一种用于治疗便秘的药物组合物及其应用

摘要

本发明公开一种用于治疗便秘的药物组合物及其应用，其在于该组合物的有效成分包含由枯草杆菌、嗜酸乳杆菌和保加利亚乳杆菌组成的混合益生菌菌剂、水溶性膳食纤维和谷氨酰胺，按质量份计，各有效成分的用量为：混合益生菌菌剂1~3份、水溶性膳食纤维10~30份、谷氨酰胺10~20份。本发明的组合物具有柔软粪便、促进肠蠕动、恢复肠道菌群平衡、修复受损肠粘膜等功效，恢复肠道正常生理功能，从根本上治疗便秘。且组合物中的成分发挥各自的作用缓解便秘症状，并相互促进、相互协同，加强疗效，其使用效果明显好于各组份的单独使用。

权利要求

1.一种用于治疗便秘的药物组合物，其特征在于该组合物的有效成分包含由枯草杆菌、嗜酸乳杆菌和保加利亚乳杆菌组成的混合益生菌菌剂、水溶性膳食纤维和谷氨酰胺，按质量份计，各有效成分的用量为：混合益生菌菌剂1~3份、水溶性膳食纤维10~30份、谷氨酰胺10~20份；所述的混合益生菌菌剂中枯草杆菌、嗜酸乳杆菌和保加利亚乳杆菌的菌含量比为0.9~1.1：0.9~1.1：0.9~1.1；

2.根据权利要求1所述的用于治疗便秘的药物组合物，其特征在于各有效成分的用量为：混合益生菌菌剂1~2份、水溶性膳食纤维15~25份、谷氨酰胺14~18份。

3.根据权利要求1所述的用于治疗便秘的药物组合物，其特征在于所述的混合益生菌菌剂中枯草杆菌、嗜酸乳杆菌和保加利亚乳杆菌的菌含量比为1:1:1。

4.根据权利要求1、2或3所述的用于治疗便秘的药物组合物，其特征在于所述的混合

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益生菌菌剂的菌含量为10~10CFU/g。

5.根据权利要求1所述的用于治疗便秘的药物组合物，其特征在于该组合物的有效成分直接制成粉剂或与药学上可接受的辅料制成颗粒剂。

6.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗便秘药物中的应用。

说明书

一种用于治疗便秘的药物组合物及其应用

技术领域

[0001] 本发明属于制药领域，具体涉及一种用于治疗便秘的药物组合物及其应用。

背景技术

[0002] 便秘是一组以排便次数减少、排便困难或排便不尽感、粪便干结、坚硬为主诉的症候群，是临床上极为常见的症状，西方国家便秘发生率约在6%-28%，我国各地的患病率在3%-17.6%之间。长期便秘严重影响患者健康和生活质量，并可导致痔疮、肛裂、结肠癌等并发症。

[0003] 目前，大多数便秘患者主要采用各种泻剂缓解症状，但泻剂一般短期内引起腹泻，长期服用副作用大，并会导致泻剂依赖的现象，停药后可加重便秘。

[0004] 目前，国际指南推荐，治疗便秘首选饮食结构的调整，主要是增加膳食纤维的摄入。

[0005] 膳食纤维是指能抗人体小肠消化吸收，而在人体结直肠能部分或全部发酵的可食用的植物性成分、碳水化合物及类似物质的总和，主要由纤维素、果胶类物质、半纤维素和木质素组成。包括不溶性膳食纤维和可溶性膳食纤维。膳食纤维进入人体后一般不被消化和吸收，能通过吸收水分，增加粪便含水量，保持肠道润滑，并可刺激肠壁、增加肠蠕动，还能通过发酵产生短链脂肪酸，改变肠道pH，改善有益菌群的繁殖环境，从而加快肠道蠕动，使粪便顺利排出。

