甜味改良剂

摘要

本发明包括具有结构式(I)的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂化物和/或酯。这些化合物可用作甜味改良剂。本发明还包括包含本发明化合物的组合物和增强可摄取组合物的甜味的方法。此外，本发明提供用于制备所述化合物的方法。

权利要求

1.一种化合物，其具有结构式(IIIb)或(IIIb’)，或其互变异构体和/或盐，其中

A是-NH2；

B是氢或任选地经一个或多个-OH取代的C1-C6烷基；

C是-CO2R7；

R7是氢；

L1是C1-C10亚烷基；

L2是-O-、-NR34-C(O)-、-C(O)-NR34-或-亚杂环基-C(O)-；

R33选自由以下组成的群组：任选经一个或多个-OH取代的C1-C6烷基、C3-C10碳环基、任选地经一个或多个选自-OH、卤基、-C(＝O)NH2和具有一个或多个选自由O、N和S组成的群组的杂原子的C1-C6杂烷基的取代基取代的C6-C15芳基、任选地经-CO2H取代的杂环基、具有一个或多个选自由O、N和S组成的群组的杂原子的C1-C6杂烷基和杂芳基；且R34是氢或C1-C6烷基；

其中每个杂环基独立地为包含3个到10个环原子的饱和或不饱和环状烷基，其中一个或多个碳原子和任选地任何所结合的氢原子独立地经相同或不同杂原子替代，所述杂原子选自由N、O和S组成的群组；

其中每个杂芳基独立地为通过自母体杂芳香族环系统的单一原子去除一个氢原子所产生的单价杂芳香族基团，所述母体杂芳香族环系统选自由以下组成的群组：吖啶、β-咔啉、苯并二氢吡喃、苯并吡喃、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异苯并呋喃、异苯并吡喃、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、啡啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喏啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑和咕吨。

2.一种化合物，其具有结构式(IIIc)或(IIIc’)，或其互变异构体和/或盐；其中

A是-NH2；

B是氢或任选地经一个或多个-OH取代的C1-C6烷基；

7

C是-CO2R；

7

R为氢；且

33

R 选自由以下组成的群组：任选经一个或多个-OH取代的C1-C6烷基、任选经一个或多个-OH、-CH2CH2OH、烷基或具有一个或多个选自由O、N和S组成的群组的杂原子的C1-C6杂烷基取代的C3-C10碳环基、C6-C15芳基和杂环基；

其中经取代在用于修饰特定基团时意指所述特定基团的一个或一个以上氢原子在用于经一个或多个取代基取代时各自是经取代的。

3.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的群组：或其互变异构体和/或盐。

4.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的群组：或其互变异构体和/或盐。

5.根据权利要求2所述的化合物，其选自由以下组成的群组：或其互变异构体和/或盐。

6.一种化合物，其选自由以下组成的群组：

或其互变异构体和/或盐。

7.一种可摄取组合物，其包含

根据权利要求1-6中任一权利要求所述的化合物；和摄取上可接受的赋形剂。

8.根据权利要求7所述的可摄取组合物，其进一步包含一种或一种以上甜味剂。

9.根据权利要求8所述的可摄取组合物，其中所述甜味剂选自由下列组成的群组：蔗糖、果糖、葡萄糖、半乳糖、甘露糖、乳糖、塔格糖(tagatose)、麦芽糖、玉米糖浆、D-色氨酸、甘氨酸、赤藓糖醇、异麦芽糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖糊精、麦芽糖醇、异麦芽糖醇、氢化葡萄糖浆HGS、氢化淀粉水解物HSH、甜菊苷(stevioside)、莱苞迪苷A(rebaudioside A)、其它基于甜菊(sweet Stevia)的糖苷、卡瑞拉(carrelame)、其它基于胍的甜味剂、糖精、安赛蜜(acesulfame-K)、环己氨基磺酸盐、蔗糖素、阿力甜(alitame)、罗汉果糖苷、纽甜(neotame)、阿斯巴甜(aspartame)、其它阿斯巴甜衍生物和其组合。

10.根据权利要求9所述的可摄取组合物，其中所述甜味剂为高果糖玉米糖浆。

11.根据权利要求7所述的可摄取组合物，其与不含根据权利要求1-6中任一权利要求所述的化合物的可摄取组合物相比具有增加的甜味，由至少8名评味人员的评定小组中的大多数人所判定。

12.根据权利要求7所述的可摄取组合物，其呈以下形式：食物或饮料产品、医药组合物、营养产品、饮食补充剂、非处方药物或口腔护理产品。

13.根据权利要求12所述的可摄取组合物，其中所述食物或饮料产品是供人类或动物消费。

14.根据权利要求7所述的可摄取组合物，其中所述食物或饮料产品选自由下列组成的群组：汤料类；干燥加工食物类；饮料类；即食餐类；罐装或保藏食物类；冷冻(frozen)加工食物类；冷藏(chilled)加工食物类；小吃食物类；烘焙食品类；糖果类；乳制品类；冰淇淋类；正餐替代品类；意大利面(pasta)和面条类；调料、调味品、佐料类；婴儿食物类；

涂酱(spreads)类；甜味涂层(coatings)、糖霜(frostings)或糖皮(glazes)；和其组合。

15.一种增强可摄取组合物的甜味的方法，其包含使所述可摄取组合物与根据权利要求1-6中任一权利要求所述的化合物接触以形成经改良的可摄取组合物。

16.一种增甜组合物，其包含足以增强甜味剂的味道的量的根据权利要求1-6中任一权利要求所述的化合物与第一量的甜味剂的组合，其中甜化作用强于由不含所述化合物的所述第一量的甜味剂所提供的甜化作用。

17.一种可摄取组合物，其包含根据权利要求16所述的增甜组合物。

18.根据权利要求17所述的可摄取组合物，其呈以下形式：食物或饮料产品、医药组合物、营养产品、饮食补充剂、非处方药物或口腔护理产品。

19.一种调味用浓缩调配物，其包含

i)作为风味改良成份的根据权利要求1-6中任一权利要求所述的化合物；

ii)载剂；和

iii)任选地至少一种佐剂。

20.根据权利要求19所述的调味用浓缩调配物，其中所述至少一种佐剂包含一种或一种以上调味剂。

21.根据权利要求19或20所述的调味用浓缩调配物，其中所述至少一种佐剂包含一种或一种以上甜味剂。

22.根据权利要求19或20所述的调味用浓缩调配物，其中所述至少一种佐剂包含一种或一种以上选自由下列组成的群组的成份：乳化剂、稳定剂、抗菌防腐剂、抗氧化剂、维生素、矿物质、脂肪、淀粉、蛋白浓缩物和分离物、盐、凝固点降低剂、成核剂和其组合。

23.根据权利要求19或20所述的调味用浓缩调配物，其呈选自由下列组成的群组的形式：液体、固体、半固体、泡沫状材料、膏糊、凝胶、乳霜、洗剂和其组合。

24.根据权利要求19或20所述的调味用浓缩调配物，其中根据权利要求1-6中任一权利要求所述的化合物的浓度为即用组合物中浓度的至少2倍。

25.一种用于制备式(IV)化合物的方法，其包含使式(IVa)化合物：

与式(IVb)化合物：

在路易士酸(Lewis acid)存在下在无水且非极性的溶剂中反应；

其中

B是氢或任选地经一个或多个-OH取代的C1-C6烷基；

1 2 7

R、R和R 独立地为氢；

7b

R 是C1-C6烷基、经取代的C1-C6烷基、芳基、经取代芳基、芳基烷基、经取代芳基烷基、C1-C6杂烷基、经取代的C1-C6杂烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳基烷基或经取代杂芳基烷基；

21

R 是氢或卤基；

22

R 是氢或卤基；

23 29

R 是氢、具有一个或多个选自由O、N和S组成的群组的杂原子的C1-C6杂烷基或-OR ；

24 31

R 是-OR ；且

29 31

R 和R 独立地为任选地经一个或多个-OH取代的C1-C6烷基、任选地经一个或多个选自由-OH、卤基、-C(＝O)NH2和具有一个或多个选自由O、N和S组成的群组的杂原子的C1-C6杂烷基组成的群组的取代基取代的C6-C15芳基或具有一个或多个选自由O、N和S组成的群组的杂原子的C1-C6杂烷基；

其中经取代在用于修饰特定基团时意指所述特定基团的一个或一个以上氢原子在用于经一个或多个取代基取代时各自是经取代的。

26.根据权利要求25所述的方法，其中所述路易士酸是金属卤化物。

27.根据权利要求25或26所述的方法，其中所述式(IVa)化合物与所述式(IVb)化合物的反应是至少部分地在60℃或更高的温度下实施。

28.根据权利要求25或26所述的方法，其中B是任选地经一个或多个-OH取代的C1-C6烷基。

29.根据权利要求25或26所述的方法，其中所述式(IV)化合物由式(IVc)表示：其中

B是任选地经一个或多个-OH取代的C1-C6烷基；且

31

R 是任选地经一个或多个-OH取代的C1-C6烷基。

说明书

甜味改良剂

[0001] 相关申请案交叉参考

[0002] 本申请案主张2010年4月2日申请且标题为“甜味改良剂(SWEET FLAVORMODIFIER)”的美国临时专利申请案第61/320,528号；和2010年12月13日申请且标题为
“甜味改良剂”的美国临时专利申请案第61/422,341号的优先权权利。所述申请案的全部内容出于所有目的以引用方式并入本文中。

技术领域

[0003] 本发明涉及可用作甜味改良剂和/或促味剂的化合物。

背景技术

[0004] 味觉系统提供关于外界的化学组成的感受信息。味觉传导是化学品引发的动物感觉的最复杂形式中的一种。人们发现味觉的信号传导存于整个动物界中，从简单的后生动物到最复杂的脊椎动物。人们认为，哺乳动物具有5种基本的味觉形态：甜、苦、酸、咸和鲜味(umami)(谷氨酸单钠的味道，也称为佳味)。

[0005] 肥胖症、糖尿病和心血管疾病是在全球出现的健康问题，但在美国正以惊人的速度增长。糖和卡路里(calories)是可限制以为健康带来积极营养作用的关键组份。高强度甜味剂可使糖具有不同味道质量的甜度。由于甜味剂比糖甜很多倍，所以需要很少的甜味剂即可替代糖。

[0006] 高强度甜味剂具有多种化学上不同的结构且因此具有不同性质，例如(但不限于)气味、风味、口感和余味。人们熟知所述性质(尤其风味和余味)随品尝时间而变
化，从而使得每一暂时特征均具有甜味剂特异性(透納里A.(Tunaley，A.)，“甜味剂的
感知特性(Perceptual Characteristics of Sweeteners)”，甜味剂进展(Progress in Sweeteners)，T.H.格伦贝(T.H.Grenby)编辑，艾斯维尔应用科学(Elsevier Applied
Science)，1989)。

[0007] 诸如糖精和6-甲基-1，2，3-氧杂噻嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧化物钾盐(安赛蜜(acesulfame potassium))等甜味剂的特征通常在于具有苦的和/或金属余味。有人
声称由2，4-二羟基苯甲酸制得的产品展示减少的与甜味剂相关的不合意余味，且在低于所述可感知其自身味道的浓度的浓度下同样如此。此外，人们报导高强度甜味剂(例如蔗糖素和阿斯巴甜(aspartame))具有甜度递送问题，即，甜度延迟发作和拖延(S.G.威特
(S.G.Wiet)等人，食品科学(J.Food Sci.)，58(3)：599-602，666(1993))。

[0008] 已报导细胞外结构域(例如，化学感应受体的捕蝇夹域，尤其所述捕蝇夹域内的一个或一个以上相互作用位点)是化合物或其它实体调节所述化学感应受体和/或其配体的适宜靶标。已报导某些化合物具有优异的甜味增强性质且阐述于下文所列示的四个专利申请案中。

[0009] (1)2007年6月8日申请的标题为“化学感应受体和与其相关的配体的调节(Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith)”的美国专利第11/760,592号；(2)2007年8月8日申请的标题为“化学感应受体和与其相关的配
体的调节”的美国专利第11/836,074号；(3)2008年2月8日申请的标题为“化学感应受
体和与其相关的配体的调节”的美国专利第61/027,410号；和(4)2008年6月3日申请的
标题为“化学感应受体和与其相关的配体的调节”的国际申请案第PCT/US2008/065650号。
出于所有目的，所述申请案的全部内容以引用方式并入本文中。

[0010] 本发明提供具有合意特性的新颖和发明性甜味增强剂。

发明内容

[0011] 在一个实施例中，本发明提供具有结构式(I)或(I’)的化合物：

[0012] 或

[0013] 或互变异构体、盐和/或溶剂化物，其中：

[0014] A 是 -OR1、-NR1C(O)R2、-NHOR1、-NR1R2、-NR1CO2R2、-NR1C(O)NR2R3、-NR1C(S)NR2R3或-NR1C(＝NH)NR2R3；

[0015] B是氢、烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、芳基烷基、经取代芳基烷基、酰基、经取代酰基、杂烷基、经取代杂烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳基烷基、经取代杂芳基烷基、-CN、-OR4、-S(O)aR4、-NR4R5、-C(O)NR4R5、-CO2R4、-NR4CO2R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4C(S)NR5R6、-NR4C(＝NH)NR5R6、-SO2NR4R5、-NR4SO2R5、-NR4SO2NR5R6、-B(OR4)(OR5)、-P(O)(OR4)(OR5)或-P(O)(R4)(OR5)；

[0016] C是-OR7、-S(O)bR7、SO3R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-NR7CO2R8、-NR7C(O)NR8R9、-NR7C(＝NH)NR8R9、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7SO2NR8R9、-B(OR7)(OR8)、-P(O)(OR7)(OR8)、-P(O)(R7)(OR8)或杂芳基(例如，四唑基)；

[0017] D是芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、环烷基、经取代环烷基、环杂烷基或经取代环杂烷基环，其中所述环任选地稠合到另一芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、环烷基、经取代环烷基、环杂烷基或经取代环杂烷基环；

[0018] a和b独立地为0、1或2；且

[0019] R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地为氢、烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、芳基烷基、经取代芳基烷基、酰基、经取代酰基、杂烷基、经取代杂烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳基烷基或经取代杂芳基烷基；或另一选择为，R1与R2、R2与R3、R4与R5、R5与R6、R7与R8或R8与R9连同其所键结的原子一起形成环杂烷基或经取代环杂烷基环。

[0020] 在另一实施例中，本发明提供可摄取组合物，其包含本发明化合物和摄取上可接受的赋形剂。

[0021] 在另一实施例中，本发明提供调味用浓缩调配物，其包含本发明化合物和载剂。

[0022] 在另一实施例中，本发明提供调节可摄取组合物甜味的方法，其包含使所述可摄取组合物或其前体与本发明化合物接触以形成经修饰的可摄取组合物。

[0023] 在另一实施例中，本发明提供制备本发明化合物的方法。

附图说明

具体实施方式

[0024] 在下文部分中将提供本发明的所述和其它实施例、优点和特征。除非另外定义，否则本文所用的所有科学和技术术语均具有与本发明所属领域技术的一般技术人员通常所了解含义相同的含义。

[0025] 定义

[0026] “烷基”(自身或作为另一取代基的一部分)是指通过自母体烷烃、烯烃或炔烃的单一碳原子去除一个氢原子所产生的饱和或不饱和、具支链、直链或环状单价烃基团。术语“烷基”包括如下文所定义的“环烷基”。典型烷基包括(但不限于)甲基；乙基，例如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基，例如丙烷-1-基、丙烷-2-基、环丙烷-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基，例如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙
烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、环丁烷-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲
基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二
烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、
丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；和诸如此类。术语“烷基”明确打算包括具有任一饱
和程度或饱和水平的基团，即，只具有碳碳单键的基团、具有一个或一个以上碳碳双键的基团、具有一个或一个以上碳碳三键的基团和具有碳碳单键、双键和三键的混合物的基团。当打算表示特定饱和水平时，使用“烷烃基”、“烯基”和“炔基”表达。在一些实施例中，烷基包含1个到20个碳原子(C1-C20烷基)。在其它实施例中，烷基包含1个到10个碳原子
(C1-C10烷基)。在又一些实施例中，烷基包含1个到6个碳原子(C1-C6烷基)。应注意，当烷基进一步连接到另一原子时，其变成“亚烷基”。换句话说，术语“亚烷基”是指二价烷基。
例如，-CH2CH3是乙基，而-CH2CH2-是亚乙基。即，“亚烷基”(自身或作为另一取代基的一部分)是指通过自母体烷烃、烯烃或炔烃的单一碳原子或两个不同碳原子去除两个氢原子所产生的饱和或不饱和、具支链、直链或环状二价烃基团。术语“亚烷基”包括如下文所定义的“亚环烷基”。术语“亚烷基”明确打算包括具有任一饱和程度或饱和水平的基团，即，只具有碳碳单键的基团、具有一个或一个以上碳碳双键的基团、具有一个或一个以上碳碳三键的基团和具有碳碳单键、双键和三键的混合物的基团。当打算表示特定饱和水平时，使用“亚烷烃基”、“亚烯基”和“亚炔基”表达。在一些实施例中，亚烷基包含1个到20个碳原子(C1-C20亚烷基)。在其它实施例中，亚烷基包含1个到10个碳原子(C1-C10亚烷基)。在又一些实施例中，亚烷基包含1个到6个碳原子(C1-C6亚烷基)。

[0027] “烷烃基”(自身或作为另一取代基的一部分)是指通过自母体烷烃的单一碳原子去除一个氢原子所产生的饱和具支链、直链或环状烷基。术语“烷烃基”包括如下文所定义的“环烷烃基”。典型烷烃基包括(但不限于)甲烷基；乙烷基；丙烷基，例如丙烷-1-基、丙烷-2-基(异丙基)、环丙烷-1-基等；丁烷基，例如丁烷-1-基、丁烷-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙烷-1-基(异丁基)、2-甲基-丙烷-2-基(叔丁基)、环丁烷-1-基等；和诸
如此类。

[0028] “烯基”(自身或作为另一取代基的一部分)是指通过自母体烯烃的单一碳原子去除一个氢原子所产生的具有至少一个碳碳双键的不饱和具支链、直链或环状烷
基。术语“烯基”包括如下文所定义的“环烯基”。所述基团可关于双键呈顺式或反式构象。典型烯基包括(但不限于)乙烯基；丙烯基，例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、
丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；丁
烯基，例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、
丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯 -1-基、丁-1，3-二 烯-2-基、环
丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基等；和诸如此类。

[0029] “炔基”(自身或作为另一取代基的一部分)是指通过自母体炔烃的单一碳原子去除一个氢原子所产生的具有至少一个碳碳三键的不饱和具支链、直链或环状烷基。典型炔基包括(但不限于)乙炔基；丙炔基，例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基，例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；和诸如此类。

[0030] “烷氧基”(自身或作为另一取代基的一部分)是指式-O-R199基团，其中R199是如本文所定义的烷基或经取代烷基。

[0031] “酰基”(自身或作为另一取代基的一部分)是指基团-C(O)R200，其中R200是氢、烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、芳基烷基、经取代芳基烷基、杂烷基、经取代杂烷基、杂芳基烷基或经取代杂芳基烷基，如本文所定义。代表性实例包括(但不限于)甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基和诸如此类。

[0032] “芳基”(自身或作为另一取代基的一部分)是指通过自母体芳香族环系统的单一碳原子去除一个氢原子所产生的单价芳香族烃基团，如本文所定义。典型芳基包括(但不限于)衍生自下列的基团：醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、甘菊环、苯、稠二萘(chrysene)、蒄、荧蒽、芴、并六苯、己芬、亚己基、不对称二环戊二烯并苯(as-indacene)、对称二环戊二烯并苯(s-indacene)、二氢茚、茚、萘、并辛苯、辛芬、艾氏剂(octalene)、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、非那烯(phenalene)、菲、苉、七曜烯(pleiadene)、芘、皮蒽、玉红省(rubicene)、苯并菲、联三萘和诸如此类。在-些实施例中，芳基包含6个到20个碳原子(C6-C20芳基)。在其它实施例中，芳基包含6个到15个碳原子(C6-C15芳基)。在又一些实施例中，芳基包含6个到15个碳原子(C6-C10芳基)。

[0033] “芳基烷基”(自身或作为另一取代基的一部分)是指与碳原子(通常为末端或sp3碳原子)键结的一个氢原子经芳基取代的非环状烷基，如本文所定义。典型芳基烷基包括(但不限于)苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基和诸如此类。当打算表示特定烷
基部分时，使用命名芳基烷烃基、芳基烯基和/或芳基炔基。在一些实施例中，芳基烷基是(C6-C30)芳基烷基，例如，芳基烷基的烷烃基、烯基或炔基部分是(C1-C10)烷基且芳基部分是(C6-C20)芳基。在其它实施例中，芳基烷基是(C6-C20)芳基烷基，例如，芳基烷基的烷烃基、烯基或炔基部分是(C1-C8)烷基且芳基部分是(C6-C12)芳基。在又一些实施例中，芳基烷基是(C6-C15)芳基烷基，例如，芳基烷基的烷烃基、烯基或炔基部分是(C1-C5)烷基且芳基部分是(C6-C10)芳基。

[0034] “环烷基”或“碳环基”(自身或作为另一取代基的一部分)是指饱和或不饱和环状烷基，如本文所定义。同样，“亚环烷基”或“亚碳环基”(自身或作为另一取代基的一部分)是指饱和或不饱和环状亚烷基，如本文所定义。当打算表示特定饱和水平时，使用命名“环烷烃基”、“环烯基”或“环炔基”。典型环烷基包括(但不限于)衍生自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷和诸如此类的基团。在一些实施例中，所述环烷基包含3个到10个环原子(C3-C10环烷基)。在其它实施例中，所述环烷基包含3个到7个环原子(C3-C7环烷基)。环烷基可进一步经一个或一个以上杂原子(包括(但不限于)N、P、O、S和Si)取代，所述杂原子经由单价或多价键附接到环烷基的碳原子。

[0035] “杂烷基”、“杂烷烃基”、“杂烯基”和“杂炔基”(自身或作为其它取代基的一部分)分别指一个或一个以上碳原子(和任选地任何所结合的氢原子)各自彼此独立地经相同或不同杂原子或杂原子基团替代的烷基、烷烃基、烯基和炔基。同样，“亚杂烷基”、“亚杂烷烃基”、“亚杂烯基”和“亚杂炔基”(自身或作为其它取代基的一部分)分别指一个或一个以上碳原子(和任选地任何所结合的氢原子)各自彼此独立地经相同或不同杂原子或杂原子基
团替代的亚烷基、亚烷烃基、亚烯基和亚炔基。可替代碳原子的典型杂原子或杂原子基团包括(但不限于)-O-、-S-、-N-、-Si-、-NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-和诸如此类和其组合。杂原子或杂原子基团可位于烷基、烯基或炔基的任一内部位置。可包括于所
201 202
述基团中的典型杂原子基团包括(但不限于)-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR R -、＝
203 204 205 206 207 2
N-N＝、-N＝N-、-N＝N-NR R 、-PR -、-P(O)2-、-POR -、-O-P(O)2-、-O-、-SO2-、-SnR R
08 201 202 203 204 205 206 207 208
-和诸如此类，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 独立地为氢、烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、芳基烷基、经取代芳基烷基、环烷基、经取代环烷基、环杂烷基、经取代环杂烷基、杂烷基、经取代杂烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳基烷基或经取代杂芳基烷基。

[0036] “环杂烷基”或“杂环基”(自身或作为另一取代基的一部分)是指一个或一个以上碳原子(和任选地任何所结合的氢原子)独立地经相同或不同杂原子替代的饱和或不饱和环状烷基。同样，“亚环杂烷基”或“亚杂环基”(自身或作为另一取代基的一部分)是指一个或一个以上碳原子(和任选地任何所结合的氢原子)独立地经相同或不同杂原子替代
的饱和或不饱和环状亚烷基。环杂烷基可进一步经一个或一个以上杂原子(包括(但不限
于)N、P、O、S和Si)取代，所述杂原子经由单价或多价键附接到环杂烷基的碳原子。替代碳原子的典型杂原子包括(但不限于)N、P、O、S、Si等。当打算表示特定饱和水平时，使用命名“杂环烷烃基”或“杂环烯基”。典型环杂烷基包括(但不限于)衍生自下列的基团：
环氧化物、氮丙啶、硫杂环丙烷、咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷酮、奎宁环和诸如此类。在一些实施例中，环杂烷基包含3个到10个环原子(3到10元环杂烷基)。在其它
实施例中，环烷基包含5个到7个环原子(5到7元环杂烷基)。环杂烷基可在杂原子(例
如，氮原子)处经(C1-C6)烷基取代。作为具体实例，N-甲基-咪唑烷基、N-甲基-吗啉基、N-甲基-哌嗪基、N-甲基-哌啶基、N-甲基-吡唑烷基和N-甲基-吡咯烷基均包括在“环
杂烷基”定义的范围内。环杂烷基可经由环碳原子或环杂原子附接到所述分子的其余部分。

[0037] “化合物”是指本文所揭示结构式(例如(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)和(IIId))所涵盖的化合物，且包括在所述式内的任何特定化合物，其结构揭示于本文中。化合物可由其化学结构和/或化学名称来识别。当化学结构与化学名称发生冲突时，化学结构决定化合物的身份。本文所述化合物可含有一个或一个以上手性中心和/或双键，且因此，可以立体异构体形式存在，例如双键异构体(即，几何异构体)、对映异构体或非对映异构体。因此，本文所绘示的化学结构涵盖所阐释化合物的所有可能对映异构体和立体异构体，包括立体异构纯形式(例如，几何纯、对映异构纯或非对映异构纯)和对映异构和立体异构混合物。可使用所属领域的技术人员熟知的分离技术或手性合成技术将对映异构或立体异构混合物拆分成其组成对映异构体或立体异构体。所述化合物也可以若干互变异构形式(包括烯醇形式、酮形式和其混合物)存在。因此，本文所绘示的化学结构涵盖所阐释化合物的所有可能互变异构形式。本文所用的术语“互变异构体”是指容易彼此互变由此其可以平衡状态一起存在的异构体。通常，化合物可为水合物、溶剂化物或N-氧化物。某些化合物可以多种结晶或非晶形形式存在。通常，所有物理形式可等效用于本文所涵盖的用途且打算包括在本发明的范畴内。此外，应了解，当阐释化合物的部分结构时，括弧指示所述部分结构附接到所述分子其余部分的点。

[0038] “卤基”(自身或作为另一取代基的一部分)是指基团-F、-Cl、-Br或-I。

[0039] “杂芳基”(自身或作为另一取代基的一部分)是指通过自母体杂芳香族环系统的单一原子去除一个氢原子所产生的单价杂芳香族基团，如本文所定义。典型杂芳基包括(但不限于)衍生自下列的基团：吖啶、β-咔啉、苯并二氢吡喃、苯并吡喃、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异苯并呋喃、异苯并吡喃、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、啡啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喏啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨和诸如此类。在一些实施例中，杂芳基包含5个到20个环原子(5到
20元杂芳基)。在其它实施例中，杂芳基包含5个到10个环原子(5到10元杂芳基)。例
示性杂芳基包括衍生自下列者：呋喃、噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、吲哚、吡啶、吡唑、喹啉、咪唑、噁唑、异噁唑和吡嗪。

[0040] “杂芳基烷基”(自身或作为另一取代基的一部分)是指与碳原子(通常为末端或3
sp碳原子)键结的一个氢原子经杂芳基替代的非环状烷基。当打算表示特定烷基部分时，使用命名杂芳基烷烃基、杂芳基烯基和/或杂芳基炔基。在一些实施例中，杂芳基烷基是6到21元杂芳基烷基，例如，杂芳基烷基的烷烃基、烯基或炔基部分是(C1-C6)烷基且杂芳基部分是5到15元杂芳基。在其它实施例中，杂芳基烷基是6到13元杂芳基烷基，例如，烷
烃基、烯基或炔基部分是(C1-C3)烷基且杂芳基部分是5到10元杂芳基。

[0041] “保护基团”是指在连接到分子中的反应性官能基时可遮蔽、降低或阻止所述官能基的反应性的一组原子。保护基团的实例可参见格林(Green)等人，“有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)”，(威利(Wiley)，第2版，1991)和哈里森(Harrison)等人，“有机合成方法概略(Compendium of Synthetic Organic Methods)”，第1卷到第8卷(约翰·威利父子出版公司(John Wiley and Sons)，1971-1996)。代表性氨
基保护基团包括(但不限于)甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄基氧基羰基(“CBZ”)、叔丁氧基羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙烷磺酰基
(“SES”)、三苯甲基和经取代三苯甲基、烯丙基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基(“FMOC”)、硝基-藜芦基氧基羰基(“NVOC”)和诸如此类。代表性羟基保护基团包括(但不限于)其
中羟基经酰化或烷基化者，例如苄基和三苯甲基醚以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。

[0042] “盐”是指化合物的具有母体化合物的期望药理活性的盐。所述盐包括：(1)酸加成盐，由诸如下述无机酸形成：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和诸如此类；或由诸如下述有机酸形成：乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸和诸如此类；或(2)当存于母体化合物中的酸性质子经金属离子(例如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)替代时；或与有机碱(例如，乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺和诸如此类)配位时所形成的盐。

[0043] “溶剂化物”意指通过溶剂化(溶剂分子与溶质的分子或离子组合)所形成的化合物、或由溶质离子或分子(即本发明化合物)与一个或一个以上溶剂分子组成的聚集物。
当水是溶剂时，相应的溶剂化物是“水合物”。

[0044] “N-氧化物”(也称为胺氧化物或胺-N-氧化物)意指经由氧化本发明化合物的胺+ -基团而衍生自本发明化合物的化合物。N-氧化物通常含有官能基R3N-O(有时写为R3N＝
O或R3N→O)。

[0045] “经取代”在用于修饰特定基团(group或radical)时意指所述特定基团的一个或一个以上氢原子各自彼此独立地经相同或不同取代基替代。可用于取代特定基团中的饱和- b b - c c b b碳原子的取代基包括(但不限于)-O、＝O、-OR、-SR、-S、＝S、-NRR、＝NR、＝N-OR、三b b -
卤代甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2R、-S(O)2NR、-S(O)2O、-S(O)2b b - b - b - b b
OR、-OS(O)2R、-OS(O)2O、-OS(O)2OR、-P(O)(O)2、-P(O)(OR)(O)、-P(O)(OR)(OR)、-C(O)b b b b - b b c c b c c
R、-C(S)R、-C(NR)R、-C(O)O、-C(O)OR、-C(S)OR、-C(O)NRR、-C(NR)NRR、-OC(O)
b b - b b b b b b b - b
R、-OC(S)R、-OC(O)O、-OC(O)OR、-OC(S)OR、-NRC(O)R、-NRC(S)R、-NRC(O)O、-NRC(O)b b b b c c b b b b b c c a
OR、-NRC(S)OR、-NRC(O)NRR、-NRC(NR)R和-NR C(NR)NRR，其中R选自由下列组成
b
的群组：烷基、环烷基、杂烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；每一R独a c b c
立地为氢或R；且每一R 独立地为R ，或另一选择为，所述两个R可连同其所键结的氮原子一起形成4元、5元、6元或7元环杂烷基，所述环杂烷基可任选地包括1个到4个选自由O、c c
N和S组成的群组的相同或不同额外杂原子。作为特定实例，-NRR打算包括-NH2、-NH-烷
基、N-吡咯烷基和N-吗啉基。作为另一特定实例，经取代烷基打算包括-亚烷基-O-烷
b b b
基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-环杂烷基、-亚烷基-C(O)OR、-亚烷基-C(O)NRR
和-CH2-CH2-C(O)-CH3。所述一个或一个以上取代基可连同其所键结的原子一起形成环，包括环烷基和环杂烷基。

[0046] 同样，可用于取代特定基团中的不饱和碳原子的取代基包括(但不限于)-Ra、卤- b b - c c b基、-O、-OR、-SR、-S、-NRR、三卤代甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-S(O)2R- b b - b - b -
、-S(O)2O、-S(O)2OR、-OS(O)2R、-OS(O)2O、-OS(O)2OR、-P(O)(O)2、-P(O)(OR)(O)、-P(O)b b b b b b - b b c c b
(OR)(OR)、-C(O)R、-C(S)R、-C(NR)R、-C(O)O、-C(O)OR、-C(S)OR、-C(O)NRR、-C(NR)c c b b - b b b b b
NR R、-OC(O)R、-OC(S)R、-OC(O)O 、-OC(O)OR、-OC(S)OR、-NRC(O)R、-NRC(S)
b b - b b b b b c c b b b b b c c
R、-NRC(O)O、-NRC(O)OR、-NRC(S)OR、-NRC(O)NRR、-NRC(NR)R和-NR C(NR)NRR，
a b c
其中R、R和R 是如先前所定义。

[0047] 可用于取代杂烷基和环杂烷基中的氮原子的取代基包括(但不限a - b b - c c b -
于)-R、-O、-OR、-SR、-S、-NRR、三卤代甲基、-CF3、-CN、-NO、-NO2、-S(O)2R、-S(O)2O、-S(b b - b - b - b b
O)2OR、-OS(O)2R、-OS(O)2O、-OS(O)2OR、-P(O)(O)2、-P(O)(OR)(O)、-P(O)(OR)(OR)、-C(O)b b b b b b c c b c c b
R、-C(S)R、-C(NR)R、-C(O)OR、-C(S)OR、-C(O)NRR、-C(NR)NRR、-OC(O)R、-OC(S)
b b b b b b b b b b b b
R、-OC(O)OR、-OC(S)OR、-NRC(O)R、-NRC(S)R、-NRC(O)OR、-NRC(S)OR、-NRC(O)
c c b b b b b c c a b c
NRR、-NRC(NR)R和-NR C(NR)NRR，其中R、R和R 是如先前所定义。

[0048] 上文所列示可用于取代其它特定基团或原子的取代基应为所属领域的技术人员所了解。

[0049] 用于取代特定基团的取代基可进一步经取代，通常经一个或一个以上选自上文所指定各基团的相同或不同基团取代。

[0050] “媒剂”是指与化合物一起投与的稀释剂、佐剂、赋形剂或载剂。

[0051] 本文所用的“可摄取组合物”包括打算用于或不用于食用且可单独或与另一物质一起经口服用的任一物质。可摄取组合物包括“食物或饮料产品”和“非食物性产品”二者。“食物或饮料产品”意指打算供人类或动物食用的任一食物性产品，包括固体、半固体或液体(例如，饮料)。术语“非食物性产品”或“非食性组合物”包括可出于除食用或作为食物或饮料以外的目的由人类或动物服用的任一产品或组合物。例如，非食物性产品或非食性组合物包括补充品、营养品、功能性食品(例如，声称除补充营养物的基本营养功能以外具有促进健康和/或预防疾病性质的任一新鲜或经处理食物)、药品和非处方药物、口腔护理产品(例如洁齿剂和漱口剂)、化妆品(例如带甜味的唇膏)和其它可含有或不含有任一甜
味剂的个人护理产品。

[0052] “摄取上可接受的载剂或赋形剂”是用于制备本发明化合物的期望剂型以便以经分散/经稀释形式投与本发明化合物，从而最大化本发明化合物的生物学效果的介质和/或组合物。所述介质和/或组合物可呈任一形式，例如，固体、半固体、液体、膏糊、凝胶、洗剂、乳霜、泡沫状材料、悬浮液、溶液或其任一组合(例如含有固体内含物的液体)，此视产品的预期用途而定。摄取上可接受的载剂包括多种常用食物成份，例如pH为中性、酸性或碱性的水、果汁或蔬菜汁、调味液、啤酒、白酒、天然水/脂肪乳(例如牛奶或炼乳)、食物性油和起酥油、脂肪酸和其烷基酯、低分子量丙二醇低聚物、脂肪酸甘油酯和所述疏水性物质于水性介质中的分散液或乳液、盐(例如氯化钠)、小麦粉、溶剂(例如乙醇)、固体食物性稀释剂(例如蔬菜粉)或面粉或其它液体媒剂；分散或悬浮助剂；表面活性剂；等渗剂；增稠剂或乳化剂、防腐剂；固体粘结剂；润滑剂和诸如此类。

[0053] 本文的“增强剂”是指可调节(增加)特定受体(优选化学感应受体，例如，T1R2/T1R3受体)活化的化合物或其摄取上可接受的盐或溶剂化物。本文所述增强剂将藉助其配体来增强化学感应受体的活化。通常，“增强剂”将专一于特定配体，即，其将无法藉助除特定化学感应配体或与其密切相关的配体以外的化学感应配体来增强化学感应受体的活化。大多数增强剂在其配体增强浓度下自身并不会实质上活化特定受体。通常，增强剂的配体增强浓度是增强剂的通过配体来增加或增强特定受体的活化的浓度水平，增强剂自身未实质上活化特定受体。在一些实施例中，某些增强剂在以高于配体增强浓度的浓度使用时，除可调节(例如，增加或增强)受体活化以外，自身也可活化特定受体。例如，某些增强剂在以高于配体增强浓度的浓度使用时，也可为甜味剂(即，甜调味剂/实体)。

