一种双丙戊酸钠的制备方法

摘要

本发明涉及一种双丙戊酸钠的制备方法，包括如下步骤：首先将丙戊酸与丙戊酸钠溶于有机溶剂中，加热至30～60℃，搅拌反应1～5小时；然后降温至-10～-20℃，静置，析晶，得双丙戊酸钠。由于本发明所述制备方法采用了低温析晶工艺，因此所得产品质量好，纯度高，不必作进一步精制，即符合药用标准，此外，本发明所述制备方法操作简单，反应条件温和，无其它毒副产物生成，易于工业化生产。

权利要求

1.一种双丙戊酸钠的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）首先将丙戊酸与丙戊酸钠溶于有机溶剂中，加热至30～60℃，搅拌反应1～5小时；（2）然后降温至-10～-20℃，静置，析晶，得双丙戊酸钠，所述丙戊酸与丙戊酸钠的摩尔比为1:1,所述静置、析晶的时间为1～3小时。

2.根据权利要求1所述的一种双丙戊酸钠的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为丙酮。

说明书

一种双丙戊酸钠的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及药物合成技术领域，具体地说，涉及一种双丙戊酸钠的制备方法。

背景技术

[0002] 双丙戊酸钠是一种用于治疗癫痫、双相情感障碍和偏头痛的药物，其化学名称为二-（2-丙基戊酸）氢钠，分子式为C16H31NaO4，分子量为310.37。

[0003] 双丙戊酸钠是由等摩尔比的丙戊酸与丙戊酸钠组成的低聚体，该物质不仅具有与丙戊酸和丙戊酸钠相同的治疗性能，而且克服了丙戊酸和丙戊酸钠作为经典抗癫痫药物所具有的缺点：丙戊酸在常温下为液体，不易制成口服方便的固体制剂；丙戊酸钠极易吸潮，制成的药物制剂的稳定性差。

[0004] 目前，双丙戊酸钠已由美国雅培公司（ABBOTT）研制生产，其商品名为Depakote®，并先后在美国、加拿大、德国、菲律宾、法国、英国和印度等地上市。

[0005] 文献报道双丙戊酸钠的合成方法中，均是以丙戊酸钠或丙戊酸为起始原料，经过不同的合成路线，最终合成产品双丙戊酸钠。

[0006] 如雅培公司在其美国专利申请US4,988,731、US5,212,326中公开了一种丙戊酸钠低聚物的制备方法，是将166g丙戊酸钠与144g丙戊酸在丙酮中反应，反应温度为50℃，反应完毕，将混合物冷却到0℃，过滤、析晶，得到丙戊酸钠低聚物，收率为90%左右。该技术的缺点是，反应物在0℃进行过滤和析晶，导致其纯度低，给用药安全带来隐患。

[0007] Procos SpA公司在其美国专利申请US6,667,420中公开了一种双丙戊酸钠的制备方法，是将81.8g甲醇钠与437g丙戊酸在庚烷中反应，然后共沸除去甲醇，并在60-70℃过滤，得双丙戊酸钠，收率为88.3%。该技术的缺点是，反应过程中需要用到甲醇钠，甲醇钠遇水、潮湿空气、酸类、明火等能引起燃烧，其蒸气对呼吸道有强烈的刺激和腐蚀性，吸入后，可引起中枢抑制，对眼产生强烈刺激，可致失明，皮肤接触可致灼伤，对劳动保护的要求较高，因此不利于工业化大生产。此外，该技术得到的产品的纯度也较低。

[0008] 刘均洪,邱龙辉等人在中国发明专利CN101003476中公开了一种双丙戊酸钠的制备工艺，是在55℃-90℃下，将等摩尔比的丙戊酸与丙戊酸钠溶于适宜溶剂中，反应后减压蒸馏，直至无溶剂蒸出，收集白色固体，得到双丙戊酸钠。该技术的缺点是，产品提纯过程采用减压蒸馏工艺，得到的双丙戊酸钠的纯度仍然没有得到明显提高，因此用药安全仍然存在隐患。

发明内容

[0009] 针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种双丙戊酸钠的制备方法，该方法简单易行，易于工业化生产，且制备的双丙戊酸钠纯度高，不必作进一步的精制，即可符合药用标准。

[0010] 为实现上述目的，本发明提供以下技术方案：

[0011] 一种双丙戊酸钠的制备方法，包括如下步骤：首先将丙戊酸与丙戊酸钠溶于有机溶剂中，加热至30～60℃，搅拌反应1～5小时；然后降温至-10～-20℃，静置，析晶，得双丙戊酸钠。

[0012] 优选地，所述丙戊酸与丙戊酸钠的摩尔比为1:1.2～1.2:1。

[0013] 优选地，所述丙戊酸与丙戊酸钠的摩尔比为1:1。

[0014] 优选地，所述静置、析晶的时间为1～3小时。

[0015] 优选地，待温度降低-15℃，析晶，得到的双丙戊酸钠纯度最高。

[0016] 应当指出的是，本发明所述有机溶剂可选用本领域的技术人员所熟知的任意有机溶剂，如醇类溶剂乙醇、乙二醇、异丙醇、正丙醇、丙三醇、正丁醇等，酮类溶剂丙酮、丁酮、戊酮、环己酮等，烃类溶剂己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环己烷、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷等。优选地，所述有机溶剂为丙酮。

[0017] 本发明的有益效果：

[0018] （1）由于本发明所述制备方法采用了低温析晶工艺后，所得产品质量好，纯度高，不必作进一步精制，即符合药用标准；

[0019] （2）本发明所述制备方法操作简单，反应条件温和，无其它毒副产物生成，易于工业化生产。

具体实施方式

[0020] 以下通过具体实施方式进一步描述本发明。由于已经根据本发明优选的下述实施例描述了本发明，某些修饰和等价变化对于本领域的普通技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。

[0021] 实施例1

[0022] 在反应瓶中加入144g丙戊酸，丙酮1000ml，水浴加热至30℃，加入丙戊酸钠199.2g，溶解为无色溶液，搅拌反应1小时，滤液于-10℃条件下静置1小时，析晶，过滤，然后用丙酮适量冲洗，50℃烘干，得产品双丙戊酸钠。

[0023] 实施例2

[0024] 在反应瓶中加入172.8g丙戊酸，丁醇1000ml，水浴加热至60℃，加入丙戊酸钠166g，溶解为无色溶液，搅拌反应5小时，滤液于-20℃条件下静置3小时，析晶，过滤，用丁醇适量冲洗，45℃烘干，得产品双丙戊酸钠。

[0025] 实施例3

[0026] 在反应瓶中加入144g丙戊酸，己烷1000ml，水浴加热至40℃，加入丙戊酸钠166g，溶解为无色溶液，搅拌反应2小时，滤液于-13℃条件下静置2小时，析晶，过滤，用己烷适量冲洗，40℃烘干，得产品双丙戊酸钠。

[0027] 实施例4

[0028] 在反应瓶中加入158.4g丙戊酸，甲苯1000ml，水浴加热至50℃，加入丙戊酸钠166g，溶解为无色溶液，搅拌反应3小时，滤液于-16℃条件下静置1小时30分钟，析晶，过滤，用甲苯适量冲洗，50℃烘干，得产品双丙戊酸钠。

[0029] 实施例5

[0030] 在反应瓶中加入144g丙戊酸，三氯甲烷1000ml，水浴加热至50℃，加入丙戊酸钠182.6g，溶解为无色溶液，搅拌反应4小时，滤液于-18℃条件下静置2小时30分钟，析晶，