以促进细胞的生长，高浓度的NO则通过产生细胞毒性而发挥抗瘤活性。呋咱氮氧化物在体内能够持续释放较高浓度的NO(Kerwin J.F.，Heller M.Med.Res.Rev.，1994，14(1)：23.)。因此，根据孪药原理，我们设计合成了呋咱氮氧化物结合的冬凌草甲素衍生物，以得到具有冬凌草甲素和NO供体双重作用的新型抗肿瘤活性化合物。
发明内容
[0005] 本发明公开了一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物，通过对一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物的C14位进行结构修饰和改造，得到通式I，II，III结构的新型冬凌草甲素衍生物或其可药用盐。
[0006] 通式I所示一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物或其可药用盐：
[0007]
[0008] 其中R1代表羟基、氧代、乙酰氧基、正丙磺酰氧基；
[0009] R2代表(CH2)2、(CH2)3、C6H4、CH＝CH、CH2C(CH3)2CH2；
[0010] R3代表(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、CH2CH2CHCH3、CH2CHCH3；
[0011] 本发明通式I的一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物或其盐。
[0012] 其中R1优选代表羟基、氧代、乙酰氧基；R2优选代表(CH2)2、(CH2)3、C6H4；R3优选代表(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4。
[0013] 本发明的部分化合物为：
[0014] ent-1，6，7-三羟基-(14-O-(4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0015] ent-1，6，7-三羟基-(14-O-(5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0016] ent-1，6，7-三羟基-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0017] ent-1，6，7-三羟基-(14-O-(4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0018] ent-1，6，7-三羟基-(14-O-(5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0019] ent-1，6，7-三羟基-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0020] ent-1，6，7-三羟基-(14-O-(4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0021] ent-1，6，7-三羟基-(14-O-(5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0022] ent-1，6，7-三羟基-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0023] ent-6，7-二羟基-1，15-二氧代-(14-O-(4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0024] ent-6，7-二羟基-1，15-二氧代-(14-O-(5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0025] ent-6，7-二羟基-1，15-二氧代-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0026] ent-6，7-二羟基-1，15-二氧代-(14-O-(4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0027] ent-6，7-二羟基-1，15-二氧代-(14-O-(5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0028] ent-6，7-二羟基-1，15-二氧代-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0029] ent-6，7-二羟基-1，15-二氧代-(14-O-(4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0030] ent-6，7-二羟基-1，15-二氧代-(14-O-(5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0031] ent-6，7-二羟基-1，15-二氧代-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0032] ent-(1-O-乙酰基)-6，7-二羟基-(14-O-(4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0033] ent-(1-O-乙酰基)-6，7-二羟基-(14-O-(5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0034] ent-(1-O-乙酰基)-6，7-二羟基-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0035] ent-(1-O-乙酰基)-6，7-二羟基-(14-O-(4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0036] ent-(1-O-乙酰基)-6，7-二羟基-(14-O-(5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0037] ent-(1-O-乙酰基)-6，7-二羟基-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0038] ent-(1-O-乙酰基)-6，7-二羟基-(14-O-(4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0039] ent-(1-O-乙酰基)-6，7-二羟基-(14-O-(5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0040] ent-(1-O-乙酰基)-6，7-二羟基-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0041] 本发明的一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物I可用下列方法制备得到：
[0042] a、将苯硫酚溶于NaOH水溶液，加入氯乙酸，回流，调节PH值，过滤；
[0043] b、将步骤a产物加入冰醋酸，H2O2，搅拌；
[0044] c、将步骤b产物加入发烟硝酸，冰浴下搅拌，过滤；
[0045] d、将步骤c产物溶于四氢呋喃，加入二醇化合物，NaOH，搅拌，萃取，柱层析；
[0046] e、将步骤d产物溶于无水二氯甲烷中，加入二酸酐、DMAP、三乙胺，室温搅拌；
[0047] f、当R1为羰基时，将冬凌草甲素用过量氧化剂冰浴下处理，氧化剂为H2CrO4/H2SO4/丙酮；
[0048] g、当R1为羰基乙酰氧基时，将冬凌草甲素在对甲苯磺酸的存在下，于无水丙酮中，与2，2-二甲氧基丙烷反应；
[0049] h、在有机碱存在下，过量乙酸酐反应；
[0050] i、将h步骤产物溶于四氢呋喃中，加入等量10％盐酸水溶液，室温反应；
[0051] j、将步骤e产物溶于无水二氯甲烷中，加入冬凌草甲素或步骤f产物或步骤i产物，EDC，DMAP，室温搅拌，萃取，柱层析。
[0052] 通式II所示一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物或其可药用盐：
[0053]
[0054] 其中R4代表羟基、氧代；
[0055] R5代表(CH2)2、(CH2)3、C6H4、CH＝CH、CH2C(CH3)2CH2；
[0056] R6代表(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、CH2CH2CHCH3、CH2CHCH3；
[0057] 本发明通式II的一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物或其盐。
[0058] 其中R5优选代表(CH2)2、(CH2)3、C6H4；R6优选代表(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4。
[0059] 本发明的部分化合物为：
[0060] ent-6，14-二羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-6，7-开环-16-贝壳杉烯
[0061] ent-6-羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-(14-O-(4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯[0062] ent-6-羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-(14-O-(5-氧代戊
酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯[0063] ent-6-羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯[0064] ent-6-羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-(14-O-(4-氧代丁
酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯[0065] ent-6-羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-(14-O-(5-氧代戊
酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯[0066] ent-6-羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯[0067] ent-6-羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-(14-O-(4-氧代丁
酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯[0068] ent-6-羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-(14-O-(5-氧代戊
酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯[0069] ent-6-羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯[0070] ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-14-羟基-6，7-开环-16-贝壳杉烯[0071] ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14-O-(4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯[0063] ent-6-羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯[0064] ent-6-羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-(14-O-(4-氧代丁
酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯[0065] ent-6-羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-(14-O-(5-氧代戊
酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯[0066] ent-6-羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯[0067] ent-6-羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-(14-O-(4-氧代丁
酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯[0068] ent-6-羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-(14-O-(5-氧代戊
酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯[0069] ent-6-羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯[0070] ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-14-羟基-6，7-开环-16-贝壳杉烯[0071] ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14-O-(4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
[0072] ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14-O-(5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
[0073] ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
[0074] ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14-O-(4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
[0075] ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14-O-(5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
[0076] ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
[0077] ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14-O-(4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
[0078] ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14-O-(5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
[0079] ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
[0080] 本发明的一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物II可用下列方法制备得到：
[0081] a、将苯硫酚溶于NaOH水溶液，加入氯乙酸，回流，调节PH值，过滤；
[0082] b、将步骤a产物加入冰醋酸，H2O2，搅拌；
[0083] c、将步骤b产物加入发烟硝酸，冰浴下搅拌，过滤；
[0084] d、将步骤c产物溶于四氢呋喃，加入二醇化合物，NaOH，搅拌，萃取，柱层析；
[0085] e、将步骤d产物溶于无水二氯甲烷中，加入二酸酐、DMAP、三乙胺，室温搅拌；
[0086] f、将冬凌草甲素与高碘酸钠溶于水中，室温搅拌24小时；
[0087] g、当R4为羰基时，将步骤f产物用过量氧化剂冰浴下处理，氧化剂为H2CrO4/H2SO4/丙酮；
[0088] h、将步骤e产物溶于无水二氯甲烷中，加入步骤f产物或步骤g产物，EDC，DMAP，室温搅拌，萃取，柱层析。
[0089] 通式III所示一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物或其可药用盐：
[0090]
[0091] 其中R7代表氧代、乙酰氧基；
[0092] R8代表(CH2)2、(CH2)3、C6H4、CH＝CH、CH2C(CH3)2CH2；
[0093] R9代表(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、CH2CH2CHCH3、CH2CHCH3；
[0094] 本发明通式II的一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物或其盐。
[0095] 其中R8优选代表(CH2)2、(CH2)3、C6H4；R9优选代表(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4。
[0096] 本发明的部分化合物为：
[0097] ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-14-羟基-6，7-开环-16-贝壳杉烯
[0098] ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-(14-O-(4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
[0099] ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-(14-O-(5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
[0100] ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯[0101] ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-(14-O-(4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
[0102] ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-(14-O-(5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
