1,3,7-三取代-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物及制备方法

摘要

本发明涉及1,3,7-三取代-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷取代衍生物及制备方法，主要解决目前的3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷结构的桥环化合物在空间结构延伸受到限制不利于快速筛选化合物活性以及进行SAR分析的技术问题。化学结构式如下：，其中R1为取代官能团或氨基的保护基，选自H或苄基；R2为取代官能团或氨基的保护基，选自H或苄氧羰基；G为羟甲基、羧基、酯基、甲酰胺基的一种。

权利要求

1.一种1,3,7-三取代-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物，其特征是：结构通式见下式：式1

1 2

其中R选自H或苄基；R 选自H或苄氧羰基；G为乙氧羰基、羟甲基或羧基中的一种。

2.根据权利要求1所述的1,3,7-三取代-3，7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物，其特征是：当G为乙氧羰基时，为式II所示的1-乙氧羰基-3-取代-7-取代-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物：R1为H或苄基；R2为H或苄氧羰基。

3.根据权利要求1所述的1,3,7-三取代-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物，其特征是，当R1为苄基，R2为苄氧羰基时，所述的1-取代-3-苄氧羰基-7-苄基-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物为：I-a:1-乙氧羰基-3-苄氧羰基 -7-苄基-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷；

I-b:1-甲酸-3-苄氧羰基 -7-苄基-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷；

I-c:1-羟甲基-3-苄氧羰基-7-苄基-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷。

4.根据权利要求1所述的1,3,7-三取代-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物，其特征是，当G为乙氧羰基时，所述的1-乙氧羰基-3,7-二取代-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物为：II-a:1-乙氧羰基-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷；

II-b:1-乙氧羰基-3-苄基-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷。

5.一种制备权利要求1所述的1,3,7-三取代-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物的方法，其特征是：式1中的当R1为苄基，R2为苄氧羰基，1-取代-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物为1-取代-3-苄氧羰基-7-苄基-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷，制备步骤：采用化合物1为原料，经过两次曼尼希反应，得到1-乙氧羰基-3-苄氧羰基-7-苄基-9-羰基-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷2，化合物2与对甲基苯磺酰肼反应，得到化合物1-乙氧羰基-3-苄氧羰基-7-苄基-9-对甲苯磺酰腙-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷3；化合物

3在氰基硼氢化钠和盐酸作用下生成化合物1-乙氧羰基-3-苄氧羰基-7-苄基-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷I-a；然后I-a分别经水解和还原得到化合物1-甲酸-3-苄氧羰基-7-苄基-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷I-b和化合物1-羟甲基-3-苄氧羰基-7-苄基-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷I-c；反应式如下：。

6.一种制备权利要求1所述的1,3,7-三取代-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物的方法，其特征是：式1中G为乙氧羰基，1,3,7-三取代-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物为1-乙氧羰基-3,7-二取代-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷，制备步骤：采用化合物I-a为原料，在室温下经过催化氢化反应得到II-a，或在0摄氏度下经过催化氢化反应得到II-b；反应式如下：。

说明书

1,3,7-三取代-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物及制

备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及1,3,7-三取代-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物及制备方法，特别是1-取代-3-苄氧羰基-7-苄基-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷类衍生物和1-乙氧羰基-3,7-二取代-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷类衍生物及其制备方法。

背景技术

[0002] 桥环类化合物是一类结构较特殊的分子，可将关键的药效团单元有效连接整合到其刚性结构中，形成具有特殊空间构型/构象的分子，从而能匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，产生相应的生物活性或效用，很多桥环化合物都具有不同生物活性，所以具有广阔的应用价值，特别是在药物研究过程中作为模板化合物。含有双哌啶双环结构的分子广泛的分布在羽扇斗类生物碱和一些有生物活性的分子中，并被实验证实具有各种各样的生物活性。以下为部分专利和文献中已经公开的并与本发明技术密切相关的一些示例。