[0054] 本文的“风味”是指受试者的味觉感知，其包括甜、酸、咸、苦和鲜味。所述受试者可为人类或动物。

[0055] 本文的“调味剂”是指可在动物或人类中产生风味或味道的化合物或其摄取上可接受的盐或溶剂化物。调味剂可为天然、半合成或合成的。

[0056] 本文的“风味改良剂(flavor modifier或flavor modifying agent)”是指可在动物或人类中调节(包括增强或加强和/或引起)调味剂味道的化合物或其摄取上可接受的盐或溶剂化物。

[0057] 本文的“增味剂”是指增强和/或成倍增加调味剂味道的化合物或其摄取上可接受的盐或包含所述调味剂的可摄取组合物。

[0058] “甜味”是指通常在动物或人类中由糖(例如蔗糖)产生的甜味。

[0059] 本文的“甜调味剂”、“甜味实体”、“甜味剂”、“甜化合物”或“甜味受体活化化合物”是指在受试者中引发可检测到甜味的化合物或其摄取上可接受的盐，例如，蔗糖或在活体外活化T1R2/T1R3受体的化合物。所述受试者可为人类或动物。

[0060] 本文的“甜味改良剂(sweet flavor modifier或sweet flavor modifyingagent)”是指在动物或人类中调节(包括增强或加强)、产生或阻断甜调味剂的甜味的化合物或其摄取上可接受的盐或溶剂化物。甜味改良剂包括甜味增强剂和甜调味剂二者。

[0061] 本文的“甜味增强剂(sweet flavor enhancer或sweet flavor enhancingagent)”是指甜味的增强剂，其中术语增强剂与上文所定义相同。

[0062] 本文的“甜味受体活化化合物”是指可活化甜味受体(例如T1R2/T1R3受体)的化合物。甜味受体活化化合物的一个实例是甜味剂，例如蔗糖。

[0063] 本文的“甜味受体调节化合物”是指调节(活化、阻断或增强/降低)甜味受体(例如T1R2/T1R3受体)的活化的化合物。

[0064] 本文的“甜味受体增强化合物”是指增强或加强甜味受体活化化合物(例如，蔗糖)的效果的化合物。

[0065] 尽管大多数甜味受体增强化合物或甜味增强剂以其配体增强浓度使用自身不会实质上活化特定受体，但一些甜味受体增强化合物或甜味增强剂在以高于其配体增强浓度的浓度使用时，除可调节(增加)受体活化以外，自身也可活化特定受体。例如，一些甜味受体增强化合物或甜味增强剂在以高于其配体增强浓度的浓度使用时也可活化甜味受体
(例如T1R2/T1R3受体)，其充当受体激动剂。

[0066] 本文的“甜味调节量”是指足以改变(增加或降低)可摄取组合物或其前体的甜味且人类受试者可充分地感知所述改变的式(I)化合物的量。在本发明的许多实施例中，将需要存在至少约0.001ppm本发明化合物，以使大多数人类受试者感知包含本发明化合
物的可摄取组合物的甜味调节。通常用以经济地提供合意的甜味调节程度的浓度的宽范
围可为约0.001ppm到100ppm，或约0.1ppm到约10ppm的窄范围。甜味调节量的替代范围
可为约0.01ppm到约30ppm、约0.05ppm到约15ppm、约0.1ppm到约5ppm或约0.1ppm到约
3ppm。

[0067] 本文的“甜味增强量”是指足以增强可摄取组合物中调味剂(例如，蔗糖)味道的化合物的量，如动物或人类所感知。甜味增强量的宽范围可为约0.001ppm到100ppm，或约0.1ppm到约10ppm的窄范围。甜味增强量的替代范围可为约0.01ppm到约30ppm、约
0.05ppm到约15ppm、约0.1ppm到约5ppm或约0.1ppm到约3ppm。在一些实施例中，甜味增
强量是相当于本发明甜味增强剂的配体增强浓度的量。

[0068] 本文的“甜味受体调节量”是指足以调节(活化、增强或阻断)甜味受体蛋白的化合物的量。在本发明的许多实施例中，甜味受体调节量为至少约1pM或至少约1nM或至少约10nM或至少约100nM(即约0.1μM)。“T1R2/T1R3受体调节或活化量”是足以调节或活
化T1R2/T1R3受体的化合物的量。“甜味受体”是可由甜化合物调节的味觉受体。优选地，甜味受体是G蛋白偶合受体，且更优选地，甜味受体是T1R2/T1R3受体。

[0069] 化合物

[0070] 在一个实施例中，本发明提供具有结构式(I)或(I’)的化合物：

[0071] 或

[0072] 或互变异构体、盐和/或溶剂化物，其中：

[0073] A 是 -OR1、-NR1C(O)R2、-NHOR1、-NR1R2、-NR1CO2R2、-NR1C(O)NR2R3、-NR1C(S)NR2R3或-NR1C(＝NH)NR2R3；

[0074] B是氢、烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、芳基烷基、经取代芳基烷基、酰基、经取代酰基、杂烷基、经取代杂烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳基烷基、经取代杂芳基烷基、-CN、-OR4、-S(O)aR4、-NR4R5、-C(O)NR4R5、-CO2R4、-NR4CO2R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4C(S)NR5R6、-NR4C(＝NH)NR5R6、-SO2NR4R5、-NR4SO2R5、-NR4SO2NR5R6、-B(OR4)(OR5)、-P(O)(OR4)(OR5)或-P(O)(R4)(OR5)；

[0075] C是-OR7、-S(O)bR7、SO3R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-NR7CO2R8、-NR7C(O)NR8R9、-NR7C(＝NH)NR8R9、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-NR7SO2NR8R9、-B(OR7)(OR8)、-P(O)(OR7)(OR8)、-P(O)(R7)(OR8)或杂芳基(例如，四唑基)；

[0076] D是芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、环烷基、经取代环烷基、环杂烷基或经取代环杂烷基环，其中所述环任选地稠合到另一芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、环烷基、经取代环烷基、环杂烷基或经取代环杂烷基环；

[0077] a和b独立地为0、1或2；且

[0078] R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地为氢、烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、芳基烷基、经取代芳基烷基、酰基、经取代酰基、杂烷基、经取代杂烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳基烷基或经取代杂芳基烷基；或另一选择为，R1与R2、R2与R3、R4与R5、R5与R6、R7与R8或R8与R9连同其所键结的原子一起形成环杂烷基或经取代环杂烷基环。

[0079] 在本发明的一个实施例中，式(I)受以下条件约束：

[0080] (a)当D是经取代苯基；B是氢；C是-CO2R7；R7是氢或烷基；A是-NR1R2；且R1和R2中的一者是氢时；那么R1和R2中的另一者不为经取代芳基烷基；和

[0081] (b)当D是苯基或经取代苯基；C是-CO2R7；R7是烷基；A是-NR1R2；且R1和R2二者均为氢时；那么B不为-CO2R4；其中R4是烷基。

[0082] 在本发明的一个实施例中，式(I)不包括以下化合物：

[0083] 8-溴-4-(4-甲氧基苄基)氨基-5-甲氧基喹啉-3-甲酸乙基酯；

[0084] 4-(4-甲氧基苄基)氨基-5-甲氧基喹啉-3-甲酸乙基酯；

[0085] 4-(4-甲氧基苄基)氨基-5-甲氧基喹啉-3-甲酸；

[0086] 4-(4-甲氧基苄基)氨基-8-甲氧基喹啉-3-甲酸乙基酯；

[0087] 4-(4-甲氧基苄基)氨基-8-甲氧基喹啉-3-甲酸；

[0088] 4-氨基-3-乙氧基羰基-2-乙氧基羰基甲基喹啉；和

[0089] 4-氨基-3-乙氧基羰基-2-乙氧基羰基甲基-5-甲氧基喹啉。

[0090] 在式(I)的一个实施例中，R1和R2独立地为氢、烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、芳基烷基、酰基、经取代酰基、杂烷基、经取代杂烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳基烷1 2 2 3 4 5 5 6 7 8 8
基或经取代杂芳基烷基；或另一选择为，R与R 、R与R 、R与R 、R与R 、R与R 或R 与
9
R连同其所键结的原子一起形成环杂烷基或经取代环杂烷基环。

[0091] 在式(I)的一个实施例中，当B是经取代烷基时，那么所述烷基上的取代基不b b
为-C(O)OR，其中R是烷基。

[0092] 在式(I)的一个实施例中，当B是经取代烷基时，那么所述烷基上的取代基选自由a - b b - c c b b下列组成的群组：-R、卤基、-O、＝O、-OR、-SR、-S、＝S、-NRR、＝NR、＝N-OR、三卤代甲b b - b
基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2R、-S(O)2NR、-S(O)2O、-S(O)2OR、-OSb - b - b - b b b
(O)2R、-OS(O)2O、-OS(O)2OR、-P(O)(O)2、-P(O)(OR)(O)、-P(O)(OR)(OR)、-C(O)R、-C(S)b b b - b c c b c c b b
R、-C(NR)R、-C(O)O、-C(S)OR、-C(O)NRR、-C(NR)NRR、-OC(O)R、-OC(S)R、-OC(O)
- b b b b b b b - b b b
O、-OC(O)OR、-OC(S)OR、-NRC(O)R、-NRC(S)R、-NRC(O)O、-NRC(O)OR、-NRC(S)
b b c c b b b b b c c a
OR、-NRC(O)NRR、-NRC(NR)R和-NR C(NR)NRR，其中R选自由烷基、环烷基、杂烷基、环
b a
杂烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组；每一R独立地为氢或R ；且每一c b c
R独立地为R ，或另一选择为，所述两个R可连同其所键结的氮原子一起形成4元、5元、6元或7元环杂烷基，所述环杂烷基可任选地包括1个到4个选自由O、N和S组成的群组的
相同或不同额外杂原子。

[0093] 在本发明的一个实施例中，式(I)或(I’)的化合物具有式(II)或(II’)的结构式：

[0094] 或

[0095] 或互变异构体、盐和/或溶剂化物，其中：

[0096] Y与W或Z形成单键并与W或Z中的另一者形成双键；

[0097] W是-C(R10)-、-S-、-N-、-N(R11)-或-O-；

[0098] Y是-C(R12)-或-N-；

[0099] Z是-C(R13)-、-S-、-N-、-N(R14)-或-O-；

[0100] R10是氢、烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、芳基烷基、经取代芳基烷基、酰基、经取代酰基、杂烷基、经取代杂烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳基烷基、经取代杂芳基烷基、卤基、-CN、-OR15、-S(O)cR15、-NR15R16、-C(O)NR15R16、-CO2R15、-SO2NR15R16、-NR15SO2R16、-P(O)15 16 15 16
(OR )(OR )或-P(O)(R )(OR )；

[0101] R12是氢、烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、芳基烷基、经取代芳基烷基、酰基、经取代酰基、杂烷基、经取代杂烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳基烷基、经取代杂芳基烷17 17 17 17 18 17 18 17 17 18 17
基、卤基、-CN、-OR 、-S(O)dR 、-OC(O)R 、-NR R 、-C(O)NR R 、-CO2R 、-SO2NR R 、-NR S
18 17 18 17 18
O2R 、-P(O)(OR )(OR )或-P(O)(R )(OR )；

[0102] R13是氢、烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、芳基烷基、经取代芳基烷基、酰基、经取代酰基、杂烷基、经取代杂烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳基烷基、经取代杂芳基烷19 19 19 19 20 19 20 19 19 19
基、卤基、-CN、-OR 、-S(O)eR 、-OC(O)R 、-NR R 、-C(O)NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-SO2NR
20 19 20 19 20 19 20 10 12 12 13
R 、-NR SO2R 、-P(O)(OR )(OR )或-P(O)(R )(OR )；或另一选择为，R 与R 或R 与R
连同其所附接的原子一起形成环烷基、经取代环烷基、环杂烷基或经取代环杂烷基环；

[0103] c、d和e独立地为0、1或2；

[0104] R11和R14独立地为氢、烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、芳基烷基、经取代芳基烷基、酰基、经取代酰基、杂烷基、经取代杂烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳基烷基或经取代杂芳基烷基；且

[0105] R15、R16、R17、R18、R19和R20独立地为氢、烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、芳基烷基、经取代芳基烷基、酰基、经取代酰基、杂烷基、经取代杂烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂15 16 17 18 19 20
芳基烷基或经取代杂芳基烷基；或另一选择为，R 与R 、R 与R 或R 与R 连同其所附
接的原子一起形成环杂烷基或经取代环杂烷基环；且

[0106] 受以下条件约束：

[0107] (a)当W是-O-或-S-或-NR11-时，那么Z是-C(R13)-或-N-；

[0108] (b)当Z是-O-或-S-或-NR14-时，那么W是-C(R10)-或-N-；和

[0109] (c)当W是-C(R10)-或-N-时，那么Z不能为-C(R13)-或-N-。

[0110] 在本发明的一个实施例中，式(II)或(II’)的化合物具有结构式(IIa)或(IIa’)，

[0111] 或

[0112] 或互变异构体、盐和/或溶剂化物，其中，W是-C(R10)-或-N-；Y是-C(R12)-或-N-；且Z是-S-、-N(R14)-或-O-。

[0113] 在本发明的一个实施例中，式(II)或(II’)的化合物具有结构式(IIb)或(IIb’)，

[0114] 或

[0115] 或互变异构体、盐和/或溶剂化物，其中，W是-S-、-N(R11)-或-O-；Y12 13
是-C(R )-或-N-；且Z是-C(R )-或-N-。

[0116] 在本发明的一个实施例中，式(I)或(I’)的化合物具有结构式(III)或(III’)，[0117] 或

[0118] 或其互变异构体、盐和/或溶剂化物，其中：

[0119] H是-C(R21)-或-N-；

[0120] I是-C(R22)或-N-；

[0121] J是-C(R23)-或-N-；

[0122] K是-C(R24)-或-N-；

[0123] R21是氢、烷基、经取代烷基、卤基、-CN、-OR25；

[0124] R22是氢、烷基、经取代烷基、卤基、-CN、-OR27；

[0125] R23是氢、烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、芳基烷基、经取代芳基烷基、酰基、经取代酰基、卤基、杂烷基、经取代杂烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳基烷基、经取代杂芳29 29 29 29 30 29 30 29 29 30 29
基烷基、-CN、-OR 、-S(O)fR 、-OC(O)R 、-NR R 、-C(O)NR R 、-CO2R 、-SO2NR R 、-NR SO2
30 29 30 29 30 29 30
R 、-B(OR )(OR )、-P(O)(OR )(OR )或-P(O)(R )(OR )；

[0126] R24是氢、烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、芳基烷基、经取代芳基烷基、酰基、经取代酰基、卤基、杂烷基、经取代杂烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳基烷基、经取代杂芳31 31 31 31 32 31 32 31 31 31
基烷基、-CN、-OR 、-S(O)gR 、-OC(O)R 、-NR R 、-C(O)NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-SO2NR R
32 31 32 31 32 31 32 31 32 23
、-NR SO2R 、-B(OR )(OR )、-P(O)(OR )(OR )或-P(O)(R )(OR )；或另一选择为，R 与
24
R 连同其所附接的原子一起形成环烷基、经取代环烷基、环杂烷基或经取代环杂烷基环；

[0127] f和g独立地为0、1或2；且

[0128] R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31和R32独立地为氢、烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、芳基烷基、经取代芳基烷基、酰基、经取代酰基、杂烷基、经取代杂烷基、杂芳基、经取代杂芳25 26 27 28 29 30 31
基、杂芳基烷基或经取代杂芳基烷基；或另一选择为，R 与R 、R 与R 、R 与R 或R 与
32
R 连同其所附接的原子一起形成环杂烷基或经取代环杂烷基环；

[0129] 条件是H、I、J和K中的至多两者为-N-。

[0130] 在式(III)的一个实施例中，H、I、J和K中的一者或两者为-N-。

[0131] 在式(III)的一个实施例中，H是-N-，I是-C(R22)-，J是-C(R23)-，且K是-C(R24)-。

[0132] 在式(III)的一个实施例中，H是-C(R21)-，I是-N-，J是-C(R23)-，且K是-C(R24)-。

[0133] 在式(III)的一个实施例中，H是-C(R21)-，I是-C(R22)-，J是-N-，且K是-C(R24)-。

[0134] 在式(III)的一个实施例中，H是-C(R21)-，I是-C(R22)，J是-C(R23)-，且K是-N-。

[0135] 在式(III)的一个实施例中，H和I是-N-。

[0136] 在式(III)的一个实施例中，H和J是-N-。

[0137] 在式(III)的一个实施例中，H和K是-N-。

[0138] 在式(III)的一个实施例中，I和J是-N-。

[0139] 在式(III)的一个实施例中，I和K是-N-。

[0140] 在式(III)的一个实施例中，J和K是-N-。

[0141] 在本发明的一个实施例中，式(III)或(III’)的化合物具有结构式(IIIa)或(IIIa’)，

[0142] 或

[0143] 或其互变异构体、盐和/或溶剂化物。

[0144] 在式(IIIa)的一个实施例中，R21、R22、R23和R24中的两者或三者为氢。

[0145] 在式(IIIa)的一个实施例中，R21是氢；R22是氢、烷基、经取代烷基、卤基、-CN27 23 29 29 29 29 30
或-OR ；R 是氢、烷基、经取代烷基、-CN、-OR 、-S(O)fR 、-OC(O)R 、-NR R 、-C(O)
29 30 29 29 29 30 29 30 24
NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-SO2NR R 或 -NR SO2R ；R 是氢、烷基、经取代烷
31 31 31 31 32 31 32 31 31 31 32
基、-CN、-OR 、-S(O)gR 、-OC(O)R 、-NR R 、-C(O)NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-SO2NR R
31 32 23 24
或-NR SO2R ；或另一选择为，R 与R 连同其所附接的原子一起形成环烷基、经取代环烷
27 29 30 31 32
基、环杂烷基或经取代环杂烷基环；且R 、R 、R 、R 和R 独立地为氢、烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、芳基烷基、经取代芳基烷基、酰基、经取代酰基、杂烷基、经取代杂烷基、
25 26 27
杂芳基、经取代杂芳基、杂芳基烷基或经取代杂芳基烷基；或另一选择为，R 与R 、R 与
28 29 30 31 32
R 、R 与R 或R 与R 连同其所附接的原子一起形成环杂烷基或经取代环杂烷基环。

[0146] 在式(IIIa)的一个实施例中，R21和R22均为氢。

[0147] 在式(IIIa)的一个实施例中，R23与R24连同其所附接的原子一起形成环烷基、经取代环烷基、环杂烷基或经取代环杂烷基环。

[0148] 在式(IIIa)的一个实施例中，R23与R24连同其所附接的原子一起形成含有一个或a -一个以上取代基的经取代环杂烷基环，所述取代基选自由下列组成的群组：-R、卤基、-O、b b - c c b b
＝O、-OR、-SR、-S、＝S、-NRR、＝NR、＝N-OR、三卤代甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-Nb b - b b -
O、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2R、-S(O)2NR、-S(O)2O、-S(O)2OR、-OS(O)2R、-OS(O)2O、-OS(O)2b - b - b b b b b b
OR、-P(O)(O)2、-P(O)(OR)(O)、-P(O)(OR)(OR)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(S)R、-C(NR)
b - b c c b c c b b -
R、-C(O)O、-C(S)OR、-C(O)NRR、-C(NR)NRR、-OC(O)R、-OC(S)R、-OC(O)O、-OC(O)
b b b b b b b - b b b b b
OR、-OC(S)OR、-NRC(O)R、-NRC(S)R、-NRC(O)O、-NRC(O)OR、-NRC(S)OR、-NRC(O)
c c b b b b b c c a
NRR、-NRC(NR)R和-NR C(NR)NRR，其中R选自由烷基、环烷基、杂烷基、环杂烷基、芳
b a c
基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组；每一R独立地为氢或R ；且每一R 独立地b c
为R，或另一选择为，所述两个R可连同其所键结的氮原子一起形成4元、5元、6元或7元
环杂烷基，所述环杂烷基可任选地包括1个到4个选自由O、N和S组成的群组的相同或不
同额外杂原子；或另一选择为，所述环杂烷基环上取代基中的两者连同其所键结的原子一起形成环烷基、经取代环烷基、环杂烷基或经取代环杂烷基环。

[0149] 在式(IIIa)的一个实施例中，R21、R22、R23和R24均为氢。

[0150] 在式(IIIa)的一个实施例中，A是-OR1、-NR1C(O)R2、-NHOR1、-NR1R2、-NOR1、-NR1CO22 1 2 3 1 2 3 1 2 3
R、-NRC(O)NRR、-NRCSNRR或-NR C(＝NH)NRR。

[0151] 在 式 (IIIa) 的 一 个 实 施 例 中，C 是 -S(O)bR7、SO3R7、-C(O)7 8 7 7 8 7 8 9 7 8 9 7 8 9 7 8 7
NRR、-CO2R、-NRCO2R、-NRC(O)NRR、-NRC(S)NRR、-NRC(＝NH)NRR、-SO2NRR、-NRSO
8 7 8 9 7 8 7 8 7 8
2R、-NRSO2NRR、-B(OR)(OR)、-P(O)(OR)(OR)或-P(O)(R)(OR)。

[0152] 在式(IIIa)的一个实施例中，B是氢、烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、芳基烷基、经取代芳基烷基、酰基、经取代酰基、杂烷基、经取代杂烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳基烷基或经取代杂芳基烷基。

[0153] 在式(IIIa)的一个实施例中，R21、R22、R23和R24中的三者为氢；A是-OR1、-NR1C(O)2 1 1 2 1 2 1 2 3 1 2 3 1 2 3
R、-NHOR、-NRR、-NRCO2R、-NRC(O)NRR、-NRC(S)NRR或-NR C(＝NH)NRR；C是-S(O)
7 7 7 8 7 7 8 7 8 9 7 8 9 7 8 9
bR、-SO3R、-C(O)NRR、-CO2R、-NRCO2R、-NRC(O)NRR、-NRC(S)NRR、-NRC(＝NH)NRR
7 8 7 8 7 8 9 7 8 7 8 7 8
、-SO2NRR、-NRSO2R、-NRSO2NRR、-B(OR)(OR)、-P(O)(OR)(OR)或-P(O)(R)(OR)或四
唑基；B是氢、烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、芳基烷基、经取代芳基烷基、酰基、经取代酰基、杂烷基、经取代杂烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳基烷基或经取代杂芳基烷基。

[0154] 在本发明的一个实施例中，式(IIIa)或(IIIa’)的化合物具有结构式(IIIb)或(IIIb’)，

[0155] 或

[0156] 或其互变异构体、盐和/或溶剂化物；其中

[0157] L1是亚烷基或经取代亚烷基；

[0158] L2是-NR34-、-O-、-S-、-NR34-C(O)-、-C(O)-NR34-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-NR34-C(O)-34 34 35
O-、-O-C(O)-NR -、-NR -C(O)-NR -、-O-C(O)-O-、-亚杂环基-C(O)-或-(经取代亚杂环基)-C(O)-；

[0159] R33是烷基、经取代烷基、碳环基、经取代碳环基；芳基、经取代芳基、芳基烷基、经取代芳基烷基、杂环基、经取代杂环基、杂烷基、经取代杂烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳基烷基或经取代杂芳基烷基；且

[0160] R34和R35独立地为氢、烷基、经取代烷基、碳环基、经取代碳环基；芳基、经取代芳基、芳基烷基、经取代芳基烷基、杂环基、经取代杂环基、杂烷基、经取代杂烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳基烷基或经取代杂芳基烷基。

[0161] 在本发明的一个实施例中，式(IIIb)或(IIIb’)的化合物具有结构式(IIIc)、(IIIc’)、(IIId)或(IIId’)，

[0162] 或

[0163] 或

[0164] 或其互变异构体、盐和/或溶剂化物；其中R33是烷基、经取代烷基、碳环基、经取代碳环基；芳基、经取代芳基、芳基烷基、经取代芳基烷基、杂环基、经取代杂环基、杂烷基、经取代杂烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳基烷基或经取代杂芳基烷基。

[0165] 在式(IIIc)或(IIId)的一个实施例中，R33是烷基、经取代烷基、碳环基、经取代碳环基；杂环基、经取代杂环基、杂烷基或经取代杂烷基。

[0166] 在式(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的一个实施例中，A是-OR1、-NR1C(O)R2、-NHOR1、-1 2 1 2 1 2 3 1 2 3 1 2 3
NRR、-NRCO2R、-NRC(O)NRR、-NRCSNRR或-NR C(＝NH)NRR。

[0167] 在式(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的一个实施例中，C是-S(O)bR7、SO3R7、-C(O)7 8 7 7 8 7 8 9 7 8 9 7 8 9 7 8 7
NRR、-CO2R、-NRCO2R、-NRC(O)NRR、-NRC(S)NRR、-NRC(＝NH)NRR、-SO2NRR、-NRSO
8 7 8 9 7 8 7 8 7 8
2R、-NRSO2NRR、-B(OR)(OR)、-P(O)(OR)(OR)或-P(O)(R)(OR)。

[0168] 在式(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的一个实施例中，B是氢、烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、芳基烷基、经取代芳基烷基、酰基、经取代酰基、杂烷基、经取代杂烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳基烷基或经取代杂芳基烷基。

[0169] 在式(IIIb)的一个实施例中，A是-OR1、-NHOR1或-NR1R2；B是氢、烷基、经取代烷7 7 8 7 7 8 7 8 7
基、芳基或经取代芳基；C是-SO3R、-C(O)NRR、-CO2R、-SO2NRR、-B(OR)(OR)、-P(O)(OR)
8 7 8 1 2 34 34
(OR)或-P(O)(R)(OR)；L是亚烷基或经取代亚烷基；L 是-NR -、-O-、-NR -C(O)-、-C(O)
34 33
-NR -、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-亚杂环基-C(O)-或-(经取代亚杂环基)-C(O)-；R 是烷基、经取代烷基、碳环基、经取代碳环基；芳基、经取代芳基、芳基烷基、经取代芳基烷基、杂环基、经取代杂环基、杂烷基、经取代杂烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳基烷基或经取代杂芳基
34 35
烷基；且R 和R 独立地为氢、烷基或经取代烷基。

[0170] 在式(IIIc)或(IIId)的一个实施例中，A是-OR1、-NHOR1或-NR1R2；B是氢、烷7 7 8 7 7 8 7
基、经取代烷基、芳基或经取代芳基；C是-SO3R、-C(O)NRR、-CO2R、-SO2NRR、-B(OR)
8 7 8 7 8 33
(OR)、-P(O)(OR)(OR)或-P(O)(R)(OR)；R 是烷基、经取代烷基、碳环基、经取代碳环基；
杂环基、经取代杂环基、杂烷基或经取代杂烷基。

[0171] 在本发明的一些特定实施例中，所述化合物选自由下列组成的群组：

[0172]

[0173]

[0174]

[0175]

[0176]

[0177]

[0178]

[0179]

[0180] 在另一实施例中，本发明提供制备式(IV)化合物的方法：

[0181]

[0182] 其中

[0183] B是氢、烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、芳基烷基、经取代芳基烷基、酰基、经取代酰基、杂烷基、经取代杂烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳基烷基、经取代杂芳基烷基；1 2 7

[0184] R、R和R 独立地为氢、烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、芳基烷基、经取代芳基烷基、杂烷基、经取代杂烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳基烷基或经取代杂芳基烷基；1 2
或另一选择为，R与R 连同其所键结的原子一起形成环杂烷基或经取代环杂烷基环；
21 25

[0185] R 是氢、烷基、经取代烷基、卤基、-CN、-OR ；22 27

[0186] R 是氢、烷基、经取代烷基、卤基、-CN、-OR ；23

[0187] R 是氢、烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、芳基烷基、经取代芳基烷基、酰基、经取代酰基、卤基、杂烷基、经取代杂烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳基烷基、经取代杂芳29 29 29 29 30 29 30 29 29 30 29 30
基烷基、-OR 、-S(O)fR 、-OC(O)R 、-NR R 、-C(O)NR R 、-CO2R 、-SO2NR R 、-NR SO2R 、-
29 30 29 30 29 30
B(OR )(OR )、-P(O)(OR )(OR )或-P(O)(R )(OR )；

[0188] R24是氢、烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、芳基烷基、经取代芳基烷基、酰基、经取代酰基、卤基、杂烷基、经取代杂烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳基烷基、经取代杂芳31 31 31 31 32 31 32 31 31 31 32
基烷基、-OR 、-S(O)gR 、-OC(O)R 、-NR R 、-C(O)NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-SO2NR R 、-NR
31 32 31 32 31 32 31 32 23 24
SO2R 、-B(OR )(OR )、-P(O)(OR )(OR )或-P(O)(R )(OR )；或另一选择为，R 与R 连
同其所附接的原子一起形成环烷基、经取代环烷基、环杂烷基或经取代环杂烷基环；

[0189] f和g独立地为0、1或2；且

[0190] R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31和R32独立地为氢、烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、芳基烷基、经取代芳基烷基、酰基、经取代酰基、杂烷基、经取代杂烷基、杂芳基、经取代杂芳25 26 27 28 29 30 31
基、杂芳基烷基或经取代杂芳基烷基；或另一选择为，R 与R 、R 与R 、R 与R 或R 与
32
R 连同其所附接的原子一起形成环杂烷基或经取代环杂烷基环。

[0191] 所述方法包含使式(IVa)化合物：

[0192]

[0193] 与式(IVb)化合物：

[0194]

[0195] 在路易士酸(Lewis acid)存在下在无水且非极性溶剂中反应；其中R7b是烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、芳基烷基、经取代芳基烷基、杂烷基、经取代杂烷基、杂芳基、21 22 23 24
经取代杂芳基、杂芳基烷基或经取代杂芳基烷基；且R 、R 、R 和R 与式(IV)中所定义相同。

[0196] 在式(IV)中的R7是氢时，那么可通过水解R7是烷基或经取代烷基的相应化合物来获得所述化合物，而所述相应化合物又可自式(IVa)化合物与(IVb)化合物的反应来制
备。此一水解条件可为碱性、酸性或所属领域的技术人员已知的任一条件。

[0197] “路易士酸”意指为电子对受体且因此能够通过共用由路易士碱提供的电子对而与路易士碱反应形成路易士加合物的化合物。一个阐释性实例是三甲基硼(路易士酸)与氨(路易士碱)反应得到加合物Me3BNH3。适用于式(IVa)化合物与(IVb)化合物反应的
路易士酸可为所属领域的技术人员已知的任一路易士酸。在一个特定实施例中，路易士酸是金属卤化物，例如，氯化锡、三卤化硼或氯化铝。

[0198] 用于实施化学反应的溶剂大体上可分为两类：极性和非极性。通常，溶剂的介电常数提供溶剂极性的粗略量度。通常认为介电常数小于15的溶剂是非极性的。非极性溶剂的实例包括(但不限于)戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、1，4-二噁烷、氯仿、乙醚和其组合。

[0199] 在所述方法的一个实施例中，式(IVa)化合物与式(IVb)化合物的反应至少部分地是在约60℃或更高的温度下实施。例如，所述反应可部分地在室温下实施且部分地在
约60℃或更高的温度下实施。在一个实施例中，约60℃或更高的温度是约70℃或更高的
温度；在另一实施例中，约60℃或更高的温度是约80℃或更高的温度；在另一实施例中，约60℃或更高的温度是约90℃或更高的温度；在另一实施例中，约60℃或更高的温度是约
100℃或更高的温度；在另一实施例中，约60℃或更高的温度是低于约130℃的温度。

[0200] 在式(IV)的一个实施例中，R1、R2和R7是氢。

[0201] 在式(IV)的一个实施例中，B是烷基或经取代烷基。

[0202] 在式(IV)的一个实施例中，R24是-OR31，且R31是烷基、经取代烷基、碳环基、经取代碳环基；芳基、经取代芳基、芳基烷基、经取代芳基烷基、杂环基、经取代杂环基、杂烷基、经取代杂烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳基烷基或经取代杂芳基烷基。

[0203] 在本发明的一个实施例中，式(IV)化合物由式(IVc)表示：

[0204]31

[0205] 其中B是烷基或经取代烷基；且R 是烷基、经取代烷基、碳环基和经取代碳环基。

[0206] 组合物

[0207] 本发明化合物可用于本发明的一种或一种以上方法(例如，调节或增强甜味)。通常，本发明化合物(单独或组合)可提供于组合物(例如，可摄取组合物)中。

[0208] 式(I)化合物和其各亚类和其盐和/或溶剂化物优选应在食用性上可接受，例如，从赋予未经修饰的食性组合物以改良和/或愉快的甜味角度来说，人们认为适用于食物或饮品中，且在其用作食性组合物的调味剂的典型浓度下对动物或人类不会有显著毒性或引起不愉快或不合意的药理学或毒物学影响。

[0209] 证实香料化合物在食用性上可接受的典型方法是由香料和提取物制造者协会专家小组(Expert Panel of the Flavor and Extract Manufacturers Association)对
所述化合物进行测试和/或评价并宣布为“一般认为安全(Generally Recognized As
Safe)”(“GRAS”)。对香料化合物的FEMA/GRAS评价过程是复杂的，但已为食品制备领
域的一般技术人员所熟知，如史密斯(Smith)等人在标题为“GRAS调味料物质21(GRAS
Flavoring Substances21)”(食物技术(Food Technology)，57(5)，第46页到第59页，2003年5月)的文章中所论述，所述文章的全部内容以引用方式并入本文中。

[0210] 在一个实施例中，本发明化合物可以其配体增强浓度(例如，约每百万份数份的极低浓度)与一种或一种以上已知甜味剂(天然或人造)组合使用，以减少制备具有期望甜度的可摄取组合物所需已知甜味剂的浓度。

[0211] 可用于所述甜味剂组合的常用已知或人造甜味剂包括(但不限于)常见糖类甜味剂，例如，蔗糖、果糖、葡萄糖；和包含天然糖的甜味剂组合物，例如玉米糖浆(包括高果糖玉米糖浆)或其它来源于天然水果和蔬菜来源的糖浆或甜味剂浓缩物；半合成“糖醇”甜味剂，例如赤藓糖醇、异麦芽糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖糊精和诸如此类；和人造甜味剂，例如阿斯巴甜(aspartame)、糖精、安赛蜜(acesulfame-K)、环己氨基磺酸盐、蔗糖素和阿力甜(alitame)。甜味剂还包括环拉酸(cyclamic acid)、罗汉果糖苷、塔格糖(tagatose)、麦芽糖、半乳糖、甘露糖、蔗糖、果糖、乳糖、纽甜(neotame)和其它阿斯巴甜衍生物、葡萄糖、D-色氨酸、甘氨酸、麦芽糖醇、乳糖醇、异麦芽糖醇、氢化葡萄糖浆(HGS)、氢化淀粉水解物(HSH)、甜菊苷(stevioside)、莱苞迪苷A(rebaudioside A)和其它基于甜菊(sweet Stevia)的糖苷、卡瑞拉(carrelame)和其它基于胍的甜味剂等。术语
“甜味剂”还包括如本文所揭示甜味剂的组合。

[0212] 在一个实施例中，将本发明化合物添加到非食性组合物或非食物性产品中，例如补充剂、营养品、功能性食品(例如，声称除补充营养物的基本营养功能以外具有促进健康和/或预防疾病性质的任一新鲜或经加工食物)、药品和非处方药物、口腔护理产品(例如洁齿剂和漱口剂)、化妆品(例如带甜味的唇膏)和其它使用蔗糖、蔗糖素和/或其它甜味剂的个人护理产品。

[0213] 通常，非处方(OTC)产品和口腔卫生产品通常是指可无需处方和/或无需访问医学专业人员所出售的用于家庭和/或个人用途的产品。OTC产品的实例包括(但不限于)
维生素和膳食补充剂；局部止痛剂和/或麻醉剂；止咳药、感冒药和过敏药；抗组胺药和/或过敏药；和其组合。维生素和膳食补充剂包括(但不限于)维生素、膳食补充剂、滋补品/瓶装营养饮品、儿童专用维生素、膳食补充剂、任何其它营养产品或营养相关产品或可提供营养的产品和其组合。局部止痛剂和/或麻醉剂包括用于缓解表皮或深处酸痛和疼痛(例
如肌肉疼痛)的任何局部乳霜/软膏/凝胶；出牙凝胶；含有止痛成份的贴剂；和其组合。
止咳药、感冒药和过敏药包括(但不限于)解充血药、止咳药、咽部制剂、药物糖果、抗组胺药和儿童专用止咳药、感冒药和过敏药；和组合产品。抗组胺药和/或过敏药包括(但不限于)用于花粉症、鼻过敏症、昆虫咬伤和叮咬的任何全身性治疗剂。口腔卫生产品的实例包括(但不限于)口腔清洁条、牙膏、牙刷、漱口剂/牙科漱口剂、假牙护理液、口气清新剂、家用型牙齿增白剂和牙线。

[0214] 在另一实施例中，将本发明化合物添加到食物或饮料产品或调配物中。食物和饮料产品或调配物的实例包括(但不限于)食性产品的甜味涂层(sweet coating)、糖
霜(frosting)或糖皮(glaze)或以下类别中所包括的任一实体：汤料类、干燥加工食物
类、饮料类、即食餐(ready meal)类、罐装或保藏食物类、冷冻(frozen)加工食物类、冷藏(chilled)加工食物类、小吃食物类、烘焙食品类、糖果类、乳制品类、冰淇淋类、正餐替代品类、意大利面(pasta)和面条类、和调料、调味品、佐料类、婴儿食物类和/或涂酱(spreads)类。