[0006] 而大量从饮食中补充膳食纤维需进食相当多的含膳食纤维的食物，可能增加患者的胃肠道负担，造成胃排空延迟，导致腹胀、上腹不适、嗳气、食欲降低、消化不良等症状；并且包括了大量的不溶性膳食纤维，而不溶性膳食纤维可增加大便容积，从而加重肠道负担，而且过量的不溶性膳食纤维会影响微量元素吸收。

[0007] 因此需要提供一种新的用于治疗便秘的药物。

发明内容

[0008] 本发明的目的在于提供一种用于治疗便秘的药物组合物。该组合物具有柔软粪便、促进肠蠕动、恢复肠道菌群平衡、修复受损肠粘膜等功效，恢复肠道正常生理功能，从根本上治疗便秘。

[0009] 本发明的另一目的在于提供上述药物组合物在制备治疗便秘的药物中的应用。

[0010] 本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

[0011] 一种用于治疗便秘的药物组合物，其在于该组合物的有效成分包含由枯草杆菌、嗜酸乳杆菌和保加利亚乳杆菌组成的混合益生菌菌剂、水溶性膳食纤维和谷氨酰胺，按质量份计，各有效成分的用量为：混合益生菌菌剂1~3份、水溶性膳食纤维10~30份、谷氨酰胺10~20份。各有效成分的用量优选为：混合益生菌菌剂1~2份、水溶性膳食纤维15~25份、谷氨酰胺14~18份。

[0012] 所述的混合益生菌菌剂中枯草杆菌、嗜酸乳杆菌和保加利亚乳杆菌的菌含量比为0.9~1.1：0.9~1.1：0.9~1.1；优选为：1:1:1。

[0013] 所述的混合益生菌菌剂的菌含量为107~109CFU/g。

[0014] 所述的水溶性膳食纤维有很多种，例如菊粉、聚葡萄糖、果胶（低脂果胶、高脂果胶、苹果果胶、柚皮果胶、蓝莓果胶、菠萝果胶等）、树胶、低聚果糖、低聚异麦芽糖、低聚乳糖、低聚木糖、大豆低聚糖、琼脂粉、羧甲基纤维素等。优选为菊粉、聚葡萄糖和低聚异麦芽糖。

[0015] 上述的用于治疗便秘的药物组合物，其在于该组合物的有效成分直接制成粉剂或与药学上可接受的辅料制成颗粒剂。

[0016] 上述的药物组合物在制备治疗便秘药物中的应用。

[0017] 发明人研究发现，增加膳食纤维的摄入量，尤其是水溶性膳食纤维，可明显缓解便秘症状，并且作用温和，不产生耐药性、依赖性，很少有不良反应。因此，专门提取可溶性膳食纤维用于本发明的药物组合物，方便患者每日补充充足的可溶性膳食纤维，并避免增加患者的胃肠道负担；充分发挥可溶性膳食纤维的优势，并避免不溶性膳食纤维带来的负面影响，从而更有利于便秘症状的改善。

[0018] 结肠内含有大量细菌，构成相对稳定的微生态环境，其中大多数细菌对人体无害，还有少数细菌，如乳酸杆菌和双歧杆菌等，被证实对机体有益，这些细菌在肠道内作为优势菌，调节肠道功能，并抑制有害菌增殖。这些细菌称为益生菌，在肠道环境综合作用下能产生出乳酸、醋酸等酸性物质，刺激肠道分泌大量肠液，对粪便起到软化作用，其所形成的酸性环境还能促进结肠蠕动，从而有利于粪便排泄。

[0019] 发明人研究发现，便秘患者，存在肠道菌群的改变，枯草杆菌、乳酸杆菌等优势菌群数量显著下降，而肠杆菌、大肠埃希杆菌、真菌等潜在致病菌数量显著升高，这又进一步加剧肠道内有害菌大量增殖及有毒代谢产物明显增加，使肠道微生态环境失去平衡，形成恶性循环，进一步加重便秘。因此在本发明的药物组合物加入益生菌给患者服用，可以增加患者结肠内益生菌的数量，发挥益生菌的功能，并抑制有害细菌的生长，帮助结肠重建微生态环境，使其恢复平衡。发明人研究发现口服益生菌可改变结肠内的代谢环境，促进结肠的动力和分泌功能，改善便秘患者的症状。

