(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的制备方法转让专利
申请号 : CN201210493150.1
文献号 : CN102942496B
文献日 : 2014-06-11
发明人 : 顾菲
申请人 : 扬州工业职业技术学院
摘要 :
本发明公开了一种(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的制备方法。本发明以(S)-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺为原料，以碳酸二甲酯代替现有技术的甲醛为甲基化试剂，来制备(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺。且在此基础上，将其溶解于乙酸乙酯中，进一步制得(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺盐酸盐。本发明提供的上述制备方法在不增加成本的同时降低了环境污染，且简化了反应操作，并降低对设备的要求，易于工业化生产。
权利要求 :
1. 一种 (S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：以 (S)- 3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺为底物，以碳酸二甲酯为甲基化试剂，在缚酸剂的存在下，在有机溶剂中进行甲基化反应，获得所述(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺；
所述有机溶剂为丙酮或乙腈中的一种，所述缚酸剂为二异丙基乙胺和N,N-二甲基-4-氨基吡啶中的一种，反应温度为15~30℃。
说明书 :
(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺
的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种 (S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的制备方法，具体涉及(S)- 3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的双甲基化方法。
背景技术
[0002] (S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺是盐酸达泊西汀的游离碱，盐酸达泊西汀作为抗早泄药物已在多国上市。
[0003] 所涉及的(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺具有如下化学结构：
[0004]
[0005] 文献（J. Org. Chem. 2010, 75, 237～240; Tetrahedron: Asymm.2007,182099～2103及CN 101367739）报道其甲基化方法为甲酸和甲醛，该方法的缺点是甲醛的毒性较大，给劳动保护带来很大的压力，并产生大量含甲醛的废水。文献（中国新药杂志，
2008,17(24),2119～2121）的方法采用甲酸/多聚甲醛为甲基化试剂，虽然解决了投料过程中的甲醛污染和劳动保护问题，但反应过程中同样有大量甲醛溢出，且反应完成后形成大量含甲醛的废水，不利于环境保护。
2008,17(24),2119～2121）的方法采用甲酸/多聚甲醛为甲基化试剂，虽然解决了投料过程中的甲醛污染和劳动保护问题，但反应过程中同样有大量甲醛溢出，且反应完成后形成大量含甲醛的废水，不利于环境保护。
[0006] 碳酸二甲酯(dimethyl carbonate,DMC)，常温时是一种无色透明、略有气味、微甜3
的液体，熔点4℃，沸点90.1℃，密度1.069g/cm，难溶于水，但可以与醇、醚、酮等几乎所有的有机溶剂混溶。DMC毒性很低，在1992年就被欧洲列为无毒产品，是一种符合现代“清洁工艺”要求的环保型化工原料，价格低廉，广泛用作溶剂、甲基化试剂等。
的液体，熔点4℃，沸点90.1℃，密度1.069g/cm，难溶于水，但可以与醇、醚、酮等几乎所有的有机溶剂混溶。DMC毒性很低，在1992年就被欧洲列为无毒产品，是一种符合现代“清洁工艺”要求的环保型化工原料，价格低廉，广泛用作溶剂、甲基化试剂等。
发明内容
[0007] 本发明的目的在于以价廉、清洁易回收的碳酸二甲酯代替传统的甲醛或多聚甲醛为甲基化试剂，从而实现达泊西汀游离碱的绿色合成。
[0008] 本发明的其中一个目的是提供 (S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的制备方法，主要包含以下步骤：
[0009] 以 (S)- 3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺（式Ⅰ）为底物，以碳酸二甲酯（DMC）为甲基化试剂，在缚酸剂的存在下，在有机溶剂中进行甲基化反应，获得所述(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺（式Ⅱ）。