[0215] 通常，汤料类是指罐装/保藏、脱水、速溶、冷却、UHT和冷冻汤料。出于所述定义的目的，汤料意指自肉、禽肉、鱼、蔬菜、谷类、水果和其它成份制得的食物，在可包括一些或所有所述成份的可见碎片的液体中烹调。其可为澄清的(作为肉汤)或为浓稠的(作为杂烩汤)、滑爽的、浓汤或粘厚的、现成的、半浓缩或浓缩的，且可作为一餐的第一道菜或主菜或作为两餐间的点心趁热或放凉食用(像喝饮料一般吮吸)。汤料可用作制备其它正餐组
份的成份，且可涵盖肉汤(肉煮的清汤)到调料(基于奶油或奶酪的汤料)。

[0216] “脱水和烹饪食物类”通常意指：(i)诸如下述烹调辅助产品：佐料、粒料、浆料、浓缩液体产品(包括浓缩肉清汤、肉清汤和呈挤压立方体、片剂或粉末或颗粒形式的肉清汤样产品)，其可作为最终产品或作为产品、调料和什锦烹饪物(recipe mixes)的成份(与技术无关)单独出售；(ii)诸如下述餐用溶液产品：脱水和冷冻干燥汤料，包括脱水什锦汤料、脱水速溶汤料、现成的汤料、现成菜肴、餐点和单独提供主菜(entree)(包括意大利面、马铃薯和稻米菜肴)的脱水或环境配制物；和(iii)诸如下述餐点润饰产品：调味品、腌泡汁、色拉敷料、色拉浇头、浇汁、面包屑、面拖混合料(batter mixes)、可长期保存的涂酱、烧烤调料、液体什锦烹调物、浓缩物、调料或什锦调料，包括用于色拉的什锦烹调物，作为最终产品或作为产品的成份出售，与脱水、液体抑或冷冻无关。

[0217] 饮料类通常意指饮料、饮料混合料和浓缩物，包括(但不限于)充碳酸气(carbonated)和不充碳酸气的饮料、含酒精和不含酒精的饮料、即饮饮料、用于制备饮料的液体浓缩调配物(例如小苏打)和干粉状饮料前体混合料。饮料类还包括含酒精饮品、软
饮品、运动饮品、等渗饮料和热饮品。含酒精饮品包括(但不限于)啤酒、苹果酒/梨酒、FAB、葡萄酒和烈性酒。软饮品包括(但不限于)碳酸饮品，例如可乐和非可乐碳酸饮品；果汁，例如汁液、花蜜、果汁饮品和水果味饮品；瓶装水，其包括汽水、泉水和纯净水/饮用水；
功能性饮品，其可为充碳酸气的或不起泡的且包括运动、能量或酏剂饮品(elixir drink)；
浓缩物，例如即饮饮品中的液体和粉末浓缩物。饮品(热或冷)包括(但不限于)咖啡或
冰咖啡，例如鲜咖啡、速溶咖啡和组合咖啡；茶或冰茶，例如黑茶、绿茶、白茶、乌龙茶和调味茶；和其它饮品，包括与牛奶或水混合且基于香料、麦芽或植物的粉末、颗粒、块体或片剂。

[0218] 点心食物类通常是指可为非正式正餐的任一食物，其包括(但不限于)甜味和风味点心和点心棒(snack bar)。点心食物的实例包括(但不限于)水果点心、炸马铃薯条/
薯片、挤出点心(extruded snacks)、墨西哥玉米饼(tortilla)/玉米片、爆米花、椒盐脆饼干、坚果和其它甜点和风味点心。点心棒的实例包括(但不限于)格兰诺拉麦片(granola)/精力棒(muesli bars)、早餐棒、能量棒、水果棒和其它点心棒。

[0219] 烘焙食品类通常是指制备方法涉及暴露于热或过量日光的任一食物性产品。烘焙食品的实例包括(但不限于)面包、小面包、曲奇、松饼、谷类食物、酥皮糕点、糕点、华夫饼(waffle)、墨西哥玉米饼、饼干、馅饼、百吉饼(bagel)、塔类、乳蛋饼、蛋糕、任何烘焙食物和其任一组合。

[0220] 冰淇淋类通常是指含有奶油和糖和调味料的冷冻甜点。冰淇淋的实例包括(但不限于)：现制冰淇淋(impulse ice cream)；外卖冰淇淋；冷冻酸乳酪和手工冰淇淋；基于大豆、燕麦、豆类(例如，红豆和绿豆)和大米的冰淇淋。

[0221] 糖果类通常是指有甜味的食物性产品。糖果的实例包括(但不限于)冰糖、胶糖、巧克力糖果、甜食、香口胶和诸如此类和任一组合产品。

[0222] 正餐替代品类通常是指欲用于替代正餐的任一食物，尤其用于具有健康或体能问题的人。正餐替代品的实例包括(但不限于)减肥产品和康复期用产品(convalescenceproduct)。

[0223] 即食餐类通常是指无需大量准备工作或加工即可充当餐点的任一食物。即食餐包括制造者在制作时附加多种烹调“技巧”因而十分快捷、完备且便于食用的产品。即食餐的实例包括(但不限于)罐装/保藏、冷冻、干燥、冷却即食餐；什锦主餐(dinner mixes)；冷冻比萨饼；冷却比萨饼；和制好的色拉。

[0224] 意大利面和面条类包括任何意大利面和/或面条，包括(但不限于)罐装、干制和冷却/新鲜意大利面；和阳春面、方便面、冷却面条、冷冻面条和点心面条。

[0225] 罐装/保藏食物类包括(但不限于)罐装/保藏肉和肉制品、鱼/海鲜、蔬菜、番茄、豆类、水果、即食餐、汤料、意大利面和其它罐装/保藏食物。

[0226] 冷冻加工食物类包括(但不限于)冷冻加工的红色肉类、经加工的禽肉、经加工的鱼/海鲜、经加工的蔬菜、肉替代品、经加工的马铃薯、焙烤产品、甜点、即食餐、比萨饼、汤料、面条和其它冷冻食物。

[0227] 干燥加工食物类包括(但不限于)大米、什锦甜点(dessert mixes)、干制即食餐、脱水汤料、速溶汤料、干制意大利面、阳春面和方便面。

[0228] 冷却加工食物类包括(但不限于)冷却加工肉、经加工的鱼/海鲜产品、午餐便当(lunch kit)、鲜切水果、即食餐、比萨饼、制好的色拉、汤料、新鲜意大利面和面条。

[0229] 调料、敷料和佐料类包括(但不限于)蕃茄酱和番茄泥、肉清汤/浓缩固体汤料、香草和香料、谷氨酸单钠(MSG)、桌上调料、基于大豆的调料、意大利面调料、湿/烹调调料、干调料/混合粉、调味酱、蛋黄酱、芥菜、色拉敷料、酸酱油、浇汁、腌制产品和其它调料、敷料和佐料。

[0230] 婴儿食物类包括(但不限于)基于牛奶或大豆的配方；和制好的、干制和其它婴儿食物。

[0231] 涂酱类包括(但不限于)果酱和蜜饯、蜂蜜、巧克力涂酱、基于坚果的涂酱和基于酵母的涂酱。

[0232] 乳制品类通常是指自哺乳动物的奶制备的食物性产品。乳制品的实例包括(但不限于)饮用奶产品、奶酪、酸乳酪和酸奶饮品和其它乳制品。

[0233] 食性组合物(尤其食物和饮料产品或调配物)的其它实例提供如下。例示性食性组合物包括下列中的一种或多种：糖果、巧克力糖果、片剂、白巧克力(countline)、袋装巧克力棒(selfline)/软棒(softline)、盒装品种、标准盒装品种、扭结包装小型物、季节性巧克力、玩具型巧克力、焦糖牛奶酱夹心饼干(alfajores)、其它巧克力糖果、薄荷糖、标准薄荷糖、粉状薄荷糖、硬糖、香锭、香口胶、果胶和咀嚼物、太妃糖、焦糖和牛轧糖、药物糖果、棒棒糖、甘草、其它甜食、香口胶、口香糖、含糖香口胶、无糖香口胶、功能香口胶、泡泡糖、面包、包装/工业生产面包、非包装/手工生产面包、糕点、蛋糕、包装/工业生产蛋糕、非包装/手工蛋糕、曲奇、涂有巧克力的饼干、夹心饼干、注心饼干、开胃饼干和脆饼、面包替代品、早餐谷类食物、即食谷类制品、家庭早餐谷类制品、薄片饼干、穆兹利(muesli)、其它即食谷类制品、儿童用早餐谷类制品、热谷物制品(hot cereal)、冰淇淋、现制冰淇淋、单份乳制冰淇淋、单份水制冰淇淋、合装包乳制冰淇淋、合装包水制冰淇淋、外卖冰淇淋、外卖乳制冰淇淋、冰淇淋甜点、散装冰淇淋(bulk ice cream)、外卖水制冰淇淋、冷冻酸乳、手工生产冰淇淋、乳制品、牛奶、新鲜/经加热灭菌的牛奶、新鲜/经加热灭菌的全脂牛奶、新鲜/经加热灭菌的半脱脂牛奶、保存期较长/经超热处理的牛奶、保存期较长/经超热处理的全脂牛奶、保存期较长/经超热处理的半脱脂牛奶、保存期较长/经超热处理的脱脂牛奶、山羊奶、炼乳/脱水牛奶、原味炼乳/脱水牛奶、增味、功能性和其它炼乳、增味牛奶饮品、仅含乳制品的增味牛奶饮品、具有果汁的增味牛奶饮品、豆奶、酸味牛奶饮品、发酵乳制饮品、咖啡奶精(coffee whitener)、奶粉、增味奶粉饮品、奶油、奶酪、经加工奶酪、可涂开的经加工奶酪、不可涂开的经加工奶酪、未经加工奶酪、可涂开的未经加工奶酪、硬质奶酪、包装硬质奶酪、未经包装硬质奶酪、酸乳酪、原味/天然酸乳酪、增味酸乳酪、水果味酸乳酪、益生酸乳酪、优酪乳(drinking yoghurt)、一般饮用酸乳酪、益生饮用酸乳酪、冷却和储存稳定的甜点、乳制甜点、豆制甜点、冷却点心、清爽干酪和酸奶酪、原味清爽干酪和酸奶酪、增味清爽干酪和酸奶酪、开胃清爽干酪和酸奶酪、甜味和开胃点心、水果点心、炸马铃薯条/薯片、挤出点心、墨西哥玉米饼/玉米片、爆米花、椒盐卷饼、坚果、其它甜味和开胃点心、点心棒、格兰诺拉麦片棒、早餐棒、能量棒、水果棒、其它点心棒、代餐产品、瘦身产品、康复期用饮品(convalescence drinks)、即食餐、罐装即食餐、冷冻即食餐、干燥即食餐、冷却即食餐、什锦主餐、冷冻比萨饼、冷却比萨饼、汤、罐装汤、脱水汤料、速溶汤料、冷却汤料、经超热处理的汤料、冰藏汤料、意大利面、罐装意大利面、干燥意大利面、冷却/新鲜意大利面、面条、原味面条、方便面、杯状/碗状方便面、袋装方便面、冷却面条、点心面条、罐装食物、罐装肉和肉制产品、罐装鱼/海产品、罐装蔬菜、罐装番茄、罐装豆类、罐装水果、罐装即食餐、罐装汤、罐装意大利面、其它罐装食物、冷冻食物、冷冻加工红肉、冷冻加工禽肉、冷冻加工鱼/海产品、冷冻加工蔬菜、冷冻肉替代品、冷冻马铃薯、经烘箱焙烤的马铃薯片、其它经烘箱焙烤的马铃薯产品、未经烘箱焙烤的冷冻马铃薯、冷冻焙烤产品、冷冻甜点、冷冻即食餐、冷冻比萨饼、冷冻汤、冷冻面条、其它冷冻食物、干燥食物、什锦甜点、干燥即食餐、脱水汤、速溶汤料、干燥意大利面、原味面条、方便面、杯装/碗装方便面、袋装方便面、冷却食物、冷却经加工肉、冷却鱼/海产品产品、冷却加工鱼、冷却鱼(chilled coated fish)、冷却熏制鱼、冷却午餐便当、冷却即食餐、冷却比萨饼、冷却汤、冷却/新鲜意大利面、冷却面条、油脂、橄榄油、植物油和籽油、猪油(cooking fats)、黄油、人造黄油、可涂开油脂、功能性可涂开油脂、酱、敷料和调味品、番茄酱和番茄泥、肉清汤/浓缩固体汤料、浓缩固体汤料、肉质颗粒、液体原汁和溶化奶油(fonds)、草药和香料、发酵酱、豆制酱、意大利面酱、湿酱、干调料/混合粉、调味酱、蛋黄酱、一般蛋黄酱、芥末、色拉敷料、一般色拉敷料、低脂色拉敷料、酸酱油、浇汁、腌制产品、其它酱、敷料和调味品、婴儿食物、配方奶粉、标准配方奶粉、后续配方奶粉、幼儿配方奶粉、低过敏原配方奶粉、配制婴儿食物、干燥婴儿食物、其它婴儿食物、涂酱、果酱和蜜饯、蜂蜜、巧克力涂酱、坚果涂酱和发酵粉涂酱。实例性食性组合物还包括糖果、焙烤产品、冰淇淋、乳制品、甜味和风味点心、点心棒、正餐替代品产品、即食餐、汤料、意大利面、面条、罐装食物、冷冻食物、干制食物、冷却食物、油类和脂肪、婴儿食物或涂酱或其混合物。实例性食性组合物还包括早餐谷类食物、甜饮料或用于制备饮料的固体或液体浓缩组合物，理想地，应能降低先前已知糖甜味剂或人造甜味剂的浓度。

[0234] 通常，将向可摄取组合物中添加至少甜味受体调节量、甜味受体配体调节量、甜味调节量、甜调味剂量或甜味增强量的一种或一种以上本发明化合物，任选地在已知甜味剂存在下，例如，以使与未由本发明化合物制备的可摄取组合物相比，甜味经修饰的可摄取组合物具有增加的甜味，如由人类或动物大体上判定，或在调配物测试的情况下，如由至少8名评味人员的评定小组中的大多数人经由业内已知程序判定。

[0235] 当然，调节或改善可摄取组合物的风味所需甜调味剂的浓度应视多种变量而定，包括可摄取组合物的特定类型和其各种其它成份，尤其所存在其它已知甜调味剂和其浓度、天然遗传变异性和个人偏好和品尝所述组合物的各人的健康状况和特定化合物对所述化学感应化合物的味觉的主观效应。

[0236] 本发明化合物的一个应用是用于调节(引发、增强或抑制)其它天然或合成甜味促味剂和由其制成的可摄取组合物的甜味或其它味觉性质。在一个实施例中，本发明化
合物是以其配体增强浓度使用或提供。例如，通常会需要本发明化合物或实体具有宽且
低的浓度范围(即，约0.001ppm到100ppm)或更窄的替代范围，约0.1ppm到约10ppm、约
0.01ppm到约30ppm、约0.05ppm到约10ppm、约0.01ppm到约5ppm、或约0.02ppm到约2ppm、或约0.01ppm到约1ppm。

[0237] 在一个实施例中，本发明提供增甜组合物。所述增甜组合物包含有效提供甜化量(例如，甜味增强量)的本发明化合物与第一量的甜味剂的组合，其中所述甜化强于不含所述化合物的第一量甜味剂所提供的甜化。

[0238] 在一个实施例中，本发明提供包含本发明增甜组合物的可摄取组合物。在某些实施例中，本发明的可摄取组合物呈以下形式：食物或饮料产品、医药组合物、营养产品、饮食补充剂、非处方药物或口腔护理产品。

[0239] 在一个实施例中，本发明提供甜味剂替代组合物，其以有效提供甜化的量(例如，在不存在除本发明化合物以外的甜味剂(例如，蔗糖)时以高于其配体增强浓度的浓度)包含一种或一种以上本发明化合物。

[0240] 根据本发明的另一方面，将本发明化合物提供于(例如)适于后续加工以产生即用(即，现成的)产品的调味用浓缩调配物中。“调味用浓缩调配物”意指应与一种或一种以上稀释介质重构以变成即用组合物的调配物。术语“即用组合物”在本文中可与“可摄取组合物”互换使用，其表示打算用于或不用于食用且可单独或与另一物质一起经口服用的任一物质。在一个实施例中，即用组合物包括人类或动物可直接食用的组合物。调味用浓缩调配物通常以与一种或一种以上稀释介质(例如，任一可食用或可摄取成份或产品)混
合或经其稀释的方式使用，以赋予或修饰稀释介质一种或一种以上风味。此一使用过程通常称为重构。重构可在家庭环境或工业环境中进行。例如，消费者可在厨房中将冷冻果汁浓缩物用水或其它水性介质重构以获得即用果汁饮料。在另一实例中，制造商可以大工业规模将软饮品糖浆浓缩物用水或其它水性介质重构以制造即用软饮品。由于调味用浓缩调配物中调味剂或风味改良剂的浓度高于即用组合物，所以调味用浓缩调配物通常不适于不经重构即直接食用。使用和制造调味用浓缩调配物具有诸多益处。例如，由于调味用浓缩调配物可在使用时通过添加适宜溶剂、固体或液体进行重构，所以一个益处是运输重量和体积减小。

[0241] 在一个实施例中，调味用浓缩调配物包含i)本发明化合物作为风味修饰成份；ii)载剂；和iii)任选地至少一种佐剂。术语“作为风味修饰成份”表示在调配物中本发明化合物充当调味剂或风味改良剂(例如增味剂)。术语“载剂”表示通常无活性的附属物质，例如溶剂、粘合剂或其它惰性介质，其与本发明化合物和一种或一种以上可选佐剂组合使用以形成调配物。例如，水或淀粉可为调味用浓缩调配物的载剂。在一些实施例中，载剂与用于重构调味用浓缩调配物的稀释介质相同；而在其它实施例中，载剂与所述稀释介质不同。本文所用的术语“载剂”包括(但不限于)摄取上可接受的载剂。

[0242] 术语“佐剂”表示可补充、稳定、维持或增强活性成份(例如本发明化合物)预期功能或效果的添加剂。在一个实施例中，至少一种佐剂包含一种或一种以上调味剂。所述调味剂可为所属领域的技术人员或消费者已知的任一风味，例如巧克力、咖啡、茶、摩卡咖啡(mocha)、法国香草(French vanilla)、花生酱、印度奶茶(chai)或其组合的风味。在另一实施例中，至少一种佐剂包含一种或一种以上甜味剂。所述一种或一种以上甜味剂可为本申请案中所述的任一甜味剂。在另一实施例中，至少一种佐剂包含一种或一种以上选自由下列组成的群组的成份：乳化剂、稳定剂、抗菌防腐剂、抗氧化剂、维生素、矿物质、脂肪、淀粉、蛋白浓缩物和分离物、盐和其组合。乳化剂、稳定剂、抗菌防腐剂、抗氧化剂、维生素、矿物质、脂肪、淀粉、蛋白浓缩物和分离物和盐的实例阐述于U.S.6,468,576中，出于所有目的，所述专利的全部内容以引用方式并入本文中。

[0243] 在一个实施例中，本发明调味用浓缩调配物可呈选自由下列组成的群组的形式：液体(包括溶液和悬浮液)、固体、泡沫状材料、膏糊、凝胶、乳霜和其组合(例如含有一定量固体内含物的液体)。在一个实施例中，调味用浓缩调配物呈液体(包括水基和非水基)形式。本发明调味用浓缩调配物可充碳酸气或不充碳酸气。

[0244] 调味用浓缩调配物可进一步包含凝固点降低剂、成核剂或二者作为至少一种佐剂。凝固点降低剂是可降低其中添加有化合物或试剂的液体或溶剂的凝固点的摄取上可接受的化合物或试剂。即，含有凝固点降低剂的液体或溶液比不含凝固点降低剂的液体或溶剂具有更低的凝固点。除降低开始凝固点以外，凝固点降低剂还可降低调味用浓缩调配物的水活性。凝固点降低剂的实例包括(但不限于)碳水化合物、油类、乙醇、多元醇(例如，甘油)和其组合。成核剂表示能够促进成核的摄取上可接受的化合物或试剂。在调味用浓缩调配物中存在成核剂可改善冷冻雪泥的口感且有助于在冷冻温度下通过增加合意的冰
结晶中心的数量来维持雪泥的物理性质和性能。成核剂的实例包括(但不限于)硅酸钙、
碳酸钙、二氧化钛和其组合。

[0245] 在一个实施例中，调味用浓缩调配物经调配以在预期存架寿命期间具有低水活性。水活性是调配物中水的蒸汽压与相同温度下纯水的蒸汽压的比率。在一个实施例中，调味用浓缩调配物具有小于约0.85的水活性。在另一实施例中，调味用浓缩调配物具有小于约0.80的水活性。在另一实施例中，调味用浓缩调配物具有小于约0.75的水活性。

[0246] 在一个实施例中，调味用浓缩调配物中本发明化合物的浓度为即用组合物中所述化合物的浓度的至少2倍。在一个实施例中，调味用浓缩调配物中本发明化合物的浓度为即用组合物中所述化合物的浓度的至少5倍。在一个实施例中，调味用浓缩调配物中本发明化合物的浓度为即用组合物中所述化合物的浓度的至少10倍。在一个实施例中，调味用浓缩调配物中本发明化合物的浓度为即用组合物中所述化合物的浓度的至少15倍。在一个实施例中，调味用浓缩调配物中本发明化合物的浓度为即用组合物中所述化合物的浓度的至少20倍。在一个实施例中，调味用浓缩调配物中本发明化合物的浓度为即用组合物中所述化合物的浓度的至少30倍。在一个实施例中，调味用浓缩调配物中本发明化合物的浓度为即用组合物中所述化合物的浓度的至少40倍。在一个实施例中，调味用浓缩调配物中本发明化合物的浓度为即用组合物中所述化合物的浓度的至少50倍。在一个实施例中，调味用浓缩调配物中本发明化合物的浓度为即用组合物中所述化合物的浓度的至少60倍。
在一个实施例中，调味用浓缩调配物中本发明化合物的浓度为即用组合物中所述化合物的浓度的多达100倍。

[0247] 制备

[0248] 用于制备本发明化合物的起始材料(即本发明式(I)化合物的各种结构子类和种类的合成前体化合物)通常为已知化合物，或可通过文献中所述的已知方法来合成，或可从所属领域的技术人员所熟知的各种来源购得，例如，西格玛-奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司(圣路易斯(St.Louis)，美国密苏里州(Missouri USA))和其下属公司弗卢卡(Fluka)和里德尔罕(Riedel-de Haen)、其各个其它全球办事处，和其它熟知的化学品供应商，例如飞世尔科技(Fisher Scientific)、美国TCI(TCI America)(费城(Philadelphia)，宾
西法尼亚州(PA))、化学迪夫(ChemDiv)(圣地亚哥(San Diego)，加利福尼亚州(CA))、恒桥(Chembridge)(圣地亚哥，加利福尼亚州)、阿思尼克(Asinex)(莫斯科(Moscow)，俄
罗斯(Russia))、SPECS/BIOSPECS(荷兰(Netherlands))、五月桥(Maybridge)(康沃尔
(Cornwall)，英格兰(England))、阿克若斯(Acros)、提姆泰克(TimTec)(俄罗斯)、考吉尼斯(Comgenex)(南旧金山(South San Francisco)，加利福尼亚州)和ASDI生物科学(ASDI Biosciences)(纽华克(Newark)，特拉华州(DE))。

[0249] 应认识到，有机化学领域的熟练技术人员可在未经进一步指导的情况下容易地实施许多起始材料的合成和后续处理，即，所属领域的技术人员可熟练实施许多期望处理。所述处理包括将羰基化合物还原成其相应醇、氧化、酰基化、芳香族取代(亲电取代和亲核取代二者)、醚化、酯化、皂化、硝化、氢化、还原氨基化和诸如此类。所述处理论述于标准教材中，例如马奇的高等有机化学(March′s Advanced Organic Chemistry)(第3版，1985，威利国际科学(Wiley-Interscience)，纽约(New York))；费舍尔和费舍尔有机合成试剂(Feiser and Feiser′s Reagents for Organic Synthesis)；和有机化学方法
( der Organischen Chemie)(侯本-威尔(Houben-Weyl))的各个卷和版本；和
1 2
诸如此类。用于制备包含经不同取代的杂环、杂芳基和芳基环(Ar、hAr和/或hAr 的前体)的起始材料的许多常见方法可参见有机化学方法(Methoden der Organischen Chemie)
(侯本-威尔)，其各个卷和版本可自乔治·泰米出版社(Georg Thieme Verlag)，斯图加特(Stuttgart)购得。上文所引用论文的全部揭示内容因其关于合成有机化合物和其前体的方法的教示内容而全文以引用方式并入本文中。

[0250] 熟练技术人员还将容易地了解，某些反应优选在分子中官能基受遮蔽或受保护时实施，由此避免任何不合意的副反应和/或提高反应产率。熟练技术人员通常利用保护基团来达成所述提高的产率或避免不期望的反应。所述反应可参见文献且也在熟练技术人员的范畴内。许多所述处理的实例可参见(例如)T.格林(T.Greene)和P.伍兹(P.Wuts)，有机合成中的保护基团(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第3版，约翰·威利父子出版公司(1999)中。

[0251] 用于制备本发明化合物的一些实例性合成方法阐释于下文反应图1到4中。

[0252] 反应图1：从经取代苯胺(I)制备经取代4-氨基喹啉-3-甲酸酯衍生物(VI)

[0253]

[0254] 如反应图1中所示，经取代4-氨基喹啉-3-甲酸酯衍生物(VI)可通过以下方式来制备：使相应苯胺I与2-(烷氧基亚甲基)丙二酸酯II反应，随后在提高的温度下使中
间体III环化以提供羟基中间体IV，羟基中间体IV可经POCl3或SO2Cl2处理以提供相应氯
化物衍生物V，氯化物衍生物V可进一步经氨或胺处理，得到期望氨基-喹啉VI。(卡马尔
A.(Kamal，A.)等人，生物有机与医药化学(Bioorg.Med.Chem.)2005，13，2021-2029；福艾尔R.I.(Fryer，R.I.)等人，医药化学期刊(J.Med.Chem.)1993，36，1669-1673；比Y.(Bi，Y.)等人，生物有机与医药化学快报(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2004，14，1577-1580；李S.Y.(Li，S.Y.)等人，生物有机与医药化学2006，14，7370-376.；考噶H.(Koga，H.)等人，医药化学期刊1980，23，1358-1363)。

[0255] 反应图2：从经取代2-氨基苯甲酸衍生物(VIII)制备经取代4-氨基喹啉-3-甲酸酯衍生物(VI)

[0256]

[0257] 经取代4-氨基喹啉-3-甲酸酯衍生物(VI)还可通过以下方式来制备：使相应2-氨基苯甲酸VIII与光气或等效物反应以提供衣托酸酐IX，衣托酸酐IX可进一步与X
反应，得到衍生物IV(麦A.(Mai，A.)等人，医药化学期刊2006，49，6897-6907；布特尼G.L.(Beutner，G.L.)等人，有机化学期刊(J.Org.Chem.)2007，72，7058-7061；和其中所引用的参考文献)，可如反应图1中所述将衍生物IV转化成VI。

[0258] 反应图3：从经取代2-氨基苄腈衍生物(XI)制备经取代4-氨基喹啉-3-甲酸酯衍生物(VI)

[0259]

[0260] 或者，经取代4-氨基喹啉-3-甲酸酯衍生物(VI)可通过以下方式来制备：使相应氨基苄腈XI与X反应以提供氨基衍生物XII(赛斯特里I.(Sestili，I.)等人，欧洲医药化学期刊(Eur.J.Med.Chem.)2004，39，1047-1057；杜塞特-普森尼C.(Doucet-Personeni，C.)等人，医药化学期刊2001，44，3203-3215；维奥尼斯A.C.(Veronese，A.C.)等人，四面体(Tetrahedron)1995，51，12277-12284；和其中所引用的参考文献)，可进一步对氨基衍生物XII实施烷基化，得到经取代氨基喹啉VI，如反应图3中所示。氨基喹啉XII还可通过以下方式来制备：经由2-氨基苄腈XI与各种α，β-不饱和甲酸酯衍生物XIII、XIV或XV的
迈克尔加成(Michael addition)来提供加合物XVI(麦克纳布H.(MacNab，H.)等人，合成
(Synthesis)2009，2171-2174；维卡瑞奥J.L.(Vicario，J.L.)，合成2007，2065-2092；和其中所引用的参考文献)，可进一步对加合物XVI实施环化，得到氨基喹啉XII(韩G.F.(Han，G.F.)等人，合成通讯(Synth.Commun.)2009，39，2492-2505；塔巴瑞尼O.(Tabarrini，O.)等人，生物有机与医药化学2001，9，2921-2928；书斯克G.M.(Shutske，G.M.)等人，医药化学期刊1989，32，1805-1813；和其中所引用的参考文献)。

[0261] 反应图4：经取代4-氨基喹啉-3-甲酸(XVII、XX)和酰胺(XVIII和XXI)的制备

[0262]

[0263] 如反应图4中所示，使4-氨基喹啉-3-甲酸酯衍生物VI或XII在NaOH存在下水解，提供4-氨基喹啉-3-甲酸XVII(赵Y.L.(Zhao，Y.L.)等人，欧洲医药化学期刊2005，
40，792-797.)，可使4-氨基喹啉-3-甲酸XVII进一步与胺XXII在标准条件下偶合，得到
3 4
4-氨基喹啉-3-甲酰胺衍生物XVIII。当R和/或R ＝H时，4-氨基喹啉-3-甲酸酯VI
或XII可通过与酸XXIII偶合来进一步官能化，得到4-甲酰胺基喹啉-3-甲酸酯XIX。化
合物XIX可进一步水解成酸XX，酸XX可进一步与胺XXII偶合以提供酰胺衍生物XXI。

[0264] 实例

[0265] 现已概括地阐述本发明，参照下列实例可更容易地理解本发明，所述实例仅出于说明目的且并不打算对本发明加以限制。应理解，可在不背离本发明的精神和范围的情况下对本文所揭示例示性实施例进行各种修改和改变。

[0266] 实例1：4-氨基-6-甲氧基喹啉-3-甲酸

[0267]

[0268] 在室温下，向4-氨基-6-甲氧基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例1a，1.23g，5.0mmol)于EtOH(20.0mL)中的经搅拌溶液中添加NaOH水溶液(2.0N，5.0mL)。然后将反应混合物
回流3小时。然后过滤溶液并用水洗涤。将滤液冷却到0℃并用1N HCl小心地中和到pH
7。在减压下去除大部分EtOH，并通过过滤收集沉淀，用冷水洗涤，并在真空中干燥，得到灰
1
白色固体状标题化合物(1.01g，93％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.89(s，3H)，7.40(dd，J ＝ 2.8，9.4Hz，1H)，7.73(d，J ＝ 9.4Hz，1H)，7.77(d，J ＝ 2.8Hz，1H)，8.77(s，1H)。MS +
219(MH)。

[0269] 实例1a：4-氨基-6-甲氧基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0270] 在110℃下，在压力反应器中，将4-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例1b，796mg，3.0mmol)和氨(25％水溶液，10mL)于异丙醇(40mL)中的混合物搅拌过夜。然后在减压下去除大部分溶剂，并用水稀释反应混合物。通过过滤收集沉淀，用冷水洗涤，并在真空
1
中干燥，得到灰白色固体状标题化合物(680mg，92％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.33(t，J＝7.0Hz，3H)，3.88(s，3H)，4.32(q，J＝7.0Hz，2H)，7.36(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，7.72(d，+
J＝8.8Hz，1H)，7.74(d，J＝2.8Hz，1H)，8.23(bs，2H)，8.77(s，1H)。MS 247(MH)。

[0271] 实例1b：4-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0272] 在氮气中，将4-羟基-6-甲氧基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例1c，1.24g，5.0mmol)于POCl3中的溶液回流3小时。将溶液冷却到室温并在减压下蒸发。用冰小心地淬灭残余
物，并用2.0 N NaOH中和到pH 7。通过过滤收集沉淀，用冷水洗涤，并在真空中干燥，得到浅
1
黄色固体状标题化合物(1.29g，97％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.36(t，J＝7.0Hz，3H)，
3.96(s，3H)，4.41(q，J＝7.0Hz，2H)，7.57(d，J＝2.8Hz，1H)，7.61(dd，J＝2.8，8.8Hz，+
1H)，8.05(d，J＝8.8Hz，1H)，8.97(s，1H)。MS 266，268(MH)。

[0273] 实例1c：4-羟基-6-甲氧基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0274] 将4-甲氧基苯胺(12.3g，100mmol)和2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙基酯(21.6g，100mmol)的混合物在120℃下在氮气中搅拌4小时。将溶液冷却到室温，并添加
Ph2O(100mL)。将反应混合物在260℃下在氮气中回流8小时。将溶液冷却到室温并用己
烷稀释。通过过滤收集所得沉淀，用存于己烷中的25％乙酸乙酯洗涤，并在真空中干燥，得
1
到浅黄色固体状4-羟基-6-甲氧基喹啉-3-甲酸乙基酯(4.21g，17％)。H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，3.83(s，3H)，4.19(q，J＝7.0Hz，2H)，7.32(dd，J＝3.2，
9.6Hz，1H)，7.55(d，J＝3.2Hz，1H)，7.56(d，J＝9.6Hz，1H)，8.47(s，1H)，12.27(s，1H)。MS +
248(MH)。

[0275] 实例2：4-氨基-5-(2，2-二甲基-3-侧氧基-3-(丙基氨基)丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸

[0276]

[0277] 如实例1从4-氨基-5-(2，2-二甲基-3-侧氧基-3-(丙基氨基)-丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例2a)进行制备，得到灰白色固体(41％)。1H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ0.73(t，J ＝ 7.6Hz，3H)，1.25(s，6H)，1.33-1.42(m，2H)，2.76(s，3H)，
3.00-3.05(m，2H)，4.16(s，2H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(t，J＝ 8.0Hz，1H)，7.89(t，J＝ 5.8Hz，1H)，8.85(bs，1H)，12.28(bs，1H)，12.78(bs，1H)。MS
360(MH+)。

[0278] 实例2a：4-氨基-5-(2，2-二甲基-3-侧氧基-3-(丙基氨基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0279] 在室温下，在氮气中，经由注射器向3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2，2-二甲基-N-丙基丙-酰胺(塔吉安C.(Tachdjian，C.)等人，PCT国际申请案(PCT Int.
Appl.)2008，WO2008154221，1.38g，5.0mmol)和乙酰乙酸乙酯(0.66g，5.0mmol)于无水甲苯(150mL)中的溶液中逐滴添加SnCl4(2.61g，10.0mmol)。在室温下放置1小时后，再将反应混合物回流5小时。将溶液冷却到室温并在减压下去除溶剂。用EtOAc稀释残余物，并
在室温下添加NaOH水溶液(2N)到pH＞8。过滤溶液并分离出有机层。用EtOAc(5×)萃
取水性层。用盐水洗涤合并的有机层，并经Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，通过在硅胶上实施色谱(存于EtOAc中的0.5％ MeOH)来纯化残余物，得到灰白色固体状标题化合物(1.63g，
84％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.73(t，J＝7.6Hz，3H)，1.25(s，6H)，1.32(t，J＝7.4Hz，
3H)，1.35-1.42(m，2H)，2.54(s，3H)，3.00-3.05(m，2H)，4.12(s，2H)，4.31(q，J ＝ 7.4Hz，
2H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H)，7.80(t，J＝
5.6Hz，1H)，8.08(s，2H)。MS 388(MH+)。

[0280] 实例3：4-氨基-6-甲氧基-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0281]

[0282] 如实例1从4-氨基-6-甲氧基-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例3a)进行制1
备，得到白色固体(87％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.83(s，3H)，3.90(s，3H)，7.57(dd，J＝2.4，8.2Hz，1H)，8.09(d，J＝8.2Hz，1H)，8.10(d，J＝2.4Hz，1H)，9.39(s，1H)，9.67(s，+
1H)。MS233(MH)。

[0283] 实例3a：4-氨基-6-甲氧基-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0284] 如实例2a从2-氨基-5-甲氧基苄腈(坎贝尔J.B.(Campbell，J.B.)等人，合1
成通讯1989，19，2255-2263.)和乙酰乙酸乙酯进行制备，得到灰白色固体(92％)。H
NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.33(t，J ＝ 6.8Hz，3H)，2.57(s，3H)，3.86(s，3H)，4.33(q，J ＝
6.8Hz，2H)，7.28(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，7.59(d，J＝9.2Hz，1H)，7.60(bs，2H)，7.63(d，J+
＝2.8Hz，1H)。MS 261(MH)。

[0285] 实例4：4-氨基-2-苯基喹啉-3-甲酸

[0286]

