一种用于人工皮肤的多孔硅橡胶薄膜转让专利

申请号 : CN201210490496.6

文献号 : CN102961786B

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发明人 : 夏和生吴军赵健罗高兴刘波徐瑞费国霞

申请人 : 中国人民解放军第三军医大学第一附属医院

摘要 :

一种用于人工皮肤的多孔硅橡胶薄膜及其制备方法,其特点是将硅橡胶前驱物、非溶剂或致孔剂、易挥发性溶剂按一定比例加入带有搅拌器和温度计的混合器中,在室温下搅拌10~20?min或超声200~300?W分散5~10?min,得到成膜液。将上述成膜液静置脱泡3~6?h或真空度为0.6~0.8?MPa脱泡20~50?min后在模板上旋涂或刮涂成膜,或在模具中流延成膜。然后将模板或模具,在温度25~60?°C放置2~60?min,液体胚膜中的溶剂挥发除去。除去溶剂的含有非溶剂或致孔剂的硅橡胶前驱物胚膜在温度100~150?°C固化成型。固化后的硅橡胶薄膜,经溶剂浸泡或抽提3~4天除去非溶剂或致孔剂,在浸泡或抽提过程中每天更换一次溶剂,制备得到多孔硅橡胶薄膜,多孔硅橡胶薄膜的孔径为500?nm~140?um,制得的多孔硅橡胶薄膜用于制作人工皮肤。

权利要求 :

1.一种多孔硅橡胶薄膜的制备方法,其特征在于,该多孔薄膜的起始原料由以下组分组成,按重量份计为:硅橡胶前驱物 20~40 份, 溶剂 35~80 份, 非溶剂或致孔剂 0.5~40份, 所述硅橡胶前驱物为医用级加成型液体硅橡胶,所述溶剂为易挥发性溶剂; 所述非溶剂或致孔剂难挥发,为凡士林、液体石蜡、烷基酚聚氧乙烯醚(OP-10)、聚乙二醇辛基苯基醚(乳化剂TX-10)、失水山梨醇脂肪酸酯(Span)、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯(Tween)、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、单硬脂酸甘油脂、淀粉、柠檬酸钠、卵磷脂、甲壳素、氯化钠或碳酸钙中的至少一种;

制备方法包括如下具体工艺步骤:

1)将硅橡胶前驱物20~40 份、非溶剂或致孔剂0.5~40份和溶剂35~80份加入带有搅拌器和温度计的混合器中,在室温下机械搅拌10~20 min或在超声200~300 W分散5~10 min,得到成膜液;

2)将上述成膜液静置脱泡3~6 h或真空度为0.6~0.8 MPa脱泡20~50 min;

3)将上述脱泡后的成膜液在模板上旋涂或刮涂成膜,液体胚膜厚度为100~1000 um,或在模具中流延成膜,液体胚膜的厚度为1~2 mm;

4)将步骤3)涂有液体胚膜的模板或装有液体胚膜的模具,在温度25~60 °C放置2~60 min,使液体胚膜中的溶剂挥发除去;

5)将步骤4)除去溶剂的含有非溶剂或致孔剂的硅橡胶前驱物胚膜在温度100~150 °C固化10~30 min成型,得到硅橡胶薄膜;

6)将步骤5)得到的硅橡胶薄膜在温度40~70 °C,经溶剂浸泡或抽提3~4天除去非溶剂或致孔剂,在浸泡或抽提过程中每天更换一次溶剂,再取出硅橡胶薄膜,烘干后得到孔径在微纳米尺寸范围内调节的多孔硅橡胶薄膜。

2.根据权利要求1所述的多孔硅橡胶薄膜的制备方法,其特征在于,所述溶剂为正己烷、正庚烷、正戊烷、正辛烷、正壬烷、甲苯或二甲苯中的任一种。

3.根据权利要求1或2所述的多孔硅橡胶薄膜的制备方法,其特征在于,所述非溶剂或致孔剂为凡士林、液体石蜡、Span-20、Tween-40、卵磷脂、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、柠檬酸钠或单硬脂酸甘油脂中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的的多孔硅橡胶薄膜的制备方法,其特征在于,所述模板或模具的材料为玻璃、聚四氟乙烯或聚酯中的任一种。