[0020] 研究还发现，便秘患者，往往存在结肠粘膜的慢性炎症，肠粘膜功能受损，从而影响肠动力，加重便秘患者的症状。发明人通过大量研究工作证实谷氨酰胺可以促进肠粘膜生长，从而修复损伤的肠粘膜，减轻结肠的炎症，恢复结肠粘膜的正常功能，进一步改善肠功能，促进肠动力；口服谷氨酰胺可缓解部分便秘患者的症状。

[0021] 同时本发明的组合物中的水溶性膳食纤维还可作为益生菌生长的基质，为益生菌提供养分，在体外有利于保存益生菌的活力，在肠道内与谷氨酰胺一起形成适合益生菌生长的环境，促进益生菌的定植，从而更好的发挥作用。

[0022] 因此，我们将可溶性膳食纤维、混合益生菌菌剂、谷氨酰胺制成药物组合物，用于治疗便秘，使三者发挥各自的作用缓解便秘症状，并相互促进、相互协同，加强疗效，恢复肠道正常功能，从根本上治疗便秘。

[0023] 各组分物质所具有的作用：

[0024] （1）枯草杆菌

[0025] 抑制致病菌 枯草芽孢杆菌菌体生长过程中产生的枯草菌素、多粘菌素、制霉菌素、短杆菌肽等活性物质，这些活性物质对致病菌或内源性感染的条件致病菌有明显的抑制作用；

[0026] 促进益生菌生长 枯草芽孢杆菌迅速消耗环境中的游离氧，造成肠道低氧，促进有益厌氧菌生长，并产生乳酸等有机酸类，降低肠道PH值，间接抑制其它致病菌生长；

[0027] 提高免疫力 刺激动物免疫器官的生长发育，激活T、B淋巴细胞，提高免疫球蛋白和抗体水平，增强细胞免疫和体液免疫功能，提高群体免疫力；

[0028] 合成消化酶类 枯草芽孢杆菌菌体自身合成α-淀粉酶、蛋白酶、脂肪酶、纤维素酶等酶类，在消化道中与动物体内的消化酶类一同发挥作用；

[0029] 促进细胞活性 能合成维生素B1、B2、B6、烟酸等多种B族维生素，提高动物体内干扰素和巨噬细胞的活性。

[0030] （2）嗜酸乳杆菌及保加利亚乳杆菌

[0031] 维持微生态平衡和肠管机能 微生物生态系统是人体最大、最复杂的微生态系统，其中存在着大量不同类型、含量不一的各种细菌，其数量约10倍于人体细胞。在正常生理状况下，肠道含有400~500种不同类型的细菌，其重量约为1~2kg，其中包括有害菌和有益菌，有害菌能通过代谢产生酚、吲哚、亚硝酸、亚硝胺和偶氮化合物等有毒物质，加速人体衰老和诱发癌症发生。乳酸菌是肠道清道夫，能在肠内定居，使肠道菌的构成发生有益变化，促进体内消化酶的分泌和肠道蠕动，清除肠道垃圾，抑制腐败菌的繁殖和作用。乳酸菌发酵产生的乳酸、醋酸等有机酸刺激胃分泌，抑制有害菌生长，清理肠道可以防便泌，乳酸又能促进肠道蠕动，避免体内毒素堆积，防止细胞老化，使肌肤更加白皙健美。对小儿下痢、成人溃疡性肠炎、细菌性下痢有显著治疗效果，并可有效缓解老年人和孕产妇便秘等症状。

[0032] 产生特殊酶系，促进机体健康 乳酸菌可利用本身所特有的某些酶类补充宿主在消化酶上的不足，帮助分解上消化道未被充分水解吸收的营养物质，有利于宿主进一步吸收利用，包括增加人体必需的维生素、氨基酸、无机盐类（如钙、磷、铁、钴等）的吸收和利用。同时，通过产生某些酶修饰毒素受体，减少毒素与肠道粘膜受体的结合，促进机体健康。