[0003] 文献J.Med.Chem.：EN：46：2003：1456-1464报道了一系列3-氮杂双环[3.2.1]辛烷片段的化合物1，这化合物是一种很有效的多巴胺摄取抑制剂，作为先导化合物具有很好的生物活性，可以开发为可卡因类毒品的戒断药物。

[0004]

[0005] 文献Bioorg.Med.Chem.Lett.: EN: 20: 2010: 6452-6458 报道了一系列3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷片段的一系列化合物2，3具有很好的抗菌活性。该类化合物使用较低剂量，对革兰氏阴性和革兰氏阳性都具有很高的活性，。

[0006]

[0007] 文献Bioorg.Med.Chem.Lett.: EN: 20: 2010: 6637-6643 也报道了一系列的3-氮杂双环[3,3,1]壬烷片段的一些化合物，其中化合物4具有很高的抗菌和微生物活性。

[0008]

[0009] 专利US6468998报道的化合物5对血清素-2受体具有拮抗作用，同时能改善血小板的聚集作用、外周循环和催泪作用。因此，该化合物可望成为一个对消除血栓栓塞，缓解和治疗干眼等有用的药物。

[0010]

[0011] 专利US2002137766报道化合物6具有抗心律不齐的作用，是预防和治疗心率失常特别有效的先导化合物，且对钠和钙的离子流基本没有影响。

[0012]

[0013] 虽然从上面的例子中我们可以看到氮杂双环结构在大量的活性化合物中发现，然而，目前的桥环结构在空间结构延伸上大多依赖于氮原子去进行修饰或连接其他的基团，因而空间延伸受到限制，无法满足生物体各种酶、受体在结构上的多样性。也不利于快速筛选化合物活性以及进行SAR分析。因此，我们需要拓展其结构修饰空间以进一步改善其类药性质。

发明内容

[0014] 本发明的目的是在于提供一种1,3,7-三取代-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物及制备方法。主要解决目前氮杂双环[3,3,1]壬烷结构的桥环化合物在空间结构延伸受到限制不利于快速筛选化合物活性以及进行SAR分析的技术问题。改变了现有氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物的极性或生物代谢性能，以及能够更好的满足生物体、各种酶、受体在结构上的多样性。

[0015] 技术方案为：一种1,3,7-三取代-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物，其特征是：结构通式见下式：

[0016]1 2

[0017] 其中R为取代官能团或氨基的保护基，选自H或苄基；R 为取代官能团或氨基的保护基，选自H或苄氧羰基；G为羟甲基、羧基、酯基、甲酰胺基的一种。

[0018] 根据本发明，1,3,7-三取代-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物优选的化合物1 2
是：当R为苄基，R 为苄氧羰基时，为式I所示的1-取代-3-苄氧羰基-7-苄基-3，7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物：

[0019]

[0020] 其中G为羟甲基、羧基、酯基、氨基甲酰基或胺基甲酰基中的一种；

[0021] 在此基础上，本发明进一步优选的化合物包括但不限于：

[0022] I-a:1-乙氧羰基-3-苄氧羰基-7-苄基-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷；

[0023] I-b:1-甲酸-3-苄氧羰基-7-苄基-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷；

[0024] I-c:1-羟甲基-3-苄氧羰基-7-苄基-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷

[0025] I-d:1-甲酰胺基-3-苄氧羰基-7-苄基-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷；

[0026] I-e:1-（N-甲基）甲酰胺基-3-苄氧羰基 -7-苄基-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷；

[0027] I-f:1-（N,N-二甲基）甲酰胺基-3-苄氧羰基-7-苄基-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷。

[0028] 根据本发明，1，3,7-三取代-3,7-氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物优选的化合物是：当G为乙氧羰基时，为式II所示的1-乙氧羰基-3-取代-7-取代-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物：

[0029]