5.根据权利要求1所述的多孔硅橡胶薄膜的制备方法,其特征在于,所述医用加成型液体硅橡胶能在温度100~150 °C固化成型。

6.根据权利要求1所述的多孔硅橡胶薄膜的制备方法,其特征在于,所述多孔硅橡胶薄膜表面孔洞均匀分散,其平均孔径为500 nm~140 μm。

说明书 :

一种用于人工皮肤的多孔硅橡胶薄膜

技术领域

[0001] 本发明属于材料应用技术领域,具体涉及一种用于人工皮肤的多孔硅橡胶薄膜。

背景技术

[0002] 皮肤是人体最大的器官,是保护机体的天然屏障。对于严重的皮肤缺损病人,体液的大量流失和伤口感染是威胁患者生命的主要因素。制备一种具有一定强度、韧性,防水透气性能接近真实皮肤的人工皮肤显得尤为重要,能够减轻病人痛苦,挽救患者生命。
[0003] 医用硅橡胶,具有较高的耐温性、耐氧化、疏水性、柔软性、透过性、耐老化透明度高、生理惰性、与人体组织和血液不粘连、生物适应性好、无毒、无味、不致癌等一系列优良特性。已广泛运用于制备人工腹膜、人工指关节、软组织扩张器、人工皮肤等医用制品。
[0004] 世界上第一个商品化的人工皮肤是Yannas等人发明的。1977年,Yannas在专利US 4060081中,公开了一种无活性细胞的双层人工皮肤。下层由萃取牛的I型胶原蛋白(肌腱)及氨基多糖(硫酸软骨素)交联形成具有一定孔洞的支架,其孔径为30-120 um,孔隙率高达98%,可以允许组织细胞、巨噬细胞、淋巴球及血小管生成,该层与人体之间没有免疫排斥反应,不会在体液中溶解和降解;上层由无毒的硅橡胶薄膜组成,能够抵御外界细菌的侵2
入,控制伤口水气的蒸发,使整个人工皮肤的水蒸气透过率控制在0.1~1 mg/cm/hr。但是该人工皮肤在临床使用时也存在缺点:不能长期使用,力学强度较差,在治疗后期要将上层的硅橡胶移走,易感染并且额外增加了患者的痛苦;上层硅橡胶薄膜是致密膜,透气性达不到真实皮肤的水平。
[0005] 2009年,Woodroof等人专利US 2009/0232878 A1中描述了一种类似于Biobrane的双层人工皮肤。底层是具有均匀分布孔洞的针织尼龙网;上层是厚度为25 um的硅橡胶多孔膜,孔径约为0.75~1.05 mm,其孔洞是通过真空抽取的方法制得。其孔径和孔隙率均比Biobrane人工皮肤的大,能够对皮肤损伤处给予很好的保护。然而这种人工皮肤与Biorane一样,不能用于深Ⅲ度损伤,并且不能永久使用。硅橡胶薄膜的孔径太大,不能完全抵御住外界细菌侵入也起不到防水的效果。
[0006] 制备一种孔径合适并且可调控的多孔硅橡胶薄膜显得尤为重要。
[0007] 目前制备多孔聚合物材料的方法主要有:相分离法、核径迹法、填料破碎法、拉伸法、致孔剂滤出法和冷冻干燥法等。其中致孔剂滤出法工艺简单而被广泛应用。所用致孔剂可以是固体也可以是液体。
[0008] Jess Paul Fuller等人在专利US 6,900,055 B1中公开了一种用于细胞和组织生长的多孔硅橡胶制品的制备方法。先将硅橡胶前驱物和致孔剂机械混合,然后固化,最后除去致孔剂就得到了具有多孔结构的各种硅橡胶制品。其中致孔剂是经过研磨的无机金属盐,如金属卤化物、金属碳酸盐或金属碳酸氢盐等。所选的硅橡胶以室温固化为最佳,以防止在高温条件下致孔剂的分解。同时硅橡胶中也可以加入一些其他填料,如金属粉末或炭黑使制品具有导电性。
[0009] 用固体作致孔剂存在以下缺点:固体致孔剂的粒径不易达到纳米级,且粒径越小比表面积越大越容易团聚,不易制备具有小孔径的多孔硅橡胶制品。另一方面,在制备硅橡胶薄膜过程中成膜液的粘度要适当,固体致孔剂加入越多成膜液粘度肯定会越大,不易制备厚度薄孔隙率高的硅橡胶膜。
[0010] 用液体作致孔剂时,通过简单的机械式混合也不能使致孔剂均匀分散在基体中,需要在体系中加入乳化剂或表面活性剂,不至于分相。然而大多数情况下加入的第三组分不易除去且有些对生物体具有毒性。
[0011] Fabrice Axisa等人在U.S. Pat. No.2010/0075056 A1描述了一种制备多孔弹性体的方法,成功解决了上面的问题,能用于医用硅橡胶和聚氨酯弹性体多孔材料的制备。将液体硅橡胶前驱体和固化剂与致孔剂水、甘油或蜂蜜在真空条件下高速搅拌制备成均匀分散的乳液,然后通过旋涂成膜或刮涂成膜的方法成膜,待硅橡胶固化后除去致孔剂,得到孔径为2~5 um具有连通孔的多孔硅橡胶薄膜。然而这种制备工艺较为复杂,且搅拌转速过高产生热效应会提前使硅橡胶固化,固化后不易加工成相应形状的多孔硅橡胶制品。用该方法制备的多孔硅橡胶薄膜孔径太大,如果用于人工皮肤将起不到抵御外界细菌入侵的作用,伤口易感染。