[0103] ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯[0104] ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-(14-O-(4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
[0105] ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-(14-O-(5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
[0106] ent-(1-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯[0107] ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-14-羟基-6，7-开环-16-贝壳杉烯[0108] ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-(14-O-(4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
[0109] ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-(14-O-(5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
[0110] ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
[0111] ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-(14-O-(4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
[0112] ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-(14-O-(5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
[0113] ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
[0114] ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-(14-O-(4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
[0115] ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-(14-O-(5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
[0116] ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-(14-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
[0117] 本发明的一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物III可用下列方法制备得到：
[0118] a、将苯硫酚溶于NaOH水溶液，加入氯乙酸，回流，调节PH值，过滤；
[0119] b、将步骤a产物加入冰醋酸，H2O2，搅拌；
[0120] c、将步骤b产物加入发烟硝酸，冰浴下搅拌，过滤；
[0121] d、将步骤c产物溶于四氢呋喃，加入二醇化合物，NaOH，搅拌，萃取，柱层析；
[0122] e、将步骤d产物溶于无水二氯甲烷中，加入二酸酐、DMAP、三乙胺，室温搅拌；
[0123] f、将冬凌草甲素在对甲苯磺酸的存在下，于无水丙酮中，与2，2-二甲氧基丙烷反应；
[0124] g、在有机碱存在下，过量乙酸酐反应；
[0125] h、将b步骤产物溶于四氢呋喃中，加入等量10％盐酸水溶液，室温反应；
[0126] i、当R7为羰基时，将冬凌草甲素用过量氧化剂冰浴下处理，氧化剂为H2CrO4/H2SO4/丙酮；
[0127] j、在氧化剂和无机碱存在下，将步骤h或i产物溶于四氢呋喃中，氧化剂为四醋酸铅；
[0128] k、将步骤e产物溶于无水二氯甲烷中，加入步骤j产物，EDC，DMAP，室温搅拌，萃取，柱层析。
[0129] 药理试验证明，本发明的一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物具有抗肿瘤作用，可以用于制备抗肿瘤药物。优选治疗的肿瘤疾病是肝癌等。
[0130] 下面是本发明部分化合物的药理实验结果：
[0131] 实验设备与试剂
[0132] 仪器超净工作台(苏州艾可林净化设备有限公司)
[0133] 恒温CO2培养箱(日本SANYO)
[0134] 酶联免疫检测仪(美国BIO-RAD)
[0135] 倒置生物显微镜(日本OLYMPUS)
[0136] 试剂青、链霉素混合液(南京凯基生物科技发展有限公司)
[0137] 胰蛋白酶消化液(南京凯基生物科技发展有限公司)
[0138] PBS(南京凯基生物科技发展有限公司)
[0139] MTT(BIOSHARP)
[0140] DMSO(SIGMA)
[0141] 细胞株人肝癌细胞BEL7402
[0142] 实验方法
[0143] 1.细胞消化、计数、制成浓度为5×104个/mL的细胞悬液，96孔板中每孔加入3
100μL细胞悬液(每孔5×10 个细胞)；
100μL细胞悬液(每孔5×10 个细胞)；
[0144] 2.96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养24h；
[0145] 3.用完全培养基稀释药物至所需浓度，每孔加入100μL相应的含药培养基，同时设立阴性对照组，溶媒对照组，阳性对照组；
[0146] 4.96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养72h；
[0147] 5.将96孔板进行MTT染色，λ＝490hm，测定OD值。
[0148] 1)每孔加入20μLMTT(5mg/mL)，在培养箱继续培养4h；
[0149] 2)弃去培养基，每孔加入150μL DMSO溶解，摇床10min轻轻混匀；λ＝490nm，酶标仪读出每孔的OD值，计算抑制率。
[0150]
[0151] 实验结果
[0152] 表1部分化合物对体外肝癌细胞生长抑制率(浓度为10μmol/L)
[0153]样品 OD±SD 抑制率 样品 OD±SD 抑制率
阴性对照组 0.704±0.062 阴性对照组 0.704±0.062
实施例1 0.114±0.006 83.76％ 实施例10 0.085±0.010 87.88％
实施例2 0.108±0.010 84.66％ 实施例11 0.087±0.008 87.69％
实施例3 0.103±0.011 85.42％ 实施例12 0.091±0.011 87.07％
实施例4 0.091±0.013 87.07％ 实施例13 0.100±0.013 85.75％
实施例5 0.085±0.004 87.93％ 实施例14 0.098±0.015 86.13％
实施例6 0.088±0.006 87.55％ 实施例15 0.117±0.030 83.43％
实施例7 0.092±0.019 86.93％ 实施例16 0.093±0.006 86.74％
实施例8 0.089±0.015 87.36％ 实施例17 0.082±0.003 88.30％
实施例9 0.080±0.004 88.64％ 实施例18 0.081±0.012 88.45％
阴性对照组 0.704±0.062 阴性对照组 0.704±0.062
实施例1 0.114±0.006 83.76％ 实施例10 0.085±0.010 87.88％
实施例2 0.108±0.010 84.66％ 实施例11 0.087±0.008 87.69％
实施例3 0.103±0.011 85.42％ 实施例12 0.091±0.011 87.07％
实施例4 0.091±0.013 87.07％ 实施例13 0.100±0.013 85.75％
实施例5 0.085±0.004 87.93％ 实施例14 0.098±0.015 86.13％
实施例6 0.088±0.006 87.55％ 实施例15 0.117±0.030 83.43％
实施例7 0.092±0.019 86.93％ 实施例16 0.093±0.006 86.74％
实施例8 0.089±0.015 87.36％ 实施例17 0.082±0.003 88.30％
实施例9 0.080±0.004 88.64％ 实施例18 0.081±0.012 88.45％
[0154] 一氧化氮体外释放试验证明，本发明的一氧化氮供体型冬凌草甲素衍生物具有较好的体外释放活性，与抗肿瘤活性呈协同作用。
[0155] 所有受试物均溶于DMSO，用DMSO溶解后的储备浓度为10-2mol/L，然后用磷酸缓冲液(pH 7.4)稀释，使其终浓度为10-5mol/L。根据试一氧化氮剂盒说明，将样品与配好的试剂混合，37℃孵化10-60min，于不同时间点取反应液1ml，充分旋涡混匀30秒，室温静置40min，4000转/分，离心10min，取上清加入显色剂，混匀，室温静置10min，550nm，酶标仪测定各管吸光度。于550nm处检测吸光度。
[0156]
[0157]具体实施方式：
[0158] 实施例1