[0030] R1为H或苄基；R2为H或苄氧羰基。

[0031] 在此基础上，本发明进一步优选的化合物包括但不限于：

[0032] II-a:1-乙氧羰基-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷；

[0033] II-b:1-乙氧羰基-3-苄基-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷。

[0034] 上述提及的化合物结构式如下所示：

[0035]

[0036] 上述化合物为一类结构新颖的桥环化合物，目前无任何文献报道其结构及合成方法。

[0037] 如式I所述的1,3,7-三取代-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物的方法，其特1 2
征是：式1中的当R为苄基，R 为苄氧羰基，1-取代-3，7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物为1-取代-3-苄氧羰基-7-苄基-3，7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷，制备步骤：采用已报道过的化合物1为原料，经过两次曼尼希反应，得到1-乙氧羰基-3-苄氧羰基-7-苄基-9-羰基-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷2，化合物2与对甲基苯磺酰肼反应，得到化合物1-乙氧羰基-3-苄氧羰基-7-苄基-9-对甲苯磺酰腙-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷3；化合物3在氰基硼氢化钠和盐酸作用下生成化合物1-乙氧羰基-3-苄氧羰基-7-苄基-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷I-a；然后I-a分别经水解，还原得到化合物1-甲酸-3-苄氧羰基-7-苄基-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷I-b和化合物1-羟甲基-3-苄氧羰基-7-苄基-3,7-二
氮杂双环[3,3,1]壬烷I-c；化合物I-b与不同的氨（胺）基试剂反应得到1-取代-3-苄氧羰基-7-苄基-3，7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷I-d~f，反应式如下：

[0038]

[0039] 取代基R、R1均选自H或甲基。

[0040] 所述的1,3,7-三取代-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物的方法，其特征是：式1中G为乙氧羰基，1,3，7-三取代-3，7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物为1-乙氧羰基-3，7-二取代-3,7-氮杂双环[3,3,1]壬烷，制备步骤：采用化合物I-a为原料，在不同温度下（室温或0摄氏度，室温为20-30摄氏度）经过催化氢化反应选择性得到II-a和II-b反应式如下：

[0041]

[0042] 本发明的有益效果：我们在3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷化合物的1位引入羰基类官能团，不仅改进了模板的极性，同时我们以3-苄氧羰基-7-苄基化合物为基础，通过水解反应，酸胺缩合反应在1位引入了其它的基团；以1-乙氧羰基化合物为基础，在3,7位改变N原子上的取代基，大大增加底物分子的多样性的同时，本发明化合物对人肺癌细胞A549细胞的生长具有一定的抑制作用，为制备具有生物活性的药物奠定了基础。

具体实施方式

[0043] 列举实施例以对本发明做详细描述，但本发明并不限于这些实施例。

[0044] 实施例1：1-乙氧羰基-3-苄氧羰基-7-苄基-9-氧代-3，7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷的制备

[0045]

[0046] 操作步骤：

[0047] 在一个1升的三口烧瓶中加入1-苄氧羰基-3-甲酸乙酯-4-哌啶酮1（5.0克，16毫摩尔）,N,N-二乙氧甲基-苄胺（7.3克，32毫摩尔）和无水乙腈（30毫升），零摄氏度下滴加三氯甲基硅烷（4.9克，32毫摩尔），在氮气保护下室温搅拌20小时。反应液在零摄氏度下用饱和碳酸氢钠溶液调节pH到7，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后，石油醚/乙酸乙酯(6/1)洗脱液过柱得到产物3.2克，收率45%。

[0048] HNMR (CDCl3) d: 7.18-7.14（m，5H），7.13-7.10（m，5H），5.15-5.11（m，1H），5.02-4.97（m，1H），4.64-4.51（m，1H），4.42-4.34（m，1H），4.07-4.02（m，2H），3.64-3.51（m，1H），,3.35-2.92（m，6H），,2.60-2.52（m，1H），,2.38-2.31（m，1H），1.10（t，J = 8.0 Hz, 3H）。

[0049] 实施例2：1-乙氧羰基-3-苄氧羰基-7-苄基-9-对甲苯磺酰腙-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷的制备