[0033] 抗肿瘤，增加免疫功能 乳酸菌对使人致癌的肠中亚硝胺有98％的高吸收率，可减少肠癌的发生。乳酸菌菌体抗原及代谢物还通过刺激肠粘膜淋巴结，激发免疫活性细胞，产生异性抗体和致敏淋巴细胞，调节机体的免疫应答，防止病原菌侵入和繁殖，为致病细菌的侵入和繁殖设置一道屏障。

[0034] 提高营养利用率、促进营养吸收 乳酸菌的菌体蛋白可增加蛋白质含量。它能将食物中的大分子蛋白质都分降解为小分子肽和游离氨基酸，利于胃肠消化吸收。乳酸菌可分解乳糖成为葡萄糖和半乳糖，进而进一步分解为小分子化合物，有助于儿童脑及神经系统的发育。乳酸菌在代谢过程中消耗部分维生素，有利于增加肠内维生素的稳定性。乳酸菌产生有机酸使钙、磷、铁等元素处于易吸收的离子状态，提高利用率。

[0035] 降低胆固醇 乳酸菌菌体成分或菌体外代谢有抗胆固醇因子。其代谢能显著减少肠管对胆固醇的吸收，同时，乳酸菌吸收部分胆固醇并将其转变为胆酸盐排出体外。

[0036] （3）谷氨酰胺

[0037] 增长肌肉 为机体提供必需的氮源，促使肌细胞内蛋白质合成；通过细胞增容作用，促进肌细胞的生长和分化；刺激生长激素、胰岛素和睾酮的分泌，使机体处于合成状态。及时适量地补充谷氨酰胺能有效地防止肌肉蛋白的分解，并可通过细胞的水合作用，增加细胞的体积，促进肌肉增长。谷氨酰胺还是少数几种能促进生长激素释放的氨基酸之一。研究表明，口服2克谷氨酰胺就能使生长激素的水平提高4倍，使胰岛素和睾酮分泌增加，从而增强肌肉的合成作用。

[0038] 强力作用 增加力量，提高耐力。运动期间，机体酸性代谢产物的增加使体液酸化。谷氨酰胺有产生碱基的潜力，因而可在一定程度上减少酸性物质造成的运动能力的降低或疲劳。

[0039] 增强免疫系统的功能 谷氨酰胺具有重要的免疫调节作用，它是淋巴细胞分泌、增殖及其功能维持所必需的。作为核酸生物合成的前体和主要能源，谷氨酰胺可促使淋巴细胞、巨噬细胞的有丝分裂和分化增殖，增加细胞因子TNF、IL-1等的产生和磷脂的mRNA合成。提供外源性谷氨酰胺可明显增加危重病人的淋巴细胞总数、T淋巴细胞和循环中CD4/CD8的比率，增强机体的免疫功能。

[0040] 参与合成谷胱甘肽，抗氧化反应 谷氨酰胺可通过保持和增加组织细胞内的GSH的储备，而提高机体抗氧化能力，稳定细胞膜和蛋白质结构，保护肝、肺、肠道等重要器官及免疫细胞的功能，维持肾脏、胰腺、胆囊和肝脏的正常功能。

[0041] 维持肠道屏障的结构及功能 谷氨酰胺是肠道粘膜细胞代谢必需的营养物质，对维持肠道粘膜上皮结构的完整性起着十分重要的作用。尤其是在外伤、感染、疲劳等严重应激状态下，肠道粘膜上皮细胞内谷氨酰胺很快耗竭。当肠道缺乏食物、消化液等刺激或缺乏谷氨酰胺时，肠道粘膜萎缩、绒毛变稀、变短甚至脱落，隐窝变浅，肠粘膜通透性增加，肠道免疫功能受损。临床实践证明，肠外途径提供谷氨酰胺均可有效地防止肠道粘膜萎缩，保持正常肠道粘膜重量、结构及蛋白质含量，增强肠道细胞活性，改善肠道免疫功能，减少肠道细菌及内毒素的易位。谷氨酰胺强化的营养支持具有改善机体代谢、氮平衡、促进蛋白质合成、增加淋巴细胞总数的功能。谷氨酰胺可维持重症胰腺炎病人的肠道通透性，降低肠道细菌易位的发生，抑制炎性介质释放，减轻机体应激反应程度，缩短住院时间。 [0042] （4）水溶性膳食纤维