[0159] ent-1α，6β，7β-三羟基-(14β-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0160] 将化合物4-(2-(2-羧基苯酰氧基)乙氧基)-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物溶于无水二氯甲烷中，加入冬凌草甲素(72mg，0.2mmol)，EDC(93mg，0.6mmol)催化量DMAP，室温搅拌12h。水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝200∶1)，得到白色固体54mg(收率53.2％)：mp.123-125℃；IR(KBr)υmax 3392，2951，-1 1
2025，1714，1618，1553，1451，1363，739，685cm ；H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.09(6H，s，-CH3)，3.37(1H，d，J＝ 9.6Hz，13-CH)，3.50(1H，m，1-CH)，3.72(1H，m，6-CH)，4.05(1H，s，1-OH)，4.07，4.36(each 1H，dd，JA＝JB＝10.2HZ，20-CH2)，4.67(2H，m，-CH2)，4.76(2H，m，-CH2)，5.54(1H，s，17-CH2)，6.04(1H，d，J＝12.0Hz，6-OH)，6.07(1H，s，14-CH)，6.14(1H，s，17-CH2)，7.46(2H，t，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.58(4H，m，Ar-H)，7.78(1H，m，Ar-H)，8.01(2H，+ + -
d，J＝7.5Hz，Ar-H)；MS(ESI)m/z：798.3[M+NH4]，781.2[M+H]，815.3[M+Cl]。
2025，1714，1618，1553，1451，1363，739，685cm ；H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.09(6H，s，-CH3)，3.37(1H，d，J＝ 9.6Hz，13-CH)，3.50(1H，m，1-CH)，3.72(1H，m，6-CH)，4.05(1H，s，1-OH)，4.07，4.36(each 1H，dd，JA＝JB＝10.2HZ，20-CH2)，4.67(2H，m，-CH2)，4.76(2H，m，-CH2)，5.54(1H，s，17-CH2)，6.04(1H，d，J＝12.0Hz，6-OH)，6.07(1H，s，14-CH)，6.14(1H，s，17-CH2)，7.46(2H，t，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.58(4H，m，Ar-H)，7.78(1H，m，Ar-H)，8.01(2H，+ + -
d，J＝7.5Hz，Ar-H)；MS(ESI)m/z：798.3[M+NH4]，781.2[M+H]，815.3[M+Cl]。
[0161] 实施例2
[0162] ent-1α，6β，7β-三羟基-(14β-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0163] 参照实施例1的合成方法，得到白色固体52mg(收率47.6％)：mp.113-115℃；-1 1
IR(KBr)υmax 3418，2954，2025，1714，1616，1554，1451，1384，736，685cm ；H NMR(CDCl3，
300MHz)，δ(ppm)1.11(6H，s，-CH3)，3.39(1H，d，J ＝ 9.9Hz，13-CH)，3.50(1H，m，1-CH)，
3.76(1H，m，6-CH)，4.06(1H，s，1-OH)，4.08，4.34(each 1H，dd，JA＝JB＝10.2Hz，20-CH2)，
4.46(1H，m，-CH2)，4.57(1H，m，-CH2)，4.58(2H，m，-CH2)，5.56(1H，s，17-CH2)，6.05(1H，d，J＝10.5Hz，6-OH)，6.07(1H，s，14-CH)，6.17(1H，s，17-CH2)，7.52(2H，m，Ar-H)，7.57(3H，+
m，Ar-H)，7.75(2H，m，Ar-H)，8.06(2H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)；MS(ESI)m/z：812.3[M+NH4]，+ -
795.3[M+H]，829.4[M+Cl]。
IR(KBr)υmax 3418，2954，2025，1714，1616，1554，1451，1384，736，685cm ；H NMR(CDCl3，
300MHz)，δ(ppm)1.11(6H，s，-CH3)，3.39(1H，d，J ＝ 9.9Hz，13-CH)，3.50(1H，m，1-CH)，
3.76(1H，m，6-CH)，4.06(1H，s，1-OH)，4.08，4.34(each 1H，dd，JA＝JB＝10.2Hz，20-CH2)，
4.46(1H，m，-CH2)，4.57(1H，m，-CH2)，4.58(2H，m，-CH2)，5.56(1H，s，17-CH2)，6.05(1H，d，J＝10.5Hz，6-OH)，6.07(1H，s，14-CH)，6.17(1H，s，17-CH2)，7.52(2H，m，Ar-H)，7.57(3H，+
m，Ar-H)，7.75(2H，m，Ar-H)，8.06(2H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)；MS(ESI)m/z：812.3[M+NH4]，+ -
795.3[M+H]，829.4[M+Cl]。
[0164] 实施例3
[0165] ent-1α，6β，7β-三羟基-(14β-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0166] 参照实施例1的合成方法，得到白色固体52mg(收率50.1％)：mp.108-110℃；-1 1
IR(KBr)υmax 3384，2952，2025，1715，1615，1553，1450，1368，734，685cm ；H NMR(CDCl3，
300MHz)，δ(ppm)1.10(6H，s，-CH3)，3.32(1H，d，J ＝ 9.9Hz，13-CH)，3.50(1H，m，1-CH)，
3.76(1H，m，6-CH)，4.08，4.34(each 1H，dd，JA＝JB＝8.4HZ，20-CH2)，4.44(2H，m，-CH2)，
4.50(2H，t，J ＝ 5.4Hz，-CH2)，5.30(1H，s，1-OH)，5.56(1H，s，17-CH2)，6.04(1H，d，J ＝
10.5Hz，6-OH)，6.09(1H，s，14-CH)，6.61(1H，s，17-CH2)，7.53(3H，m，Ar-H)，7.61(2H，m，+
Ar-H)，7.76(2H，m，Ar-H)，8.06(2H，d，J ＝ 7.8Hz，Ar-H)；MS(ESI)m/z：826.1[M+NH4]，+ -
809.0[M+H]，843.3[M+Cl]。
IR(KBr)υmax 3384，2952，2025，1715，1615，1553，1450，1368，734，685cm ；H NMR(CDCl3，
300MHz)，δ(ppm)1.10(6H，s，-CH3)，3.32(1H，d，J ＝ 9.9Hz，13-CH)，3.50(1H，m，1-CH)，
3.76(1H，m，6-CH)，4.08，4.34(each 1H，dd，JA＝JB＝8.4HZ，20-CH2)，4.44(2H，m，-CH2)，
4.50(2H，t，J ＝ 5.4Hz，-CH2)，5.30(1H，s，1-OH)，5.56(1H，s，17-CH2)，6.04(1H，d，J ＝
10.5Hz，6-OH)，6.09(1H，s，14-CH)，6.61(1H，s，17-CH2)，7.53(3H，m，Ar-H)，7.61(2H，m，+
Ar-H)，7.76(2H，m，Ar-H)，8.06(2H，d，J ＝ 7.8Hz，Ar-H)；MS(ESI)m/z：826.1[M+NH4]，+ -
809.0[M+H]，843.3[M+Cl]。
[0167] 实施例4
[0168] ent-6β，7β-二羟基-1，15-二氧代-(14β-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0169] 将化合物4-(2-(2-羧基苯酰氧基)乙氧基)-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物溶于无水二氯甲烷中，加入ent-6β，7β，14β-三羟基-1，15-二氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯(72mg，0.2mmol)，EDC(93mg，0.6mmol)催化量DMAP，室温搅拌12h。水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝200∶1)，得到白色固体37mg(收率48.1％)：mp.90-93℃；IR(KBr)υmax3416，2958，2025，1729，1618，1553，1450，1362，740，-1 1685cm ；H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.00(3H，s，-CH3)，1.19(3H，s，-CH3)，3.33(1H，d，J＝9.9Hz，13-CH)，4.03，4.33(each 1H，dd，JA＝JB＝10.5Hz，20-CH2)，4.75(4H，m，-CH2)，