[0287] 如实例1从4-氨基-2-苯基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例4a)进行制备，得到灰白1
色固体(33％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.39-7.52(m，7H)，7.79(m，3H)，8.33(d，J＝+
8.0Hz，1H)，12.63(bs，1H)。MS 265(MH)。

[0288] 实例4a：4-氨基-2-苯基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0289] 如实例2a从2-氨基苄腈和3-侧氧基-3-苯基丙酸乙基酯进行制备，得到黄色固1
体(45％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.72(t，J＝8.0Hz，3H)，3.92(q，J＝8.0Hz，2H)，
7.44(m，5H)，7.50(m，1H)，7.61(bs，2H)，7.73(m，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，8.37(d，J＝+
8.0Hz，1H)。MS 293(MH)。

[0290] 实例5：4-氨基-2-乙基喹啉-3-甲酸

[0291]

[0292] 如实例2从4-氨基-2-乙基喹啉-3-甲酸甲基酯(实例5a)进行制备，得到白1
色固体(26％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6+1滴D2O)δ1.24(t，J＝8.0Hz，3H)，3.28(q，J＝8.0Hz，2H)，7.56(t，J＝8.0Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.83(t，J＝8.0Hz，1H)，+
8.36(d，J＝8.0Hz，1H)。MS 217(MH)。

[0293] 实例5a：4-氨基-2-苯基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0294] 如实例2a从2-氨基苄腈和3-侧氧基戊酸甲基酯进行制备，得到固体(27％)。1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.18(t，J＝8.0Hz，3H)，2.88(q，J＝8.0Hz，2H)，3.86(s，3H)，+
7.40(m，1H)，7.44(bs，2H)，7.64(m，1H)，7.68(m，1H)，8.26(d，J＝8.0Hz，1H)。MS 231(MH)。

[0295] 实例6：4-氨基-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0296]

[0297] 如实例1从4-氨基-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例6a)进行制备，得到灰白1
色固体(41％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.05(t，J＝8.0Hz，3H)，2.84(s，3H)，7.56(bs，
1H)，7.76(m，1H)，7.82(bs，1H)，8.39(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，8.99(bs，1H)，12.00(bs，1H)，+
12.98(bs，1H)。MS 203(MH)。

[0298] 实例6a：4-氨基-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0299] 如实例2a从2-氨基苄腈和3-侧氧基丁酸乙基酯进行制备，得到黄色固体1
(32％)。HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.33(t，J＝8.0Hz，3H)，2.61(s，3H)，4.34(q，J＝8.0Hz，+
2H)，7.41(m，1H)，7.66(m，2H)，7.74(bs，2H)，8.27(d，J＝8.0Hz，1H)。MS 231(MH)。

[0300] 实例7：4-氨基-5-(2，2-二甲基-3-侧氧基-3-(丙基氨基)丙氧基)-2-乙基-喹啉-3-甲酸

[0301]

[0302] 如实例1从4-氨基-5-(2，2-二甲基-3-侧氧基-3-(丙基氨基)丙氧基)-2-乙基喹啉-3-甲酸甲基酯(实例7a)进行制备，得到固体(75％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ0.75(t，J ＝ 8.0Hz，3H)，1.03(t，J ＝ 8.0Hz，3H)，1.27(s，6H)，1.39(m，2H)，3.04(q，J＝4.0Hz，2H)，3.45(q，J＝4.0Hz，2H)，4.17(s，2H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝
8.0Hz，1H)，7.69(t，J＝8.0Hz，1H)，7.90(t，J＝4.0Hz，1H)，8.89(bs，1H)，12.75(bs，1H)。
MS 374(MH+)。

[0303] 实例7a：4-氨基-5-(2，2-二甲基-3-侧氧基-3-(丙基氨基)丙氧基)-2-乙基喹啉-3-甲酸甲基酯

[0304] 如实例2a从3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2，2-二甲基-N-丙基丙-酰胺(塔吉安C.等人，PCT国际申请案2008，WO 2008154221)和3-侧氧基戊酸甲基酯进行制备，得到黄色固体(17％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.75(t，J＝8.0Hz，3H)，1.17(t，J＝8.0Hz，
3H)，1.26(s，6H)，1.40(m，2H)，2.84(q，J ＝ 8.0Hz，2H)，3.04(q，J ＝ 8.0Hz，2H)，3.85(s，
3H)，4.13(s，2H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.0Hz，1H)，7.51(t，J＝8.0Hz，
1H)，7.81(m，3H)。MS 388(MH+)。

[0305] 实例8：4-氨基-6-苯氧基喹啉-3-甲酸

[0306]

[0307] 如实例1从4-氨基-6-苯氧基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例8a)进行制备，得到灰1
白色固体(50％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，7.16(t，J＝8.0Hz，
1H)，7.42(m，2H)，7.49(dd，J＝8.0Hz，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，8.13(d，J＝4.0Hz，+
1H)，8.86(s，1H)。MS 281(MH)。

[0308] 实例8a：4-氨基-6-苯氧基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0309] 如实例1a从4-氯-6-苯氧基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例8b)和氨进行制备，得1
到灰白色固体(82％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.35(t，J＝8.0Hz，3H)，4.35(q，J＝
8.0Hz，2H)，7.05(d，J＝8.0Hz，2H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，7.40(m，d，2H)，7.46(dd，J＝
8.0Hz，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，8.13(d，J＝4.0Hz，1H)，8.27(bs，2H)，8.87(s，1H)。MS +
309(MH)。

[0310] 实例8b：4-氯-6-苯氧基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0311] 如实例1b从4-羟基-6-苯氧基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例8c)和POCl3进行制1
备，得到棕褐色固体(96％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.36(t，J＝8.0Hz，3H)，4.40(q，J＝8.0Hz，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，7.29(t，J＝8.0Hz，1H)，7.50(t，J＝8.0Hz，2H)，
7.63(d，J＝4.0Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.0Hz，1H)，8.21(d，J＝8.0Hz，1H)，9.06(s，1H)。MS +
328，330(MH)。

[0312] 实例8c：4-羟基-6-苯氧基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0313] 如实例1c从4-苯氧基苯胺和2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙基酯进行制备，得到1
白色固体(41％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.24(t，J＝8.0Hz，3H)，4.18(q，J＝8.0Hz，
2H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，7.43(t，J＝8.0Hz，2H)，7.47(m，2H)，+
7.69(d，J＝12.0Hz，1H)，12.39(bs，1H)。MS 310(MH)。

[0314] 实例9：4-氨基-7-氟喹啉-3-甲酸

[0315]

[0316] 如实例1从4-氨基-7-氟喹啉-3-甲酸乙基酯(实例9a)进行制备，得到灰白色1
固体(66％)。H NMR(CD3OD，400MHz) 7.49(m，2H)，8.50(dd，J＝10.0，5.2Hz，1H)，8.94(s，+
1H)。MS 207(MH)。

[0317] 实例9a：4-氨基-7-氟喹啉-3-甲酸乙基酯

[0318] 如实例1a从4-氯-7-氟喹啉-3-甲酸乙基酯(实例9b)和氨进行制备，得到灰+
白色固体(99％)。MS 235(MH)。

[0319] 实例9b：4-氯-7-氟喹啉-3-甲酸乙基酯

[0320] 如实例1b从7-氟-4-羟基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例9c)和POCl3进行制备，+
得到灰白色固体(96％)。MS 254，256(MH)。

[0321] 实例9c：7-氟-4-羟基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0322] 如实例1c从3-氟苯胺和2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙基酯进行制备，得到褐+
色固体(51％)。MS 236(MH)。

[0323] 实例10：4-氨基-6-异丙氧基喹啉-3-甲酸

[0324]

[0325] 如实例1从4-氨基-6-异丙氧基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例10a)进行制备，得1
到灰白色固体(94％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30(s，3H)，1.32(s，3H)，4.82(m，1H)，+
7.37(d，J＝9.2Hz，1H)，7.72(d，J＝9.2Hz，1H)，7.78(s，1H)，8.75(s，1H)。MS 247(MH)。

[0326] 实例10a：4-氨基-6-异丙氧基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0327] 如实例1a从4-氯-6-异丙氧基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例10b)和氨进行制备，+
得到灰白色固体(75％)。MS 275(MH)。

[0328] 实例10b：4-氯-6-异丙氧基喹啉-3-甲酸酯

[0329] 如实例1b从4-羟基-6-异丙氧基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例10c)和POCl3进+
行制备，得到浅黄色固体(93％)。MS 294，296(MH)。

[0330] 实例10c：4-羟基-6-异丙氧基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0331] 如实例1c从4-异丙氧基苯胺和2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙基酯进行制备，+
得到黄色固体(20％)。MS 276(MH)。

[0332] 实例11：4-氨基-6-甲氧基-2-甲基-1，5-萘啶-3-甲酸

[0333]

[0334] 如实例1从4-氨基-6-甲氧基-2-甲基-1，5-萘啶-3-甲酸乙基酯(实例11a)1
进行制备，得到灰白色固体(56％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.68(s，3H)，4.02(s，3H)，+
7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，7.99(d，J＝9.2Hz，1H)。MS 234(MH)。

[0335] 实例11a：4-氨基-6-甲氧基-2-甲基-1，5-萘啶-3-甲酸乙基酯

[0336] 如实例2a从3-氨基-6-甲氧基-2-氰基吡啶(实例11b)和3-侧氧基丁酸乙基+
酯进行制备，得到灰白色固体(45％)。MS 262(MH)。

[0337] 实例11b：3-氨基-6-甲氧基-2-氰基吡啶

[0338] 在0℃下，向6-甲氧基-3-硝基-2-氰基吡啶(皮尔森第G.(Piersanti，G.)等人，有机与生物分子化学(Org.Biomolecular Chem.)2007，5，2567-2571.)(2.0g，11.1mmol)于二甘醇二甲醚(52mL)中的溶液中逐滴添加SnCl2(6.35g，33.5mmol)于浓HCl溶液(26mL)中的溶液。将溶液在0℃下搅拌1小时，然后用浓NaOH溶液中和反应混合物，并用
EtOAc(2X)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，并经Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，通过在硅胶上实施色谱(存于己烷中的50％ EtOAc)来纯化残余物，得到褐色固体状3-氨基-6-甲
1
氧基-2-氰基吡啶(966mg，58％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.81(s，3H)，4.10(bs，2H)，+
6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)。MS 150(MH)。

[0339] 实例12：4-氨基-2，5-二甲基喹啉-3-甲酸

[0340]

[0341] 将4-(4-甲氧基苄基氨基)-2，5-二甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例12a，0.563g，1.54mmol)溶解于TFA(8mL)中，并在室温下将所得溶液搅拌15分钟，然后在真空中去
除TFA，得到粗制4-氨基-2，5-二甲基喹啉-3-甲酸乙基酯产物，将其溶解于EtOH(4mL)
中。向所述溶液中添加NaOH(4.0N，3.86mL)，并将反应混合物在100℃下搅拌1小时。添
加水(25mL)，并从不溶材料倾析除去溶剂，然后用AcOH酸化到pH 5.5。通过过滤收集沉
1
淀，得到白色固体状标题化合物(300mg，90％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.78(s，3H)，
2.88(s，3H)，7.30(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.58(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.8-8.0(br，+
1H)，12.2-12.9(br，2H)。MS 217(MH)。

[0342] 实例12a：4-(4-甲氧基苄基氨基)-2，5-二甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0343] 在115℃下在氮气中，将4-氯-2，5-二甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例12b，0.518g，1.96mmol)和(4-甲氧基苯基)甲胺(1.15mL，8.86mmol)于甲苯(10mL)和
DMF(5mL)中的溶液搅拌12小时。在真空中去除溶剂，并通过在硅胶上实施色谱(存于
1
己烷中的0％到50％EtOAc)来纯化残余物，得到油状标题化合物(563mg，79％)。H
NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.24(t，J ＝ 7.6Hz，3H)，2.45(s，3H)，2.78(s，3H)，3.73(s，3H)，
4.2-4.3(m，4H)，6.27(t，J＝6.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(m，3H)，7.48(m，1H)，+
7.58(d，J＝8.4Hz，1H)。MS 365(MH)。

[0344] 实例12b：4-氯-2，5-二甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0345] 将5-甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(实例12c)(1.36g，7.68mmol)、3-侧氧基丁酸乙基酯(1.46mL，11.5mmol)和NaOH(0.046g，1.15mmol)于无水二噁烷
(10mL)中的溶液在氮气中回流15小时。然后在真空中去除溶剂，并将残余物重新溶解于
DMF(15mL)中。向所述溶液中添加POCl3(1.41mL，15.4mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌45分钟。用冰水(150mL)小心地淬灭反应，并用DCM(2×75mL)萃取。用盐水洗涤合并
的有机层，并经Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，通过色谱在硅胶上利用存于己烷中的50％EtOAc
1
洗脱来纯化残余物，得到红色油状标题化合物(520mg，26％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.36(t，J＝7.6Hz，3H)，2.58(s，3H)，2.97(s，3H)，4.46(q，J＝7.6Hz，2H)，7.51(d，J＝+
7.2Hz，1H)，7.71(m，1H)，7.87(d，J＝7.6Hz，1H)。MS 264，266(MH)。

[0346] 实例12c：5-甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮

[0347] 在氮气中，将氯甲酸三氯甲基酯(2.04mL，16.9mmol)添加到存于无水二噁烷(32mL)中的2-氨基-6-甲基苯甲酸(2.13g，14.1mmol)中，然后回流30分钟。添加乙醚
(100mL)，并通过过滤收集所沉淀固体，得到5-甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮
(1.4g，56％)，其未经进一步纯化即使用。

[0348] 实例13：4-氨基-6-乙氧基喹啉-3-甲酸

[0349]

[0350] 如实例1从4-氨基-6-乙氧基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例13a)进行制备，得1
到灰白色固体(76％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，4.18(q，J＝
7.2Hz，2H)，7.50-7.53(m，1H)，7.86(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.95(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，8.86(s，+
1H)，9.26(bs，1H)，9.86(bs，1H)。MS 233(MH)。

[0351] 实例13a：4-氨基-6-乙氧基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0352] 如实例1a从4-氯-6-乙氧基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例13b)和氨进行制备，得到1
灰白色固体(77％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.31-1.40(m，6H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，
4.31(q，J＝6.8Hz，2H)，7.34(q，J＝6.4Hz，1H)，7.69-7.74(m，2H)，8.21(bs，2H)，8.77(s，+
1H)。MS 261(MH)。

[0353] 实例13b：4-氯-6-乙氧基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0354] 如实例1b从6-乙氧基-4-羟基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例13c)和POCl3进行制1
备，得到浅黄色固体(100％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.34-1.42(m，6H)，4.21(q，J＝
7.2Hz，2H)，4.40(q，J＝7.2Hz，2H)，7.52(d，J＝2.8Hz，1H)，7.56-7.59(m，1H)，8.02(d，J+
＝8.8Hz，1H)，8.94(s，1H)。MS 280，282(MH)。

[0355] 实例13c：6-乙氧基-4-羟基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0356] 如实例1c从4-乙氧基苯胺和2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙基酯进行制备，得到1
白色固体(26％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.37(m，6H)，4.09(q，J＝6.8Hz，2H)，
4.19(q，J ＝ 7.2Hz，2H)，7.29-7.32(m，1H)，7.52-7.56(m，2H)，8.47(s，1H)，12.27(s，1H)。
+
MS 262(MH)。

[0357] 实例14：4-氨基-6-丙氧基喹啉-3-甲酸

[0358]

[0359] 如实例1从4-氨基-6-丙氧基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例14a)进行制备，得1
到白色固体(56％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01(t，J＝7.6Hz，3H)，1.77-1.82(m，
2H)，4.06(t，J＝6.8Hz，2H)，7.43(d，J＝2.0Hz，1H)，7.71-7.78(m，2H)，8.77(s，1H)。MS +
247(MH)。

[0360] 实例14a：4-氨基-6-丙氧基喹啉-3-甲酸酯

[0361] 如实例1a从4-氯-6-丙氧基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例14b)和氨进行制备，得+
到白色固体。MS 275(MH)。

[0362] 实例14b：4-氯-6-丙氧基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0363] 如实例1b从4-羟基-6-丙氧基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例14c)和POCl3进行+
制备，得到浅黄色固体。MS 294，296(MH)。

[0364] 实例14c：4-羟基-6-丙氧基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0365] 如实例1c从4-丙氧基苯胺和2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙基酯进行制备，1
得到白色固体(65％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.98(t，J＝7.2Hz，3H)，1.25(t，J＝
7.2Hz，3H)，1.72-1.77(m，2H)，3.98(t，J ＝ 6.0Hz，2H)，4.16-4.21(m，2H)，6.97-6.99(m，+
1H)，7.53-7.56(m，2H)，8.47(d，J＝5.2Hz，1H)，12.27(s，1H)。MS 276(MH)。

[0366] 实例15：4-氨基-5-甲氧基-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0367]

[0368] 如实例1从4-氨基-5-甲氧基-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例15a)进行1
制备，得到灰白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.49(s，3H)，4.05(s，3H)，7.19(d，J＝
7.6Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(t，J＝8.0Hz，1H)，9.49(s，1H)，9.85(s，1H)。MS +
233(MH)。

[0369] 实例15a：4-氨基-5-甲氧基-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0370] 如实例2a从2-氨基-6-甲氧基苄腈和3-侧氧基丁酸乙基酯进行制备，得到浅1
黄色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，2.55(s，3H)，3.96(s，3H)，
4.30(q，J＝ 7.2Hz，2H)，6.88(d，J ＝8.4Hz，1H)，7.22(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.52(t，J ＝+
8.0Hz，1H)，8.15(s，2H)。MS 261(MH)。

[0371] 实例16：4-氨基-2-甲基-5-(新戊基氧基)喹啉-3-甲酸

[0372]

[0373] 如实例1从4-氨基-2-甲基-5-(新戊基氧基)喹啉-3-甲酸乙基酯(实例16a)进1
行制备，得到白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.06(s，9H)，2.76(s，3H)，3.93(s，2H)，+
7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(t，J＝8.0Hz，1H)。MS 289(MH)。

[0374] 实例16a：4-氨基-2-甲基-5-(新戊基氧基)喹啉-3-甲酸乙基酯

[0375] 如实例2a从2-氨基-6-(新戊基氧基)苄腈(塔吉安C.等人，PCT国际申请1
案2008，WO2008154221)和3-侧氧基丁酸乙基酯进行制备，得到白色固体(64％)。H
NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.06(s，9H)，1.32(t，J ＝ 6.8Hz，3H)，2.54(s，3H)，3.86(s，2H)，
4.31(q，J ＝ 6.8Hz，2H)，6.88-6.91(m，1H)，7.22-7.25(m，1H)，7.50(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，+
8.06(s，2H)。MS317(MH)。

[0376] 实例17：4-氨基-2-(羧基甲基)喹啉-3-甲酸

[0377]

[0378] 如实例1从4-氨基-2-(2-乙氧基-2-侧氧基乙基)喹啉-3-甲酸乙基酯(实例1
17a)进行制备，得到白色固体(26％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.76(s，2H)，7.36(t，J＝8.0Hz，1H)，7.58(t，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝12.0Hz，1H)，7.87(bs，2H)，8.17(d，J＝+
8.0Hz，1H)。MS 188(MH-CH2CO2H)。

[0379] 实例17a：4-氨基-2-(2-乙氧基-2-侧氧基乙基)喹啉-3-甲酸乙基酯

[0380] 如实例2a从2-氨基苄腈和3-侧氧基戊二酸二乙基酯进行制备，得到浅黄色固1
体(25％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.19(t，J＝8.0Hz，3H)，1.30(t，J＝8.0Hz，3H)，
4.08(m，4H)，4.28(q，J＝8.0Hz，2H)，7.50(m，1H)，7.73(m，2H)，8.10(bs，2H)，8.53(d，J＝+
8.0Hz，1H)。MS 303(MH)。

[0381] 实例18：4-氨基-5-(环戊基甲氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0382]

[0383] 在室温下，向4-氨基-5-(环戊基甲氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例18a，16.8g，51.2mmol)于EtOH(100mL)中的溶液中添加NaOH(2N，64mL)。将反应混合物回流
4h。在将其冷却到室温后，过滤反应溶液以去除任一可能的固体残余物。在0℃下用2N HCl小心地将滤液中和到pH 7，通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤，重新溶解于EtOH(500mL)和水(30mL)中，并在70℃下用活性炭(650mg)处理0.5h。通过过滤去除炭，并浓缩滤液并在
4℃下储存过夜。通过过滤收集所得沉淀，用冷的存于H2O中的25％EtOH洗涤，并在真空中
1
在60℃下干燥过夜，得到灰白色固体状标题化合物(7.5g，49％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.31-1.37(m，2H)，1.53-1.64(m，4H)，1.79-1.85(m，2H)，2.47-2.50(m，1H)，2.75(s，
3H)，4.11(d，J ＝ 8.8Hz，2H)，7.03(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.26(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.66(t，
1
J ＝ 8.0Hz，1H)，8.77(brs，1H)，12.26(brs，1H)，12.75(brs，1H)。H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.39-1.49(m，2H)，1.63-1.77(m，4H)，1.91-1.98(m，2H)，2.51-2.61(m，1H)，2.78(s，3H)，
4.16(d，J＝ 8.0Hz，2H)，7.08(d，J ＝8.0Hz，1H)，7.23(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.72(t，J ＝+
8.0Hz，1H)。MS 301(MH)。

[0384] 实例18a：4-氨基-5-(环戊基甲氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0385] 在室温下在氮气中，经25分钟时间向2-氨基-6-(环戊基甲氧基)苄腈(塔吉安C.等人，PCT国际申请案2008，WO 2008154221)(21.63g，100.0mmol)和乙酰乙酸乙酯
(12.6mL，100.0mmol)于无水甲苯(300mL)中的溶液中添加SnCl4(23.1mL，200.0mmol)。
然后将经搅拌反应混合物在氮气中回流5h。在将其冷却到室温后，在减压下浓缩反应溶
液以去除大部分溶剂。将残余物重新溶解于EtOAc(3.5L)中，并在0℃下用NaOH水溶液
(6.0N，约130mL)小心地中和到pH 8。将所得混合物在室温下搅拌过夜。滤除沉淀，并分离出有机层并用盐水(400mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱在硅胶上利用存于己烷中的30％EtOAc洗脱来纯化残余物，得到浅黄色固体状标题化合物(24.6g，
1
75％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.36(m，5H)，1.53-1.65(m，4H)，1.81-1.86(m，2H)，
2.42-2.45(m，1H)，2.54(s，3H)，4.05(d，J＝7.2Hz，2H)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H)，6.89(d，J+
＝7.6Hz，1H)，7.21-7.23(m，1H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H)，8.08(s，2H)。MS 329(MH)。

[0386] 实例19：4-氨基-5-(环戊基氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0387]

[0388] 如实例1从4-氨基-5-(环戊基氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例1
19a)进行制备，得到灰白色固体(83％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.56-1.60(m，2H)，
1.67-1.70(m，2H)，1.83-1.87(m，2H)，1.92-1.96(m，2H)，2.67(s，3H)，5.05-5.07(m，1H)，+
6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(t，J＝8.4Hz，1H)。MS 287(MH)。

[0389] 实例19a：4-氨基-5-(环戊基氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0390] 如实例2a从2-氨基-6-(环戊基氧基)苄腈(塔吉安C.等人，PCT国际申请案2008，WO2008154221)和3-侧氧基丁酸乙基酯进行制备，得到黄色固体(40％)。MS
+
315(MH)。

[0391] 实例20：4-氨基-2，3-丁烯-6-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸

[0392]

[0393] 如实例1从4-氨基-2，3-丁烯-6-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙基酯(实1
例20a)进行制备，得到固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.78-1.79(m，4H)，2.53(s，3H)，+
2.71-2.72(m，2H)，2.94-2.96(m，2H)，6.86(s，2H)。MS 263(MH)。

[0394] 实例20a：4-氨基-2，3-丁烯-6-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸乙基酯

[0395] 如实例2a从2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲腈(塔吉安C.等人，PCT国际申请案2008，WO 2008154221)和3-侧氧基丁酸乙基酯进行制备，得到黄色固体。
+
MS 291(MH)。

[0396] 实例21：4-氨基-5-(3，3-二甲基丁基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0397]

[0398] 如实例1从4-氨基-5-(3，3-二甲基丁基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例1
21a)进行制备，得到白色固体(88％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.93(s，9H)，1.40(t，J＝8.8Hz，2H)，2.75(s，3H)，3.17(t，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝7.2Hz，1H)，7.57(d，J＝+
8.4Hz，1H)，7.66(t，J＝8.0Hz，1H)，12.78(s，1H)。MS 287(MH)。

[0399] 实例21a：4-氨基-5-(3，3-二甲基丁基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0400] 如实例2a从2-氨基-6-(3，3-二甲基丁基)苄腈(实例21b)和3-侧氧基丁酸1
乙基酯进行制备，得到白色固体(95％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.93(s，9H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，1.42-1.46(m，1H)，2.55(s，3H)，3.11-3.15(m，2H)，4.33(q，J＝7.2Hz，2H)，+
7.12(s，2H)，7.19-7.21(m，1H)，7.46-7.52(m，2H)。MS 315(MH)。

[0401] 实例21b：2-氨基-6-(3，3-二甲基丁基)苄腈

[0402] 将2-氨基-6-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苄腈(实例21c，690mg，3.48mmol)和10％ Pd/C(100mg)于EtOAc/EtOH(1∶1，20mL)中的悬浮液在H2气氛(利用气球)中在室
温下搅拌过夜。通过过滤去除Pd/C，浓缩滤液，并通过色谱在硅胶上利用存于己烷中的20％
1
EtOAc洗脱来纯化，得到淡黄色固体状标题化合物(620mg，88％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.92(s，9H)，1.36-1.40(m，2H)，2.52-2.56(m，2H)，5.88(s，2H)，6.45(d，J＝7.6Hz，1H)，+
6.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)。MS 203(MH)。

[0403] 实例21c：2-氨基-6-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苄腈

[0404] 在室温下在氮气中，向2-氨基-6-溴苄腈(1.97g，10.0mmol)、3，3-二甲基丁 -1- 炔 (2.46g，30mmol)、K2CO3(2.76g，20.0mmol) 和 CuI(191mg，0.1mmol) 于 DME/H2O(4∶1，50mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(1.16g，0.1mmol)。将反应混合物在氮气下回流过夜。在将其冷却到室温后，用盐水淬灭反应，用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱在硅胶上利用存于己烷中的20％ EtOAc来纯化残余物，得到浅褐
1
色油状标题化合物(1.84g，93％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.27(s，9H)，6.10(s，2H)，+
6.59(d，J＝7.2Hz，1H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18-7.22(m，1H)。MS 199(MH)。

[0405] 实例22：4-氨基-5-(2-乙基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0406]

[0407] 如实例1从4-氨基-5-(2-乙基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实1
例22a)进行制备，得到白色固体(45％)。M.p.：145-151℃。H NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ0.90(t，J＝8Hz，6H)，1.48-1.41，(m，4H)，1.84-1.78(m，1H)，2.73(s，3H)，4.11(d，J＝
8Hz，2H)，6.99(d，J＝8Hz，1H)，7.32(d，J＝8Hz，1H)，7.59(t，J＝8Hz，1H)，8.40(brs，1H)，+
11.09(brs，1H)，13.91(brs，1H)。MS 303(MH)。

[0408] 实例22a：4-氨基-5-(2-乙基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0409] 如实例2a从2-氨基-6-(2-乙基丁氧基)苄腈(实例22b)和3-侧氧基丁酸乙1
基酯进行制备，得到白色固体(89％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.90(t，J＝8Hz，6H)，
1.32(t，J＝8Hz，3H)，1.48-1.41(m，4H)，1.79-1.73(m，1H)，2.54(s，3H)，4.08(d，J＝4Hz，
2H)，4.31(q，J＝8Hz，2H)，6.92(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.23(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.50(t，J＝+
8Hz，1H)，8.04(brs，1H)。MS 331(MH)。

[0410] 实例22b：2-氨基-6-(2-乙基丁氧基)苄腈

[0411] 在0℃下在氮气中，向2-乙基丁-1-醇(1.02g，10.0mmol)于无水THF(60mL)中的溶液中以小份小心地添加NaH(60％存于矿物油中，480mg，12.0mmol)。将反应混合物在0℃下在氮气中搅拌2小时。向所述溶液中添加2-氨基-6-氟苄腈(1.36g，10.0mmol)，并将反应溶液在0℃到室温下搅拌2小时，并然后在65℃下在氮气中过夜。将反应冷却到室温，然后用盐水淬灭，并用EtOAc(3×)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥。过滤并在减压下蒸发。通过在硅胶上实施色谱(洗脱液：存于己烷中的20％EtOAc)来纯化残余
1
物，得到无色油状标题化合物(1.29g，59％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.93(t，J＝8Hz，
6H)，1.55-1.43(m，4H)，1.73-1.65(m，1H)，3.90(d，J＝ 4Hz，2H)，4.10(brs，2H)，6.25(d，J＝8Hz，1H)，6.34(d，J＝8Hz，1H)，7.20(t，J＝8Hz，1H)。

[0412] 实例23：4-氨基-5-(庚-4-基氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0413]

[0414] 如实例1从4-氨基-5-(庚-4-基氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例1
23a)进行制备，得到白色固体(59％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.87(t，J＝7.2Hz，6H)，
1.49-1.25(m，4H)，1.84-1.60(m 4H)，2.74(s，3H)，4.74-4.71(m，1H)，7.07(d，J ＝ 8.4Hz，+
1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(t，J＝8.4Hz，1H)，8.82(brs，1H)。MS 317(MH)。

[0415] 实例23a：4-氨基-5-(庚-4-基氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0416] 如实例2a从2-氨基-6-(庚-4-基氧基)苄腈(实例23b)和3-侧氧基丁酸乙1
基酯进行制备，得到浅黄色固体(65％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.87(t，J＝7.2Hz，
6H)，1.31(t，J＝ 7.2Hz，3H)，1.47-1.33(m，4H)，1.77-1.59(m，4H)，2.54(s，3H)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，4.67-4.64(m，1H)，6.92(d，J＝7.6Hz，1H)，7.19(dd，J＝ 0.8，8.4Hz，1H)，+
7.49(t，J＝8.0Hz，1H)，8.13(brs，2H)。MS 345(MH)。

[0417] 实例23b：2-氨基-6-(庚-4-基氧基)苄腈

[0418] 如实例22b从庚-4-醇和2-氨基-6-氟苄腈进行制备，得到白色固体(24％)。1
H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(t，J ＝ 7.2Hz，6H)，1.55-1.31(m，8H)，3.88(s，br，1H)，
4.33-4.27(m，1H)，6.26(d，J＝8.0Hz，1H)，6.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(t，J＝8.0Hz，
1H)。

[0419] 实例24：4-氨基-5-(2-(异烟碱酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0420]

[0421] 如实例1从4-氨基-5-(2-(异烟碱酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲1
酸乙基酯(实例24a)进行制备，得到白色固体(67％)。M.p.：195-198℃。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.51(s，6H)，2.75(s，3H)，4.48(s，2H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，7.31(d，J＝8Hz，
1H)，7.67(t，J＝8Hz，1H)，7.70(dd，J＝1，8Hz，2H)，8.50(s，1H)，8.67(dd，J＝1，8Hz，2H)，+
8.76(brs，1H)，12.19(brs，1H)，12.85(brs，1H)。MS 395(MH)。

[0422] 实例24a：4-氨基-5-(2-(异烟碱酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0423] 在室温下在氮气中，向4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例24b，1.0g，3.15mmol)于无水DMF(20mL)中的溶液中添加异烟碱酸(504mg，
4.10mmol)，随后添加EDCI(783mg，4.10mmol)、HOBt(554mg，4.10mmol)和三乙胺(414mg，
4.10mmol)。将其在室温下搅拌12小时，在减压下浓缩反应混合物。用水稀释残余物，并用EtOAc(3×)萃取。用2N NaOH将水性层碱化到pH 8，并用EtOAc(3×)萃取。用盐水
洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并通过色谱在硅胶上利用存于二氯甲烷中
1
的10％MeOH洗脱来纯化，得到黄色固体状标题化合物(1.1g，83％)。H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ1.29(t，J＝4Hz，3H)，1.51(s，6H)，2.94(s，3H)，4.28(q，J＝4Hz，2H)，4.42(s，
2H)，6.93(dd，J＝1，8Hz，1H)，7.24(dd，J＝1，8Hz，2H)，7.52(t，J＝8Hz，1H)，7.69(dd，J+
＝2，4Hz，2H)，8.14(s，2H)，8.37(s，1H)，8.67(dd，J＝2，4Hz，2H)。MS 423(MH)。

[0424] 实例24b：4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0425] 如实例2a从1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基氨基甲酸苄基酯1
(实例24c)和3-侧氧基丁酸乙基酯进行制备，得到黄褐色固体(91％)。H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ1.15(s，6H)，1.31(t，J＝4Hz，3H)，2.54(s，3H)，3.87(s，2H)，4.31(q，J＝4Hz，
2H)，6.85(d，J＝4Hz，1H)，7.21(d，J＝4Hz，1H)，7.49(t，J＝8Hz，1H)，8.38(brs，2H)。MS +
318(MH)。

[0426] 实例24c：1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基氨基甲酸苄基酯

[0427] 在室温下，向2-氨基-6-(2-氨基-2-甲基丙氧基)苄腈(实例24d，30.5g，148.6mmol)于THF/H2O(1∶1，400mL)中的溶液中添加NaHCO3(24.7g，294mmol)，随后添
加(2，5-二侧氧基吡咯烷-1-基)碳酸苄基酯(44.0g，176mmol)。将反应在室温下搅拌
4h，然后分离出有机层，并用EtOAc(2×)萃取水性层。用盐水洗涤合并的有机层，并经
MgSO4干燥。过滤后，蒸发掉溶剂并通过在硅胶上实施色谱来纯化(洗脱液：存于己烷中的
1
0-60％EtOAc)粗制油，得到黄色油状标题化合物(44.8g，89％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30(s，6H)，4.02(s，2H)，4.96(s，2H)，5.98(s，2H)，6.14(d，J＝ 8.0Hz，1H)，6.32(dd，J+
＝0.8，8.4Hz，1H)，7.12(t，J＝8.4Hz，1H)，7.38-7.21(m，6H)。MS 340(MH)。

[0428] 实例24d：2-氨基-6-(2-氨基-2-甲基丙氧基)苄腈

[0429] 在0℃下在氮气中，向2-氨基-2-甲基丙-1-醇(14.4g，161mmol)于无水THF(150mL)中的溶液中以小份添加NaH(6.8g，161mmol，60％存于矿物油中)。将混合物在
0℃下搅拌30分钟，且然后在室温下再搅拌30分钟。再次将溶液冷却到0℃，并向所述溶
液中逐滴添加2-氨基-6-氟苄腈(20.0g，147mmol)于无水THF(50mL)中的溶液。然后将
反应混合物在氮气中回流过夜。将反应混合物冷却到室温，并用NH4Cl水溶液小心地淬灭，并用乙酸乙酯(3×)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过
色谱在硅胶上利用存于DCM中的10％MeOH洗脱来纯化粗制混合物，得到黄色固体状标题
1
化合物(23.4g 71％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.08(s，6H)，3.15(s，2H)，3.64(s，2H)，
5.98(s，2H)，6.13(d，J＝8.0Hz，1H)，6.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(t，J＝8.4Hz，1H)。MS +
236(MH)。

[0430] 实例25：4-氨基-5-(2-(3-羟基苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0431]

[0432] 如实例1从4-氨基-5-(2-(3-羟基苯甲酰胺基)-2-甲基-丙氧基)-2-甲基1
喹啉-3-甲酸乙基酯(实例25a)进行制备，得到白色固体(65％)。M.p.：195-198℃。H
NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.48(s，6H)，2.75(s，3H)，4.47(s，2H)，6.87(dt，J ＝ 8，4Hz，1H)，
7.22-7.16(m，3H)，7.06(d，J ＝ 8Hz，1H)，7.27(d，J ＝ 8Hz，1H)，7.67(t，J ＝ 8Hz，1H)，+
8.08(s，1H)，8.84(brs，1H)，9.69(s，1H)，12.12(brs，1H)，12.78(brs，1H)。MS 410(MH)。

[0433] 实例25a：4-氨基-5-(2-(3-羟基苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸乙基酯

[0434] 如实例24a从4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸酯1
(实例24b)和3-羟基苯甲酸进行制备，得到黄褐色固体(64％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30(t，J ＝ 4Hz，3H)，1.48(s，6H)，2.55(s，3H)，4.30(q，J ＝ 4Hz，2H)，4.41(s，2H)，
6.85-6.88(m，1H)，6.92(d，J＝8Hz，1H)，7.25-7.15(m，4H)，7.52(t，J＝8Hz，1H)，7.98(s，+
1H)，8.19(s，2H)，9.59(s，1H)。MS 438(MH)。

[0435] 实例26：(S)-4-氨基-5-(2-(环己烷甲酰胺基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0436]