发明内容

[0012] 针对现有用于人工皮肤的孔径太大不能有效抵御外界细菌入侵等问题,本发明提供一种用于人工皮肤的多孔硅橡胶薄膜。本发明用于人工皮肤的多孔硅橡胶薄膜孔径小,能有效抵御外界细菌的入侵,其制备方法具有工艺简单,能耗低,成本低,薄膜厚度容易控制的优点。
[0013] 一种用于人工皮肤的多孔硅橡胶薄膜,该多孔薄膜的起始原料由以下组分组成,按重量份计为:
[0014] 硅橡胶前驱物 20~40 份,
[0015] 溶剂 35~80 份,
[0016] 非溶剂或致孔剂 0.5~40份。
[0017] 所述硅橡胶前驱物为医用级加成型液体硅橡胶,所述溶剂为易挥发性溶剂,所述非溶剂或致孔剂难挥发。加成型液体硅橡胶是以含乙烯基聚有机硅氧烷作基础聚合物,含Si-H键的聚有机硅氧烷作交联剂,在铂催化剂作用下,交联固化而得。
[0018] 其制备方法包括如下工艺步骤:将硅橡胶前驱物20~40份、非溶剂或致孔剂0.5~40份和溶剂35~80份,加入带有搅拌器和温度计的混合器中,在室温下机械搅拌或超声分散,得到成膜液;采用溶剂挥发诱导相分离法成膜,制得孔径在微纳米尺寸范围内调节的多孔硅橡胶薄膜。
[0019] 所述的多孔硅橡胶薄膜,其制备方法包括如下具体工艺步骤:
[0020] 1)将硅橡胶前驱物20~40份,非溶剂或致孔剂0.5~40份,溶剂35~80份,加入带有搅拌器和温度计的混合器中,在室温下机械搅拌10~20 min或在超声200~300 W分散5~10 min,得到成膜液;
[0021] 2)将上述成膜液静置脱泡3~6 h或真空度为0.6~0.8 MPa脱泡20~50 min;
[0022] 3)将上述脱泡后的成膜液在模板上旋涂或刮涂成膜,液体胚膜厚度为100~1000 um,或在模具中流延成膜,液体胚膜的厚度为1~2 mm;
[0023] 4)将步骤3)涂有液体胚膜的模板或装有液体胚膜的模具,在温度25~60 °C放置2~60 min,使液体胚膜中的溶剂挥发除去;
[0024] 5)将步骤4)除去溶剂的含有非溶剂或致孔剂的硅橡胶前驱物胚膜在温度100~150 °C固化10~30 min成型,得到硅橡胶薄膜;
[0025] 6)将步骤5)得到的硅橡胶薄膜在温度40~70 °C,经溶剂浸泡或抽提3~4天除去非溶剂或致孔剂,在浸泡或抽提过程中每天更换一次溶剂,再取出硅橡胶薄膜,烘干后得到孔径在微纳米尺寸范围内调节的多孔硅橡胶薄膜。
[0026] 所述溶剂为正己烷、正庚烷、正戊烷、正辛烷、正壬烷、甲苯或二甲苯中的至少一种。
[0027] 所述非溶剂或致孔剂为凡士林、液体石蜡、烷基酚聚氧乙烯醚(OP-10)、聚乙二醇辛基苯基醚(乳化剂TX-10)、失水山梨醇脂肪酸酯(Span)、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯(Tween)、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、单硬脂酸甘油脂、淀粉、柠檬酸钠、卵磷脂、甲壳素、氯化钠或碳酸钙中的至少一种。
[0028] 所述非溶剂或致孔剂为凡士林、液体石蜡、Span-20(山梨糖醇酐单月桂酸酯)、Tween-40(聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯)、卵磷脂、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、柠檬酸钠或单硬脂酸甘油脂中的至少一种。
[0029] 所述模板或模具的材料为玻璃、聚四氟乙烯或聚酯中的任一种。
[0030] 所述医用加成型液体硅橡胶能在温度100~150 °C固化成型。
[0031] 所述多孔硅橡胶薄膜表面孔洞均匀分散,其平均孔径为500 nm~140 μm。
[0032] 本发明具有如下优点:
[0033] 1)本发明采用溶剂挥发诱导相分离成膜,非溶剂或致孔剂滤出法成孔,得到的多孔硅橡胶薄膜孔径分布均匀且可调。
[0034] 2)本发明的多孔硅橡胶薄膜的制备工艺简单,能耗低,薄膜厚度容易控制。
[0035] 3)本发明的多孔硅橡胶薄膜的制备过程中不产生废气废液,对环境友好。
[0036] 4)本发明的多孔硅橡胶薄膜表面孔洞的平均孔径为500 nm~140 μm,孔径小,用于人工皮肤能抵御外界细菌的入侵,伤口不易感染。

