本发明涉及一种阿加曲班活性前体(2R，4R)-4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯的中间体4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯盐酸盐的制备方法：采用4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯原料，用磷钼酸做催化剂氧化制得4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物，再以甲醇或乙醇作溶剂，再经还原反应制得4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯盐酸盐。本发明操作简单，条件温和；采用磷钼酸增加氧化剂过氧化氢的活性，减少氧化剂的用量，提高反应的收率；纯化方便，产品质量优，安全性好；减少了污染，更有利于工业化生产。
1.一种4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：采用4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯原料，用磷钼酸做催化剂氧化制得4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物，再以甲醇或乙醇作溶剂，再经还原反应制得4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯盐酸盐，具体包括如下步骤：（1）将4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯和磷钼酸及纯化水放入反应釜中，滴加过氧化氢；
（2）将反应釜升温至0-80℃，反应4-8小时后，冷却至室温，调节反应液pH值至碱性；
（3）用二氯甲烷提取，再经浓缩后，用石油醚/乙酸乙酯重结晶制得4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物;（4）将步骤（3）的产物4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物溶于甲醇中，加入无水甲酸铵和10%钯炭，在常压下，0-50℃反应1-20小时；
（5）将反应液冷却至室温，过滤除去钯炭，再经浓缩，加水，用乙酸乙酯提取，水洗有机相，有机相用浓盐酸调pH值至酸性，浓缩，得到黄色固体，用乙醇/乙酸乙酯重结晶得到白色固体，即为4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯盐酸盐。
2.根据权利1所述的4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤（4）中4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物与反应溶剂甲醇的重量/体积比为：1:5-30。
3.根据权利1所述的4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤（4）中4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物与10%钯炭的重量比为：1:0.3-2。
4.根据权利1所述的4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤（4）中4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物与无水甲酸铵的摩尔比为：1:5-30。
5.根据权利1所述的4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤（4）中常压条件为1大气压，温度在30-50℃，反应时间为4-8小时。
6.根据权利1所述的4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤（4）中4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物与反应溶剂甲醇的重量/体积比为：1:5-10。
7.根据权利1所述的4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤（4）中4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物与10%钯炭的重量比为：1:0.8-1.2。
8.根据权利1所述的4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤（4）中4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物与无水甲酸铵的摩尔比为：1:8-12。
4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯盐酸盐的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种阿加曲班活性前体(2R，4R)-4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯的中间体4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯盐酸盐的制备方法。
背景技术
[0002] 阿加曲班是目前为止世界上批准的用于急性缺血性脑卒中治疗的唯一合成药物，于1970年由日本三菱化学研究所(三菱制药株式会社)首先合成，先被日本批准治疗外周血栓病和急性脑卒中。后被美国，法国和英国几家制药公司购买许可，陆续被美国FDA批准用于以肝素诱发的血小板减少症和血栓综合症。4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯盐酸盐是阿加曲班活性前体(2R，4R)-4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯的中间体。国外对其制备的报道大多采用4-甲基吡啶-2-羧酸在高压条件下50公斤压力(5兆帕)加氢反应制得4-甲基哌啶-2-羧酸，再乙酯化制得目标产物，反应过程为高温高压，危险性大，对设备要求高，所得产物纯化困难，不利于产业化。还有其他文献报道的环化合成路线多较繁杂，路线长，毒性污染大，产业化困难。
发明内容
[0003] 本发明的目的是克服上述方法中的缺点和不足，提供一种4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯盐酸盐的制备方法，
[0004] 实现本发明的技术方案是：一种4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：采用4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯原料，用磷钼酸做催化剂氧化制得4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物，再以甲醇或乙醇作溶剂，再经还原反应制得4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯盐酸盐。
[0005] 上述4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯盐酸盐的制备方法，具体包括如下步骤：
[0006] (1)将4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯和磷钼酸及纯化水放入反应釜中，滴加过氧化氢；