[0050]

[0051] 操作步骤：

[0052] 在一个100毫升的三口烧瓶中加入1-乙氧羰基-3-苄氧羰基-7-苄基-9-氧代-3，7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷2（1.6克，3.7毫摩尔）和无水甲醇（25毫升），零摄氏度下滴加对甲苯磺酰肼（1.7克，9.2毫摩尔）的甲醇溶液，在氮气保护下室温搅拌36小时。
反应液在四十摄氏度到五十摄氏度温度下直接浓缩，用石油醚/乙酸乙酯(6/1)洗脱液过柱纯化，得到0.8克1-乙氧羰基-3-苄氧羰基-7-苄基-9-对甲苯磺酰腙-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷5，直接用于下一步反应，收率36%。

[0053] HNMR (CDCl3) d: 7.80-7.71（m，2H），7.34-7.30（m，6H）, 7.25-7.19（m，6H）,5.27-5.20（m，1H）, 5.10-5.07（m，1H）,4.60-4.48（m，1H）, 4.45-4.34（m，1H）, 4.31-4.08（m，2H）, 3.66-3.53（m，1H）, 3.40-3.36（m，1H）, 3.30-3.27（m，5H）, 2.85-2.79（m，
1H）, 2.44-2.30（m，4H）,1.21（t，J = 8.0 Hz，3H）。

[0054] 实施例3：1-乙氧羰基-3-苄氧羰基-7-苄基-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷的制备

[0055]

[0056] 操作步骤：

[0057] 在一个100毫升的三口烧瓶中加入1-乙氧羰基-3-苄氧羰基-7-苄基-9-对甲苯磺酰腙-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷3（0.8克，1.32毫摩尔）、甲醇（10毫升）和四氢呋喃（10毫升），零摄氏度下加入氰基硼氢化钠（57毫克，0.9毫摩尔），用1摩尔每升的的稀盐酸来调节反应体系的pH值4左右，在氮气保护下室温搅拌2小时。将反应液用水淬灭稀释，乙酸乙酯（3×20毫升）萃取,有机相浓缩溶解于乙醇（30毫升），加入一水合乙酸钠（4.94克，49.3毫摩尔）。在氮气保护下，继续在75摄氏度下搅拌反应2小时。反应结束后冷却到室温,用水稀释，乙酸乙酯（3×25毫升）萃取，有机相浓缩，用石油醚/乙酸乙酯(8/1)洗脱液过柱纯化，得到200毫克1-乙氧羰基-3-苄氧羰基-7-苄基-3，7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷I-a，收率35.8%。

[0058] HNMR (CD3OD) d: 7.33-7.26 （m，5H），7.24-7.14 （m，5H）, 5.20-5.10 （m，2H）, 4.37-4.07 （m，4H）, 3.34-3.19 （m，4H）, 3.12-3.01 （m，4H）, 2.24-2.16 （m，
1H）,1.99-1.83 （m，2H）,1.19（t，J = 8.0 Hz，3H）。

[0059] 实施例4：1-甲酸-3-苄氧羰基-7-苄基-3，7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷的制备[0060]

[0061] 操作步骤：

[0062] 在一50毫升的单口烧瓶中加入1-乙氧羰基-3-苄氧羰基-7-苄基-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷I-a（100毫克，0.24毫摩尔），氢氧化锂(29毫克，1.2毫摩尔)，甲醇/水（3/1）（4毫升）混合溶剂，此反应混合液在氮气保护下40摄氏度搅拌1.5小时。反应结束后用10毫升水稀释，零摄氏度下用1摩尔每升的稀盐酸调节pH到4，浓缩，粗品经过制备高效液相色谱分离得到89毫克1-甲酸-3-苄氧羰基-7-苄基-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷I-b，收率96%。