5.30(1H，s，14-CH)，5.79(1H，s，17-CH2)，6.08(1H，s，6-OH)，6.25(1H，s，17-CH2)，7.43(2H，t，J＝8.1Hz，Ar-H)，7.58(4H，m，Ar-H)，7.77(1H，m，Ar-H)，8.02(2H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)；
+ + -
MS(ESI)m/z：796.3[M+NH4]，779.1[M+H]，813.2[M+Cl]。
5.30(1H，s，14-CH)，5.79(1H，s，17-CH2)，6.08(1H，s，6-OH)，6.25(1H，s，17-CH2)，7.43(2H，t，J＝8.1Hz，Ar-H)，7.58(4H，m，Ar-H)，7.77(1H，m，Ar-H)，8.02(2H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)；
+ + -
MS(ESI)m/z：796.3[M+NH4]，779.1[M+H]，813.2[M+Cl]。
[0170] 实施例5
[0171] ent-6β，7β-二羟基-1，15-二氧代-(14β-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0172] 参照实施例4的合成方法，得到白色固体52mg(收率40.9％)：mp.89-92℃；-1 1
IR(KBr)υmax3417，2960，2025，1715，1616，1554，1451，1360，737，686cm ；H NMR(CDCl3，
300MHz)，δ(ppm)1.00(3H，s，-CH3)，1.19(3H，s，-CH3)，3.35(1H，d，J ＝ 9.9Hz，13-CH)，
3.78(1H，t，J＝8.7Hz，6-CH)，4.04，4.32(each 1H，dd，JA＝JB＝10.8Hz，20-CH2)，4.50(4H，m，-CH2)，5.34(1H，d，J＝11.7Hz，14-CH)，5.67(1H，s，17-CH2)，6.07(1H，s，6-OH)，6.26(1H，s，17-CH2)，7.51(3H，m，Ar-H)，7.62(2H，t，J＝8.1Hz，Ar-H)，7.73(2H，m，Ar-H)，8.07(2H，+ + -
d，J＝8.4Hz，Ar-H)；MS(ESI)m/z：810.1[M+NH4]，793.0[M+H]，827.1[M+Cl]。
IR(KBr)υmax3417，2960，2025，1715，1616，1554，1451，1360，737，686cm ；H NMR(CDCl3，
300MHz)，δ(ppm)1.00(3H，s，-CH3)，1.19(3H，s，-CH3)，3.35(1H，d，J ＝ 9.9Hz，13-CH)，
3.78(1H，t，J＝8.7Hz，6-CH)，4.04，4.32(each 1H，dd，JA＝JB＝10.8Hz，20-CH2)，4.50(4H，m，-CH2)，5.34(1H，d，J＝11.7Hz，14-CH)，5.67(1H，s，17-CH2)，6.07(1H，s，6-OH)，6.26(1H，s，17-CH2)，7.51(3H，m，Ar-H)，7.62(2H，t，J＝8.1Hz，Ar-H)，7.73(2H，m，Ar-H)，8.07(2H，+ + -
d，J＝8.4Hz，Ar-H)；MS(ESI)m/z：810.1[M+NH4]，793.0[M+H]，827.1[M+Cl]。
[0173] 实施例6
[0174] ent-6β，7β-二羟基-1，15-二氧代-(14β-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0175] 参照实施例4的合成方法，得到白色固体37mg(收率35.2％)：mp.90-92℃；-1 1
IR(KBr)υmax3419，2958，2025，1716，1615，1553，1450，1369，736，685cm ；H NMR(CDCl3，
300MHz)，δ(ppm)1.00(3H，s，-CH3)，1.19(3H，s，-CH3)，3.39(1H，d，J ＝ 9.3Hz，13-CH)，
3.79(1H，m，6-CH)，4.05，4.33(each 1H，dd，JA＝JB＝10.5Hz，20-CH2)，4.43(2H，m，-CH2)，
4.49(2H，t，J ＝ 5.4Hz，-CH2)，5.33(1H，d，J ＝ 11.7Hz，6-OH)，5.67(1H，s，17-CH2)，
6.09(1H，s，14-CH)，6.26(1H，s，17-CH2)，7.53(3H，m，Ar-H)，7.61(2H，t，J＝7.8Hz，Ar-H)，+
7.74(2H，t，J＝6.9Hz，Ar-H)，8.06(1H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)；MS(ESI)m/z：824.2[M+NH4]，+ -
807.2[M+H]，841.3[M+Cl]。
IR(KBr)υmax3419，2958，2025，1716，1615，1553，1450，1369，736，685cm ；H NMR(CDCl3，
300MHz)，δ(ppm)1.00(3H，s，-CH3)，1.19(3H，s，-CH3)，3.39(1H，d，J ＝ 9.3Hz，13-CH)，
3.79(1H，m，6-CH)，4.05，4.33(each 1H，dd，JA＝JB＝10.5Hz，20-CH2)，4.43(2H，m，-CH2)，
4.49(2H，t，J ＝ 5.4Hz，-CH2)，5.33(1H，d，J ＝ 11.7Hz，6-OH)，5.67(1H，s，17-CH2)，
6.09(1H，s，14-CH)，6.26(1H，s，17-CH2)，7.53(3H，m，Ar-H)，7.61(2H，t，J＝7.8Hz，Ar-H)，+
7.74(2H，t，J＝6.9Hz，Ar-H)，8.06(1H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)；MS(ESI)m/z：824.2[M+NH4]，+ -
807.2[M+H]，841.3[M+Cl]。
[0176] 实施例7
[0177] ent-6β-羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-(14α-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯[0178] 将化合物4-(2-(2-羧基苯酰氧基)乙氧基)-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物溶于无水二氯甲烷中，加入ent-6β，14α-H羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-6，7-开环-16-贝壳杉烯(72mg，0.2mmol)，EDC(93mg，0.6mmol)催化量DMAP，室温搅拌12h。水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝500∶1)，得到白色固体37mg(收率45.0％)：mp.136-140℃；IR(KBr)υmax 3443，2954，2025，1757，1727，-1 11617，1553，1450，735，685cm ；H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.02(3H，s，-CH3)，1.25(3H，s，-CH3)，3.29(1H，d，J＝9.6Hz，13-CH)，3.96，4.07(each 1H，dd，JA＝JB＝9.3Hz，20-CH2)，
4.63(1H，m，1-CH)，4.78(4H，m，-CH2)，5.33(1H，s，6-CH)，5.52(1H，s，17-CH2)，5.87(1H，s，
14-CH)，6.24(1H，s，17-CH2)，7.41(2H，t，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.56(3H，m，Ar-H)，7.69(1H，t，J＝4.5Hz，Ar-H)，7.81(1H，t，J＝4.5Hz，Ar-H)，8.00(2H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)；MS(ESI)+
m/z：801.3[M+Na]。
4.63(1H，m，1-CH)，4.78(4H，m，-CH2)，5.33(1H，s，6-CH)，5.52(1H，s，17-CH2)，5.87(1H，s，
14-CH)，6.24(1H，s，17-CH2)，7.41(2H，t，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.56(3H，m，Ar-H)，7.69(1H，t，J＝4.5Hz，Ar-H)，7.81(1H，t，J＝4.5Hz，Ar-H)，8.00(2H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)；MS(ESI)+
m/z：801.3[M+Na]。
[0179] 实施例8
[0180] ent-6β-羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-(14α-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯[0181] 参照实施例7的合成方法，得到白色固体34mg(收率28.9％)：mp.128-130℃；-1 1
IR(KBr)υmax 3445，2956，2025，1758，1723，1616，1554，1451，735，685cm ；H NMR(CDCl3，