[0043] 吸水功能和膨胀功能 膳食纤维可吸收自身重量数倍甚至数十倍的水分，它在肠胃中吸收水并膨胀，形成高粘度的溶胶或凝胶，摄入后使人产生饱腹感并抑制进食，同时膳食纤维增加大便水分，体积，刺激肠道蠕动，加速排便速度，是粪便中的有害物质，特别是致癌物质及时排出体外，减少肠道肿瘤发生率。

[0044] 调节血脂，促进新陈代谢：膳食纤维控制脂肪酶活性，导致食物脂肪消化受阻，使大量未消化的脂肪排出体外。低聚果糖还可以降低血清胆固醇和血脂。其机理是低聚果糖通过肠道内细菌发酵，产生丙酸，阻碍胆固醇合成，促使胆固醇向胆汁酸转换，增加胆汁酸的排出量。水溶性膳食纤维能帮助人体对矿物质，如钙、铁、镁等元素的吸收，并促进体内毒素排泄，其机理是膳食纤维在大肠内被细菌大叫产生乳酸，乳酸溶解肠道内钙、铁、镁等矿物质，既可以促进人体对矿物质的吸收，又有利于吲哚、亚硝基氨等有毒物质的排出。

[0045] 阳离子结合与交换功能：膳食纤维可与Cu，Pb等重金属离子进行交换，缓解重金+ + + +属中毒程度。更重要的是它与肠道内Na、K 进行交换，促使尿液和粪便中排出Na、K，产生降血压作用。

[0046] 改变肠道中微生态菌落组成：膳食纤维可被肠道中有益细菌部分发酵为短链脂肪酸，如乙酸，乳酸等，用来调节肠道PH值，改善益生菌的繁殖环境，迅速扩大双歧杆菌等益生菌的菌群。这对抑制肠道腐生菌生长，防止肠粘膜萎缩和支持肠粘膜屏障功能，维持维生素供应，保护肝脏等均具有重要意义。

[0047] 本发明的有益效果：

[0048] 本发明的组合物具有柔软粪便、促进肠蠕动、恢复肠道菌群平衡、修复受损肠粘膜等功效，恢复肠道正常生理功能，从根本上治疗便秘。同时本发明的组合物中的可溶性膳食纤维还可作为益生菌生长的基质，为益生菌提供养分，在体外有利于保存益生菌的活力，在肠道内与谷氨酰胺一起形成适合益生菌生长的环境，促进益生菌的定植，从而更好的发挥作用。将可溶性膳食纤维、混合益生菌菌剂和谷氨酰胺制成药物组合物，用于治疗功能性便秘；组合物使三者发挥各自的作用缓解便秘症状，并相互促进、相互协同，加强疗效，其使用效果明显好于各组份的单独使用。

附图说明

[0049] 图1为周排便频率图。

具体实施方式

[0050] 实施例1

[0051] 称取市售的菌种活性分别为108 CFU/g的枯草杆菌菌剂、嗜酸乳杆菌菌剂和保加利亚乳杆菌菌剂各0.5g制成混合益生菌菌剂，与20 g菊粉（市售）和16g谷氨酰胺（市售）在-5~5℃下混合均匀后制成粉剂。

[0052] 实施例2

[0053] 称取市售的菌种活性为108 CFU/g的枯草杆菌菌剂、嗜酸乳杆菌菌剂和保加利亚乳杆菌菌剂各0.6g制成混合益生菌菌剂，与25 g聚葡萄糖（市售）和18 g谷氨酰胺（市售）在-5~5℃下混合均匀后制成粉剂。