[0437] 如实例1从(S)-4-氨基-5-(2-(环己烷甲酰胺基)-丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例26a)进行制备，得到白色固体(53％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.25-1.10(m，5H)，1.34-1.31(m，2H)，1.69-1.62(m，5H)，2.11-2.05(m，1H)，2.69(s，3H)，
3.93(t，J＝9.2Hz，1H)，4.13(dd，J＝4，9.6Hz，1H)，4.14-4.11(m，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，
1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(t，J＝8.0Hz，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H)。MS 386(MH+)。

[0438] 实例26a：(S)-4-氨基-5-(2-(环己烷甲酰胺基)丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸乙基酯

[0439] 如实例24a从(S)-4-氨基-5-(2-氨基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸乙基酯(实例26b)和环己烷甲酸进行制备，得到褐色固体(28％)。MS 414(MH+)。

[0440] 实例26b：(S)-4-氨基-5-(2-氨基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0441] 如实例2a从(S)-(1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)丙-2-基)-氨基甲酸苄基酯(实例26c)和3-侧氧基丁酸乙基酯进行制备，得到褐色固体。MS 304(MH+)。

[0442] 实例26c：(S)-(1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)丙-2-基)氨基甲酸苄基酯

[0443] 如实例24c从(S)-2-氨基-6-(2-氨基丙氧基)苄腈(实例26d)进行制备，得到褐色固体(86％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.12(d，J＝6.4Hz，3H)，3.81(d，J＝8.4Hz，
1H)，3.95-3.92(m，1H)，4.99(s，2H)，5.36(s，2H)，5.96(s，2H)，6.20(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，+
6.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(t，J＝8.4Hz，1H)，7.44-7.38(m，5H)。MS 326(MH)。

[0444] 实例26d：(S)-2-氨基-6-(2-氨基丙氧基)苄腈

[0445] 如实例24d从(S)-2-氨基丙-1-醇和2-氨基-6-氟-苄腈进行制备，得到褐色1
固体(73％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01(d，J＝6.5Hz，3H)，3.08(m，1H)，3.71(d，J＝6.1Hz，2H)，5.95(s，2H)，6.15(d，J＝8.3Hz，1H)，6.2(d，J＝8.3Hz，1H)，7.13(t，J＝+
8.3Hz，1H)。MS 192(MH)。

[0446] 实例27：(S)-4-氨基-5-(2-(异烟碱酰胺基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0447]

[0448] 如实例1从(S)-4-氨基-5-(2-(异烟碱酰胺基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸1
乙基酯(实例27a)进行制备，得到灰白色固体(42％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.31(d，J ＝ 6.8Hz，3H)，2.66(s，3H)，4.14(t，J ＝ 9.2Hz，1H)，4.28(dd，J ＝ 3.6，9.6Hz，1H)，
4.70-4.55(m，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(t，J＝8.4Hz，
1H)，7.75(dd，J＝1.2，6.0Hz，2H)，8.71(dd，J＝1.2，6.0Hz，2H)，8.95(d，J＝8.0Hz，1H)。
+
MS 409(MH)。

[0449] 实例27a：(S)-4-氨基-5-(2-(异烟碱酰胺基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0450] 如实例24a从(S)-4-氨基-5-(2-氨基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸乙基酯+
(实例26b)和异烟碱酸进行制备，得到褐色固体(36％)。MS 409(MH)。

[0451] 实例28：(S)-4-氨基-5-(2-(3-羟基苯甲酰胺基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0452]

[0453] 如实例1从(S)-4-氨基-5-(2-(3-羟基苯甲酰胺基)丙氧基)-2-甲基喹1
啉-3-甲酸乙基酯(实例28a)进行制备，得到白色固体(58％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ1.28(d，J＝7.2Hz，3H)，2.65(s，3H)，4.11(t，J＝8.8Hz，1H)，4.22(dd，J＝4.0，10Hz，
1H)，4.65-4.55(m，1H)，6.88(d，J＝8.0，2H)，7.25-7.13(m，4H)，7.48(t，J＝8.0Hz，1H)，+
8.49(d，J＝8.0，1H)，9.93(brs，1H)。MS 396(MH)。

[0454] 实例28a：(S)-4-氨基-5-(2-(3-羟基苯甲酰胺基)丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸乙基酯

[0455] 如实例24a从(S)-4-氨基-5-(2-氨基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸乙基酯+
(实例26b)和3-羟基苯甲酸进行制备，得到褐色固体(41％)。MS 424(MH)。

[0456] 实例29：4-氨基-5-(3-(环戊基氨基)-2，2-二甲基-3-侧氧基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸

[0457]

[0458] 如实例1从4-氨基-5-(3-(环戊基氨基)-2，2-二甲基-3-侧氧基丙氧基)-2-甲1
基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例29a)进行制备，得到白色粉末(74％)。H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ1.27(s，6H)，1.36-1.46(m，4H)，1.57-1.59(m，2H)，1.72-1.78(m，2H)，
2.78(s，3H)，4.04(m，1H)，4.19(s，2H)，7.02(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.33(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，+
7.64-7.71(m，2H)，8.83(brs，1H)，12.25(brs，1H)，12.93(brs，1H)。MS 386(MH)。

[0459] 实例29a：4-氨基-5-(3-(环戊基氨基)-2，2-二甲基-3-侧氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0460] 如实例2a从3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-环戊基-2，2-二甲基丙酰胺(实1
例29b)和3-侧氧基丁酸乙基酯进行制备，得到亮黄色固体(62％)。H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ1.26(s，6H)，1.34(t，J ＝ 8.0Hz，3H)，1.40-1.46(m，4H)，1.57-1.59(m，2H)，
1.74-1.77(m，2H)，2.57(s，3H)，4.09(q，J＝4.0Hz，1H)，4.15(s，2H)，4.33(q，J＝8.0Hz，
2H)，6.89(d，J＝4.0Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(s，+
1H)，8.09(brs，2H)。MS414(MH)。

[0461] 实例29b：3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-环戊基-2，2-二甲基丙酰胺

[0462] 如实例22b从N-环戊基-3-羟基-2，2-二甲基丙酰胺(实例29c)和2-氨1
基-6-氟苄腈进行制备，得到白色固体(45％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.19(s，6H)，
1.40-1.49(m，4H)，1.61-1.63(m，2H)，1.74-1.79(m，2H)，3.95(s，2H)，4.03(m，1H)，5.98(s，
2H)，6.19(d，J＝8.0Hz，1H)，6.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝+
8.0Hz，1H)。MS 302(MH)。

[0463] 实例29c：N-环戊基-3-羟基-2，2-二甲基丙酰胺1

[0464] 如实例24a从羟基新戊酸和环戊基胺进行制备，得到橙色油状物(32％)。HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.00(s，6H)，1.32-1.40(m，2H)，1.43-1.49(m，2H)，1.57-1.65(m，
2H)，1.73-1.81(m，2H)，3.34(d，J ＝ 4.0Hz，2H)，3.98(m，1H)，4.87(t，J ＝ 4.0Hz，1H)，+
7.22(d，J＝4.0Hz，1H)。MS 186(MH)。

[0465] 实例30：4-氨基-5-(环丁基甲氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0466]

[0467] 如实例1从4-氨基-5-(环丁基甲氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例1
30a)进行制备，得到白色粉末(51％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.84-1.99(m，4H)，
2.10-2.15(m，2H)，2.77(s，3H)，2.92(m，1H)，4.23(d，J＝8.0Hz，2H)，7.05(d，J＝8.0Hz，
1H)，7.29(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.68(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，8.71(brs，1H)，12.23(brs，1H)，+
12.81(brs，1H)。MS287(MH)。

[0468] 实例30a：4-氨基-5-(环丁基甲氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0469] 如实例2a从2-氨基-6-(环丁基甲氧基)苄腈(塔吉安C.等人，PCT国际申请案2008，WO 2008154221)和3-侧氧基丁酸乙基酯进行制备，得到橙色固体(26％)。
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.32(t，J＝8.0Hz，3H)，1.83-1.90(m，4H)，2.10-2.13(m，2H)，
2.59(s，3H)，2.86(m，1H)，4.16(d，J＝ 4.0Hz，2H)，4.32(q，J ＝ 8.0Hz，2H)，6.90(d，J ＝+
8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(t，J＝8.0Hz，1H)，8.05(brs，2H)。MS 315(MH)。

[0470] 实例31：4-氨基-5-(2-(环戊烷甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸

[0471]

[0472] 如实例1从4-氨基-5-(2-(环戊烷甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹1
啉-3-甲酸乙基酯(实例31a)进行制备，得到灰白色固体(68％)。H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ1.36(s，6H)，1.43-1.51(m，6H)，1.65-1.69(m，2H)，2.58(m，1H)，2.78(m，3H)，
4.37(s，2H)，7.04(m，1H)，7.29(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.68(m，1H)，7.80(s，1H)，8.84(brs，+
1H)，12.42(brs，1H)，12.73(brs，1H)。MS 386(MH)。

[0473] 实例31a：4-氨基-5-(2-(环戊烷甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0474] 如实例24a从4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸乙1
基酯(实例24b)和环戊烷甲酸进行制备，得到黄色固体(33％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.34(t，J＝4.0Hz，3H)，1.37(s，6H)，1.42-1.53(m，6H)，1.64-1.69(m，2H)，2.58(m，1H)，
2.62(s，3H)，4.32(s，2H)，4.35(m，2H)，6.96(m，1H)，7.28(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.58(m，1H)，+
7.66(s，1H)，8.41(d，2H)。MS 414(MH)。

[0475] 实例32：4-氨基-5-(环庚基氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0476]

[0477] 如实例1从4-氨基-5-(环庚基氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例1
32a)进行制备，得到浅黄色固体(34％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.49-1.65(m，
8H)，1.83-1.89(m，2H)，2.04-2.09(m，2H)，2.74(s，3H)，4.85(m，1H)，7.03(d，J ＝ 8.0Hz，
1H)，7.23(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.65(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，8.82(brs，1H)，12.24(brs，1H)，+
12.64(brs，1H)。MS315(MH)。

[0478] 实例32a：4-氨基-5-(环庚基氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0479] 如实例2a从2-氨基-6-(环庚基氧基)苄腈(实例32b)和3-侧氧基丁酸乙基1
酯进行制备，得到亮黄色固体(72％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.32(t，J＝8.0Hz，3H)，
1.49-1.65(m，8H)，1.78-1.87(m，2H)，2.04-2.10(m，2H)，2.53(s，3H)，4.31(q，J ＝ 8.0Hz，
2H)，4.79(m，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(t，J＝8.0Hz，1H)，+
8.14(brs，2H)。MS 343(MH)。

[0480] 实例32b：2-氨基-6-(环庚基氧基)苄腈

[0481] 如实例22b从环庚醇和2-氨基-6-氟苄腈进行制备，得到黄色油状物(11％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.42-1.71(m，10H)，1.88-1.93(m，2H)，4.56(m，1H)，5.95(s，2H)，+6.20(d，J＝8.0Hz，1H)，6.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)。MS 231(MH)。

[0482] 实例33：4-氨基-2-甲基-5-(3-苯氧基丙氧基)喹啉-3-甲酸

[0483]

[0484] 如实例1从4-氨基-2-甲基-5-(3-苯氧基丙氧基)喹啉-3-甲酸乙基酯(实例1
33a)进行制备，得到黄色固体(90％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.35(m，2H)，2.77(s，
3H)，4.19(t，J ＝ 4.0Hz，2H)，4.42(t，J ＝ 4.0Hz，2H)，6.91-6.96(m，3H)，7.09(d，J ＝
8.0Hz，1H)，7.26-7.30(m，3H)，7.70(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，8.96(brs，1H)，12.24(brs，1H)，+
12.75(brs，1H)。MS 353(MH)。

[0485] 实例33a：4-氨基-2-甲基-5-(3-苯氧基丙氧基)喹啉-3-甲酸乙基酯

[0486] 如实例2a从2-氨基-6-(3-苯氧基丙氧基)苄腈(实例33b)和3-侧氧基丁酸1
乙基酯进行制备，得到黄色固体(47％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.33(t，J＝8.0Hz，
3H)，2.34(m，2H)，2.57(s，3H)，4.19(t，J＝4.0Hz，2H)，4.33(q，J＝8.0Hz，2H)，4.37(t，J＝4.0Hz，2H)，6.91-6.97(m，4H)，7.24-7.29(m，3H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，8.17(s，2H)。
+
MS 381(MH)。

[0487] 实例33b：2-氨基-6-(3-苯氧基丙氧基)苄腈

[0488] 如实例22b从3-苯氧基-1-丙醇和2-氨基-6-氟苄腈进行制备，得到黄色油状物1
(93％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.14(m，2H)，4.10-4.16(m，4H)，5.98(s，2H)，6.23(d，J＝8.0Hz，1H)，6.33(d，J＝8.0Hz，1H)，6.89-6.94(m，5H)，7.16(t，J＝8.0Hz，1H)。

[0489] 实例34：44-氨基-5-((1-(3-羟基苯甲酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸

[0490]

[0491] 如实例1从4-氨基-5-((1-(3-羟基苯甲酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-甲基喹1
啉-3-甲酸乙基酯(实例34a)进行制备，得到橙色粉末(23％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ1.24(brs，2H)，1.79-1.88(m，2H)，2.29(m，1H)，2.77(s，3H)，3.07(brs，2H)，3.65(brs，
1H)，4.17(d，J ＝ 8.0Hz，2H)，4.50(brs，1H)，6.74-6.83(m，3H)，7.07(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，
7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(t，J＝8.0Hz，1H)，8.74(brs，1H)，+
9.75(s，1H)，12.25(brs，1H)，12.71(brs，1H)。MS 436(MH)。

[0492] 实例34a：4-氨基-5-((1-(3-羟基苯甲酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0493] 如实例2a从2-氨基-6-((1-(3-羟基苯甲酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈1
(实例34b)和3-侧氧基丁酸乙基酯进行制备，得到黄色固体(49％)。H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ1.24(m，2H)，1.31(t，J＝4.0Hz，3H)，1.77-1.89(m，2H)，2.22(brs，1H)，2.55(s，
3H)，2.79(brs，1H)，3.04(brs，1H)，3.64(brs，1H)，4.10(m，2H)，4.32(q，J ＝ 8.0Hz，2H)，
4.49(brs，1H)，6.71-6.82(m，3H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19-7.25(m，2H)，7.52(t，J＝+
8.0Hz，1H)，8.06(brs，2H)，9.64(s，1H)。MS 464(MH)。

[0494] 实例34b：2-氨基-6-((1-(3-羟基苯甲酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈

[0495] 如实例24a从2-氨基-6-(哌啶-4-基甲氧基)苄腈(实例34c)和3-羟基1
苯甲酸进行制备，得到橙色玻璃状物(66％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.29(m，2H)，
1.66-1.92(m，2H)，2.06(m，1H)，2.80(brs，1H)，3.05(brs，1H)，3.62(brs，1H)，3.91(d，J ＝
8.0Hz，2H)，4.49(brs，1H)，5.99(s，2H)，6.22(d，J＝8.0Hz，1H)，6.34(d，J＝8.0Hz，1H)，+
6.72-6.83(m，3H)，7.15-7.24(m，2H)，9.65(s，1H)。MS 352(MH)。

[0496] 实例34c：2-氨基-6-(哌啶-4-基甲氧基)苄腈

[0497] 在0℃下，向4-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(实例34d，1.33g，4.0mmol)于EtOAc(20mL)中的溶液中逐滴添加HCl水溶液(12N，6.6mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下去除溶剂，得到褐色固体状标题化合物(100％)，其+
足够纯净且未经进一步纯化即直接用于下一步骤。MS 232(MH)。

[0498] 实例34d：4-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸2叔丁基酯

[0499] 如实例22b从N-Boc-4-哌啶甲醇和2-氨基-6-氟-苄腈进行制备，得到灰白1
色固体(37％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.15-1.21(m，2H)，1.40(s，9H)，1.74(m，2H)，
1.99(brs，1H)，2.74(brs，2H)，3.87(d，J＝4.0Hz，2H)，3.96(m，2H)，5.99(s，2H)，6.21(d，J+
＝8.0Hz，1H)，6.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(t，J＝8.0Hz，1H)。MS 232(MH-Boc)。

[0500] 实例35：4-氨基-5-((1-丁酰基哌啶-4-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0501]

[0502] 如实例1从4-氨基-5-((1-丁酰基哌啶-4-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸1
乙基酯(实例35a)进行制备，得到白色固体(61％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.87(t，J＝8.0Hz，3H)，1.05-1.22(m，2H)，1.50(m，2H)，1.80(m，2H)，2.24-2.31(m，3H)，2.65(s，3H)，
3.02(2H)，3.88-3.92(m，1H)，4.11(m，2H)，4.44(m，1H)，7.05(m，1H)，7.26(d，J ＝ 8.0Hz，+
1H)，7.69(m，1H)，8.76(brs，1H)，12.33(brs，1H)，12.65(brs，1H)。MS 386(MH)。

[0503] 实例35a：4-氨基-5-((1-丁酰基哌啶-4-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0504] 如实例24a从4-氨基-2-甲基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-喹啉-3-甲酸乙基酯+
(实例35b)和丁酸进行制备，得到黄色油状物(50％)。MS 414(MH)。

[0505] 实例35b：4-氨基-2-甲基-5-(哌啶-4-基甲氧基)喹啉-3-甲酸乙基酯

[0506] 如实例2a从4-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯(实例1
35c)和3-侧氧基丁酸乙基酯进行制备，得到橙色固体(25％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ1.29-1.37(m，5H)，1.77-1.80(m，2H)，2.07(brs，1H)，2.53(s，3H)，2.55-2.65(m，3H)，
3.06-3.09(m，2H)，4.06(d，J＝8.0Hz，2H)，4.32(q，J＝8.0Hz，2H)，6.92(d，J＝8.0Hz，+
1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(t，J＝8.0Hz，1H)，8.08(s，2H)。MS 344(MH)。

[0507] 实例35c：4-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

[0508] 如实例22b从1-N-Cbz-4-(羟基甲基)哌啶和2-氨基-6-氟-苄腈进行制备，1
得到黄色油状物(18％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.25(m，2H)，1.75-1.78(m，
2H)，1.96(brs，1H)，3.88(d，J ＝ 8.0Hz，2H)，3.99-4.04(m，4H)，5.07(s，2H)，5.99(s，2H)，
6.21(d，J＝8.0Hz，1H)，6.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，7.29-7.40(m，+
5H)。MS 366(MH)。

[0509] 实例36：4-氨基-5-(环己基氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0510]

[0511] 在室温下，向4-氨基-5-(环己基氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例36a，110g，0.335mol)于EtOH(450mL)中的溶液中添加NaOH(33.5g，0.837mol)的水溶液
(200mL)。然后将反应混合物回流过夜。将反应溶液冷却到0℃，并小心地用4N HCl中和
到pH 7。在减压下浓缩所得溶液以去除大部分EtOH。通过过滤收集沉淀，并在65℃下重
新溶解于EtOH(4L)中，并用活性炭(5g)处理0.5h。通过经硅藻土过滤来去除炭，并浓缩
滤液。通过过滤收集沉淀，用冷水洗涤，并在60℃下在真空中干燥过夜，得到白色固体状标
1
题化合物(100g，99％)。M.p.：220.0-221.5℃。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.28-1.72(m，
8H)，2.00-2.04(m，2H)，2.75(s，3H)，4.69-4.71(m，1H)，7.10-7.12(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，+
7.24-7.26(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.65(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，12.80(brs，1H)。MS 301(MH)。
C17H20N2O3元素分析计算值(实验值)：C，67.98％(67.74％)；H，6.71％(7.01％)；N，9.33％(9.40％)。

[0512] 实例36a：4-氨基-5-(环己基氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0513] 在室温下在氮气中，在坐于油浴中的3L圆底烧瓶中，将3-侧氧基丁酸乙基酯(29.9g，0.230mol)于无水甲苯(200mL)中的溶液添加到2-氨基-6-(环己基氧基)苄腈
(实例36b，49.8g，0.230mol)于无水甲苯(1000mL)中的溶液中。经约1h时间缓慢添加
SnCl4(53.9mL，0.461mol)。然后将油浴温度升高到110℃，并将反应混合物在所述温度下搅拌2.5h。然后仍在氮气中将其冷却到5℃，并自烧瓶底部的不混溶粘稠油状物倾析除去甲苯。在真空中在60℃下进一步浓缩粘稠油状物，重新溶解于沸腾的乙酸乙酯(1L)中，
并转移到4升锥形烧瓶(Erlenmeyer flask)中。用更多的EtOAc(1.5L)稀释溶液，冷却
到-15℃，并用NaOH(3N，500mL)中和。分离出有机层，并将水性乳液用乙酸乙酯再萃取一次。自水性层滤除不溶锡盐，然后将盐和水性滤液二者用乙酸乙酯再洗涤一次。合并的
有机层经MgSO4干燥，浓缩，并使用存于己烷中的0％到60％乙酸乙酯使其通过二氧化硅
1
柱。通过自EtOAc重结晶来纯化产物，得到灰白色固体状标题化合物(64.3g，85％)。H
NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.28-1.34(m，1H)，1.32(t，3H)，1.37-1.45(m，2H)，1.51-1.63(m，
3H)，1.67-1.71(m，2H)，1.99-2.03(m，2H)，2.54(s，3H)，4.28-4.33(q，J ＝ 6.8Hz，2H)，
4.64(m，1H)，6.95-6.97(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.19-7.21(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.65(t，J ＝+
8.4Hz，1H)，8.15(brs，2H)。MS 329(MH)。

[0514] 实例36b：2-氨基-6-(环己基氧基)苄腈

[0515] 在0℃下在氮气中，向环己醇(19.1g，0.191mol)于无水THF(500mL)中的溶液中以小份添加NaH(7.6g，40％存于矿物油中，0.191mol)。将混合物在室温下搅拌1h，并在室温下逐滴添加2-氨基-6-氟苄腈(20.0g，0.15mol)于无水THF(150mL)中的溶液。将反应混合物加热到回流，过夜，然后冷却到室温，并在减压下去除大部分THF。向浓缩反应混合物中添加冰水(100mL)，随后添加EtOAc(500mL)。分离出有机层，并依次用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。通过色谱在硅胶上利用存于已烷中的25-30％EtOAc来纯化1
残余物，得到淡黄色油状2-氨基-6-(环己基氧基)苄腈(17.9g，56％)。H NMR(400MHz，
CDCl3)δ1.32-1.43(m，3H)，1.51-1.55(m，1H)，1.62-1.69(m，2H)，1.79-1.95(m，4H)，+
4.31-4.36(m，3H)，6.23-6.27(m，2H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)。MS 329(MH)。

[0516] 实例36b：2-氨基-6-(环己基氧基)苄腈

[0517] 替代方法a)：在室温下在氮气中，向2-(环己基氧基)-6-硝基苄腈(实例36c，50.0g，0.20mol)于THF/AcOH(以体积计1∶1，500mL)中的溶液中一次性添加铁粉(34.0g，
0.61mol)。将反应混合物在氮气中回流40min，并冷却到，并添加EtOAc(2L)。滤除所形成沉淀并用EtOAc洗涤。分离出有机层，并依次用水(2×300mL)、NaOH水溶液(1.0N，2×300mL)、饱和Na2CO3溶液(300mL)、盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。通
过色谱在硅胶上利用存于己烷中的25％EtOAc洗脱来纯化残余物，得到浅黄色油状2-氨
基-6-(环己基氧基)苄腈(45.0g，94％)，其在室温下存储过夜后固化。

[0518] 替代方法b)：首先用氮气吹扫3L的3颈圆底烧瓶。然后在氮气中添加10％ Pd/C(2.81g)，随后依次添加2-(环己基氧基)-6-硝基苄腈(实例36c，43.2g，0.175mol)、无水甲醇(389mL)和乙酸(80.4mL)。附接上回流冷凝器、含有甲酸铵(49.8g，0.790mol)于无水甲醇(498mL)中的溶液的滴液漏斗、温度计、氮气入口和氮气出口。在室温下添加甲酸铵溶液(75mL)，然后将反应物缓慢加热到最高42℃。仔细监测混合物，直到观察到反应起始为止(出现放气伴随约10℃放热)。在开始之前，反应起始通常花费多达40分钟。然后以维
持40℃到48℃的内部反应温度的速率添加剩余甲酸铵溶液。在完成添加后，将反应混合物在45℃下再搅拌10分钟，然后冷却到室温。使用特氟隆(Teflon)过滤器滤出Pd/C，并蒸
发掉溶剂。向残余物中添加冰水(1L)，然后倾析出水并丢弃。将残余物溶解于乙醚中，用水洗涤，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥并浓缩。然后在硅胶上使用等梯度DCM来纯化产物，得到黄色油状产物(31.5g，83％)。

[0519] 实例36c：2-(环己基氧基)-6-硝基苄腈

[0520] 在-40℃下在氮气中，向环己醇(46.8克，0.467mol)于无水THF(1L)中的溶液中添加氢化钠(20.3克，0.508mol)。使反应混合物缓慢升温到室温并再搅拌1小时。然后将其冷却到-55℃并添加2，6-二硝基苄腈(78.4g，0.406mol)。在室温下搅拌反应过夜，然后冷却到-20℃，并添加柠檬酸(23.4克，0.122mol)。然后将混合物倒入含有柠檬酸(7.8g，
0.041mol)的冰水(5L)中，搅拌15分钟，并通过过滤来收集沉淀的产物。使粗产物自异丙醇(750mL，加热到沸腾，然后冷却到0℃)再结晶，过滤，用异丙醇(300mL)洗涤，然后进行空气干燥，得到84.4g黄色固体。将固体溶解于二氯甲烷(169mL)中并借助氧化铝塞过滤，得到
1
浅黄色固体状标题化合物(83.2g，83.2％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.4(m，4H)，1.6(m，
2H)，1.7(m，2H)，1.9(m，2H)，4.75(m，1H)，7.79(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.84-7.91(m，2H)。

[0521] 实例37：4-氨基-5-(2-(环己烷甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸

[0522]

[0523] 如实例1从4-氨基-5-(2-(环己烷甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例37a)进行制备，得到白色粉末(78％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.11-1.22(m，5H)，1.33(s，6H)，1.56-1.62(m，5H)，2.14(m，1H)，2.78(s，3H)，4.34(s，
2H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(t，J＝8.4Hz，1H)，7.74(s，1H)。
MS 400(MH+)。

[0524] 实例37a：4-氨基-5-(2-(环己烷甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0525] 如实例2a从N-(1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)环己烷甲酰胺(实例37b)和3-侧氧基丁酸乙基酯进行制备，得到亮黄色固体(55％)。MS 428(MH+)。

[0526] 实例37b：N-(1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)环己烷-甲酰胺

[0527] 如实例22b从N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)环己烷-甲酰胺(实例37c)和2-氨基-6-氟苄腈进行制备，得到灰白色固体(29％)。MS 316(MH+)。

[0528] 实例37c：N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)环己烷甲酰胺

[0529] 如实例24a从环己烷甲酸和2-氨基-2-甲基丙-1-醇进行制备，得到无色油状物(15％)。MS 200(MH+)。

[0530] 实例38：4-氨基-5-(2-(3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0531]

[0532] 向4-氨基-5-(2-(3-(2-(苄基氧基)乙氧基)-5-甲氧基苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸(实例38a，237mg，0.5mmol)于EtOH/EtOAc(1∶1，20mL)中
的溶液中添加10％Pd/C(润湿，50mg)。然后将悬浮液在氢气氛中在室温下搅拌过夜。滤除Pd/C，并浓缩滤液。通过HPLC(洗脱液：存于H2O中的10-100％MeOH)来纯化残余物，得到
1
灰白色固体状标题化合物(152mg，63％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.49(s，6H)，2.75(s，
3H)，3.68(t，J ＝ 5.2Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.99(t，J ＝ 5.2Hz，1H)，4.47(s，2H)，6.57(s，
1H)，6.88(s，1H)，6.96(s，1H)，7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28(d，J＝8Hz，1H)，7.67(t，J＝+
8Hz，1H)，8.14(s，1H)。MS 484(MH)。

[0533] 实例38a：4-氨基-5-(2-(3-(2-(苄基氧基)乙氧基)-5-甲氧基苯甲酰胺基)-2-甲基-丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0534] 如实例1从4-氨基-5-(2-(3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基-苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例38b)进行制备，得到白色粉末(95％)。MS
+
574(MH)。

[0535] 实例38b：4-氨基-5-(2-(3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基-苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0536] 如实例24a从4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸酯(实例24b)和3-(2-(苄基氧基)乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸(实例39c)进行制备，得到浅褐
+
色固体(90％)。MS 602(MH)。

[0537] 实例38c：3-(2-(苄基氧基)乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸

[0538] 如实例1从3-(2-(苄基氧基)乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲基酯(实例38d)进行1
制备，得到白色固体(64％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.83(s，3H)，3.84(t，J＝4.8Hz，
2H)，4.18(t，J＝4.8Hz，2H)，4.65(s，2H)，6.74(s，1H)，7.25-7.37(m，7H)。

[0539] 实例38d：3-(2-(苄基氧基)乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲基酯

[0540] 在室温下，向3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲基酯(恰若宝迪T.K.(Chakraporty，T.K.)和瑞迪G.V.(Reddy，G.V.)，有机化学期刊(J.Org.Chem)，57，1992，5462.)(3.3g，
18.1mmol)于无水DMF(30mL)中的溶液中添加K2CO3(6.3g，45.3mmol)。将反应在室温下搅拌10分钟，然后添加((2-溴乙氧基)甲基)苯(3.4mL，21.7mmol)，并将混合物在160℃下
搅拌2小时。将反应冷却到室温并用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，并经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(90％)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。

[0541] 实例39：4-氨基-5-((2-异丁酰胺基环己基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0542]

[0543] 如实例1从4-氨基-5-((2-异丁酰胺基环己基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙1
基酯(实例39a)进行制备，得到白色粉末(90％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.83(d，J
＝6.4Hz，3H)，0.93(d，J＝6.4Hz，3H)，1.42(m，3H)，1.65(m，4H)，1.96(m，1H)，2.40(m，1H)，
2.76(s，3H)，4.13(m，1H)，4.99(m，1H)，7.07(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.25(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，+
7.63(t，J＝8hz，1H)，7.93(d，J＝7.6Hz，1H)。MS 386(MH)。

[0544] 实例39a：4-氨基-5-((2-异丁酰胺基环己基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0545] 如实例2a从N-(2-(3-氨基-2-氰基苯氧基)环己基)异丁酰胺(实例39b)和+
3-侧氧基丁酸乙基酯进行制备，得到黄色固体(63％)。MS 414(MH)。

[0546] 实例39b：N-(2-(3-氨基-2-氰基苯氧基)环己基)异丁酰胺

[0547] 如实例22b从N-(2-羟基环己基)异丁酰胺(实例39c)和2-氨基-6-氟苄腈进+
行制备，得到褐色固体(70％)。MS 302(MH)。

[0548] 实例39c：N-(2-羟基环己基)异丁酰胺

[0549] 如实例24a从异丁酸和2-氨基环己醇进行制备，得到无色油状物(53％)。MS+
186(MH)。

[0550] 实例40：4-氨基-5-((4-异丁酰胺基环己基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0551]

[0552] 如实例1从4-氨基-5-((4-异丁酰胺基环己基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙1
基酯(实例40a)进行制备，得到白色粉末(87％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.97(d，J
＝ 7.2Hz，6H)，1.34-1.37(m，2H)，1.65-1.68(m，2H)，1.81-1.84(m，2H)，2.13-2.16(m，2H)，
2.33(m，1H)，2.75(s，3H)，3.58(m，1H)，4.84(m，1H)，7.15(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.23(d，J ＝+
8Hz，1H)，7.65(d，J＝7.6Hz，2H)。MS 386(MH)。

[0553] 实例40a：4-氨基-5-((4-异丁酰胺基环己基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯如实例2a从N-(4-(3-氨基-2-氰基苯氧基)环己基)异丁酰胺(实例40b)和3-侧氧
+
基丁酸乙基酯进行制备，得到黄色固体(57％)。MS 414(MH)。

[0554] 实例40b：N-(4-(3-氨基-2-氰基苯氧基)环己基)异丁酰胺

[0555] 如实例22b从N-(4-羟基环己基)异丁酰胺(实例40c)和2-氨基-6-氟苄腈进+
行制备，得到灰白色固体(99％)。MS 302(MH)。

[0556] 实例40c：N-(4-羟基环己基)异丁酰胺

[0557] 如实例24a从异丁酸和4-氨基环己醇进行制备，得到无色油状物(44％)。MS+
186(MH)。

[0558] 实例41：4-氨基-5-异丁氧基-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0559]

[0560] 向4-氨基-5-异丁氧基-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例41a，18.0g，59.53mmol)于EtOH(150mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(3N，50mL)，并将反应混合物回流过夜。然后将其冷却到室温并过滤溶液以去除任一可能的固体残余物。在0℃下，将滤液用6NHCl小心地中和到pH 7。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤，重新溶解于EtOH(700mL)和水(20mL)中，并在70℃下用活性炭(650mg)处理0.5h。通过过滤去除炭，并浓缩滤液
并在4℃下储存过夜。通过过滤收集所得沉淀，用冷H2O洗涤，并在真空中在60℃下干燥过
1
夜，得到白色固体状标题化合物(4.24g，26％)。M.p.：203.7℃。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01-1.02(m，6H)，2.19-2.24(m，1H)，2.77(s，3H)，4.05(d，J＝6.4Hz，2H)，7.08(d，J＝
8.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(t，J＝8.0Hz，1H)，8.9(brs，1H)，11.45(brs，1H)，+
13.2(brs，1H)。MS 275(MH)。C15H18N2O3·0.75H2O元素分析计算值(实验值)：C，62.59％(62.23％)；H，6.83％(7.25％)；N，9.76％(9.73％)。

[0561] 实例41a：4-氨基-5-异丁氧基-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0562] 在室温下在氮气中，经15分钟向2-氨基-6-异丁氧基苄腈(实例41b，16.4g，86.32mmol)和乙酰乙酸乙酯(10.9mL，86.32mmol)于无水甲苯(200mL)中的溶液中添加
SnCl4(19.9mL，172.63mmol)。然后将经搅拌反应混合物在氮气中回流3.5h。在将其冷却到室温后，在减压下浓缩反应溶液以去除大部分溶剂。将残余物重新溶解于EtOAc(3L)中，并在0℃下用NaOH水溶液(6.0N，约110mL)小心地中和到pH 8。将所得混合物在室温下搅拌
过夜。滤除沉淀，并分离出有机层并用盐水(400mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。
通过柱色谱在硅胶上利用存于己烷中的50％ EtOAc洗脱来纯化残余物，得到白色固体状标+
题化合物(18.0g，69％)。MS 303(MH)。

[0563] 实例41b：2-氨基-6-异丁氧基苄腈

[0564] 向2-异丁氧基-6-硝基苄腈(实例41c，34.3g，0.156mol)于AcOH/THF(以体积计1∶1，250mL)中的溶液中一次性添加铁粉(17.36g，0.311mol)。将经搅拌悬浮液加热
到回流，保持30分钟。在将其冷却到室温后，用EtOAc(1L)稀释反应溶液。通过过滤去除固体，并依次用水(300mL×2)、1N NaOH(300mL)、饱和Na2CO3水溶液(300mL)、盐水(300mL)洗涤滤液，并经Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，通过色谱在硅胶上利用存于己烷中的20％EtOAc
1
洗脱来纯化残余物，得到黄色油状标题化合物(16.4g，83％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.96(d，J＝6.8Hz，6H)，1.96-2.02(m，1H)，3.75(d，J＝6.4Hz，2H)，5.96(s，2H)，6.17(d，+
J＝8.4Hz，1H)，6.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(t，J＝8.8Hz，1H)。MS 191(MH)。

[0565] 实例41b替代程序：2-氨基-6-异丁氧基苄腈

[0566] 在氮气中，将氢化钠(存于油中的60％悬浮液，25.0g，0.625mol)悬浮于无水THF(1000mL)中，并加热到40℃到45℃的内部温度。然后缓慢并逐份添加2-甲基丙-1-醇
(61.2mL，0.661mol)。将混合物在40℃到45℃下加热1小时，然后冷却到35℃。添加
2-氨基-6-氟苄腈(50.0g，0.367mol)并回流21小时。将混合物冷却到室温，然后添加
冰(250g)、冰水(750mL)和己烷(1000mL)。滤出不溶固体并分离出有机层。水性层用乙
醚(250mL)与己烷(250mL)的混合物再萃取一次。将合并的有机层用柠檬酸(53g)于水
(500mL)中的溶液洗涤两次，然后用80％盐水(300mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物溶解于甲醇(500mL)中，并在分液漏斗中分离除去其自氢化钠悬浮液携带的不混溶油。在真空中蒸发掉溶剂，并用己烷(250mL)洗涤残余物，其后获得粘稠油
1
状产物2-氨基-6-异丁氧基苄腈(46克，产率：66％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.16(t，J＝8.0Hz，1H)，6.33(d，J＝8.0Hz，1H)，6.17(d，J＝8.0Hz，1H)，5.97(s，2H)，3.75(d，J＝+
7.2Hz，2H)，2.00(m，1H)，0.97(d，J＝6.8Hz，6H)ppm。MS 191(MH)。