300MHz)，δ(ppm)0.96(3H，s，-CH3)，1.11(3H，s，-CH3)，3.26(1H，d，J ＝ 8.7Hz，13-CH)，
3.97，4.08(each 1H，dd，JA ＝ JB ＝ 9.0Hz，20-CH2)，4.49(1H，m，1-CH)，4.58(4H，m，
1-CH)，5.33(1H，m，6-CH)，5.66(1H，s，17-CH2)，5.95(1H，s，14-CH)，6.28(1H，s，17-CH2)，
7.50(2H，m，Ar-H)，7.75(3H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，8.07(2H，m，Ar-H)；MS(ESI)m/z：
+
815.4[M+Na]。
IR(KBr)υmax 3445，2956，2025，1758，1723，1616，1554，1451，735，685cm ；H NMR(CDCl3，
300MHz)，δ(ppm)0.96(3H，s，-CH3)，1.11(3H，s，-CH3)，3.26(1H，d，J ＝ 8.7Hz，13-CH)，
3.97，4.08(each 1H，dd，JA ＝ JB ＝ 9.0Hz，20-CH2)，4.49(1H，m，1-CH)，4.58(4H，m，
1-CH)，5.33(1H，m，6-CH)，5.66(1H，s，17-CH2)，5.95(1H，s，14-CH)，6.28(1H，s，17-CH2)，
7.50(2H，m，Ar-H)，7.75(3H，m，Ar-H)，7.90(2H，m，Ar-H)，8.07(2H，m，Ar-H)；MS(ESI)m/z：
+
815.4[M+Na]。
[0182] 实施例9
[0183] ent-6β-羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-(14α-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯[0184] 参照实施例7的合成方法，得到白色固体41mg(收率43.5％)：mp.126-128℃；-1 1
IR(KBr)υmax 3443，2955，2025，1758，1723，1615，1553，1451，734，685cm ；H NMR(CDCl3，
300MHz)，δ(ppm)0.96(3H，s，-CH3)，1.03(3H，s，-CH3)，3.30(1H，d，J ＝ 9.0Hz，13-CH)，
3.97，4.08(each 1H，dd，JA＝JB＝9.0Hz，20-CH2)，4.67(2H，m，-CH2)，4.50(1H，m，1-CH)，
5.34(1H，m，6-CH)，5.56(1H，s，17-CH2)，5.93(1H，s，14-CH)，6.21(1H，s，17-CH2)，7.50(2H，t，J＝3.6Hz，Ar-H)，7.60(2H，t，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.73(3H，m，Ar-H)，8.07(2H，d，J＝+
7.8Hz，Ar-H)；MS(ESI)m/z：829.4[M+Na]。
IR(KBr)υmax 3443，2955，2025，1758，1723，1615，1553，1451，734，685cm ；H NMR(CDCl3，
300MHz)，δ(ppm)0.96(3H，s，-CH3)，1.03(3H，s，-CH3)，3.30(1H，d，J ＝ 9.0Hz，13-CH)，
3.97，4.08(each 1H，dd，JA＝JB＝9.0Hz，20-CH2)，4.67(2H，m，-CH2)，4.50(1H，m，1-CH)，
5.34(1H，m，6-CH)，5.56(1H，s，17-CH2)，5.93(1H，s，14-CH)，6.21(1H，s，17-CH2)，7.50(2H，t，J＝3.6Hz，Ar-H)，7.60(2H，t，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.73(3H，m，Ar-H)，8.07(2H，d，J＝+
7.8Hz，Ar-H)；MS(ESI)m/z：829.4[M+Na]。
[0185] 实施例10
[0186] ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14α-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
[0187] 将化合物4-(2-(2-羧基苯酰氧基)乙氧基)-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物溶于无水二氯甲烷中，加入ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-14α-羟基-6，7-开环-16-贝壳杉烯(72mg，0.2mmol)，EDC(93mg，0.6mmol)催化量DMAP，室温搅拌12h。水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝500∶1)，得到白色固体46mg(收率45.1％)：mp.118-120℃；IR(KBr)υmax 3446，2959，2875，2025，1763，-1 11733，1618，1553，739，685cm ；H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.05(3H，s，-CH3)，1.21(3H，s，-CH3)，3.33(1H，d，J ＝ 9.6Hz，13-CH)，4.06，4.44(each 1H，dd，JA ＝ JB ＝ 10.2Hz，
20-CH2)，4.65(1H，m，1-CH)，4.67(2H，m，-CH2)，4.75(2H，m，-CH2)，5.58(1H，s，17-CH2)，
5.87(1H，s，14-CH)，6.22(1H，s，17-CH2)，7.44(2H，t，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.58(3H，m，Ar-H)，+
7.79(1H，t，Ar-H)，8.02(2H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)；MS(ESI)m/z：799.3[M+Na]。
20-CH2)，4.65(1H，m，1-CH)，4.67(2H，m，-CH2)，4.75(2H，m，-CH2)，5.58(1H，s，17-CH2)，
5.87(1H，s，14-CH)，6.22(1H，s，17-CH2)，7.44(2H，t，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.58(3H，m，Ar-H)，+
7.79(1H，t，Ar-H)，8.02(2H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)；MS(ESI)m/z：799.3[M+Na]。
[0188] 实施例11
[0189] ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14α-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
[0190] 参照实施例10的合成方法，得到白色固体39mg(收率40.3％)：mp.151-154℃；-1 1
IR(KBr)υmax 3446，2958，2025，1775，1729，1617，1554，1452，739，685cm ；H NMR(CDCl3，
300MHz)，δ(ppm)1.06(3H，s，-CH3)，1.22(3H，s，-CH3)，3.29(1H，d，J ＝ 9.0Hz，13-CH)，
4.06，4.36(each1H，dd，JA＝JB＝9.9Hz，20-CH2)，4.47(2H，m，-CH2)，4.58(2H，m，-CH2)，
4.62(1H，m，1-CH)，5.61(1H，s，17-CH2)，5.86(1H，s，14-CH)，6.24(1H，s，17-CH2)，7.52(2H，m，Ar-H)，7.65(3H，m，Ar-H)，7.76(2H，m，Ar-H)，8.09(2H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)；MS(ESI)m/+ + -
z：808.3[M+NH4]，790.9[M+H]，825.1[M+Cl]。
IR(KBr)υmax 3446，2958，2025，1775，1729，1617，1554，1452，739，685cm ；H NMR(CDCl3，
300MHz)，δ(ppm)1.06(3H，s，-CH3)，1.22(3H，s，-CH3)，3.29(1H，d，J ＝ 9.0Hz，13-CH)，
4.06，4.36(each1H，dd，JA＝JB＝9.9Hz，20-CH2)，4.47(2H，m，-CH2)，4.58(2H，m，-CH2)，
4.62(1H，m，1-CH)，5.61(1H，s，17-CH2)，5.86(1H，s，14-CH)，6.24(1H，s，17-CH2)，7.52(2H，m，Ar-H)，7.65(3H，m，Ar-H)，7.76(2H，m，Ar-H)，8.09(2H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)；MS(ESI)m/+ + -
z：808.3[M+NH4]，790.9[M+H]，825.1[M+Cl]。
[0191] 实施例12