[0054] 实施例3

[0055] 称取市售的菌种活性为108 CFU/g的枯草杆菌菌剂、嗜酸乳杆菌菌剂和保加利亚乳杆菌菌剂各0.4g制成混合益生菌菌剂，与15 g低聚异麦芽糖（市售）和14g谷氨酰胺（市售）在-5~5℃下混合均匀后制成粉剂。

[0056] 实施例4

[0057] 称取市售的菌种活性为108 CFU/g的枯草杆菌菌剂、嗜酸乳杆菌菌剂和保加利亚乳杆菌菌剂各1g制成混合益生菌菌剂，与30 g大豆低聚糖（市售）和20g谷氨酰胺（市售）在-5~5℃下混合均匀后制成粉剂。

[0058] 临床试验

[0059] 1、一般资料：所有病例来自南京军区总医院普外科门诊，年龄18-65岁，其中男性34例，女性86例，病程最长15年，最短1年，随机分为四组：A组（实验组30例，予以患者实施例1制备的冲剂），B组（对照组一30例，予以患者膳食纤维），C组（对照组二30例，予以患者混合益生菌菌剂），D组（对照组三30例，予以患者谷氨酰胺）。

[0060] 2、入选标准：年龄18-60岁；符合便秘罗马Ⅲ标准；病程最少半年；近一周内未服用影响胃肠道动力药物；诊断IBS依据不足；结肠镜或结肠造影检查排除肠道器质性病变及由全身性疾病引起的便秘；近三月满足以下两项或两项以上症状：①至少25%的排便感到费力②至少25%的排便为干球状便或硬便③至少25%的排便有不尽感④至少25%的排便有肛门直肠的阻塞感⑤排便次数每周少于3次。

[0061] 3、排除标准：因其他疾病及药物导致的便秘，如帕金森氏综合症，巨结肠及长期服用止痛药患者；部分功能性便秘，如直肠前膨出，盆地痉挛综合症等；因嗜酒、滥用药物及精神因素依从性差者；长期滥用泻剂者。如观察期间出现患者自行使用胃肠道动力药（如开塞露），自行放弃观察等情况，则终止观察。

[0062] 4、给药方案：

[0063] A组 实施例1制剂 1袋开水冲服，每日3次

[0064] B组 菊粉 30g，每日3次

[0065] C组 混合益生菌菌剂 2g，每日3次

[0066] D组 口服谷氨酰胺 23g，每日3次

[0067] 5.观察指标及评分

[0068] 5.1便秘症状评分表：

[0069]

[0070] 粪便性状按照大便性状图谱分型Bristol：Ⅰ型为坚果状硬球，Ⅱ型为成块但呈腊肠状；Ⅲ型为腊肠状表面有裂缝；Ⅳ型为表面光滑柔软似腊肠；Ⅴ型为软团状；Ⅵ型为糊便状；Ⅶ型为水样便。

[0071] 5.2排便频率记录：经同意培训的记录者，于0、3、6、9、12、15、18、21天咨询并记录患者排便频率，按下述公式计算出周排便频率。

[0072] 周排便频率=7/3×排便次数（3天内）

[0073] 6.疗效判定：

[0074] 服药3周进行疗效评估

[0075] 有效率：治疗前积分-治疗后积分/治疗前积分×100%

[0076] 有效率>50% 显效

[0077] 有效率<50%且>25%为有效

[0078] 有效率<25% 无效

[0079] 总有效率=显效率+有效率

[0080] 7.结果

[0081] 7.1

[0082] 表1 治疗3周后疗效评定

[0083]显效 有效 无效 总有效率
A组 25/30 3/30 2/30 93.3%
B组 20/30 4/30 6/30 80.0%
C组 21/30 4/30 5/30 83.33%
D组 18/30 3/30 9/30 70%
合计 84/120 14/120 21/120 81.67%

[0084] 7.2周排便频率见图1。