[0567] 实例41c：2-异丁氧基-6-硝基苄腈

[0568] 在0℃下在N2中，向2-甲基丙-1-醇(9.6mL，0.104mol)于无水THF(200mL)中的溶液中以小份添加NaH(60％存于矿物油中，4.565g，0.114mol)。将其在室温下搅拌30min后，将反应混合物冷却到-70℃并逐份添加2，6-二硝基苄腈(20.0g，0.104mol)。在完成添加后，将反应混合物在-70℃到室温下搅拌过夜，然后倒入冰水(600mL)中。通过过滤收集所得沉淀并用水、己烷冲洗，并进行空气干燥，得到浅黄色固体状2-异丁氧基-6-硝基苄
1
腈(34.3g，100％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.0(d，J＝6.8Hz，6H)，2.04-2.11(m，1H)，+
4.02(d，J＝6.8Hz，2H)，7.69-7.71(m，1H)，7.84-7.90(m，2H)。MS 221(MH)。

[0569] 实例42：4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0570]

[0571] 如实例1从4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例42a)进行制1
备，得到白色固体(71％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.4(d，J＝6.4Hz，6H)，2.73(s，3H)，
4.87-4.93(m，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(t，J＝8.4Hz，+
1H)。MS 261(MH)。

[0572] 实例42a：4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0573] 如实例2a从2-氨基-6-异丙氧基苄腈(塔吉安C.等人，PCT国际申请案1
2008，WO2008154221)和3-侧氧基丁酸乙基酯进行制备，得到灰白色固体(32％)。H
NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.32(t，J ＝ 7.6Hz，3H)，1.38(d，J ＝ 6.0Hz，6H)，2.54(s，3H)，
4.3(q，J＝7.2Hz，2H)，4.83-4.89(m，1H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，+
7.50(t，J＝8.4Hz，1H)，8.14(s，2H)。MS 289(MH)。

[0574] 实例43：4-氨基-5-((1-(羟基甲基)环己基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0575]

[0576] 如实例1从4-氨基-5-((1-(羟基甲基)环己基)-甲氧基)-2-甲基喹啉-3-甲1
酸乙基酯(实例43a)进行制备，得到灰白色固体(49％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ1.37-1.48(m，10H)，2.75(s，3H)，3.50(s，2H)，4.03(s，2H)，5.08(brs，1H)，7.06(d，J ＝
8.4Hz，1H)，7.25(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.66(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，9.39(brs，1H)，12.17(brs，+
1H)，12.74(brs，1H)。MS345(MH)。

[0577] 实例43a：4-氨基-5-((1-(羟基甲基)环己基)甲氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸乙基酯

[0578] 如实例2a从乙酸(1-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)环己基)-甲基酯(塔吉安C.等人，PCT国际申请案2008，WO 2008154221)和3-侧氧基丁酸乙基酯进行制备，得到+
灰白色固体(60％)。MS 373(MH)。

[0579] 实例44：4-氨基-5-(2-(3，5-二羟基苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸

[0580]

[0581] 如实例1从4-氨基-5-(2-(3，5-二羟基苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例44a)进行制备，得到白色固体(73％)。1H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ1.46(s，6H)，2.75(s，3H)，4.44(s，2H)，6.3-6.31(m，1H)，6.61(s，2H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(t，J＝8.0Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.79(brs，1H)，
9.48(s，2H)。MS426(MH+)。

[0582] 实例44a：4-氨基-5-(2-(3，5-二羟基苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0583] 如实例24a从4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸酯(实例24b)和3，5-二羟基苯甲酸进行制备，得到黄褐色固体(15％)。MS 454(MH+)。

[0584] 实例45：4-氨基-5-((4-(异丙基氨基甲酰基)环己基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0585]

[0586] 如实例1从4-氨基-5-((4-(异丙基氨基甲酰基)环己基)-氧基)-2-甲基1
喹啉-3-甲酸乙基酯(实例45a)进行制备，得到白色粉末(71％)。H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ1.01(d，J＝6.4Hz，6H)，1.59-1.68(m，6H)，2.06-2.09(m，2H)，2.2-2.22(m，1H)，
2.76(s，3H)，3.77-3.83(m，1H)，4.96(s，1H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，
1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(t，J＝8.4Hz，1H)，8.79(brs，1H)，12.84(brs，2H)。MS +
386(MH)。

[0587] 实例45a：4-氨基-5-((4-(异丙基氨基甲酰基)环己基)氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸乙基酯

[0588] 如实例2a从4-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-异丙基环己烷-甲酰胺(实例45b)+
和3-侧氧基丁酸乙基酯进行制备，得到黄色固体(56％)。MS 414(MH)。

[0589] 实例45b：4-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-异丙基环己烷甲酰胺

[0590] 如实例22b从4-羟基-N-异丙基环己烷甲酰胺(实例45c)和2-氨基-6-氟苄1
腈进行制备，得到灰白色固体(17％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01(d，J＝6.4Hz，6H)，
1.47-1.57(m，4H)，1.67-1.77(m，2H)，1.89-1.93(m，2H)，2.08-2.15(m，1H)，3.75-3.84(m，
1H)，4.57(brs，1H)，5.93(s，2H)，6.19(d，J＝8.0Hz，1H)，6.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(t，+
J＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)。MS 302(MH)。

[0591] 实例45c：4-羟基-N-异丙基环己烷甲酰胺

[0592] 如实例24a从4-羟基环己烷甲酸和丙-2-胺进行制备，得到无色油状物(68％)。+
MS 186(MH)。

[0593] 实例46：4-氨基-5-(3-((3-甲氧基苄基)氨基)-2，2-二甲基-3-侧氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0594]

[0595] 如实例1从4-氨基-5-(3-((3-甲氧基苄基)氨基)-2，2-二甲基-3-侧氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例46a)进行制备，得到白色粉末(58％)。M.p.：
1
172℃到174℃。HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.31(s，6H)，2.76(s，3H)，3.53(s，3H)，4.21(s，
2H)，4.27(d，J ＝ 5.6Hz，2H)，6.64(dd，J ＝ 8.0，2.4Hz，1H)，6.69(m，1H)，6.72(d，J ＝
8.0Hz，1H)，6.98-7.10(m，2H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(t，J＝8.0Hz，1H)，8.47(t，J+
＝5.6Hz，1H)，8.77(brs，1H)，12.26(brs，1H)，12.79(brs，1H)。MS 438(MH)。

[0596] 实例46a：4-氨基-5-(3-((3-甲氧基苄基)氨基)-2，2-二甲基-3-侧氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0597] 如实例2a从3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-(3-甲氧基苄基)-2，2-二甲基丙酰+
胺(实例46b)和3-侧氧基丁酸乙基酯进行制备，得到黄色固体(42％)。MS 466(MH)。

[0598] 实例46b：3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-(3-甲氧基苄基)-2，2-二甲基丙-酰胺

[0599] 如实例22b从3-羟基-N-(3-甲氧基苄基)-2，2-二甲基-丙酰胺(实例46c)和+
2-氨基-6-氟苄腈进行制备，得到白色固体(41％)。MS 354(MH)。

[0600] 实例46c：3-羟基-N-(3-甲氧基苄基)-2，2-二甲基丙酰胺

[0601] 如实例24a从3-羟基-2，2-二甲基丙酸和(3-甲氧基苯基)甲胺进行制备，得到+
橙色油状物(41％)。MS 238(MH)。

[0602] 实例47：4-氨基-5-(3-(环己基氨基)-2，2-二甲基-3-侧氧基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸

[0603]

[0604] 如实例1从4-氨基-5-(3-(环己基氨基)-2，2-二甲基-3-侧氧基丙氧基)-2-甲+
基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例47a)进行制备，得到灰白色固体(13％)。MS 400(MH)。

[0605] 实例47a：4-氨基-5-(3-(环己基氨基)-2，2-二甲基-3-侧氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0606] 如实例24a从3-((4-氨基-3-(乙氧基羰基)-2-甲基喹啉-5-基)氧基)-2，+
2-二甲基丙酸(实例47b)和环己胺进行制备，得到黄褐色固体(46％)。MS 428(MH)。

[0607] 实例47b：3-((4-氨基-3-(乙氧基羰基)-2-甲基喹啉-5-基)氧基)-2，2-二甲基-丙酸

[0608] 如实例2a从3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2，2-二甲基-丙酸苄基酯(实例47c)+
和3-侧氧基丁酸乙基酯进行制备，得到褐色固体(80％)。MS 192(MH)。

[0609] 实例47c：3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2，2-二甲基丙酸酯

[0610] 在室温下，向3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2，2-二甲基丙酸苄基酯(实例47d，200mg，0.56mmol)于AcOH(5mL)中的溶液中添加铁粉(158mg，2.82mmol)。然后将反应混合物在90℃下搅拌1h。将反应混合物冷却到室温，然后用AcOEt稀释。滤除沉淀并依次用1N NaOH和盐水洗涤滤液，然后经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过在硅胶上实施色谱(洗脱液：
存于己烷中的40％ EtOAc)来纯化残余物，得到无色油状标题化合物(187mg，100％)。MS +
325(MH)。

[0611] 实例47d：3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2，2-二甲基丙酸苄基酯

[0612] 在0℃下在氮气中，向3-羟基-2，2-二甲基丙酸苄基酯(杨D.(Yang，D.)等人，美国化学学会期刊(J.Am.Chem.Soc.)2002，124，9966.6.68g，32.1mmol)于无水THF(200mL)中的溶液中以小份小心地添加NaH(60％存于矿物油中，3.5g，87.5mmol)。将反应混合物在0℃下在氮气中搅拌2小时。向所述溶液中添加2，6-二硝基苄腈(6.19g，32.1mmol)，并将反应溶液在0℃到室温下在氮气中搅拌过夜。用盐水淬灭反应混合物并用EtOAc(3×)萃
取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，通过色谱在硅胶上洗脱(洗脱液：存于己烷中的20％ EtOAc)来纯化残余物，得到褐色固体状标题化合物(10.0g，87％)。
+
MS 355(MH)。

[0613] 实例48：4-氨基-5-(3-(环庚基氨基)-2，2-二甲基-3-侧氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0614]

[0615] 如实例1从4-氨基-5-(3-(环庚基氨基)-2，2-二甲基-3-侧氧基丙氧基)-2-甲+
基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例48a)进行制备，得到灰白色固体(12％)。MS 414(MH)。

[0616] 实例48a：4-氨基-5-(3-(环庚基氨基)-2，2-二甲基-3-侧氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0617] 如实例24a从3-((4-氨基-3-(乙氧基羰基)-2-甲基喹啉-5-基)氧基)-2，+
2-二甲基丙酸(实例47b)和环庚胺进行制备，得到褐色固体(43％)。MS 456(MH)。

[0618] 实例49：4-氨基-5-(3-(环辛基氨基)-2，2-二甲基-3-侧氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0619]

[0620] 如实例1从4-氨基-5-(3-(环辛基氨基)-2，2-二甲基-3-侧氧基丙氧基)-2-甲+
基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例49a)进行制备，得到灰白色固体(11％)。MS 428(MH)。

[0621] 实例49a：4-氨基-5-(3-(环辛基氨基)-2，2-二甲基-3-侧氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0622] 如实例24a从3-((4-氨基-3-(乙氧基羰基)-2-甲基喹啉-5-基)氧基)-2，+
2-二甲基丙酸(实例47b)和环辛胺进行制备，得到褐色固体(46％)。MS 456(MH)。

[0623] 实例50：4-氨基-5-(3-((3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基)-2，2-二甲基-3-侧氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0624]

[0625] 如实例1从4-氨基-5-(3-((3-羟基-2，2-二甲基丙基)-氨基)-2，2-二甲基-3-侧氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例50a)进行制备，得到灰白色
固体(87％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.71(s，6H)，1.28(s，6H)，2.74(s，3H)，2.97(d，J＝ 6.0Hz，2H)，3.0(s，2H)，4.57(brs，1H)，6.99(d，J＝ 8.4Hz，1H)，7.27(d，J＝ 8.0Hz，
1H)，7.65(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.77(t，J ＝ 6.4Hz，1H)，8.78(brs，1H)，12.04(brs，1H)，
12.82(brs，1H)。MS 404(MH+)。

[0626] 实例50a：4-氨基-5-(3-((3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基)-2，2-二甲基-3-侧氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0627] 如实例24a从3-((4-氨基-3-(乙氧基羰基)-2-甲基喹啉-5-基)氧基)-2，2-二甲基丙酸(实例47b)和3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇进行制备，得到褐色固体(40％)。
MS 432(MH+)。

[0628] 实例51：4-氨基-5-(3-(苯并二氢吡喃-4-基氨基)-2，2-二甲基-3-侧氧基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸

[0629]

[0630] 如实例1从4-氨基-5-(3-(苯并二氢吡喃-4-基氨基)-2，2-二甲基-3-侧氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例51a)进行制备，得到灰白色固体(80％)。
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.31(d，J ＝ 4.0Hz，6H)，1.80-2.00(m，2H)，2.76(s，3H)，
4.05-4.19(m，2H)，4.24(s，2H)，5.10(q，J＝6.8Hz，1H)，6.51(t，J＝7.6Hz，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.01(dd，J＝15.0，8.4Hz，2H)，7.30(d，J＝8.8Hz，
1H)，7.66(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，8.26(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，8.77(brs，1H)，12.31(brs，1H)，+
12.86(brs，1H)。MS 450(MH)。

[0631] 实例51a：4-氨基-5-(3-(苯并二氢吡喃-4-基氨基)-2，2-二甲基-3-侧氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0632] 如实例24a从3-((4-氨基-3-(乙氧基羰基)-2-甲基喹啉-5-基)氧基)-2，2-二甲基丙酸(实例47b)和苯并二氢吡喃-4-胺(鲁Y.(Lu，Y.)等人，PCT国际申请案2008，
+
WO 2008043019)进行制备，得到褐色固体(37％)。MS 478(MH)。

[0633] 实例52：4-氨基-5-(3-((5-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨基)-2，2-二甲基-3-侧氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0634]

[0635] 如实例1从4-氨基-5-(3-((5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)氨基)-2，2-二甲基-3-侧氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例52a)进行制备，得到灰白色固1
体(69％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30(d，J＝4.0Hz，6H)，1.52-1.87(m，4H)，2.75(s，
3H)，4.22(s，2H)，4.95-5.05(m，1H)，6.59(d，J＝ 7.2Hz，1H)，6.67-6.75(m，2H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，7.64(t，J＝8.4Hz，1H)，8.13(d，J＝8.8Hz，1H)，+
8.74(brs，1H)，12.22(brs，1H)，12.80(brs，1H)。MS 478(MH)。

[0636] 实例52a：4-氨基-5-(3-((5-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨基)-2，2-二甲基-3-侧氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0637] 如实例24a从3-((4-氨基-3-(乙氧基羰基)-2-甲基喹啉-5-基)氧基)-2，2-二甲基丙酸(实例47b)和5-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-胺进行制备，得到褐色固体
+
(40％)。MS 506(MH)。

[0638] 实例53：4-氨基-5-(2-(4-甲氧基苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0639]

[0640] 如实例1从4-氨基-5-(2-(4-甲氧基苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例53a)进行制备，得到白色固体。MS 424(MH+)。

[0641] 实例53a：4-氨基-5-(2-(4-甲氧基苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸乙基酯

[0642] 如实例24a从4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸酯(实例24b)和4-甲氧基苯甲酸进行制备，得到褐色固体。MS 452(MH+)。

[0643] 实例54：4-氨基-5-(2-(2-羟基苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0644]

[0645] 如实例1从4-氨基-5-(2-(2-羟基苯甲酰胺基)-2-甲基-丙氧基)-2-甲基喹+
啉-3-甲酸乙基酯(实例54a)进行制备，得到灰白色固体。MS 410(MH)。

[0646] 实例54a：4-氨基-5-(2-(2-羟基苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸乙基酯

[0647] 如实例24a从4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸酯(实+
例24b)和2-羟基苯甲酸进行制备，得到褐色固体。MS 438(MH)。

[0648] 实例55：4-氨基-5-(2-(3-甲氧基苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0649]

[0650] 如实例1从4-氨基-5-(2-(3-甲氧基苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹+
啉-3-甲酸乙基酯(实例55a)进行制备，得到白色固体。MS 424(MH)。

[0651] 实例55a：4-氨基-5-(2-(3-甲氧基苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸乙基酯

[0652] 如实例24a从4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸酯(实+
例24b)和3-甲氧基苯甲酸进行制备，得到褐色固体。MS 452(MH)。

[0653] 实例56：4-氨基-5-(2-苯甲酰胺基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0654]

[0655] 如实例1从4-氨基-5-(2-苯甲酰胺基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸+
乙基酯(实例56a)进行制备，得到白色固体。MS 394(MH)。

[0656] 实例56a：4-氨基-5-(2-苯甲酰胺基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0657] 如实例24a从4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸酯(实+
例24b)和苯甲酸进行制备，得到褐色固体。MS 422(MH)。

[0658] 实例57：4-氨基-5-(2-(4-羟基苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0659]

[0660] 如实例1从4-氨基-5-(2-(4-羟基苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹+
啉-3-甲酸乙基酯(实例57a)进行制备，得到灰白色固体。MS 410(MH)。

[0661] 实例57a：4-氨基-5-(2-(4-羟基苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸乙基酯

[0662] 如实例24a从4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸酯(实+
例24b)和4-羟基苯甲酸进行制备，得到褐色固体。MS 438(MH)。

[0663] 实例58：4-氨基-5-(2-(2-氟苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0664]

[0665] 如实例1从4-氨基-5-(2-(2-氟苯甲酰胺基)-2-甲基-丙氧基)-2-甲基喹+
啉-3-甲酸乙基酯(实例58a)进行制备，得到灰白色固体。MS 412(MH)。

[0666] 实例58a：4-氨基-5-(2-(2-氟苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸乙基酯

[0667] 如实例24a从4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸酯(实+
例24b)和2-氟苯甲酸进行制备，得到褐色固体。MS 440(MH)。

[0668] 实例59：4-氨基-5-(2-(3-氟苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0669]

[0670] 如实例1从4-氨基-5-(2-(3-氟苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹+
啉-3-甲酸乙基酯(实例59a)进行制备，得到灰白色固体。MS 412(MH)。

[0671] 实例59a：4-氨基-5-(2-(3-氟苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸乙基酯

[0672] 如实例24a从4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸酯(实+
例24b)和3-氟苯甲酸进行制备，得到褐色固体。MS 440(MH)。

[0673] 实例60：4-氨基-5-(2-(3-羟基-4-甲氧基苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸

[0674]

[0675] 如实例1从4-氨基-5-(2-(3-羟基-4-甲氧基苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧+
基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例60a)进行制备，得到灰白色固体。MS 440(MH)。

[0676] 实例60a：4-氨基-5-(2-(3-羟基-4-甲氧基苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0677] 如实例24a从4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸酯(实+
例24b)和3-羟基-4-甲氧基苯甲酸进行制备，得到褐色固体。MS 468(MH)。

[0678] 实例61：4-氨基-5-(2-(3-氨基甲酰基苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0679]

[0680] 如实例1从4-氨基-5-(2-(3-氨基甲酰基苯甲酰胺基)-2-甲基-丙氧基)-2-甲+
基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例61a)进行制备，得到灰白色固体。MS 437(MH)。

[0681] 实例61a：4-氨基-5-(2-(3-氨基甲酰基苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸乙基酯

[0682] 如实例24a从4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸酯(实+
例24b)和3-氨基甲酰基苯甲酸进行制备，得到褐色固体。MS 465(MH)。

[0683] 实例62：4-氨基-5-(2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0684]

[0685] 如实例1从4-氨基-5-(2-(2，3-二氢苯并(b][1，4]二氧杂环己烯-6-甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例62a)进行制备，得到浅黄色固体
(18％ )。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.49(s，6H)，2.76(s，3H)，4.25(m，4H)，4.48(s，2H)，
6.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39-7.26(m，3H)，7.67(t，J＝7.2Hz，+
1H)，7.99(s，1H)，8.83(brs，1H)，12.31(brs，1H)，12.71(brs，1H)。MS 452(MH)。

[0686] 实例62a：4-氨基-5-(2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0687] 如实例24a从4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸酯(实例24b)和2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-甲酸进行制备，得到褐色固体
+
(60％)。MS 480(MH)。

[0688] 实例63：4-氨基-5-(2-(2-乙基丁酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0689]

[0690] 如实例1从4-氨基-5-(2-(2-乙基丁酰胺基)-2-甲基-丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例63a)进行制备，得到灰白色固体。MS 388(MH+)。

[0691] 实例63a：4-氨基-5-(2-(2-乙基丁酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸乙基酯

[0692] 如实例24a从4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸酯(实例24b)和2-乙基丁酸进行制备，得到褐色固体。MS 416(MH+)。

[0693] 实例64：4-氨基-5-(2-(3-甲氧基丙酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0694]

[0695] 如实例1从4-氨基-5-(2-(3-甲氧基丙酰胺基)-2-甲基-丙氧基)-2-甲基喹+
啉-3-甲酸乙基酯(实例64a)进行制备，得到灰白色固体。MS 376(MH)。

[0696] 实例64a：4-氨基-5-(2-(3-甲氧基丙酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸乙基酯

[0697] 如实例24a从4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸酯(实+
例24b)和3-甲氧基丙酸进行制备，得到褐色固体。MS 404(MH)。

[0698] 实例65：4-氨基-5-(2-丁酰胺基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0699]

[0700] 如实例1从4-氨基-5-(2-丁酰胺基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙+
基酯(实例65a)进行制备，得到灰白色固体。MS 360(MH)。

[0701] 实例65a：4-氨基-5-(2-丁酰胺基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0702] 如实例24a从4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸酯(实+
例24b)和丁酸进行制备，得到褐色固体。MS 388(MH)。

[0703] 实例66：4-氨基-2-甲基-5-(2-甲基-2-(四氢呋喃-3-甲酰胺基)丙氧基)-喹啉-3-甲酸

[0704]

[0705] 如实例1从4-氨基-2-甲基-5-(2-甲基-2-(四氢呋喃-3-甲酰胺基)丙氧基)+
喹啉-3-甲酸乙基酯(实例66a)进行制备，得到灰白色固体。MS 388(MH)。

[0706] 实例66a：4-氨基-2-甲基-5-(2-甲基-2-(四氢呋喃-3-甲酰胺基)-丙氧基)喹啉-3-甲酸乙基酯

[0707] 如实例24a从4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸酯(实+
例24b)和四氢呋喃-3-甲酸进行制备，得到褐色固体。MS 416(MH)。

[0708] 实例67：4-氨基-5-(2-(4-(羟基甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸

[0709]

[0710] 如实例1从4-氨基-5-(2-(4-(羟基甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲+
基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例67a)进行制备，得到灰白色固体。MS 424(MH)。

[0711] 实例67a：4-氨基-5-(2-(4-(羟基甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0712] 如实例24a从4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸酯(实+
例24b)和4-(羟基甲基)苯甲酸进行制备，得到褐色固体。MS 452(MH)。

[0713] 实例68：4-氨基-5-(2-(2-甲氧基乙酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0714]

[0715] 如实例1从4-氨基-5-(2-(2-甲氧基乙酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹+
啉-3-甲酸乙基酯(实例68a)进行制备，得到灰白色固体。MS 362(MH)。

[0716] 实例68a：4-氨基-5-(2-(2-甲氧基乙酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸乙基酯

[0717] 如实例24a从4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸酯(实+
例24b)和2-甲氧基乙酸进行制备，得到褐色固体。MS 390(MH)。

[0718] 实例69：5-(2-乙酰胺基-2-甲基丙氧基)-4-氨基-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0719]

[0720] 如实例1从5-(2-乙酰胺基-2-甲基丙氧基)-4-氨基-2-甲基喹啉-3-甲酸乙+
基酯(实例69a)进行制备，得到灰白色固体。MS 332(MH)。

[0721] 实例69a：5-(2-乙酰胺基-2-甲基丙氧基)-4-氨基-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0722] 如实例24a从4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸酯(实+
例24b)和乙酸进行制备，得到褐色固体。MS 390(MH)。

[0723] 实例70：4-氨基-5-(2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0724]

[0725] 如实例1从4-氨基-5-(2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例70a)进行制备，得到灰白色固体。
+
MS 452(MH)。

[0726] 实例70a：4-氨基-5-(2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0727] 如实例24a从4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸酯(实例24b)和2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-甲酸进行制备，得到褐色固体。MS
+
480(MH)。

[0728] 实例71：4-氨基-5-(2-(3，5-二甲氧基苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0729]

[0730] 如实例1从4-氨基-5-(2-(3，5-二甲氧基苯甲酰胺基)-2-甲基-丙氧基)-2-甲+
基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例71a)进行制备，得到灰白色固体。MS 454(MH)。

[0731] 实例71a：4-氨基-5-(2-(3，5-二甲氧基苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0732] 如实例24a从4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸酯(实+
例24b)和3，5-二甲氧基苯甲酸进行制备，得到褐色固体。MS 482(MH)。

[0733] 实例72：4-氨基-5-(2-(3，4-二甲氧基苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0734]

[0735] 如实例1从4-氨基-5-(2-(3，4-二甲氧基苯甲酰胺基)-2-甲基-丙氧基)-2-甲+
基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例72a)进行制备，得到灰白色固体。MS 454(MH)。

[0736] 实例72a：4-氨基-5-(2-(3，4-二甲氧基苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0737] 如实例24a从4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸酯(实+
例24b)和3，4-二甲氧基苯甲酸进行制备，得到褐色固体。MS 482(MH)。

[0738] 实例73：4-氨基-5-(2-(2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸

[0739]

[0740] 如实例1从4-氨基-5-(2-(2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例73a)进行制备，得到灰白色固体。MS 438(MH+)。

[0741] 实例73a：4-氨基-5-(2-(2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0742] 如实例24a从4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸酯(实例24b)和2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酸进行制备，得到褐色固体。MS 466(MH+)。

[0743] 实例74：4-氨基-5-(2-(4-氟-3-羟基苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸

[0744]

[0745] 如实例1从4-氨基-5-(2-(4-氟-3-羟基苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲+
基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例74a)进行制备，得到灰白色固体。MS 428(MH)。

[0746] 实例74a：4-氨基-5-(2-(4-氟-3-羟基苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0747] 如实例24a从4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸酯(实+
例24b)和4-氟-3-羟基苯甲酸进行制备，得到褐色固体。MS 456(MH)。

[0748] 实例75：4-氨基-5-(2-(3-羟基-5-甲氧基苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸

[0749]

[0750] 如实例1从4-氨基-5-(2-(3-羟基-5-甲氧基苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧+
基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例75a)进行制备，得到灰白色固体。MS 440(MH)。

[0751] 实例75a：4-氨基-5-(2-(3-羟基-5-甲氧基苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0752] 如实例24a从4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸酯(实+
例24b)和3-羟基-5-甲氧基苯甲酸进行制备，得到褐色固体。MS 468(MH)。

[0753] 实例76：4-氨基-5-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0754]

[0755] 如实例1从4-氨基-5-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基-苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例76a)进行制备，得到灰白色固体。MS
+
484(MH)。

[0756] 实例76a：4-氨基-5-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酰胺基)-2-甲基-丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0757] 如实例24a从4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸酯(实例24b)和4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(乌托Y.(Uto，Y.)等人，生物有机与医药
+
化学快报，2009，19，4151.)进行制备，得到褐色固体。MS 512(MH)。

[0758] 实例77：4-氨基-5-(2-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0759]

[0760] 如实例1从4-氨基-5-(2-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例77a)进行制备，得到灰白色固体。MS
+
484(MH)。

[0761] 实例77a：4-氨基-5-(2-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0762] 如实例24a从4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸酯(实+
例24b)和3-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯甲酸进行制备，得到褐色固体。MS 512(MH)。

[0763] 实例78：4-氨基-5-(2-(3-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0764]

[0765] 如实例1从4-氨基-5-(2-(3-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基-苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例78a)进行制备，得到灰白色固体。MS
+
498(MH)。

[0766] 实例78a：4-氨基-5-(2-(3-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0767] 如实例24a从4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸酯(实+
例24b)和3-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基苯甲酸进行制备，得到褐色固体。MS 526(MH)。

[0768] 实例79：4-氨基-5-(2-(4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0769]

[0770] 如实例1从4-氨基-5-(2-(4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基-苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例79a)进行制备，得到灰白色固体。MS
+
498(MH)。

[0771] 实例79a：4-氨基-5-(2-(4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0772] 如实例24a从4-氨基-5-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸酯(实例24b)和4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(巴拉迪P.G.(Baraldi，P.G.)等人，医药
+
化学期刊，1999，42，5131.)进行制备，得到褐色固体。MS 526(MH)。

[0773] 实例80：(S)-4-氨基-5-(2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-甲酰胺基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0774]

[0775] 如实例1从(S)-4-氨基-5-(2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-甲酰胺基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例80a)进行制备，得到灰白色固体。MS
+
438(MH)。

[0776] 实例80a：(S)-4-氨基-5-(2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-甲酰胺基)-丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0777] 如实例24a从(S)-4-氨基-5-(2-氨基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸乙基酯(实例26b)和2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-甲酸进行制备，得到褐色固体。
+
MS 466(MH)。

[0778] 实例81：(S)-4-氨基-5-(2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-甲酰胺基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0779]

[0780] 如实例1从(S)-4-氨基-5-(2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-甲酰胺基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例81a)进行制备，得到灰白色固体。MS
+
438(MH)。

[0781] 实例81a：(S)-4-氨基-5-(2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-甲酰胺基)-丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0782] 如实例24a从(S)-4-氨基-5-(2-氨基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸乙基酯(实例26b)和2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-甲酸进行制备，得到褐色固体。
+
MS 466(MH)。

[0783] 实例82：(S)-4-氨基-5-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酰胺基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0784]

[0785] 如实例1从(S)-4-氨基-5-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酰胺基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例82a)进行制备，得到灰白色固体。MS 470(MH+)。

[0786] 实例82a：(S)-4-氨基-5-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酰胺基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0787] 如实例24a从(S)-4-氨基-5-(2-氨基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸乙基酯(实例26b)和4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(乌托Y.等人，生物有机与医药化学
快报，2009，19，4151.)进行制备，得到褐色固体。MS 498(MH+)。

[0788] 实例83：(S)-4-氨基-5-(2-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯甲酰胺基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0789]

[0790] 如实例1从(S)-4-氨基-5-(2-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯甲酰胺基)丙+
氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例83a)进行制备，得到灰白色固体。MS 470(MH)。

[0791] 实例83a：(S)-4-氨基-5-(2-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯甲酰胺基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0792] 如实例24a从(S)-4-氨基-5-(2-氨基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸乙基酯+
(实例26b)和3-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯甲酸进行制备，得到褐色固体。MS 498(MH)。

[0793] 实例84：(S)-4-氨基-5-(2-(3-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基苯甲酰胺基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0794]

[0795] 如实例1从(S)-4-氨基-5-(2-(3-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基苯甲酰胺基)丙+
氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例84a)进行制备，得到灰白色固体。MS 484(MH)。

[0796] 实例84a：(S)-4-氨基-5-(2-(3-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基苯甲酰胺基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0797] 如实例24a从(S)-4-氨基-5-(2-氨基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸乙基酯+
(实例26b)和3-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基苯甲酸进行制备，得到褐色固体。MS 512(MH)。

[0798] 实例85：(S)-4-氨基-5-(2-(4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酰胺基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0799]

[0800] 如实例1从(S)-4-氨基-5-(2-(4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酰胺基)丙+
氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例85a)进行制备，得到灰白色固体。MS 484(MH)。

[0801] 实例85a：(S)-4-氨基-5-(2-(4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酰胺基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0802] 如实例24a从(S)-4-氨基-5-(2-氨基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸乙基酯(实例26b)和4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(巴拉迪P.G.等人，医药化学期刊，
+
1999，42，5131.)进行制备，得到褐色固体。MS 512(MH)。

[0803] 实例86：(R)-4-氨基-5-(2-(环己烷甲酰胺基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸(SID47687595)

[0804]

[0805] 如实例1从(R)-4-氨基-5-(2-(环己烷甲酰胺基)-丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例86a)进行制备，得到白色固体(43％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.25-1.10(m，5H)，1.34-1.31(m，2H)，1.69-1.62(m，5H)，2.11-2.05(m，1H)，2.69(s，3H)，
3.93(t，J＝9.2Hz，1H)，4.13(dd，J＝4，9.6Hz，1H)，4.14-4.11(m，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，
1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(t，J＝8.0Hz，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H)。MS 386(MH+)。

[0806] 实例86a：(R)-4-氨基-5-(2-(环己烷甲酰胺基)丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸乙基酯

[0807] 如实例24a从(R)-4-氨基-5-(2-氨基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸乙基酯(实例86b)和环己烷甲酸进行制备，得到褐色固体(31％)。MS 414(MH+)。

[0808] 实例86b：(R)-4-氨基-5-(2-氨基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0809] 如实例2a从(R)-(1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)丙-2-基)-氨基甲酸苄基酯(实例86c)和3-侧氧基丁酸乙基酯进行制备，得到褐色固体。MS 304(MH+)。

[0810] 实例86c：(R)-(1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)丙-2-基)氨基甲酸苄基酯

[0811] 如实例24c从(R)-2-氨基-6-(2-氨基丙氧基)苄腈(实例86d)进行制备，得到褐色固体(79％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.12(d，J＝6.4Hz，3H)，3.81(d，J＝8.4Hz，
1H)，3.95-3.92(m，1H)，4.99(s，2H)，5.36(s，2H)，5.96(s，2H)，6.20(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，
6.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(t，J＝8.4Hz，1H)，7.44-7.38(m，5H)。MS 326(MH+)。

[0812] 实例86d：(R)-2-氨基-6-(2-氨基丙氧基)苄腈

[0813] 如实例24d从(R)-2-氨基丙-1-醇和2-氨基-6-氟-苄腈进行制备，得到褐色1
固体(81％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01(d，J＝6.5Hz，3H)，3.08(m，1H)，3.71(d，J＝6.1Hz，2H)，5.95(s，2H)，6.15(d，J＝8.3Hz，1H)，6.2(d，J＝8.3Hz，1H)，7.13(t，J＝+
8.3Hz，1H)。MS 192(MH)。

[0814] 实例87：(R)-4-氨基-5-(2-(异烟碱酰胺基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0815]

[0816] 如实例1从(R)-4-氨基-5-(2-(异烟碱酰胺基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸1
乙基酯(实例87a)进行制备，得到灰白色固体(32％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.31(d，J ＝ 6.8Hz，3H)，2.66(s，3H)，4.14(t，J ＝ 9.2Hz，1H)，4.28(dd，J ＝ 3.6，9.6Hz，1H)，
4.70-4.55(m，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(t，J＝8.4Hz，
1H)，7.75(dd，J＝1.2，6.0Hz，2H)，8.71(dd，J＝1.2，6.0Hz，2H)，8.95(d，J＝8.0Hz，1H)。
+
MS 409(MH)。

[0817] 实例87a：(R)-4-氨基-5-(2-(异烟碱酰胺基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0818] 如实例24a从(R)-4-氨基-5-(2-氨基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸乙基酯+
(实例86b)和异烟碱酸进行制备，得到褐色固体(41％)。MS 409(MH)。

[0819] 实例88：(R)-4-氨基-5-(2-(3-羟基苯甲酰胺基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0820]

[0821] 如实例1从(R)-4-氨基-5-(2-(3-羟基苯甲酰胺基)丙氧基)-2-甲基喹1
啉-3-甲酸乙基酯(实例88a)进行制备，得到白色固体(51％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ1.28(d，J＝7.2Hz，3H)，2.65(s，3H)，4.11(t，J＝8.8Hz，1H)，4.22(dd，J＝4.0，10Hz，
1H)，4.65-4.55(m，1H)，6.88(d，J＝8.0，2H)，7.25-7.13(m，4H)，7.48(t，J＝8.0Hz，1H)，+
8.49(d，J＝8.0，1H)，9.93(brs，1H)。MS 396(MH)。

[0822] 实例88a：(R)-4-氨基-5-(2-(3-羟基苯甲酰胺基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0823] 如实例24a从(R)-4-氨基-5-(2-氨基丙氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸乙基酯+
(实例86b)和3-羟基苯甲酸进行制备，得到褐色固体(36％)。MS 424(MH)。

[0824] 实例89：(S)-4-氨基-5-((1-(环己烷羰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸(SID 47039333)

[0825]

[0826] 如实例1从(S)-4-氨基-5-((1-(环己烷羰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-甲1
基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例89a)进行制备，得到灰白色固体(31％)。H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ1.34-1.11(m，5H)，1.72-1.51(m，5H)，2.08-1.79(m，5H)，2.44-2.35(m 1H)，
2.52(s，3H)，3.55-3.45(m，2H)，4.02(dd，J＝6.8，9.2Hz，1H)，4.17(dd，J＝4.8，10.0Hz，
1H)，4.45-4.38(m，1H)，6.75(d，J＝7.2Hz)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27(t，J＝8.0Hz，+
1H)。MS 412(MH)。