[0010]
[0011] 式Ⅰ 式Ⅱ[0012] 其中，所述有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、丁酮、乙腈、甲苯、四氢呋喃或二甲苯。更优选为丙酮。
[0013] 其中，所述缚酸剂优选为碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐。所述碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸锂、碳酸镁、碳酸钙、磷酸钾、磷酸钠。更优选地，所述缚酸剂为碳酸钠或碳酸钾。
[0014] 所述缚酸剂还可以使用三乙胺、二异丙基乙胺或N,N-二甲基-4-氨基吡啶。
[0015] 其中，所述(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的制备方法中，反应温度为15～100℃。优选地，反应温度为20～90℃。更优选地，反应温度为50～70℃。
[0016] 本发明的另一目的是在上述制备的(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的基础上，将其溶解于乙酸乙酯中，进一步地制得(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺盐酸盐（盐酸达泊西汀）。
[0017] 本发明采用的以碳酸二甲酯为甲基化试剂制备盐酸达泊西汀游离碱——(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺，(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺盐酸盐（盐酸达泊西汀）的方法，清洁环保、操作简便，对设备及劳动保护要求低，适合规模化生产。由于所采用的碳酸二甲酯价格低廉，且过量的碳酸二甲酯易回收利用，因此成本相对较低。
[0018] 为让本发明的上述和其它目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例作详细说明如下。
具体实施方式
[0019] 实施例1 (S)- 3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的制备
[0020] 消旋体3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺采用文献（中国新药杂志，2008，17(24)，2119～2121）的方法制备。
[0021] 将消旋体3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺(0.1mol)、L-(+)-酒石酸(0.25mol)加入到150mL水中加热回流至澄清透明，加入正丁醇20mL，继续回流20min，放冷至室温，析出白色固体，过滤，滤饼用50mL水+6mL正丁醇再结晶一次，所得白色结晶加入到氢氧化钠溶液(150mL,5%)中回流2h，放冷至室温，析出油状物，以甲苯萃取至水层无产物，所得(S)- 3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的甲苯溶液经饱和食盐水洗涤后直接用于下一步反应。
[0022] 实施例2 (S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的制备[0023] 将实施例1所得的(S)- 3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的甲苯溶液加入到500mL三口瓶中，加入碳酸二甲酯(0.15mol)、无水碳酸钾(0.1mol)，保温60～80℃至原料(S)- 3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺完全反应，过滤，滤饼以甲苯(15mL×2)洗涤，合并滤液，减压蒸干（过量的碳酸二甲酯亦一并蒸出，用于回收套用），所得油状物物即为(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺（8.07g），其化学结构及绝对构型通过成盐酸盐后确证。
[0024] 采用不同的溶剂、缚酸剂、反应温度，其结果见表1
[0025] 表1：不同反应条件下的甲基化反应结果
[0026]溶剂 缚酸剂 反应温度(℃) 收率(%)
N,N-二甲基甲酰胺 碳酸钠 70～90 82.34
丙酮 碳酸氢钠 60～80 79.83
丙酮 碳酸氢钠 30～40 6.21
乙腈 磷酸钠 50～70 80.79
二甲苯 三乙胺 80～100 83.47
丁酮 N,N-二甲基-4-氨基吡啶 20～30 81.55
四氢呋喃 碳酸钙 60～80 78.64
丁酮 碳酸镁 50～70 77.25
N,N-二甲基甲酰胺 碳酸钾 15~30 10.21
N,N-二甲基甲酰胺 碳酸氢钾 15~30 9.44
N,N-二甲基甲酰胺 碳酸锂 15~30 72.13
N,N-二甲基甲酰胺 磷酸钾 15~30 23.66
N,N-二甲基甲酰胺 N,N-二甲基-4-氨基吡啶 15~30 84.55
N,N-二甲基甲酰胺 二异丙基乙胺 15~30 81.38