附图说明

[0037] 图1为实施例1制备的多孔硅橡胶薄膜扫描电子显微镜照片;
[0038] 图2为实施例2制备的多孔硅橡胶薄膜光学电子显微镜照片;
[0039] 图3为实施例3制备的多孔硅橡胶薄膜扫描电子显微镜照片;
[0040] 图4为实施例4制备的多孔硅橡胶薄膜光学电子显微镜照片;
[0041] 图5为实施例5制备的多孔硅橡胶薄膜扫描电子显微镜照片;
[0042] 图6为实施例6制备的多孔硅橡胶薄膜扫描电子显微镜照片;
[0043] 图7为实施例7制备的多孔硅橡胶薄膜扫描电子显微镜照片;
[0044] 图8为实施例8制备的多孔硅橡胶薄膜光学电子显微镜照片。

具体实施方式

[0045] 以下实施例中所用的医用级加成型液体硅橡胶可从市场上购得,如道康宁SILASTIC® Q7-4840 BioMedical Grade Liquid Silicone Rubber Parts A and B,或深圳凯沃特有机硅材料有限公司生产的医用级加成型液体硅橡胶,其它试剂也均从市场上购买。
[0046] 实施例1
[0047] 将25 g医用级加成型液体硅橡胶、5 g液体石蜡和2 g Span-80加入68 g正己烷中,室温下搅拌20 min得到成膜液,静置脱泡3 h。用涂膜器将成膜液涂在聚四氟乙烯板上,厚度为800 um,并放置在25 °C环境中40 min,溶剂挥发导致相分离。然后将聚四氟乙烯板放入100 °C烘箱中,硅橡胶前驱物固化20 min成型。将固化后的含有液体石蜡和Span-80的硅橡胶薄膜浸泡在65 °C正己烷中3天,每天更换一次溶剂。3天后取出硅橡胶薄膜,依次浸泡在乙醇和去离子水中,烘干后得到多孔硅橡胶薄膜。制得的多孔硅橡胶薄膜表面结构如图1所示,硅橡胶薄膜表面孔洞均匀分散,孔径约为500 nm。
[0048] 实施例2
[0049] 将20 g医用级加成型液体硅橡胶、2 g Span-20加入78 g正戊烷中,室温下超声200 W分散5 min得到成膜液,静置脱泡6 h。取4 g成膜液旋涂于玻璃板上,转速600 rpm,厚度为100 um,并放置在60 °C环境中2 min,溶剂挥发导致相分离。然后将玻璃板板放入120 °C烘箱中,硅橡胶前驱物固化15 min成型。将固化后的含有Span-20的硅橡胶薄膜浸泡在40 °C正戊烷中4天,每天更换一次溶剂。4天后取出硅橡胶薄膜,依次浸泡在乙醇和去离子水中,烘干后得到多孔硅橡胶薄膜。制得的多孔硅橡胶薄膜表面结构如图
2所示,孔径约为800 nm。
[0050] 实施例3