[0827] 实例89a：(S)-4-氨基-5-((1-(环己烷羰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0828] 如实例24a从(S)-4-氨基-2-甲基-5-(吡咯烷-2-基甲氧基)-喹啉-3-甲酸+
乙基酯(实例89b)和环己烷甲酸进行制备，得到褐色固体(46％)。MS 440(MH)。

[0829] 实例89b：(S)-4-氨基-2-甲基-5-(吡咯烷-2-基甲氧基)喹啉-3-甲酸乙基酯

[0830] 如实例2a从(S)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯+
(实例89c)和3-侧氧基丁酸乙基酯进行制备，得到褐色固体。MS 330(MH)。

[0831] 实例89c：(S)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯

[0832] 如实例24c从(S)-2-氨基-6-(吡咯烷-2-基甲氧基)苄腈(实例89d)进行制+
备，得到褐色固体(79％)。MS 351(MH)。

[0833] 实例89d：(S)-2-氨基-6-(吡咯烷-2-基甲氧基)苄腈

[0834] 如实例24d从(S)-吡咯烷-2-基甲醇和2-氨基-6-氟-苄腈进行制备，得到褐+
色固体(51％)。MS 218(MH)。

[0835] 实例90：(S)-4-氨基-5-((1-异丁酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0836]

[0837] 如实例1从(S)-4-氨基-5-((1-异丁酰基吡咯烷-2-基)-甲氧基)-2-甲基喹1
啉-3-甲酸乙基酯(实例90a)进行制备，得到灰白色固体(39％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.99(dd，J＝2.0，6.8Hz，6H)，2.05-1.83(m，4H)，2.65(s，3H)，3.53(t，J＝7.2Hz，2H)，
4.08(dd，J＝6.8，10.0Hz，1H)，4.20(dd，J＝6.0，10.0Hz，1H)，4.54(m，1H)，6.99(d，J＝+
8.0Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H)。MS 344(MH)。

[0838] 实例90a：(S)-4-氨基-5-((1-异丁酰基吡咯烷-2-基)-甲氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸乙基酯

[0839] 如实例24a从(S)-4-氨基-2-甲基-5-(吡咯烷-2-基甲氧基)-喹啉-3-甲酸+
乙基酯(实例89b)和异丁酸进行制备，得到褐色固体(46％)。MS 400(MH)。

[0840] 实例91：(S)-5-((1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-氨基-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0841]

[0842] 如实例1从(S)-5-((1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-氨基-2-甲基喹1
啉-3-甲酸乙基酯(实例91a)进行制备，得到灰白色固体(23％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.98(s，3H)，2.03-1.82(m，4H)，2.71(s，3H)，3.48(t，J＝6.0Hz，2H)，4.05(dd，J＝6.4，
10.0Hz，1H)，4.22(dd，J ＝ 6.8，10.0Hz，1H)，4.54-4.46(m，1H)，6.99(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，+
7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(t，J＝10.0Hz，1H)。MS 344(MH)。

[0843] 实例91a：(S)-5-((1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-氨基-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0844] 如实例24a从(S)-4-氨基-2-甲基-5-(吡咯烷-2-基甲氧基)-喹啉-3-甲酸+
乙基酯(实例89b)和乙酸酐进行制备，得到褐色固体(31％)。MS 372(MH)。

[0845] 实例92：(R)-4-氨基-5-((1-(环己烷羰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸

[0846]

[0847] 如实例1从(R)-4-氨基-5-((1-(环己烷羰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-甲1
基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例92a)进行制备，得到灰白色固体(37％)。H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ1.34-1.11(m，5H)，1.72-1.51(m，5H)，2.08-1.79(m，5H)，2.44-2.35(m 1H)，
2.52(s，3H)，3.55-3.45(m，2H)，4.02(dd，J＝6.8，9.2Hz，1H)，4.17(dd，J＝4.8，10.0Hz，
1H)，4.45-4.38(m，1H)，6.75(d，J＝7.2Hz)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27(t，J＝8.0Hz，+
1H)。MS 412(MH)。

[0848] 实例92a：(R)-4-氨基-5-((1-(环己烷羰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0849] 如实例24a从(R)-4-氨基-2-甲基-5-(吡咯烷-2-基甲氧基)-喹啉-3-甲酸+
乙基酯(实例92b)和环己烷甲酸进行制备，得到褐色固体(39％)。MS 440(MH)。

[0850] 实例92b：(R)-4-氨基-2-甲基-5-(吡咯烷-2-基甲氧基)喹啉-3-甲酸乙基酯

[0851] 如实例2a从(R)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯+
(实例92c)和3-侧氧基丁酸乙基酯进行制备，得到褐色固体。MS 330(MH)。

[0852] 实例92c：(R)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯

[0853] 如实例24c从(R)-2-氨基-6-(吡咯烷-2-基甲氧基)苄腈(实例92d)进行制+
备，得到褐色固体(71％)。MS 351(MH)。

[0854] 实例92d：(R)-2-氨基-6-(吡咯烷-2-基甲氧基)苄腈

[0855] 如实例24d从(R)-吡咯烷-2-基甲醇和2-氨基-6-氟-苄腈进行制备，得到褐+
色固体(57％)。MS 218(MH)。

[0856] 实例93：(R)-4-氨基-5-((1-异丁酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0857]

[0858] 如实例1从(R)-4-氨基-5-((1-异丁酰基吡咯烷-2-基)-甲氧基)-2-甲基喹1
啉-3-甲酸乙基酯(实例93a)进行制备，得到灰白色固体(44％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.99(dd，J＝2.0，6.8Hz，6H)，2.05-1.83(m，4H)，2.65(s，3H)，3.53(t，J＝7.2Hz，2H)，
4.08(dd，J＝6.8，10.0Hz，1H)，4.20(dd，J＝6.0，10.0Hz，1H)，4.54(m，1H)，6.99(d，J＝+
8.0Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H)。MS 344(MH)。

[0859] 实例93a：(R)-4-氨基-5-((1-异丁酰基吡咯烷-2-基)-甲氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸乙基酯

[0860] 如实例24a从(R)-4-氨基-2-甲基-5-(吡咯烷-2-基甲氧基)喹啉-3-甲酸乙+
基酯(实例92b)和异丁酸进行制备，得到褐色固体(39％)。MS 400(MH)。

[0861] 实例94：(R)-5-((1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-氨基-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0862]

[0863] 如实例1从(R)-5-((1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-氨基-2-甲基喹1
啉-3-甲酸乙基酯(实例94a)进行制备，得到灰白色固体(19％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.98(s，3H)，2.03-1.82(m，4H)，2.71(s，3H)，3.48(t，J＝6.0Hz，2H)，4.05(dd，J＝6.4，
10.0Hz，1H)，4.22(dd，J ＝ 6.8，10.0Hz，1H)，4.54-4.46(m，1H)，6.99(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，+
7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(t，J＝10.0Hz，1H)。MS 344(MH)。

[0864] 实例94a：(R)-5-((1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-氨基-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0865] 如实例24a从(R)-4-氨基-2-甲基-5-(吡咯烷-2-基甲氧基)喹啉-3-甲酸乙+
基酯(实例92b)和乙酸酐进行制备，得到褐色固体(28％)。MS 372(MH)。

[0866] 实例95：(S)-4-氨基-5-(2-(2-羟基苯甲酰胺基)-3-甲基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0867]

[0868] 如实例1从(S)-4-氨基-5-(2-(2-羟基苯甲酰胺基)-3-甲基-丁氧基)-2-甲+
基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例95a)进行制备，得到白色固体(82％)。MS 424(MH)。

[0869] 实例95a：(S)-4-氨基-5-(2-(2-羟基苯甲酰胺基)-3-甲基丁氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸乙基酯

[0870] 如实例24a从(S)-4-氨基-5-(2-氨基-3-甲基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸+
乙基酯(实例95b)和2-羟基苯甲酸进行制备，得到褐色固体(56％)。MS 452(MH)。

[0871] 实例95b：(S)-4-氨基-5-(2-氨基-3-甲基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0872] 如实例2a从(S)-1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-3-甲基丁-2-基氨基甲酸苄基酯+
(实例95c)和3-侧氧基丁酸乙基酯进行制备，得到褐色固体(79％)。MS 332(MH)。

[0873] 实例95c：(S)-1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-3-甲基丁-2-基氨基甲酸苄基酯

[0874] 如实例24c从(S)-2-氨基-6-(2-氨基-3-甲基丁氧基)苄腈(实例95d)进行+
制备，得到褐色固体(82％)。MS 354(MH)。

[0875] 实例95d：(S)-2-氨基-6-(2-氨基-3-甲基丁氧基)苄腈

[0876] 如实例24d从(S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇和2-氨基-6-氟-苄腈进行制备，+
得到褐色固体(71％)。MS 220(MH)。

[0877] 实例96：(S)-4-氨基-5-(2-(3-羟基苯甲酰胺基)-3-甲基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0878]

[0879] 如实例1从(S)-4-氨基-5-(2-(3-羟基苯甲酰胺基)-3-甲基-丁氧基)-2-甲+
基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例96a)进行制备，得到白色固体(83％)。MS 424(MH)。

[0880] 实例96a：(S)-4-氨基-5-(2-(3-羟基苯甲酰胺基)-3-甲基丁氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸乙基酯

[0881] 如实例24a从(S)-4-氨基-5-(2-氨基-3-甲基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸+
乙基酯(实例95b)和3-羟基苯甲酸进行制备，得到褐色固体(35％)。MS 452(MH)。

[0882] 实例97：(S)-4-氨基-5-(2-(2-羟基苯甲酰胺基)丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0883]

[0884] 如实例1从(S)-4-氨基-5-(2-(2-羟基苯甲酰胺基)丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例97a)进行制备，得到灰白色固体(78％)。MS 410(MH+)。

[0885] 实例97a：(S)-4-氨基-5-(2-(2-羟基苯甲酰胺基)丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0886] 如实例24a从(S)-4-氨基-5-(2-氨基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例97b)和2-羟基苯甲酸进行制备，得到褐色固体(46％)。MS 438(MH+)。

[0887] 实例97b：(S)-4-氨基-5-(2-氨基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0888] 如实例2a从(S)-1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)丁-2-基氨基甲酸苄基酯(实例97c)和3-侧氧基丁酸乙基酯进行制备，得到褐色固体(75％)。MS 318(MH+)。

[0889] 实例97c：(S)-1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)丁-2-基氨基甲酸苄基酯

[0890] 如实例24c从(S)-2-氨基-6-(2-氨基丁氧基)苄腈(实例97d)进行制备，得到褐色固体(87％)。MS 340(MH+)。

[0891] 实例97d：(S)-2-氨基-6-(2-氨基丁氧基)苄腈

[0892] 如实例24d从(S)-2-氨基丁-1-醇和2-氨基-6-氟-苄腈进行制备，得到褐色固体(73％)。MS 206(MH+)。

[0893] 实例98：(S)-4-氨基-5-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酰胺基)丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0894]

[0895] 如实例1从(S)-4-氨基-5-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基-苯甲酰胺基)丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例98a)进行制备，得到灰白色固体(83％)。MS
+
484(MH)。

[0896] 实例98a：(S)-4-氨基-5-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酰胺基)-丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0897] 如实例24a从(S)-4-氨基-5-(2-氨基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例97b)和4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(乌托Y.等人，生物有机与医药化学快报，
+
2009，19，4151.)进行制备，得到褐色固体(38％)。MS 512(MH)。

[0898] 实例99：(S)-4-氨基-5-(2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-甲酰胺基)丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0899]

[0900] 如实例1从(S)-4-氨基-5-(2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-甲酰胺基)丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例99a)进行制备，得到灰白色固体
(78％)。MS 452(MH+)。

[0901] 实例99a：(S)-4-氨基-5-(2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-甲酰胺基)-丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0902] 如实例24a从(S)-4-氨基-5-(2-氨基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例97b)和2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-甲酸进行制备，得到褐色固体
(40％)。MS 480(MH+)。

[0903] 实例100：(S)-4-氨基-5-(2-(4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酰胺基)丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0904]

[0905] 如实例1从(S)-4-氨基-5-(2-(4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酰胺基)丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例100a)进行制备，得到灰白色固体(79％)。MS
+
498(MH)。

[0906] 实例100a：(S)-4-氨基-5-(2-(4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酰胺基)-丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0907] 如实例24a从(S)-4-氨基-5-(2-氨基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例97b)和4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(巴拉迪P.G.等人，医药化学期刊，1999，
+
42，5131.)进行制备，得到褐色固体(41％)。MS 526(MH)。

[0908] 实例101：(S)-4-氨基-5-(2-(3，5-二羟基苯甲酰胺基)丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0909]

[0910] 如实例1从(S)-4-氨基-5-(2-(3，5-二羟基苯甲酰胺基)丁氧基)-2-甲基喹+
啉-3-甲酸乙基酯(实例101a)进行制备，得到灰白色固体(69％)。MS 426(MH)。

[0911] 实例101a：(S)-4-氨基-5-(2-(3，5-二羟基苯甲酰胺基)丁氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸乙基酯

[0912] 如实例24a从(S)-4-氨基-5-(2-氨基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实+
例97b)和3，5-二羟基苯甲酸进行制备，得到褐色固体(37％)。MS 454(MH)。

[0913] 实例102：(S)-4-氨基-5-(2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-甲酰胺基)丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0914]

[0915] 如实例1从(S)-4-氨基-5-(2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-甲酰胺基)丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例102a)进行制备，得到灰白色固体
+
(71％)。MS 452(MH)。

[0916] 实例102a：(S)-4-氨基-5-(2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-甲酰胺基)丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0917] 如实例24a从(S)-4-氨基-5-(2-氨基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例97b)和2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-甲酸进行制备，得到褐色固体
+
(46％)。MS 480(MH)。

[0918] 实例103：(S)-4-氨基-5-(2-(3-羟基苯甲酰胺基)丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0919]

[0920] 如实例1从(S)-4-氨基-5-(2-(3-羟基苯甲酰胺基)丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例103a)进行制备，得到灰白色固体(72％)。MS 410(MH+)。

[0921] 实例103a：(S)-4-氨基-5-(2-(3-羟基苯甲酰胺基)丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0922] 如实例24a从(S)-4-氨基-5-(2-氨基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例97b)和3-羟基苯甲酸进行制备，得到褐色固体(49％)。MS 438(MH+)。

[0923] 实例104：(S)-4-氨基-5-(2-(4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲基-丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0924]

[0925] 如实例1从(S)-4-氨基-5-(2-(4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例104a)进行制备，得到灰白色固
+
体(69％)。MS 512(MH)。

[0926] 实例104a：(S)-4-氨基-5-(2-(4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0927] 如实例24a从(S)-4-氨基-5-(2-氨基-3-甲基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例95b)和4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(巴拉迪P.G.等人，医药化学
+
期刊，1999，42，5131.)进行制备，得到褐色固体(29％)。MS 540(MH)。

[0928] 实例105：(S)-4-氨基-5-(2-(3，5-二羟基苯甲酰胺基)-3-甲基丁氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸

[0929]

[0930] 如实例1从(S)-4-氨基-5-(2-(3，5-二羟基苯甲酰胺基)-3-甲基丁氧基)-2-甲+
基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例105a)进行制备，得到白色固体(72％)。MS 440(MH)。

[0931] 实例105a：(S)-4-氨基-5-(2-(3，5-二羟基苯甲酰胺基)-3-甲基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0932] 如实例24a从(S)-4-氨基-5-(2-氨基-3-甲基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸+
乙基酯(实例95b)和3，5-d羟基苯甲酸进行制备，得到褐色固体(29％)。MS 468(MH)。

[0933] 实例106：(S)-4-氨基-5-(2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-甲酰胺基)-3-甲基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0934]

[0935] 如实例1从(S)-4-氨基-5-(2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-甲酰胺基)-3-甲基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例106a)进行制备，得到白色固
+
体(81％)。MS 466(MH)。

[0936] 实例106a：(S)-4-氨基-5-(2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-甲酰胺基)-3-甲基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0937] 如实例24a从(S)-4-氨基-5-(2-氨基-3-甲基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例95b)和2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-甲酸进行制备，得到褐色
+
固体(36％)。MS 494(MH)。

[0938] 实例107：(S)-4-氨基-5-(2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-甲酰胺基)-3-甲基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0939]

[0940] 如实例1从(S)-4-氨基-5-(2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-甲酰胺基)-3-甲基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例107a)进行制备，得到灰白色
固体(76％)。MS 466(MH+)。

[0941] 实例107a：(S)-4-氨基-5-(2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-甲酰胺基)-3-甲基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0942] 如实例24a从(S)-4-氨基-5-(2-氨基-3-甲基丁氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例95b)和2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-甲酸进行制备，得到褐色
固体(29％)。MS 494(MH+)。

[0943] 实例108：4-氨基-5-((4-(异烟碱酰胺基)环己基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0944]

[0945] 如实例1从4-氨基-5-((4-(异烟碱酰胺基)环己基)-甲氧基)-2-甲基喹1
啉-3-甲酸乙基酯(实例108a)进行制备，得到灰白色固体(43％)。H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ1.52-2.01(m，8H)，2.13(m，1H)，2.74(s，3H)，3.99(m，1H)，4.18(d，J ＝ 6.8Hz，
2H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(t，J＝8.4Hz，1H)，7.71(d，J＝+
6.0Hz，2H)，8.40(d，J＝6.8Hz，1H)，8.71(d，J＝6.0Hz，2H)，12.70(brs，1H)。MS 435(MH)。

[0946] 实例108a：4-氨基-5-((4-(异烟碱酰胺基)环己基)-甲氧基)-2-甲基-喹啉-3-甲酸乙基酯

[0947] 如实例2a从N-(4-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)环己基)-异烟碱酰胺(实+
例108b)和3-侧氧基丁酸乙基酯进行制备，得到黄色固体(25％)。MS 463(MH)。

[0948] 实例108b：N-(4-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)环己基)异烟碱酰胺

[0949] 如实例22b从N-(4-(羟基甲基)环己基)异烟碱酰胺(实例108c)和2-氨+
基-6-氟苄腈进行制备，得到无色油状物(6％)。MS 351(MH)。

[0950] 实例108c：N-(4-(羟基甲基)环己基)异烟碱酰胺

[0951] 如实例24a从(4-氨基环己基)甲醇和异烟碱酸进行制备，得到黄色油状物+
(100％)。MS 235(MH)。

[0952] 实例109：4-氨基-5-((2-甲氧基环己基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0953]

[0954] 如实例1从4-氨基-5-((2-甲氧基环己基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例109a)进行制备，得到白色固体(79％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.68(m，
6H)，2.16(m，2H)，2.78(s，3H)，3.34(s，3H)，3.58(m，1H)，4.50(m，1H)，7.17(d，J ＝ 8.4Hz，
1H)，7.29(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.67(t，J ＝ 8.8Hz，1H)，8.92(brs，1H)，12.14(brs，1H)，
12.86(brs，1H)。MS 331(MH+)。

[0955] 实例109a：4-氨基-5-((2-甲氧基环己基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0956] 如实例2a从2-氨基-6-(2-甲氧基环己基氧基)苄腈(实例109b)和3-侧氧基丁酸乙基酯进行制备，得到浅黄色油状物(16％)。MS 359(MH+)。

[0957] 实例109b：2-氨基-6-(2-甲氧基环己基氧基)苄腈

[0958] 如实例22b从2-甲氧基环己醇和2-氨基-6-氟-苄腈进行制备，得到黄色油状物(34％)。MS 247(MH+)。

[0959] 实例110：4-氨基-5-((1-(3-羟基苯甲酰基)哌啶-3-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0960]

[0961] 如实例1从4-氨基-5-((1-(3-羟基苯甲酰基)哌啶-3-基)甲氧基)-2-甲基+
喹啉-3-甲酸乙基酯(实例110a)进行制备，得到白色固体(35％)。MS 436(MH)。

[0962] 实例110a：4-氨基-5-((1-(3-羟基苯甲酰基)哌啶-3-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0963] 如实例24a从4-氨基-2-甲基-5-(哌啶-3-基甲氧基)-喹啉-3-甲酸乙基酯+
(实例110b)和3-羟基苯甲酸进行制备，得到白色固体(34％)。MS 464(MH)。

[0964] 实例110b：4-氨基-2-甲基-5-(哌啶-3-基甲氧基)喹啉-3-甲酸乙基酯

[0965] 如实例2a从3-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯(实例+
110c)和3-侧氧基丁酸乙基酯进行制备，得到黄色油状物(21％)。MS 344(MH)。

[0966] 实例110c：3-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯

[0967] 如实例24c从2-氨基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苄腈(实例110d)进行制备，得到黄色固体(70％)。

[0968] 实例110d：2-氨基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苄腈

[0969] 如实例24d从3-哌啶甲醇和2-氨基-6-氟-苄腈进行制备，得到浅黄色固体+
(27％)。MS 232(MH)。

[0970] 实例111：4-氨基-5-((1-(3-羟基苯甲酰基)哌啶-2-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0971]

[0972] 如实例1从4-氨基-5-((1-(3-羟基苯甲酰基)哌啶-2-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例111a)进行制备，得到灰白色固体(35％)。1H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ1.25-1.89(m，6H)，2.74(s，3H)，3.44(m，2H)，4.27(m，1H)，4.75(m，2H)，5.29(m，
1H)，6.64-6.73(m，2H)，6.78(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.18(m，2H)，7.26(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，
7.68(m，1H)，8.87(brs，1H)，9.73(brs，1H)，11.96(brs，1H)，12.70(brs，1H)。MS 436(MH+)。

[0973] 实例111a：4-氨基-5-((1-(3-羟基苯甲酰基)哌啶-2-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0974] 如实例24a从4-氨基-2-甲基-5-(哌啶-2-基甲氧基)-喹啉-3-甲酸乙基酯(实例111b)和3-羟基苯甲酸进行制备，得到白色固体(28％)。MS 464(MH+)。

[0975] 实例111b：4-氨基-2-甲基-5-(哌啶-2-基甲氧基)喹啉-3-甲酸乙基酯

[0976] 如实例2a从2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯(实例111c)和3-侧氧基丁酸乙基酯进行制备，得到无色油状物(13％)。MS 344(MH+)。

[0977] 实例111c：2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯

[0978] 如实例24c从2-氨基-6-(哌啶-2-基甲氧基)苄腈(实例111d)进行制备，得到黄色固体(100％)。MS 366(MH+)。

[0979] 实例111d：2-氨基-6-(哌啶-2-基甲氧基)苄腈

[0980] 如实例24d从2-哌啶甲醇和2-氨基-6-氟-苄腈进行制备，得到浅黄色固体(64％)。MS 232(MH+)。

[0981] 实例112：4-氨基-5-环丙基-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0982]

[0983] 如实例1从4-氨基-5-环丙基-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例112a)进行制备，得到白色固体(85％)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ1.03(m，2H)，1.31(m，2H)，2.53(m，
1H)，2.81(s，3H)，7.50(m，1H)，7.58(m，1H)，7.73(m，1H)。MS 243(MH+)。

[0984] 实例112a：4-氨基-5-环丙基-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0985] 如实例2a从2-氨基-6-环丙基苄腈(塔吉安C.等人，PCT国际申请案2008，WO2008154221)和3-侧氧基丁酸乙基酯进行制备，得到浅黄色固体(80％)。MS 271(MH+)。

[0986] 实例113：4-氨基-2-(羧基甲基)-5-(2-环己基乙基)喹啉-3-甲酸

[0987]

[0988] 如实例1从4-氨基-5-(2-环己基乙基)-2-(2-乙氧基-2-侧氧基乙基)喹1
啉-3-甲酸乙基酯(实例113a)进行制备，得到橙色固体(69％)。H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ0.89-0.92(m，2H)，1.14-1.29(m，4H)，1.44-1.49(m，2H)，1.56-1.66(m，4H)，
1.73-1.76(m，1H)，3.15(t，J ＝ 8.0Hz，2H)，3.70(s，2H)，7.09-7.11(m，1H)，7.38-7.42(m，+
1H)，7.46-7.51(m，2H)。MS 338(MH-H2O)。

[0989] 实例113a：4-氨基-5-(2-环己基乙基)-2-(2-乙氧基-2-侧氧基乙基)喹啉-3-甲酸乙基酯

[0990] 如实例2a从2-氨基-6-(2-环己基乙基)苄腈(实例113b)和3-侧氧基戊二酸1
二乙基酯进行制备，得到橙色固体(33％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.87-0.96(m，2H)，
1.14-1.22(m，7H)，1.27-1.32(m，4H)，1.47-1.52(m，2H)，1.61-1.68(m，4H)，1.74-1.77(m，
2H)，3.21-3.25(m，2H)，4.03(s，2H)，4.09(q，J ＝ 8.0Hz，2H)，4.27(q，J ＝ 8.0Hz，2H)，+
7.27(t，J＝4.0Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，2H)，7.63(brs，2H)。MS 413(MH)。

[0991] 实例113b：2-氨基-6-(2-环己基乙基)苄腈

[0992] 如实例21b从2-氨基-6-(环己基乙炔基)苄腈(实例113c)进行制备，得1
到橙色固体(36％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.90-0.95(m，2H)，1.16-1.24(m，4H)，
1.41-1.46(m，2H)，1.60-1.75(m，5H)，2.58-2.62(m，2H)，5.90(s，2H)，6.48(d，J ＝ 8.0Hz，+
1H)，6.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(t，J＝4.0Hz，1H)。MS 229(MH)。

[0993] 实例113c：2-氨基-6-(环己基乙炔基)苄腈

[0994] 如实例21c从乙炔基环己烷和2-氨基-6-溴苄腈进行制备，得到褐色油状物1
(100％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.77(m，10H)，2.70(m，1H)，6.13(s，2H)，6.64(d，+
J＝8.0Hz，1H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)。MS 225(MH)。

[0995] 实例114：4-氨基-5-(3-甲氧基苯基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[0996]

[0997] 如实例1从4-氨基-5-(3-甲氧基苯基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例+
114a)进行制备，得到灰白色固体(38％)。MS 309(MH)。

[0998] 实例114a：4-氨基-5-(3-甲氧基苯基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[0999] 如实例2a从3-氨基-3′-甲氧基-[1，1′-联苯]-2-甲腈(实例114b)和3-侧+
氧基丁酸乙基酯进行制备，得到浅黄色固体(55％)。MS 337(MH)。

[1000] 实例114b：3-氨基-3′-甲氧基-[1，1′-联苯]-2-甲腈

[1001] 向2-氨基-6-溴苄腈(195mg，1.0mmol)和(3-甲氧基苯基)硼酸(300mg，2mmol)于二噁烷(2mL)中的经搅拌溶液中添加碳酸钾水溶液(2.0mmol，0.7mL)。通过鼓入N22分钟使反应溶液脱气。将四(三苯基膦)钯(5％mol)添加到反应混合物中，并将反应容器放入
微波反应器中并在165℃下辐照20分钟。通过过滤去除沉淀并浓缩滤液。通过HPLC(乙腈
/水；梯度为10％到90％，25分钟)来纯化残余物，得到灰白色固体状标题化合物(180mg，+
80％)。MS 225(MH)。

[1002] 实例115：4-氨基-5-(环己基甲氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[1003]

[1004] 如实例1从4-氨基-5-(环己基甲氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯进行制1
备(实例115a)，得到白色固体(84％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.03-1.29(m，5H)，
1.63-1.82(m，5H)，1.94(m，1H)，2.75(s，3H)，4.06(d，J＝6.4Hz，2H)，7.03(d，J＝8.0Hz，+
1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(t，J＝8.4Hz，1H)。MS 315(MH)。

[1005] 实例115a：4-氨基-5-(环己基甲氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[1006] 如实例2a从2-氨基-6-(环己基甲氧基)苄腈(实例115b)和3-侧氧基丁酸1
乙基酯进行制备，得到浅黄色固体(47％)。H NMR(400MHz，MeOD)δ1.12-1.37(m，6H)，
1.42(t，J＝4.0Hz，3H)，1.73-2.01(m，5H)，2.68(s，3H)，4.06(d，J＝4.0Hz，2H)，4.42(q，J＝8.0Hz，2H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(t，J＝8.0Hz，1H)。
+
MS 343(MH)。

[1007] 实例115b：2-氨基-6-(环己基甲氧基)苄腈

[1008] 如实例22b从环己基甲醇和2-氨基-6-氟苄腈进行制备，得到无色油状物1
(50％)。HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.07-1.09(m，2H)，1.28-1.32(m，3H)，1.75-1.90(m，6H)，
3.79(d，J ＝ 6.4Hz，2H)，4.37(s，2H)，6.20(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.28(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，+
7.19(t，J＝8.4Hz，1H)。MS 231(MH)。

[1009] 实例116：4-氨基-5-(环己基甲氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[1010]

[1011] 如实例1从4-氨基-2-甲基-5-苯氧基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例116a)进行制备，得到灰白色固体(47％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.77(s，3H)，6.60(d，J＝4.0Hz，
1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，7.30(t，J＝8.0Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.0Hz，1H)，7.49(t，J＝8.0Hz，2H)，7.60(t，J＝8.0Hz，1H)，8.81(brs，1H)，12.20(brs，1H)，12.81(brs，1H)。MS
295(MH+)。

[1012] 实例116a：4-氨基-2-甲基-5-苯氧基喹啉-3-甲酸乙基酯

[1013] 如实例2a从2-氨基-6-苯氧基苄腈和3-侧氧基丁酸乙基酯进行制备，得到黄色油状物(72％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.32(t，J＝8.0Hz，3H)，2.59(s，3H)，4.33(q，J＝8.0Hz，2H)，6.61(dd，J＝8.0Hz，1H)，7.16(d，J＝4.0Hz，2H)，7.25(t，J＝8.0Hz，1H)，+
7.39-7.52(m，4H)，7.93(brs，2H)。MS 323(MH)。

[1014] 实例117：4-氨基-5-(3-((4-甲氧基苄基)氨基)-2，2-二甲基-3-侧氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[1015]

[1016] 如实例1从4-氨基-5-(3-((4-甲氧基苄基)氨基)-2，2-二甲基-3-侧氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例117a)进行制备，得到灰白色固体(38％)。MS
438(MH+)。

[1017] 实例117a：4-氨基-5-(3-((4-甲氧基苄基)氨基)-2，2-二甲基-3-侧氧基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[1018] 如实例24a从3-((4-氨基-3-(乙氧基羰基)-2-甲基喹啉-5-基)氧基)-2，2-二甲基丙酸(实例47b)和(4-甲氧基苯基)甲胺进行制备，得到黄色固体(100％)。MS
466(MH+)。

[1019] 实例118：4-氨基-2-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹啉-3-甲酸

[1020]

[1021] 如实例1从4-氨基-2-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹啉-3-甲酸乙1
基酯(实例118a)进行制备，得到灰白色固体(80％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.81(m，
2H)，2.06(m，2H)，2.75(s，3H)，3.87(m，2H)，4.91(m，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J+
＝8.0Hz，1H)，7.65(t，J＝8.0Hz，1H)。MS 303(MH)。

[1022] 实例118a：4-氨基-2-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹啉-3-甲酸乙基酯

[1023] 如实例2a从2-氨基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(实例118b)和+
3-侧氧基丁酸乙基酯进行制备，得到浅黄色固体(51％)。MS 331(MH)。

[1024] 实例118b：2-氨基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈

[1025] 如实例22b从四氢-2H-吡喃-4-醇和2-氨基-6-氟苄腈进行制备，得到无色油1
状物(48％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.87(m，2H)，2.00(m，2H)，3.63(m，2H)，4.00(m，2H)，
4.42(s，2H)，4.58(m，1H)，6.23(d，J＝ 8.4Hz，1H)，6.30(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.20(t，J ＝+
8.4Hz，1H)。MS 219(MH)。

[1026] 实例119：4-氨基-5-(2，2-二甲基-3-侧氧基-3-((吡啶-4-基甲基)氨基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[1027]

[1028] 如实例1从4-氨基-5-(2，2-二甲基-3-侧氧基-3-((吡啶-4-基甲基)氨基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例119a)进行制备，得到灰白色固体(44％)。MS
+
409(MH)。

[1029] 实例119a：4-氨基-5-(2，2-二甲基-3-侧氧基-3-((吡啶-4-基甲基)氨基)丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[1030] 如实例24a从3-((4-氨基-3-(乙氧基羰基)-2-甲基喹啉-5-基)氧基)-2，2-二+
甲基丙酸(实例47b)和吡啶-4-基甲胺进行制备，得到褐色固体(43％)。MS 437(MH)。

[1031] 实例120：4-氨基-5-(3-羟基-2，2-二甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[1032]

[1033] 如实例1从4-氨基-5-(3-羟基-2，2-二甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基1
酯(实例120a)进行制备，得到灰白色固体(33％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.98(s，6H)，
2.75(s，3H)，3.37(s，2H)，3.97(s，2H)，5.12(brs，1H)，7.01(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.25(d，J＝7.6Hz，1H)，7.66(t，J＝8.0Hz，1H)，9.27(brs，1H)，12.23(brs，1H)，12.73(brs，1H)。MS +
305(MH)。

[1034] 实例120a：4-氨基-5-(3-羟基-2，2-二甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[1035] 如实例2a从乙酸3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2，2-二甲基丙基酯(塔吉安C.等人，PCT国际申请案2008，WO2008154221)和3-侧氧基丁酸乙基酯进行制备，得到浅黄色固+
体(26％)。MS 333(MH)。

[1036] 实例121：4-氨基-5-((1-异丁酰基哌啶-4-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[1037]

[1038] 如实例1从4-氨基-5-((1-异丁酰基哌啶-4-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸1
乙基酯(实例121a)进行制备，得到白色固体(38％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.99(m，
6H)，1.13-1.23(m，2H)，1.78-1.89(m，2H)，2.26(brs，1H)，2.51(m，1H)，2.78(brs，3H)，
2.88(m，1H)，3.06(t，J ＝ 12.0Hz，1H)，4.02(d，J ＝ 12.0Hz，1H)，4.41(m，2H)，4.44(d，J ＝ 12.0Hz，1H)，7.07(brs，1H)，7.28(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.70(brs，1H)，8.76(brs，1H)，+
12.37(brs，1H)，12.67(brs，1H)。MS 386(MH)。

[1039] 实例121a：4-氨基-5-((1-异丁酰基哌啶-4-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[1040] 如实例2a从2-氨基-6-((1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈(实例1
121b)和3-侧氧基丁酸乙基酯进行制备，得到黄色油状物(36％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.97(m，6H)，1.32(t，J＝8.0Hz，3H)，1.79-1.88(m，3H)，2.15-2.18(m，2H)，2.55(s，3H)，
2.86(m，1H)，3.04(m，1H)，4.00(m，2H)，4.07(d，J ＝ 4.0Hz，2H)，4.32(q，J ＝ 8.0Hz，2H)，
4.46(m，1H)，6.91(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.24(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.51(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，+
8.07(brs，2H)。MS 414(MH)。

[1041] 实例121b：2-氨基-6-((1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈

[1042] 如实例22b从1-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(实例121c)和1
2-氨基-6-氟苄腈进行制备，得到浅黄色固体(21％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.99(m，
6H)，1.13-1.24(m，2H)，1.74-1.81(m，2H)，1.99(m，1H)，2.55(m，1H)，2.84(m，1H)，3.01(m，
1H)，3.88(m，2H)，4.02(m，1H)，4.46(m，1H)，5.99(s，2H)，6.22(d，J＝8.0Hz，1H)，6.34(d，J+
＝8.0Hz，1H)，7.17(t，J＝8.0Hz，1H)。MS 302(MH)。

[1043] 实例121c：1-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮

[1044] 如实例24a从异丁酸和哌啶-4-基甲醇进行制备，得到无色油状物(36％)。MS+
186(MH)。

[1045] 实例122：4-氨基-5-(((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[1046]

[1047] 如实例1从4-氨基-5-(((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己基)氧基)-2-甲1
基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例122a)进行制备，得到白色固体(64％)。H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ0.70(d，J＝6.8Hz，3H)，0.89(t，J＝7.6Hz，6H)，0.9-1.0(m，2H)，1.04(m，2H)，
1.50-1.82(m，5H)，1.95-2.05(m，1H)，2.05-2.20(m，1H)，2.72(s，3H)，4.52(t-d，J＝10.4，
4.4Hz，1H)，7.13(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.21(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.61(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，+
8.68(brs，1H)，11.72(brs，1H)，12.73(brs，1H)。MS 357(MH)。

[1048] 实例122a：4-氨基-5-(((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[1049] 如实例2a从2-氨基-6-(((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环-己基)氧基)苄+
腈(实例122b)和3-侧氧基丁酸乙基酯进行制备，得到浅黄色固体(43％)。MS 385(MH)。

[1050] 实例122b：2-氨基-6-(((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)氧基)苄腈

[1051] 如实例22b从(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己醇和2-氨基-6-氟苄腈进行+
制备，得到白色固体(51％)。MS 273(MH)。

[1052] 实例123：4-氨基-5-(2-(3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸盐酸盐

[1053]