丙酮 二异丙基乙胺 15~30 80.61
丙酮 N,N-二甲基-4-氨基吡啶 15~30 82.39
乙腈 二异丙基乙胺 15~30 84.33
乙腈 N,N-二甲基-4-氨基吡啶 15~30 86.17
丁酮 二异丙基乙胺 15~30 80.97
甲苯 二异丙基乙胺 15~30 67.29
甲苯 二异丙基乙胺 60~80 78.57
甲苯 无水碳酸钾 60~80 72.43
N,N-二甲基甲酰胺 碳酸钠 70～90 82.34
丙酮 碳酸氢钠 60～80 79.83
丙酮 碳酸氢钠 30～40 6.21
乙腈 磷酸钠 50～70 80.79
二甲苯 三乙胺 80～100 83.47
丁酮 N,N-二甲基-4-氨基吡啶 20～30 81.55
四氢呋喃 碳酸钙 60～80 78.64
丁酮 碳酸镁 50～70 77.25
N,N-二甲基甲酰胺 碳酸钾 15~30 10.21
N,N-二甲基甲酰胺 碳酸氢钾 15~30 9.44
N,N-二甲基甲酰胺 碳酸锂 15~30 72.13
N,N-二甲基甲酰胺 磷酸钾 15~30 23.66
N,N-二甲基甲酰胺 N,N-二甲基-4-氨基吡啶 15~30 84.55
N,N-二甲基甲酰胺 二异丙基乙胺 15~30 81.38
丙酮 二异丙基乙胺 15~30 80.61
丙酮 N,N-二甲基-4-氨基吡啶 15~30 82.39
乙腈 二异丙基乙胺 15~30 84.33
乙腈 N,N-二甲基-4-氨基吡啶 15~30 86.17
丁酮 二异丙基乙胺 15~30 80.97
甲苯 二异丙基乙胺 15~30 67.29
甲苯 二异丙基乙胺 60~80 78.57
甲苯 无水碳酸钾 60~80 72.43
[0027] 实施例3 (S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺盐酸盐（盐酸达泊西汀）的制备
[0028] 将实施例2中所得(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺-1(3.05g,10mmol)溶解于乙酸乙酯(16mL)中，缓慢滴加0.1mol.L 无水氯化氢的乙酸乙酯溶液至体系的pH值=2～3，加毕搅拌1h，析出白色固体，离心后倒出上层清液，继续加入乙酸乙酯(15mL)，搅拌后过滤，滤饼以乙酸乙酯(10mL)洗涤。M.p.=175.5～176.8℃,
20 -1 1 6
[ɑ] D=+127.2 ° (C=1g·mL ,CH3OH)。H NMR (DMSO-d ): 2.567(d,3H,J=4Hz,CH3) ,
2.845(d,3H,J=4Hz, CH3), 2.683～21757(m,1H,2-位CH2), 2.916～2.971(m,1H,2-位CH2), 3.655 ～ 3.712(m,1H,3- 位 CH), 4.101 ～ 4.149(m, 1H,3- 位 CH2), 4.713 ～
4.742(m,1H,1- 位 CH), 6.73(d,J=8 Hz,1H, 萘 环 -2- 位 CH), 7.31(t,1H,J=8Hz, 萘环-3-位CH), 7.43(d,1H,J=8Hz,萘环-4-位CH), 7.449～7.544(m,5H,萘环-6,7-位CH, 苯环-3,4-位CH), 7.660～7.674(m,2H,苯环-2-位CH), 7.84(d,1H,J=8Hz, 萘环-5-位CH), 8.07(d,1H, J=8Hz,萘环-8-位CH),11.54(s,1H,HCl)。
20 -1 1 6
[ɑ] D=+127.2 ° (C=1g·mL ,CH3OH)。H NMR (DMSO-d ): 2.567(d,3H,J=4Hz,CH3) ,
2.845(d,3H,J=4Hz, CH3), 2.683～21757(m,1H,2-位CH2), 2.916～2.971(m,1H,2-位CH2), 3.655 ～ 3.712(m,1H,3- 位 CH), 4.101 ～ 4.149(m, 1H,3- 位 CH2), 4.713 ～
4.742(m,1H,1- 位 CH), 6.73(d,J=8 Hz,1H, 萘 环 -2- 位 CH), 7.31(t,1H,J=8Hz, 萘环-3-位CH), 7.43(d,1H,J=8Hz,萘环-4-位CH), 7.449～7.544(m,5H,萘环-6,7-位CH, 苯环-3,4-位CH), 7.660～7.674(m,2H,苯环-2-位CH), 7.84(d,1H,J=8Hz, 萘环-5-位CH), 8.07(d,1H, J=8Hz,萘环-8-位CH),11.54(s,1H,HCl)。
[0029] 13C NMR (DMSO-d6)：29.68(2-位CH2), 41.51(-CH3), 39.52(-CH3), 64.56(3-位CH2), 67.28(1-位CH), 105.07(萘环-2-位CH), 120.29 (萘环-4-位CH), 121.90 (萘环-8-位CH), 124.89(萘环氧邻位季碳), 125.38(萘环-7-位CH), 126.25萘环-3-位CH), 126.64 (萘环-6-位CH), 127.52(萘环-5-位CH), 129.16(苯环-3-位CH),