[0051] 将25 g医用级加成型液体硅橡胶、0.5 g Tween-40加入80 g正庚烷中,室温下搅拌10 min得到成膜液,真空度为0.6 MPa脱泡20 min。用涂膜器在聚酯板上涂膜,厚度为500 um,并放置在25 °C环境中30 min,溶剂挥发导致相分离。然后将聚酯板放入100 °C烘箱中,硅橡胶前驱物固化20 min成型。将固化后的含有Tween-40的硅橡胶薄膜浸泡在65 °C正庚烷中4天,每天更换一次溶剂。4天后取出硅橡胶薄膜,依次浸泡在乙醇和去离子水中,烘干后得到多孔硅橡胶薄膜。制得的多孔硅橡胶薄膜表面结构如图3所示,硅橡胶薄膜表面孔洞均匀分散,孔径约为1 um。
[0052] 实施例4
[0053] 将30 g医用级加成型液体硅橡胶、5 g凡士林加入60 g正辛烷中,室温下超声300 W分散10 min得到成膜液,真空度为0.8 MPa脱泡20 min。用涂膜器在聚四氟乙烯板上涂膜,厚度为500 um,并放置在60 °C环境中10 min,溶剂挥发导致相分离。然后将聚四氟乙烯板放入150 °C烘箱中,硅橡胶前驱物固化10 min成型。将固化后的含有凡士林的硅橡胶薄膜浸泡在70 °C正辛烷中3天,每天更换一次溶剂。3天后取出硅橡胶薄膜,依次浸泡在乙醇和去离子水中,烘干后得到多孔硅橡胶薄膜。制得的多孔硅橡胶薄膜表面结构如图4所示,孔径约为6 um。
[0054] 实施例5
[0055] 将40 g医用级加成型液体硅橡胶、20 g液体石蜡加入40 g甲苯中,室温下搅拌20 min得到成膜液,静置5 h脱泡。用涂膜器在聚酯板上涂膜,厚度为800 um,并放置在60 °C环境中20 min,溶剂挥发导致相分离。然后将聚酯板放入100 °C烘箱中,硅橡胶前驱物固化20 min成型。将固化后的含有液体石蜡的硅橡胶薄膜浸泡在60 °C甲苯中4天,每天更换一次溶剂。4天后取出硅橡胶薄膜,依次浸泡在乙醇和去离子水中,烘干后得到多孔硅橡胶薄膜。制得的多孔硅橡胶薄膜表面结构如图5所示,孔径约为20 um。
[0056] 实施例6
[0057] 将25 g医用级加成型液体硅橡胶、40 g液体石蜡加入35 g正己烷中,室温下超声250 W分散8 min得到成膜液,静置4 h脱泡。用涂膜器在聚四氟乙烯板上涂膜,厚度为800 um,并放置在25 °C环境中30 min,溶剂挥发导致相分离。然后将聚四氟乙烯板放入
150 °C烘箱中,硅橡胶前驱物固化10 min成型。将固化后的含有液体石蜡的硅橡胶薄膜在50 °C正己烷中抽提4天。4天后取出硅橡胶薄膜,依次浸泡在乙醇和去离子水中,烘干后得到多孔硅橡胶薄膜。制得的多孔硅橡胶薄膜表面结构如图6所示,孔径约为25 um。
[0058] 实施例7
[0059] 将25 g医用级加成型液体硅橡胶、20 g液体石蜡加入55 g正己烷中,室温下搅拌20 min得到成膜液,静置3 h脱泡。将溶液倒入聚四氟乙烯模具中流延成膜,厚度为1200 um,并放置在25 °C环境中60 min,溶剂挥发导致相分离。然后将聚四氟乙烯模具放入
130 °C烘箱中,硅橡胶前驱物固化30 min成型。将固化后的含有液体石蜡的硅橡胶薄膜