[1054] 向4-氨基-5-(2-(3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯甲酰胺基)-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸(实例38，263mg，0.544mmol)于EtOH(2mL)中的经搅拌悬浮液
中添加存于EtOH中的HCl(1.25N，479μL，1.1当量)。在室温下搅拌混合物，直到其变成澄清溶液为止(0.5h)。在减压下浓缩溶液，得到白色固体状标题化合物，其通过自EtOH/H2O重结晶来进一步纯化并在真空中干燥过夜(248mg，87％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.51(s，6H)，2.80(s，3H)，3.68(t，J＝5.2Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.97(t，J＝5.2Hz，1H)，
4.53(s，2H)，6.59(s，1H)，6.92(s，1H)，6.94(s，1H)，7.27(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.57(d，J ＝
8.4Hz，1H)，7.86(t，J＝8.4Hz，1H)，8.03(s，1H)，9.40(s，1H)，9.98(s，1H)。484(MH+-HCl)。

[1055] 实例124：4-氨基-5-(环戊基甲氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸盐酸盐

[1056]

[1057] 如实例123从4-氨基-5-(环戊基甲氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸(实例18)进行1
制备，得到白色固体(100％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.29-1.37(m，2H)，1.51-1.66(m，
4H)，1.82-1.90(m，2H)，2.43-2.51(m，1H)，2.81(s，3H)，4.18(d，J＝ 7.2Hz，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.84(t，J＝8.4Hz，1H)，9.25(brs，1H)，9.86(brs，+
1H)。MS 301(MH-HCl)。

[1058] 实例125：4-氨基-5-((1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[1059]

[1060] 如实例1从4-氨基-5-((1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例125a)进行制备，得到白色固体(23％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.67(brs，2H)，2.09(m，2H)，2.31(brs，1H)，2.92(brs，2H)，3.48(brs，2H)，3.82(s，3H)，
4.15(brs，2H)，4.25(d，J＝8.0Hz，2H)，7.02(d，J＝8.0Hz，2H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，
7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，2H)，7.76(t，J＝8.0Hz，1H)。MS 436(MH+)。

[1061] 实例125a：4-氨基-5-((1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[1062] 如实例2a从2-氨基-6-((1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈(实1
例125b)和3-侧氧基丁酸乙基酯进行制备，得到灰白色固体(30％)。H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ1.29-1.33(m，5H)，1.74(m，2H)，1.92(m，3H)，2.54(s，3H)，2.83(m，2H)，3.38(s，
2H)，3.71(s，3H)，4.04(d，J ＝ 8.0Hz，2H)，4.31(q，J ＝ 8.0Hz，2H)，6.86(d，J ＝ 8.0Hz，
2H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(t，J＝+
8.0Hz，1H)，8.04(brs，2H)。MS 464(MH)。

[1063] 实例125b：2-氨基-6-((1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈

[1064] 如实例22b从(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)甲醇(实例125c)和2-氨+
基-6-氟苄腈进行制备，得到橙色固体(19％)。MS 352(MH)。

[1065] 实例125c：(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)甲醇

[1066] 向4-哌啶甲醇(2.28g，19.78mmol)和4-甲氧基苯甲醛(2.30mL，19.77mmol)于THF/DCE(以体积计1∶1，100mL)中的溶液中以小份添加乙酸(1mL)，随后添加
NaBH(OAc)3(16.76g，79.08mmol)。将反应混合物在N2中在室温下搅拌过夜。用DCM稀释反应并用2N NaOH溶液碱化到pH＝10。分离出有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。
通过在硅胶上实施色谱(洗脱液：存于己烷中的60％EtOAc)来纯化残余物，得到浅黄色油
1
状标题化合物(2.13g，46％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.04-1.13(m，2H)，1.28-1.32(m，
1H)，1.58-1.61(m，2H)，1.79-1.86(m，2H)，2.75-2.77(m，2H)，3.22(t，J ＝ 8.0Hz，2H)，
3.34(s，2H)，3.72(s，3H)，4.38(t，J＝ 4.0Hz，1H)，6.85(d，J ＝ 8.0Hz，2H)，7.16(d，J ＝+
8.0Hz，2H)。MS 236(MH)。

[1067] 实例126：4-氨基-5-((4-(异丙基氨基甲酰基)环己基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[1068]

[1069] 如实例1从4-氨基-5-((4-(异丙基氨基甲酰基)环己基)-甲氧基)-2-甲1
基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例126a)进行制备，得到黄色固体(76％)。H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ1.00(d，J ＝6.8Hz，6H)，1.15-2.32(m，10H)，2.75(s，3H)，3.82(o，J＝ 7.6Hz，
1H)，4.16(d，J＝6.8Hz，2H)，7.07(br d，J＝7.2Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，+
J＝7.6Hz，1H)，7.67(brt，1H)，8.77(s，1H)，12.23(s，1H)，12.66(s，1H)。MS 400(MH)。

[1070] 实例126a：4-氨基-5-((4-(异丙基氨基甲酰基)环己基)甲氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[1071] 如实例2a从4-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-异丙基-环己烷甲酰胺1
(实例126b)和3-侧氧基丁酸乙基酯进行制备，得到浅黄色固体(37％)。H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ1.01(d，J ＝ 6.4Hz，6H)，1.32(t，J ＝ 7.2Hz，3H)，1.38-1.81(m，8H)，1.88(m，
1H)，2.25(m，1H)，2.55(s，3H)，3.82(bro，J＝7.6Hz，1H)，4.10(d，J＝6.4Hz，2H)，4.31(q，J＝7.6Hz，2H)，6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(m，2H)，8.09(s，2H)。
+
MS 428(MH)。

[1072] 实例126b：4-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-异丙基环己烷甲酰胺

[1073] 如实例21b从4-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-N-异丙基环-己烷甲酰胺(实1
例126c)进行制备，得到黄色固体(81％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.99(d，J＝5.6Hz，
6H)，1.22-1.99(m，9H)，2.17(m，1H)，3.80(m，1H)，3.88(d，J ＝ 7.2Hz，2H)，5.94(brs，2H)，
6.18(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.23(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.31(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.44(s，1H)。
+
MS316(H)。

[1074] 实例126c：4-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基-N-异丙基环己烷甲酰胺

[1075] 在0℃下在N2中，向4-(羟基甲基)-N-异丙基环己烷甲酰胺(实例126d，480mg，2.41mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中以小份添加NaH(60％存于矿物油中，116mg，
4.82mmol)。将反应混合物在0℃下在N2中搅拌2h。向所述溶液中添加2，6-二硝基苄腈
(465mg，2.41mmol)，并将反应混合物在0℃到室温下再搅拌2h，且然后在60℃和N2下搅拌过夜并冷却到室温。使用盐水淬灭反应，并用EtOAc(3×)萃取。用盐水洗涤合并的有机
层，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。通过在硅胶上实施色谱(洗脱液：存于己烷中
1
的50％EtOAc)来纯化残余物，得到黄色固体状标题化合物(594mg，71％)。HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.00(d，J＝7.6Hz，6H)，1.22-2.08(m，9H)，2.19(m，1H)，3.79(m，1H)，4.15(d，J+
＝7.6Hz，2H)，7.45(brs，1H)，7.78(d，J＝7.2Hz，1H)，7.88(m，2H)。MS 346(H)。

[1076] 实例126d：4-(羟基甲基)-N-异丙基环己烷甲酰胺

[1077] 如实例24a从4-(羟基甲基)环己烷甲酸和丙-2-胺进行制备，得到无色油状物1
(57％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.00(d，J＝7.6Hz，6H)，1.22-2.08(m，9H)，2.12(m，+
1H)，3.28(t，J＝7.6Hz，2H)，3.79(m，1H)，4.34(s，1H)，7.43(s，1H)。MS 200(MH)。

[1078] 实例127：4-氨基-5-(环己基氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸盐酸盐

[1079]

[1080] 向4-氨基-5-(环己基氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸(实例36，1.0g，3.33mmol)于乙醇(10mL)中的悬浮液中添加HCl于乙醇(2.93mL，3.66mmol)中的1.25M溶液。将所述澄
清溶液搅拌30分钟并蒸发到干燥，以提供白色固体状4-氨基-5-(环己基氧基)-2-甲基喹
啉-3-甲酸盐酸盐(1.12g，100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30(m，1H)，1.39-1.47(m，
2H)，1.53-1.72(m，5H)，2.01-2.05(m，2H)，2.82(s，3H)，4.78-4.82(m，1H)，7.29-7.31(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.61-7.63(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.82(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，9.30(bs，1H)，
9.93(bs，1H)。MS 301(MH+-HCl)。

[1081] 实例128：4-氨基-5-(环己基氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸钠

[1082]

[1083] 向4-氨基-5-(环己基氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸(实例36，1.0g，3.33mmol)于乙醇(20mL)中的溶液中添加NaHCO3(294mg，3.50mmol)于水(15mL)中的溶液。将混合物搅拌并升温到60℃直到溶液变透明，然后蒸发到干燥，以提供白色固体状4-氨基-5-(环己基氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸钠(1.07g，100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.25-1.45(m，
3H)，1.50-1.70(m，5H)，1.53-1.72(m，5H)，1.98-2.00(m，2H)，2.64(s，3H)，4.59-4.63(m，
1H)，6.87-6.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20-7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)。
MS 301(MH++H-Na)。

[1084] 实例129：(±)-4-氨基-5-((2-(5-(异丙基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯氧基)环己基)-氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[1085]

[1086] 如实例1从(±)-4-氨基-5-((2-(5-(异丙基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯氧基)环己基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例129a)进行制备，得到白色固体(34％)。
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.15(d，J＝8.0Hz，6H)，1.35-1.51(m，3H)，1.63-1.73(m，3H)，
2.09(d，J＝12.0Hz，1H)，2.24(d，J＝12.0Hz，1H)，2.72(s，3H)，3.56(s，3H)，3.99-4.07(m，
1H)，4.71-4.78(m，2H)，6.85(d，J＝ 8.0Hz，1H)，7.24(d，J ＝ 12.0Hz，2H)，7.42(dd，J ＝
8.0Hz，1H)，7.46(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.66(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，8.03(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，+
8.64(brs，1H)，12.00(brs，1H)，12.61(brs，1H)。MS 508(MH)。

[1087] 实例129a：(±)-4-氨基-5-((2-(5-(异丙基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯氧基)-环己基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[1088] 如实例2a从(±)-3-((2-(3-氨基-2-氰基苯氧基)环己基)氧基)-N-异丙基-4-甲氧基苯甲酰胺(实例129b)和3-侧氧基丁酸乙基酯进行制备，得到黄色固体
+
(78％)。MS 536(MH)。

[1089] 实例129b：(±)-3-((2-(3-氨基-2-氰基苯氧基)环己基)氧基)-N-异丙基-4-甲氧基苯甲酰胺

[1090] 如实例21b从(±)-3-((2-(2-氰基-3-硝基苯氧基)环己基)氧基)-N-异丙1
基-4-甲氧基苯甲酰胺(实例129c)进行制备，得到褐色油状物(29％)。H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ1.13-1.19(m，6H)，1.42-1.66(m，6H)，2.02-2.07(m，2H)，3.74(s，3H)，4.08(m，
1H)，4.47(m，1H)，4.57(m，1H)，5.93(brs，2H)，6.32(d，J＝8.0Hz，1H)，6.38(d，J＝8.0Hz，
1H)，7.00(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.17(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.48-7.50(m，2H)，7.98(d，J ＝+
8.0Hz，1H)。MS424(MH)。

[1091] 实例129c：(±)-3-((2-(2-氰基-3-硝基苯氧基)环己基)氧基)-N-异丙基-4-甲氧基苯甲酰胺

[1092] 如实例126c从(±)-3-((2-羟基环己基)氧基)-N-异丙基-4-甲氧基苯甲酰胺+
(实例129d)和2，6-二硝基苄腈进行制备，得到褐色固体(100％)。MS 454(MH)。

[1093] 实例129d：(±)-3-((2-羟基环己基)氧基)-N-异丙基-4-甲氧基苯甲酰胺

[1094] 如实例24a从(±)-3-((2-羟基环己基)氧基)-4-甲氧基苯甲酸(实例129e)和1
丙-2-胺进行制备，得到白色固体(80％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.14(d，J＝8.0Hz，
6H)，1.25-1.30(m，4H)，1.61(m，2H)，1.85(m，2H)，3.56(m，1H)，3.79(s，3H)，4.03-4.12(m，
2H)，4.81(d，J ＝ 4.0Hz，1H)，6.98(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.45-7.49(m，2H)，8.01(d，J ＝+
8.0Hz，1H)。MS 308(MH)。

[1095] 实例129e：(±)-3-((2-羟基环己基)氧基)-4-甲氧基苯甲酸

[1096] 如实例1从(±)-3-((2-羟基环己基)氧基)-4-甲氧基-苯甲酸乙基酯(实例1
129f)进行制备，得到白色固体(100％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.25(m，4H)，
1.59(brs，2H)，1.88(m，2H)，3.53(m，1H)，3.72(s，3H)，3.92(m，1H)，4.73(d，J ＝ 4.0Hz，
1H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(dd，J＝4.0Hz，1H)，7.48(d，J＝4.0Hz，1H)。

[1097] 实例129f：(±)-3-((2-羟基环己基)氧基)-4-甲氧基-苯甲酸乙基酯

[1098] 在室温下，向3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲基酯(210mg，1.15mmol)和环己烷氧化物(466μL，4.61mmol)于乙醇(11mL)中的溶液中添加K2CO3(637mg，4.61mmol)。然后将反应混合物回流过夜，然后冷却到室温，并在减压下蒸发直到剩余少量乙醇为止。用DCM稀释溶液并依次用1N HCl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。通过在硅胶上实施色谱(洗脱液：0-20％ EtOAc/己烷)来纯化残余物，得到无色油状(±)-3-((2-羟基环己基)
1
氧基)-4-甲氧基-苯甲酸乙基酯(307mg，91％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.34(m，
7H)，1.61(m，2H)，1.84-1.94(m，2H)，3.55(m，1H)，3.83(s，3H)，4.03(m，1H)，4.28(q，J ＝
8.0Hz，2H)，4.85(d，J＝4.0Hz，1H)，7.05(d，J＝12.0Hz，1H)，7.55-7.58(m，2H)。

[1099] 实例130：4-氨基-5-(环己基氧基)-2-(羟基甲基)喹啉-3-甲酸

[1100]

[1101] 如实例1从9-氨基-8-(环己基氧基)呋喃并[3，4-b]喹啉-1(3H)-酮(实1
例130a)进行制备，得到棕褐色粉末(44％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.27-1.46(m，
2H)，1.53-1.71(m，6H)，2.00-2.04(m，2H)，4.70(m，1H)，4.87(s，2H)，7.10(d，J ＝ 8.0Hz，
1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(t，J＝8.0Hz，1H)，8.74(brs，1H)，11.90(brs，1H)。MS +
317(MH)。

[1102] 实例130a：9-氨基-8-(环己基氧基)呋喃并[3，4-b]喹啉-1(3H)-酮

[1103] 如实例2a从2-氨基-6-(环己基氧基)苄腈(实例36b)和4-氯-3-侧氧基丁1
酸乙基酯进行制备，得到橙色固体(29％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.72(m，8H)，
2.04-2.08(m，2H)，4.70(m，1H)，5.26(s，2H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，+
1H)，7.64(m，2H)，8.14(brs，1H)。MS 299(MH)。

[1104] 实例131：1-氨基-3-甲基-6b，7，8，9，10，10a-六氢苯并呋喃并[2，3-f]喹啉-2-甲酸

[1105]

[1106] 如实例1从1-氨基-3-甲基-6b，7，8，9，10，10a-六氢-苯并呋喃并[2，3-f]1
喹啉-2-甲酸乙基酯(实例131a)进行制备，得到灰白色固体(28％)。H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ1.35-1.48(m，4H)，1.87-1.97(m，4H)，2.76(s，3H)，3.38(m 1H)，5.03(m 1H)，+
7.20(d，J＝8Hz，1H)，7.61(d，J＝8Hz，1H)。MS 299(MH)。

[1107] 实例131a：1-氨基-3-甲基-6b，7，8，9，10，10a-六氢苯并呋喃并[2，3-f]喹啉-2-甲酸乙基酯

[1108] 如实例2a从2-氨基-6-(环己-2-烯-1-基氧基)苄腈(实例131b)和3-侧氧+
基丁酸乙基酯进行制备，得到浅黄色固体(11％)。MS 327(MH)。

[1109] 实例131b：2-氨基-6-(环己-2-烯-1-基氧基)苄腈

[1110] 如实例22b从环己-2-烯醇和2-氨基-6-氟苄腈进行制备，得到无色油状物1
(78 ％ )。HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.64(m，1H)，1.96(m，4H)，2.15(m，1H)，4.39(s，2H)，+
4.82(m，1H)，5.87(m，1H)，5.98(m，1H)，6.30(d，2H)，7.20(t，1H)。MS 215(MH)。

[1111] 实例132：4-氨基-3-羧基-5-(环己基氧基)-2-甲基喹啉1-氧化物

[1112]

[1113] 如实例1从4-(N-乙酰基乙酰胺基)-5-(环己基氧基)-3-(乙氧基-羰基)-2-甲1
基喹啉1-氧化物(实例132a)进行制备，得到白色固体(38％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ1.31-1.68(m，8H)，1.98-2.04(m，2H)，2.69(s，3H)，4.71(m，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，+
7.67(t，J＝8.0Hz，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，8.75(brs，2H)。MS 317(MH)。

[1114] 实例132a：4-(N-乙酰基乙酰胺基)-5-(环己基氧基)-3-(乙氧基羰基)-2-甲基-喹啉1-氧化物

[1115] 向4-(N-乙酰基乙酰胺基)-5-(环己基氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例132b，100mg，0.24mmol)于DCE(5mL)中的溶液中添加mCPBA(163mg，0.73mmol)。将
反应混合物在N2中在室温下搅拌过夜。在减压下去除溶剂，并通过色谱在硅胶上利用
0-100％EtOAc/己烷梯度洗脱来纯化残余物，得到橙色油状标题化合物(100mg，97％)。MS +
429(MH)。

[1116] 实例132b：4-(N-乙酰基乙酰胺基)-5-(环己基氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯

[1117] 在0℃下，向4-氨基-5-(环己基氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙基酯(实例36a，700mg，2.13mmol)和Et3N(891μL，6.39mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加乙酰氯
(455μL，6.39mmol)，并将反应混合物在0℃到室温下搅拌过夜。用DCM稀释反应并依次
用10％柠檬酸、饱和NaHCO3、H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。通过色谱在硅胶上利用0-40％ EtOAc/己烷梯度洗脱来纯化残余物，得到黄色油状标题化合物+
(100mg，11％)。MS 413(MH)。

[1118] 实例133：4-氨基-5-((2，3-二羟基环己基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸

[1119]

[1120] 如实例1从二乙酸3-((4-氨基-3-(乙氧基羰基)-2-甲基喹啉-5-基)氧基)环己烷-1，2-二基酯(实例133a)进行制备，得到白色固体(74％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.42-1.50(m，3H)，1.66-1.70(m，2H)，2.12-2.15(m，1H)，2.74(s，3H)，3.71-3.73(m，
1H)，3.90(s，1H)，4.60-4.62(m，1H)，4.71(brs，1H)，5.18(brs，1H)，7.06(d，J ＝ 8Hz，1H)，
7.24(d，J＝8Hz，1H)，7.60(t，J＝8.4Hz，1H)。MS 333(MH+)。

[1121] 实例133a：二乙酸3-((4-氨基-3-(乙氧基羰基)-2-甲基喹啉-5-基)氧基)环己烷-1，2-二基酯

[1122] 如实例2a从二乙酸3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)环己烷-1，2-二基酯(实例133b)和3-侧氧基丁酸乙基酯进行制备，得到浅黄色固体(32％)。MS 445(MH+)。

[1123] 实例133b：二乙酸3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)环己烷-1，2-二基酯

[1124] 如实例21b从二乙酸3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)环己烷-1，2-二基酯(实例133c)进行制备，得到白色固体(84％)。MS 333(MH+)。

[1125] 实例133c：二乙酸3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)环己烷-1，2-二基酯

[1126] 如实例132b从2-((2，3-二羟基环己基)氧基)-6-硝基苄腈(实例133d)和乙酰氯进行制备，得到白色固体(19％)。MS 363(MH+)。

[1127] 实例133d：2-((2，3-二羟基环己基)氧基)-6-硝基苄腈

[1128] 在室温下，向2-(环己-2-烯-1-基氧基)-6-硝基苄腈(实例133e，5.3g，21.7mmol)于THF/H2O(以体积计1∶1，110mL)中的溶液中添加OsO4(110.3mg，0.434mmol)。
在将其搅拌30分钟后，经1h时间以小份添加NaClO3(2.71g，26.04mmol)，并将反应混合
物在室温下搅拌48h。用亚硫酸氢钠水溶液小心地淬灭反应，并用EtOAc(3×)萃取。用
盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过色谱在硅胶上利用存于己烷
中的80-100％EtOAc洗脱来纯化残余物，得到褐色固体状标题化合物(3.88g，64％)。
MS279(MH+)。

[1129] 实例133e：2-(环己-2-烯-1-基氧基)-6-硝基苄腈

[1130] 如实例126c从环己-2-烯醇和2，6-二硝基苄腈进行制备，得到褐色固体(90％)。+
MS 245(MH)。

[1131] 生物学测试

[1132] 实验1：增甜剂的筛选

[1133] 将hT1R2/R3-HEK293 Ga15细胞以约32,000个细胞/孔的密度接种于透明底384孔板(飞世尔(Fisher))中，并生长过夜。在实验当天，使用多滴(Multidrop)将hT1R2/
R3-HEK293 Ga15与钙指示剂Fluo3AM(4mM)(英杰(Invitrogen)，卡尔斯巴德(Carlsbad)，加利福尼亚州)负载于D-PBS(英杰，卡尔斯巴德，加利福尼亚州)中。将细胞在室温
下培育1小时，并使用EMBLA细胞清洗器(分子装置(Molecular Devices)，桑尼维尔
(Sunnyvale)，加利福尼亚州)用D-PBS洗去多余染料，每孔剩余体积为25ml。甜味剂和测试化合物是以4×最终浓度制备，并1∶1混合于384孔格林纳(Greiner)板中(使甜味剂
和测试化合物浓度降到2×最终浓度)。在室温下静置30分钟后，将负载Fluo3AM的细胞
板和甜味剂/化合物板混合物负载到荧光成像板读数器(FLIPR)(分子装置，桑尼维尔，加利福尼亚州)中。使用480nm激发和535nm发射来实施成像，且首先经7秒时间获得基线
荧光。然后，通过每孔添加25ml剌激物在线刺激细胞。经2分钟时间每隔1秒获得后续图
像。然后通过计算δF/f值(在刺激后所获得的最大荧光计数-在刺激前所获得的最小荧
光计数/在刺激前所获得的最小荧光计数)将每一孔中的原始荧光计数归一化(使用定制
数据输入软件)。使用非线性回归算法(格拉芙派德PRISM(GraphPad PRISM)，圣地亚哥，加利福尼亚州)来测定EC50，其中希尔斜率(Hill slope)、下渐近线和上渐近线容许变化。
通过测定甜味剂EC50值左移的量值(或EC50比率)来定量测试化合物的增强性质，所述比
率为无增强剂时所测量的EC50值除以存在增强剂时所测量的EC50值。本发明化合物已经测试且对蔗糖展示甜味增强活性，如下文表A、表B和C中所示。具体来说，在约50μM下用于蔗糖增强的测试化合物的EC50比率均大于约2。下文表A、表B和表C中所列示的化合物
是上文所述实例。例如，表A中的化合物Q是实例7。

[1134] 表A.

[1135]

[1136]

[1137] 表B.

[1138]

[1139]

[1140] 表C.

[1141]化合物 蔗糖EC50比率(50μM)
L4 27.8
C5 23.8
M4 2.9
I4 0.9

[1142]化合物 蔗糖EC50比率(50μM)
B5 72.7
W4 6.0
K4 13.7
N4 3.4
X4 4.9
O4 23.0
J4 9.2
V4 27.9
Y4 103.2
P4 37.5
R4 9.3
H4 3.1
S4 5.6
Q4 17.4
T4 23.7

[1143] 本发明化合物已经测试且对蔗糖素展示甜味增强活性，如下文表D中所示。具体来说，在约10μM下用于蔗糖素增强的测试化合物的EC50比率均大于约2。

[1144] 表D.

[1145]

[1146]

[1147] 实验2：利用人类评定者实施比例测试的甜味和甜味增强测量

[1148] 将含有实验化合物的测试样品与甜味剂(蔗糖素、蔗糖、果糖和其它甜味剂)浓度的所感知甜度强度的剂量-反应曲线进行比较以测定等效甜度强度。

[1149] 一组8个或更多个评定者品尝包括不同浓度甜味剂以及实验化合物(含有和不含附加甜味剂)的溶液。然后评定者在结构化水平线刻度(标记为0到15)上评定所有样品
的甜度强度等级，其中0等于无甜度且15等于等效于15％蔗糖样品的甜度。取各评定者的甜度强度分数的平均值。然后使用平均分数和/或甜味剂剂量-反应曲线的曲线方程来测
定含有实验化合物的样品的等效甜度浓度。

[1150] 受试者先前已熟习关键属性味道且经培训可使用0个到15个点线刻度。在测试之前，禁止受试者进食或饮用(水除外)达至少1小时。受试者食用饼干并用水漱口数次
以清理口腔。

[1151] 提供宽范围浓度(例如，对于蔗糖素来说100ppm、200ppm、300ppm、400ppm和500ppm，或对于蔗糖或果糖来说介于0％与12％之间)的甜味剂溶液，以产生剂量-反应曲线。含有实验化合物的样品单独和在100ppm蔗糖素溶液或6％蔗糖或果糖溶液中制备。所有样品均是在低钠缓冲液(pH 7.1)中制备。为帮助分散，可在0.1％乙醇中制备溶液。

[1152] 在室温下将所述溶液以20ml体积分配于1盎司样品杯中并提供给受试者。所有样品均是以随机平衡顺序发放以减少反应偏差。此外，可使用两个测试期来检查评定小组精确性。

[1153] 受试者个别地品尝每一样品并在线刻度上评定甜度强度等级，随后品尝下一样品。所有样品均吐出。受试者可重新品尝样品，但仅可使用给定样品体积。在各样品之间受试者必须用水漱口。视所品尝的样品而定，可能需要在各样品之间食用无盐饼干。

[1154] 取所有受试者对每一样品的分数平均值并计算标准误差。以图表方式绘制剂量-反应曲线，且此可用于确保评定小组准确地评定等级；即，蔗糖素的浓度增加应对应于甜度的平均分数增加。可使用双因子ANOVA(因子为样品和评定者)和多个比较测试(例
如图克的真实显著性差异测试(Tukey’s Honestly Significant Difference tes))来测定样品和/或评定者间的差异。可使用三因子ANOVA(第三因子为测试期)来测定各测试
期的评级之间是否存在任何差异。

[1155] 使用化合物J的人类味觉测试的结果见于下文。化合物J是上文所述实例中的一者。表1指示存于6％蔗糖中的45μM化合物J的甜度等效于约9-10％蔗糖。

[1156] 表1.平均甜度，n＝28(14名评定者，重复2次)。图克值(Tukey’s Value)＝0.986(α＝0.05)。

[1157]

[1158]

[1159] 使用化合物C的人类味觉测试的结果见于下文。化合物C是上文所述实例中的一者。表1_1指示存于6％蔗糖中的25μM化合物C的甜度等效于约9-10％蔗糖。

[1160] 表1_1.平均甜度，n＝24(12名评定者，重复2次)。图克值＝0.912(α＝0.05)。

[1161]处理 平均值 SD St Er 图克(5％)
6％蔗糖 6.5 1.1 0.2 a
8％蔗糖 8.2 0.7 0.1 b
9％蔗糖 8.4 1.8 0.4 b
6％蔗糖+25μM化合物C 9.1 1.0 0.2 bc
10％蔗糖 9.5 0.7 0.1 c

[1162] 使用化合物O1的人类味觉测试的结果见于下文。化合物O1是上文所述实例中的一者。表1_2指示存于6％蔗糖中的25μM化合物O1的甜度等效于约10％蔗糖。

[1163] 表1_2.平均甜度，n＝26(13名评定者，重复2次)。图克值＝0.733(α＝0.05)。

[1164]处理 平均值 SD St Er 图克(5％)
6％蔗糖 6.3 0.7 0.1 a
8％蔗糖 8.2 1.0 0.2 b
9％蔗糖 8.6 1.1 0.2 bc
10％蔗糖 9.2 1.0 0.2 c
6％蔗糖+25μM化合物O1 9.2 1.1 0.2 c

[1165] 使用化合物W的人类味觉测试的结果见于下文。化合物W是上文所述实例中的一者。表1_3指示存于6％蔗糖中的25μM化合物W的甜度等效于约10％蔗糖。

[1166] 表1_3.平均甜度，n＝28(14名评定者，重复2次)。图克值＝0.619(α＝0.05)。

[1167]处理 平均值 SD St Er 图克(5％)
6％蔗糖 6.2 0.5 0.1 a

[1168]8％蔗糖 8.1 1.0 0.2 b
9％蔗糖 8.5 0.9 0.2 b
6％蔗糖+25μM化合物W 9.2 0.9 0.2 c
10％蔗糖 9.5 1.0 0.2 c

[1169] 使用化合物I3的人类味觉测试的结果见于下文。化合物I3是上文所述实例中的一者。表1_4指示存于6％蔗糖中的21μM化合物I3的甜度等效于约10％蔗糖。

[1170] 表1_4.平均甜度，n＝28(14名评定者，重复2次)。图克值＝0.785(α＝0.05)。

[1171]处理 平均值 SD St Er 图克(5％)
6％蔗糖 6.1 0.4 0.1 a
8％蔗糖 7.8 0.9 0.2 b
9％蔗糖 8.6 1.0 0.2 c
10％蔗糖 9.0 0.9 0.2 cd
6％蔗糖+21μM化合物I3 9.5 1.0 0.2 d

[1172] 使用化合物C1的人类味觉测试的结果见于下文。化合物C1是上文所述实例中的一者。表1_5指示存于6％蔗糖中的13μM化合物C1的甜度等效于约10％蔗糖且存于6％
蔗糖中的33μM化合物C1的甜度等效于约12％蔗糖。表1_6指示存于50ppm蔗糖素中的
33μM化合物C1的甜度等效于约介于100ppm蔗糖素与200ppm蔗糖素之间。

[1173] 表1_5.平均甜度，n＝26(13名评定者，重复2次)。图克值＝1.311(α＝0.05)。

[1174]处理 平均值 SD St Er 图克(5％)
6％蔗糖 6.4 0.7 0.1 a
8％蔗糖 7.9 1.7 0.3 b
10％蔗糖 9.6 1.5 0.3 c
6％蔗糖+13μM化合物C1 9.6 1.7 0.3 c
12％蔗糖 10.9 1.4 0.3 cd
6％蔗糖+33μM化合物C1 11.0 1.7 0.3 d

[1175] 表1_6.平均甜度，n＝30(15名评定者，重复2次)。图克值＝0.911(α＝0.05)。

[1176]处理 平均值 SD St Er 图克(5％)
50ppm蔗糖素 3.9 1.1 0.2 a
100ppm蔗糖素 5.9 1.6 0.3 b
50ppm蔗糖素+33μM化合物C1 7.5 2.4 0.4 c
200ppm蔗糖素 8.7 1.8 0.3 d
300ppm蔗糖素 10.2 1.7 0.3 e

[1177] 使用化合物B4的人类味觉测试的结果见于下文。化合物B4是上文所述实例中的一者。表1_7指示存于6％蔗糖中的36.5μM化合物B4的甜度等效于约10-12％蔗糖。表
1_8指示存于50ppm蔗糖素中的36.5μM化合物B4的甜度等效于约100ppm。

[1178] 表1_7.平均甜度，n＝27(14名评定者，重复1次；和13名评定者，重复1次)。图克值＝1.138(α＝0.05)。

[1179]处理 平均值 SD St Er 图克(5％)
6％蔗糖 6.6 1.3 0.2 a
8％蔗糖 8.4 1.5 0.3 b
10％蔗糖 10.3 1.2 0.2 c
6％蔗糖+36.4μM化合物B4 10.5 1.4 0.3 c
12％蔗糖 10.9 1.2 0.3 c

[1180] 表1_8.平均甜度，n＝26(13名评定者，重复2次)。图克值＝0.985(α＝0.05)。

[1181]

[1182] 实验3：利用人类评定者实施成对比较测试的甜味和甜味增强测量

[1183] 向评定者成对发放含有实验化合物的测试样品并要求其测定其中为甜味剂的样品。一组评定者(10-16名或更多名)参与每一测试。在测试之前，禁止受试者进食或饮用(水除外)达至少1小时。受试者用水漱口数次以清理口腔。

[1184] 所有样品均使用乙醇制备以确保化合物在溶液中分散。此包括不含化合物的样品；所有溶液均用0.1％乙醇补足。

[1185] 也用低钠缓冲液(pH 7.1)替代水来制备样品。缓冲液含有存于40L DIUF水中的0.952g KCl、5.444g Na2HPO4和0.952g KH2PO4。样品体积通常为20ml。

[1186] 在一个成对比较测试中，向评定者发放两个不同样品并要求其识别为甜味剂的样品。在成对比较测试中，样品是以随机平衡顺序发放。在各味觉测试之间评定者延时最多1分钟以清除口腔中的任何味道。

[1187] 使用二项式概率表来测定在α＝0.05时每一测试所发生正确数量反应的概率。

[1188] 使用化合物J的人类味觉测试的结果见于下文。表2指示评定者感到6％蔗糖+45μM化合物J的甜度与10％蔗糖溶液无显著差异(p＞0.05)。表3指示45μM化合物
J单独使用时几乎没有或没有甜度。

[1189] 表2.评定者选作甜味剂的样品，n＝42(14名评定者，重复3次)。

[1190]样品 总计
10％蔗糖 17
6％蔗糖+45μM化合物J 25
总计 42
6％蔗糖+45μM化合物J(p值) 0.360

[1191] 表3.评定者选作甜味剂的样品，n＝48(16名评定者，重复3次)。

[1192]样品 总计
1％蔗糖 47
LSB+45μM化合物J 1
总计 48
LSB+45μM化合物J(p值) ＜0.001

[1193] 使用化合物A的人类味觉测试的结果见于下文。表2_1指示评定者感到6％蔗糖+25μM化合物A的甜度与10％蔗糖溶液无显著差异(p＞0.05)。表3_1指示25μM化合
物A单独使用时几乎没有或没有甜度。

[1194] 表2_1.评定者选作甜味剂的样品，n＝16(16名评定者，重复3次)。

[1195]样品 总计
10％蔗糖 28
6％蔗糖+25μM化合物A 20
总计 48
10％蔗糖(p值) 0.312

[1196] 表3_1.评定者选作甜味剂的样品，n＝15(15名评定者，重复3次)。

[1197]样品 总计
1％蔗糖 44
LSB+25μM化合物A 1
总计 45
1％蔗糖(p值) ＜0.001

[1198] 使用化合物C1的人类味觉测试的结果见于下文。表2_2指示评定者感到6％蔗糖+33μM化合物C1的甜度与12％蔗糖溶液无显著差异(p＞0.05)。表3_2指示33μM化合
物C1单独使用时几乎没有或没有甜度。

[1199] 表2_2.评定者选作甜味剂的样品，n＝30(15名评定者，重复2次)。

[1200]样品 总计
12％蔗糖 17
6％蔗糖+33μM化合物C1 13
总计 30
12％蔗糖(p值) 0.585

[1201] 表3_2.评定者选作甜味剂的样品，n＝22(11名评定者，重复2次)。

[1202]样品 总计
1％蔗糖 18
LSB+33μM化合物C1 4
总计 22
所选1％蔗糖(p值) 0.004

[1203] 使用化合物I3的人类味觉测试的结果见于下文。表2_3指示评定者感到6％蔗糖+25μM化合物I3的甜度与12％蔗糖溶液无显著差异(p＞0.05)。表3_3指示25μM化合
物I3单独使用时几乎没有或没有甜度。

[1204] 表2_3.评定者选作甜味剂的样品，n＝42(14名评定者，重复3次)。

[1205]样品 总计
12％蔗糖 18
6％蔗糖+25μM化合物I3 24
总计 42
12％蔗糖(p值) 0.441

[1206] 表3_3.评定者选作甜味剂的样品，n＝42(14名评定者，重复3次)。

[1207]样品 总计
1％蔗糖 36
LSB+25μM化合物I3 6
总计 42
所选1％蔗糖(p值) ＜0.001

[1208] 使用化合物B4的人类味觉测试的结果见于下文。表2_4指示评定者感到6％蔗糖+36.5μM化合物B4的甜度与10％蔗糖溶液无显著差异(p＞0.05)。表3_4指示36.5μM
化合物B4单独使用时几乎没有或没有甜度。

[1209] 表2_4.评定者选作甜味剂的样品，n＝26(13名评定者，重复2次)。

[1210]样品 总计
10％蔗糖 10
6％蔗糖+36.5μM化合物B4 16
总计 26
6％蔗糖+36.5μM化合物B4(p值) 0.327

[1211] 表3_4.评定者选作甜味剂的样品，n＝45(15名评定者，重复3次)。

[1212]样品 总计