[0063] HNMR (CD3OD) d: 7.51-7.49（m，5H），7.41-7.34（m，5H）,5.17（s, 2H）,4.37-4.29（m，2H）,4.23-4.19（m，1H）,4.10-4.06（m，1H）,3.69-3.46（m，3H）,3.29-3.25（m，2H）,3.13-3.09（m，1H）,2.41（s,1H）,2.05（s,2H）。

[0064] 实施例5：1-羟甲基-3-苄氧羰基-7-苄基-3，7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷的制备

[0065]

[0066] 操作步骤：

[0067] 在一个50毫升的单口烧瓶中加入1-乙氧羰基-3-苄氧羰基-7-苄基-3，7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷I-a（40毫克，0.22毫摩尔）,DCM二氯甲烷（2毫升），零摄氏度下滴加二异丁基氢化铝(250毫升，0.5毫摩尔)，在氮气保护下室温搅拌2小时后，加入少量水搅拌直到没有气泡出现，加入无水硫酸镁搅拌10分钟后，过滤除去固体，滤液浓缩，粗产品经硅胶板分离得到36毫克1-羟甲基-3-苄氧羰基-7-苄基-3，7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷I-c，收率84%。

[0068] HNMR (CD3OD) d: 7.50-7.44（m，5H），7.40-7.32（m，5H）,5.16（s，2H），4.29（s，2H），4.08-4.05（m，2H）,3.54-3.48（m，2H）,3.33-3.30（m，2H）,3.20-3.17（m，1H）,3.11-3.04（m，2H）,2.87-2.83（m，1H）2.35（s，1H），1.68-1.54（m，2H）。

[0069] 实施例6：1-甲酰胺基-3-苄氧羰基-7-苄基-3，7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷的制备

[0070]

[0071] 操作步骤：

[0072] 向一个10毫升的单口烧瓶中放置1-甲酸-3-苄氧羰基-7-苄基-3，7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷I-b(30毫克，0.07毫摩尔)，HATU 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(32毫克，0.08毫摩尔)，三乙胺（16毫克，0.15毫摩尔），氯化铵（4.5毫克，0.08毫摩尔），无水乙腈（2毫升）并在氮气保护下室温搅拌过夜，反应结束后，除去乙腈后经过制备高效液相色谱分离纯化得到产品1-甲酰胺基-3-苄氧羰基-7-苄基-3，7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷I-d（20毫克），收率69%。

[0073] HNMR (CD3OD) d: 7.51-7.45（m，5H），7.39-7.31（m，5H），5.18（s，2H），4.30（s，2H），4.21-4.05（m，2H），3.69-3.46（m，2H），3.24-3.09（m，4H），2.41（s，1H），2.09-1.90（m，2H）。

[0074] 实施例7：1-(N-甲基）甲酰胺基-3-苄氧羰基-7-苄基-3，7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷的制备

[0075]

[0076] 操作步骤：

[0077] 向一个10毫升的单口烧瓶中放置1-甲酸-3-苄氧羰基-7-苄基-3，7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷I-b(30毫克，0.07毫摩尔)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(32毫克，0.08毫摩尔)，三乙胺（16毫克，0.15毫摩尔），甲胺盐酸盐（5.6毫克，0.08毫摩尔），无水乙腈（2毫升）并在N2保护下室温搅拌过夜，反应结束后，除去乙腈后经过制备高效液相色谱分离纯化得到产品1-（N-甲基）甲酰胺基-3-苄氧羰基-7-苄基-3，7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷I-e（24毫克），收率77%。

[0078] HNMR (CD3OD) d:7.49-7.44（m，5H），7.40-7.32（m，5H），5.18（s，2H），4.29（s，2H），4.22-4.05（m，2H），3.76-3.46（m，2H），3.21-3.05（m，4H），2.70(s, 3H), 2.41（s，
1H），2.02-1.87（m，2H）。

[0079] 实施例8：1-(N，N-二甲基）甲酰胺基-3-苄氧羰基-7-苄基-3，7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷的制备

[0080]