70 °C正己烷中抽提3天。3天后取出硅橡胶薄膜,依次浸泡在乙醇和去离子水中,烘干后得到多孔硅橡胶薄膜。制得的多孔硅橡胶薄膜表面结构如图7所示,孔径约为140 um。
[0060] 实施例8
[0061] 将25 g医用级加成型液体硅橡胶、2 g卵磷脂加入73 g正己烷中,室温下超声300 W分散10 min得到成膜液,真空度为0.7 MPa脱泡40 min。用涂膜器在聚四氟乙烯板上涂膜,厚度为600 um,并放置在25 °C环境中40 min,溶剂挥发导致相分离。然后将聚四氟乙烯板放入130 °C烘箱中,硅橡胶前驱物固化20 min成型。将固化后的含有卵磷脂的硅橡胶薄膜浸泡在65 °C正己烷中4天,每天更换一次溶剂。4天后取出硅橡胶薄膜,依次浸泡在乙醇和去离子水中,烘干后得到多孔硅橡胶薄膜。制得的多孔硅橡胶薄膜表面结构如图8所示,孔径约为800 nm。
[0062] 实施例9
[0063] 将25 g医用级加成型液体硅橡胶、1.5 g十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)加入60 g正己烷中,室温下搅拌10 min得到成膜液,静置3 h脱泡。用涂膜器在聚四氟乙烯板上涂膜,厚度为700 um,并放置在25 °C环境中30 min,溶剂挥发导致相分离。然后将聚四氟乙烯板放入100 °C烘箱中,硅橡胶前驱物固化20 min成型。将固化后的含有十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)的硅橡胶薄膜浸泡在65 °C正己烷中4天,每天更换一次溶剂。4天后取出硅橡胶薄膜,依次浸泡在乙醇和去离子水中,烘干后得到多孔硅橡胶薄膜。
[0064] 实施例10
[0065] 将30 g医用级加成型液体硅橡胶、2 g单硬脂酸甘油脂加入80 g正己烷中,室温下搅拌15 min得到成膜液,静置4h脱泡。将溶液倒入聚四氟乙烯模具中流延成膜,厚度为1 mm,并放置在60 °C环境中10 min,溶剂挥发导致相分离。然后将聚四氟乙烯模具放入
100 °C烘箱中,硅橡胶前驱物固化20 min成型。将固化后的含有单硬脂酸甘油脂的硅橡胶薄膜浸泡在55 °C正己烷中4天,每天更换一次溶剂。4天后取出硅橡胶薄膜,依次浸泡在乙醇和去离子水中,烘干后得到多孔硅橡胶薄膜。
[0066] 实施例11
[0067] 将30 g医用级加成型液体硅橡胶、10 g柠檬酸钠粉末加入60 g正己烷中,室温下超声300 W分散10 min成膜液,真空度为0.8 MPa脱泡50 min。将所得溶液倒入聚四氟乙烯模具中流延成膜,厚度为2 mm,并放置在30 °C环境中60 min,溶剂挥发导致相分离。然后将聚四氟乙烯模具放入130 °C烘箱中,硅橡胶前驱物固化20 min成型。将固化后的含有柠檬酸钠的硅橡胶薄膜浸泡在40 °C水中4天,每天更换一次溶剂。4天后取出硅橡胶薄膜,烘干后得到多孔硅橡胶薄膜。