[0192] ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-(14α-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
[0193] 参照实施例10的合成方法，得到白色固体49mg(收率53.3％)：mp.146-148℃；1
HNMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.06(3H，s，-CH3)，1.11(3H，s，-CH3)，3.95，4.36(each 1H，dd，JA＝JB＝9.9Hz，20-CH2)，4.66(1H，m，1-CH)，5.69(1H，s，17-CH2)，5.95(1H，s，14-CH)，
6.24(1H，s，17-CH2)，7.52(2H，t，J＝3.6Hz，Ar-H)，7.63(2H，t，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.73(3H，+ -
m，Ar-H)，8.06(2H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)；MS(ESI)m/z：822.2[M+NH4]，839.0[M+Cl]。
HNMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.06(3H，s，-CH3)，1.11(3H，s，-CH3)，3.95，4.36(each 1H，dd，JA＝JB＝9.9Hz，20-CH2)，4.66(1H，m，1-CH)，5.69(1H，s，17-CH2)，5.95(1H，s，14-CH)，
6.24(1H，s，17-CH2)，7.52(2H，t，J＝3.6Hz，Ar-H)，7.63(2H，t，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.73(3H，+ -
m，Ar-H)，8.06(2H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)；MS(ESI)m/z：822.2[M+NH4]，839.0[M+Cl]。
[0194] 实施例13
[0195] ent-(1α-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-(14β-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯[0196] 将化合物4-(2-(2-羧基苯酰氧基)乙氧基)-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物溶于无水二氯甲烷中，加入ent-(1α-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-14β-羟基-6，7-开环-16-贝壳杉烯(82mg，0.2mmol)，EDC(93mg，0.6mmol)催化量DMAP，室温搅拌12h。水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝500∶1)，得到白色固体26mg(收率25.3％)：mp.114-116℃；IR(KBr)υmax 3443，2959，-1 1
2025，1731，1618，1553，1451，1363，737，686cm ；HNMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.01(3H，s，-CH3)，1.16(3H，s，-CH3)，2.03(3H，s，-CH3)，3.02(1H，d，J＝9.0Hz，13-CH)，4.63(1H，m，
1-CH)，5.11，5.21(each 1H，dd，JA＝JB＝11.7Hz，20-CH2)，5.63(1H，s，17-CH2)，5.73(1H，s，
14-CH)，6.23(1H，s，17-CH2)，7.50(2H，t，J＝3.6Hz，Ar-H)，7.62(2H，t，J＝7.8Hz，Ar-H)，
7.73(3H，m，Ar-H)，8.06(2H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)，9.78(1H，d，J＝4.2Hz，-CHO)；MS(ESI)+ + -
m/z：838.3[M+NH4]，820.7[M+H]，855.0[M+Cl]。
2025，1731，1618，1553，1451，1363，737，686cm ；HNMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.01(3H，s，-CH3)，1.16(3H，s，-CH3)，2.03(3H，s，-CH3)，3.02(1H，d，J＝9.0Hz，13-CH)，4.63(1H，m，
1-CH)，5.11，5.21(each 1H，dd，JA＝JB＝11.7Hz，20-CH2)，5.63(1H，s，17-CH2)，5.73(1H，s，
14-CH)，6.23(1H，s，17-CH2)，7.50(2H，t，J＝3.6Hz，Ar-H)，7.62(2H，t，J＝7.8Hz，Ar-H)，
7.73(3H，m，Ar-H)，8.06(2H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)，9.78(1H，d，J＝4.2Hz，-CHO)；MS(ESI)+ + -
m/z：838.3[M+NH4]，820.7[M+H]，855.0[M+Cl]。
[0197] 实施例14
[0198] ent-(1α-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-(14β-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯[0199] 参照实施例13的合成方法，得到白色固体38mg(收率39.1％)：mp.106-108℃；-1 1
IR(KBr)υmax 3441，2960，2025，1730，1616，.1553，1451，1374，736，685cm ；H NMR(CDCl3，
300MHz)，δ(ppm)1.03(3H，s，-CH3)，1.18(3H，s，-CH3)，2.01(3H，s，-CH3)，3.07(1H，d，J＝9.0Hz，13-CH)，4.66(1H，m，1-CH)，5.12，5.22(each 1H，dd，JA＝JB＝12.3Hz，20-CH2)，
5.63(1H，s，17-CH2)，5.73(1H，s，14-CH)，6.23(1H，s，17-CH2)，7.52(2H，t，J ＝ 3.6Hz，Ar-H)，7.63(2H，t，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.73(3H，m，Ar-H)，8.06(2H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)，+ + -
9.70(1H，d，J＝4.2Hz，-CHO)；MS(ESI)m/z：852.3[M+NH4]，834.7[M+H]，869.2[M+Cl]。
IR(KBr)υmax 3441，2960，2025，1730，1616，.1553，1451，1374，736，685cm ；H NMR(CDCl3，
300MHz)，δ(ppm)1.03(3H，s，-CH3)，1.18(3H，s，-CH3)，2.01(3H，s，-CH3)，3.07(1H，d，J＝9.0Hz，13-CH)，4.66(1H，m，1-CH)，5.12，5.22(each 1H，dd，JA＝JB＝12.3Hz，20-CH2)，
5.63(1H，s，17-CH2)，5.73(1H，s，14-CH)，6.23(1H，s，17-CH2)，7.52(2H，t，J ＝ 3.6Hz，Ar-H)，7.63(2H，t，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.73(3H，m，Ar-H)，8.06(2H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)，+ + -
9.70(1H，d，J＝4.2Hz，-CHO)；MS(ESI)m/z：852.3[M+NH4]，834.7[M+H]，869.2[M+Cl]。
[0200] 实施例15
[0201] ent-(1α-O-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-内酯-(14β-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯[0202] 参照实施例13的合成方法，得到白色固体45mg(收率47.3％)：mp.90-92℃；-1 1
IR(KBr)υmax 3443，2958，2025，1730，1615，1553，1450，1373，734，685cm ；H NMR(CDCl3，
300MHz)，δ(ppm)1.04(3H，s，-CH3)，1.20(3H，s，-CH3)，2.04(3H，s，-CH3)，3.09(1H，d，J＝9.0Hz，13-CH)，4.66(1H，m，1-CH)，5.12，5.22(each 1H，dd，JA＝JB＝12.3Hz，20-CH2)，
5.63(1H，s，17-CH2)，5.92(1H，s，14-CH)，6.22(1H，s，17-CH2)，7.53(2H，t，J ＝ 3.6Hz，Ar-H)，7.63(2H，t，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.73(3H，m，Ar-H)，8.06(2H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)，+ + -