[0081] 操作步骤：

[0082] 向一个10毫升的单口烧瓶中放置1-甲酸-3-苄氧羰基-7-苄基-3，7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷I-b(30毫克，0.07毫摩尔)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(32毫克，0.08毫摩尔)，三乙胺（16毫克，0.15毫摩尔），二甲胺盐酸盐（6.8毫克，0.08毫摩尔），无水乙腈（2毫升）并在氮气保护下室温搅拌过夜，反应结束后，除去乙腈后经过制备高效液相色谱分离纯化得到产品1-(N,N-二甲基）甲酰胺基-3-苄氧羰基-7-苄基-3，7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷I-f（21毫克），收率66%。

[0083] HNMR (CD3OD) d: 7.49-7.44（m，5H），7.40-7.32（m，5H）,5.18（s，2H），4.31（s，2H），4.22-4.05（m，2H）,3.99-3.95（m，2H）,3.21-3.05（m，4H）,2.99(s, 6H),2.41（s，
1H），2.17-2.12（m，2H）。

[0084] 实施例9：1-乙氧羰基-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷的制备

[0085]

[0086] 操作步骤：

[0087] 向一个10毫升单口烧瓶中分别放置1-乙氧羰基-3-苄氧羰基-7-苄基-3，7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷I-a(50毫克,0.1毫摩尔)，湿钯碳(5毫克，质量百分比10%)，甲醇（5毫升），在一个大气压氢气下室温搅拌30分钟后，过滤除去固体，滤液浓缩后粗品经过制备高效液相色谱分离得到1-乙氧羰基-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷II-a (10毫克)，收率43%。

[0088] HNMR (CD3OD) d: 4.19-4.14（m，2H），3.54-3.51（m，2H）, 3.40-3.36（m，4H）,3.20-3.16（m，2H），2.26（s，1H），2.10（s，2H），1.21（t，J = 8.0 Hz，3H）。

[0089] 实施例10：1-乙氧羰基-3-苄基-3，7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷的制备

[0090]

[0091] 操作步骤：

[0092] 向一个10毫升单口圆底烧瓶中分别放置1-乙氧羰基-3-苄氧羰基-7-苄基-3，7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷I-a(50毫克,0.1毫摩尔)，湿钯碳(5毫克，质量百分比10%)，甲醇（5毫升），在一个大气压氢气下零摄氏度搅拌30分钟后，过滤除去固体，滤液浓缩后粗品经过制备高效液相色谱分离得到1-乙氧羰基-7-苄基-3，7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷II-b(12毫克)，收率35%。

[0093] HNMR (CD3OD) d: 7.35-7.27（m，5H）, 4.16-4.10（m，2H），3.59-3.55（m，3H）,3.46-3.32（m，2H）， 3.22-3.09（m，3H），2.54-2.51（m，1H），2.43-2.40（m，1H），2.21（s，
1H），2.06-1.94（m，2H），1.22（t，J = 8.0 Hz，3H）。

[0094] 为了更好地理解本发明的实质，下面是化合物I-a对肿瘤细胞株A549生长的抑制作用的药理实验结果，说明其在制药领域中的新用途。

[0095] 实施例11:化合物I-a对A549细胞的细胞毒活性

[0096] A549细胞用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100 U/毫升青霉素和100 U/毫升的链霉素。细胞以每孔2500个细胞加入到96孔板中，在37摄氏度含体积百分比5％二氧化碳的潮湿空气的培养箱中培养24小时。

[0097] 细胞存活率的测定用MTS法。细胞经过24小时的孵育后，将新配的化合物I-a的二甲亚砜溶液加入到孔中，浓度从10微摩尔/升开始，以三倍的稀释度分别稀释到1.5纳摩尔/升,总共9个浓度。在37度含体积百分比5％二氧化碳的潮湿空气的培养箱中培养72小时后，加入20微升单溶液96孔细胞增殖检测试剂盒(CellTiter 96 Aquenous One