[0007] (2)将反应釜升温至0-80℃，反应4-8小时后，冷却至室温，调节反应液pH值至碱性；
[0008] (3)用二氯甲烷提取，再经浓缩后，用石油醚/乙酸乙酯重结晶制得4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物；
[0009] (4)将步骤(3)的产物4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物溶于甲醇中，加入无水甲酸胺和10％钯炭，在常压下，0-50℃反应1-20小时；
[0010] (5)将反应液冷却至室温，过滤除去钯炭，再经浓缩，加水，用乙酸乙酯提取，水洗有机相，有机相用浓盐酸调pH值至酸性，浓缩，得到黄色固体，用乙醇/乙酸乙酯重结晶得到白色固体，即为4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯盐酸盐。
[0011] 上述的4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯盐酸盐的制备方法，所述步骤(4)中4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物与反应溶剂甲醇的重量/体积比为：1∶5-30。
[0012] 上述的4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯盐酸盐的制备方法，所述步骤(4)中4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物与10％钯炭的重量比为：1∶0.3-2。
[0013] 上述的4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯盐酸盐的制备方法，所述步骤(4)中4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物与无水甲酸胺的摩尔比为：1∶5-30。
[0014] 上述的4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯盐酸盐的制备方法，所述步骤(4)中常压条件，0-1大气压，温度在30-50℃，反应时间为4-8小时。
[0015] 上述的4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯盐酸盐的制备方法，所述步骤(4)中4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物与反应溶剂甲醇的重量/体积比为：1∶5-10。
[0016] 上述的4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯盐酸盐的制备方法，所述步骤(4)中4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物与10％钯炭的重量比为：1∶0.8-1.2。
[0017] 上述的4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯盐酸盐的制备方法，所述步骤(4)中4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物与无水甲酸胺的摩尔比为：1∶8-12。
[0018] 我们采用4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯先氧化为4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物，再在甲醇，甲酸铵，10％钯炭体系中在常压条件下加热反应制得目标产物，操作简单，条件温和，收率高，纯化方便，产品质量优，安全性好，减少了污染，更有利于工业化生产。
[0019] 4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化反应中磷钼酸可以增加氧化剂过氧化氢的活性，减少氧化剂的用量，提高反应的收率。
[0020] 本发明的合成路线如下：
[0021]
[0022] 文献报道通过高压加氢反应的制备路线：
[0023]
[0024] 文献报道环化合成目标产物的制备路线：
[0025]
[0026] 本发明的有益效果：
[0027] (1)操作简单，条件温和；(2)采用磷钼酸增加氧化剂过氧化氢的活性，减少氧化剂的用量，提高反应的收率；(3)纯化方便，产品质量优，安全性好；(4)减少了污染，更有利于工业化生产。
具体实施方式
[0028] (实施例1)
[0029] 4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物的制备：
[0030] 将50克(0.30摩尔)4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯，50毫升纯化水和2.5克磷钼酸加入反应瓶中，再滴加68克30％的过氧化氢，加完，升温到70-80℃反应，TLC跟踪至反应完全。反应液冷却到室温，用碳酸钠调pH值到9.0左右，用二氯甲烷200毫升*2提取，合并有机层，用纯化水100毫升洗涤，分取有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩至干，用石油醚/乙酸乙酯重结晶，得到淡黄色固体，收率92％。
[0031] 4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯盐酸盐的制备：
[0032] 将4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物50克(0.28摩尔)溶于500毫升甲醇中，加入15克10％的钯炭和347.7克(5.52摩尔)的无水甲酸胺，加热到50℃反应，常压下反应20小时，TLC跟踪至反应完全，冷却到室温，过滤除去钯炭，滤液浓缩，加入200毫升纯化水，用乙酸乙酯200毫升*2提取，合并有机相，用水100毫升洗涤，分取有机相，用浓盐酸调PH值为1，浓缩得黄色固体，用乙醇/乙酸乙酯重结晶，干燥得白色固体，收率79％。
[0033] (实施例2)
[0034] 4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物的制备：
[0035] 将50克(0.30摩尔)4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯，50毫升纯化水和2.5克磷钼酸加入反应瓶中，再滴加68克30％的过氧化氢，加完，升温到70-80℃反应，TLC跟踪至反应完全。反应液冷却到室温，用碳酸钠调pH值到9.0左右，用二氯甲烷200毫升*2提取，合并有机层，用纯化水100毫升洗涤，分取有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩至干，用石油醚/乙酸乙酯重结晶，得到淡黄色固体，收率92％。
[0036] 4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯盐酸盐的制备：
[0037] 将4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯氮氧化物50克(0.28摩尔)溶于250毫升甲醇中，加入50克10％的钯炭和88.2克(1.4摩尔)的无水甲酸胺，加热到30℃反应，常压下反应10小时，TLC跟踪至反应完全，冷却到室温，过滤除去钯炭，滤液浓缩，加入200毫升纯化水，