9.75(1H，d，J＝4.2Hz，-CHO)MS(ESI)m/z：866.3[M+NH4]，849.0[M+H]，883.3[M+Cl]。
IR(KBr)υmax 3443，2958，2025，1730，1615，1553，1450，1373，734，685cm ；H NMR(CDCl3，
300MHz)，δ(ppm)1.04(3H，s，-CH3)，1.20(3H，s，-CH3)，2.04(3H，s，-CH3)，3.09(1H，d，J＝9.0Hz，13-CH)，4.66(1H，m，1-CH)，5.12，5.22(each 1H，dd，JA＝JB＝12.3Hz，20-CH2)，
5.63(1H，s，17-CH2)，5.92(1H，s，14-CH)，6.22(1H，s，17-CH2)，7.53(2H，t，J ＝ 3.6Hz，Ar-H)，7.63(2H，t，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.73(3H，m，Ar-H)，8.06(2H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)，+ + -
9.75(1H，d，J＝4.2Hz，-CHO)MS(ESI)m/z：866.3[M+NH4]，849.0[M+H]，883.3[M+Cl]。
[0203] 实施例16
[0204] ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-(14β-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
[0205] 将化合物4-(2-(2-羧基苯酰氧基)乙氧基)-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物溶于无水二氯甲烷中，加入ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-14β-羟基-6，7-开环-16-贝壳杉烯(70mg，0.2mmol)，EDC(93mg，0.6mmol)催化量DMAP，室温搅拌12h。水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝500∶1)，得到白色固体38mg(收率39.2％)：mp.98-100℃；IR(KBr)υmax 3440，2959，2025，1726，1617，1553，1451，-1 1
1362，739，685cm ；H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.09(3H，s，-CH3)，1.21(3H，s，-CH3)，
3.11(1H，d，J＝9.3Hz，13-CH)，4.79，4.97(each1H，dd，JA＝JB＝11.7Hz，20-CH2)，5.62(1H，s，17-CH2)，5.89(1H，s，14-CH)，6.21(1H，s，17-CH2)，7.53(2H，t，J ＝ 3.6Hz，Ar-H)，
7.63(2H，t，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.73(3H，m，Ar-H)，8.06(2H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)，9.84(1H，+ -
s，-CHO)；MS(ESI)m/z：794.3[M+NH4]，811.2[M+Cl]。
1362，739，685cm ；H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.09(3H，s，-CH3)，1.21(3H，s，-CH3)，
3.11(1H，d，J＝9.3Hz，13-CH)，4.79，4.97(each1H，dd，JA＝JB＝11.7Hz，20-CH2)，5.62(1H，s，17-CH2)，5.89(1H，s，14-CH)，6.21(1H，s，17-CH2)，7.53(2H，t，J ＝ 3.6Hz，Ar-H)，
7.63(2H，t，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.73(3H，m，Ar-H)，8.06(2H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)，9.84(1H，+ -
s，-CHO)；MS(ESI)m/z：794.3[M+NH4]，811.2[M+Cl]。
[0206] 实施例17
[0207] ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-(14β-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
[0208] 参照实施例16的合成方法，得到白色固体41mg(收率46.3％)：mp.88-92℃；-1 1
IR(KBr)υmax 3440，2960，2025，1724，1616，1553，1451，1382，738，685cm ；H NMR(CDCl3，
300MHz)，δ(ppm)1.06(3H，s，-CH3)，1.25(3H，s，-CH3)，3.13(1H，d，J ＝ 9.3Hz，13-CH)，
4.79，4.96(each1H，dd，JA＝JB＝11.4Hz，20-CH2)，5.62(1H，s，17-CH2)，5.75(1H，s，14-CH)，
6.21(1H，s，17-CH2)，7.52(2H，t，J＝3.6Hz，Ar-H)，7.63(2H，t，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.73(3H，+
m，Ar-H)，8.07(2H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)，9.83(1H，s，-CHO)；MS(ESI)m/z：808.3[M+NH4]，+ -
791.0[M+H]，825.2[M+Cl]。
IR(KBr)υmax 3440，2960，2025，1724，1616，1553，1451，1382，738，685cm ；H NMR(CDCl3，
300MHz)，δ(ppm)1.06(3H，s，-CH3)，1.25(3H，s，-CH3)，3.13(1H，d，J ＝ 9.3Hz，13-CH)，
4.79，4.96(each1H，dd，JA＝JB＝11.4Hz，20-CH2)，5.62(1H，s，17-CH2)，5.75(1H，s，14-CH)，
6.21(1H，s，17-CH2)，7.52(2H，t，J＝3.6Hz，Ar-H)，7.63(2H，t，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.73(3H，+
m，Ar-H)，8.07(2H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)，9.83(1H，s，-CHO)；MS(ESI)m/z：808.3[M+NH4]，+ -
791.0[M+H]，825.2[M+Cl]。
[0209] 实施例18
[0210] ent-1，6，7，15-四氧代-7，20-内酯-(14β-O-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-开环-16-贝壳杉烯
[0211] 参照实施例16的合成方法，得到白色固体41mg(收率46.9％)：mp.86-88℃；-1 1
IR(KBr)υmax 3439，2959，2025，1723，1615，1553，1450，1371，734，685cm ；H NMR(CDCl3，
300MHz)，δ(ppm)1.08(3H，s，-CH3)，1.23(3H，s，-CH3)，3.09(1H，d，J ＝ 9.3Hz，13-CH)，
4.74，4.95(each1H，dd，JA＝JB＝11.7Hz，20-CH2)，5.62(1H，s，17-CH2)，5.42(1H，s，14-CH)，
6.21(1H，s，17-CH2)，7.52(2H，t，J＝3.6Hz，Ar-H)，7.67(2H，t，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.74(3H，+
m，Ar-H)，8.03(2H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)，9.85(1H，s，-CHO)；MS(ESI)m/z：822.3[M+NH4]，+ -
804.9[M]，839.2[M+Cl]。
IR(KBr)υmax 3439，2959，2025，1723，1615，1553，1450，1371，734，685cm ；H NMR(CDCl3，
300MHz)，δ(ppm)1.08(3H，s，-CH3)，1.23(3H，s，-CH3)，3.09(1H，d，J ＝ 9.3Hz，13-CH)，
4.74，4.95(each1H，dd，JA＝JB＝11.7Hz，20-CH2)，5.62(1H，s，17-CH2)，5.42(1H，s，14-CH)，
6.21(1H，s，17-CH2)，7.52(2H，t，J＝3.6Hz，Ar-H)，7.67(2H，t，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.74(3H，+
m，Ar-H)，8.03(2H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)，9.85(1H，s，-CHO)；MS(ESI)m/z：822.3[M+NH4]，+ -
804.9[M]，839.2[M+Cl]。
[0212] 实施例19