非核苷类逆转录酶抑制剂

摘要

式I的杂芳族化合物：，（I）是HIV逆转录酶抑制剂，其中R1，R2，R3，R4和R5如本文所定义。式I化合物及其药学上可接受的盐用于抑制HIV逆转录酶，预防和治疗HIV感染，及预防，延缓发作或进展，以及治疗AIDS。化合物及其盐可以用作药物组合物中的成分，任选地与其它抗病毒药，免疫调节剂，抗生素或疫苗组合。

权利要求

1.式II的化合物，或其药学上可接受的盐：其中：

1 2

X 和X 各自独立地是：(2) C1-4烷基，

(3) C1-4卤代烷基，(9) 卤素，

(10) CN，

2 3

R 和R 各自独立地是：(1) H，

(2) C1-4烷基，

(3) C1-4卤代烷基，(14) 卤素，

5

R 是C1-4烷基。

2.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：

1 2

X 和X 各自独立地是：(1) C1-4烷基，

(2) C1-4氟烷基，(4) 卤素，

(5) CN，

2

R 是：

(1) C1-4烷基，

(2) C1-4氟烷基，(5) 卤素；

3

R 是：

(1) H，

(2) C1-4烷基，

(3) C1-4卤代烷基，(6) 卤素；及

5

R 是C1-3烷基。

3.根据权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中化合物是式III的化合物：。

5

4.根据权利要求3的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R 是CH3或CH2CH3。

3

5.根据权利要求4的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R 是H。

6.根据权利要求1的式II的化合物，其中化合物选自：及其药学上可接受的盐。

7.药物组合物，包含有效量的根据权利要求1至6中任何一项的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。

8.根据权利要求1至6中任何一项的化合物，或其药学上可接受的盐在制备用于在需要其的受试者中预防或治疗HIV感染或预防，治疗或延缓AIDS的发作的药物中的用途。

9.化合物

或其药学上可接受的盐。

10.药物组合物，包含有效量的根据权利要求9的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。

11.根据权利要求9的化合物，或其药学上可接受的盐在制备用于在需要其的受试者中预防或治疗HIV感染或预防，治疗或延缓AIDS的发作的药物中的用途。

12.根据权利要求9的化合物，或其药学上可接受的盐，与至少一种选自HIV蛋白酶抑制剂，HIV整合酶抑制剂，非核苷类HIV逆转录酶抑制剂，核苷类HIV逆转录酶抑制剂，HIV融合抑制剂和HIV进入抑制剂的其它HIV抗病毒剂组合在制备用于在需要其的受试者中预防或治疗HIV感染或预防，治疗，或延缓AIDS的发作的药物中的用途。

13.化合物

。

14.下式化合物的药学上可接受的盐。

15.药物组合物，包含有效量的根据权利要求13的化合物，和药学上可接受的载体。

16.根据权利要求13的化合物在制备用于在需要其的受试者中预防或治疗HIV感染或预防，治疗或延缓AIDS的发作的药物中的用途。

17.根据权利要求13的化合物与至少一种选自HIV蛋白酶抑制剂，HIV整合酶抑制剂，非核苷类HIV逆转录酶抑制剂，核苷类HIV逆转录酶抑制剂，HIV融合抑制剂和HIV进入抑制剂的其它HIV抗病毒剂组合在制备用于在需要其的受试者中预防或治疗HIV感染或预防，治疗，或延缓AIDS的发作的药物中的用途。

18.药物组合物，包含有效量的根据权利要求14的药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。

19.根据权利要求14的药学上可接受的盐在制备用于在需要其的受试者中预防或治疗HIV感染或预防，治疗或延缓AIDS的发作的药物中的用途。

20.根据权利要求14的药学上可接受的盐，与至少一种选自HIV蛋白酶抑制剂，HIV整合酶抑制剂，非核苷类HIV逆转录酶抑制剂，核苷类HIV逆转录酶抑制剂，HIV融合抑制剂和HIV进入抑制剂的其它HIV抗病毒剂组合在制备用于在需要其的受试者中预防或治疗HIV感染或预防，治疗，或延缓AIDS的发作的药物中的用途。

说明书

非核苷类逆转录酶抑制剂

技术领域

[0001] 本发明涉及某些3-(任选取代的芳香族和脂肪族烃基氧基)-1-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基])-吡啶-2(1H)-酮化合物，及其在抑制HIV逆转录酶，预防HIV感染和HIV复制，治疗HIV感染和HIV复制，预防AIDS，治疗AIDS，和延缓AIDS的发作和/或进展中的用途。

背景技术

[0002] 被称为人类免疫缺陷病毒（HIV）的逆转录病毒，特别是被称为HIV 1-型（HIV-1）和2-型（HIV-2）的病毒株，在病因学上与被称为获得性免疫缺陷综合症（AIDS）的免疫抑制性疾病相关联。HIV血清学阳性的个体最初是无症状的，但在患AIDS后通常发展为AIDS相关综合症（ARC）。感染的个体表现出严重的免疫抑制，这使得他们非常容易感染而变得衰弱，最终导致致命的机会性感染。宿主细胞中HIV的复制需要将病毒基因组整合到宿主细胞的DNA中。由于HIV是一种逆转录病毒，HIV的复制循环需要通过称为逆转录酶（RT）的酶将病毒RNA的基因组转录为DNA。

[0003] 逆转录酶有三种已知的酶功能：酶作为RNA-依赖的DNA聚合酶，作为核糖核酸酶，和作为DNA-依赖的DNA聚合酶。在它作为RNA-依赖的DNA聚合酶的作用中，RT转录病毒RNA的单链DNA拷贝。作为核糖核酸酶，RT破坏原始的病毒RNA并释放刚刚从原始RNA产生的DNA。作为DNA-依赖的DNA聚合酶，RT使用第一个DNA链为模板，生成第二个互补DNA链。两股链形成双链DNA，其被整合酶整合到宿主细胞的基因组中。

[0004] 已知抑制HIV RT酶功能的化合物能够抑制感染细胞中的HIV复制。这些化合物用于预防或治疗人类的HIV感染。在已批准用于治疗HIV感染和AIDS的化合物中有RT抑制剂3'-叠氮-3'-脱氧胸苷（AZT），2',3'-双脱氧肌苷（ddI），2',3'-二脱氧胞苷（ddC），d4T，3TC，奈韦拉平，地拉夫定，依法韦仑，阿巴卡韦，恩曲他滨和替诺福韦。

[0005] 虽然前述各个药物治疗HIV感染和AIDS是有效的，仍然需要开发另外的HIV抗病毒的药物，包括其它RT抑制剂。一个特殊问题是对已知抑制剂具有抗药性的突变HIV株的发展。使用RT抑制剂治疗AIDS往往导致对抑制剂不敏感（less sensitive）的病毒的产生。这种抗药性通常是pol基因的逆转录酶段发生突变的结果。持续使用抗病毒化合物预防HIV感染将不可避免地导致新的HIV耐药株的出现。因此，特别需要对突变的HIV株有效的新RT抑制剂。

[0006] 以下文献是感兴趣的背景技术：

[0007] Clemo等人在J. Chem. Soc. 1954, pp. 2693-2702中公开了4-氧代-3-(2-吡啶基)吡啶啉（4-oxo-3-(2-pyridyl)pyridocoline）系的某些衍生物，特别是公开了6-甲基-6'-苯氧基-2,2'-亚甲基联吡啶。

[0008] Sweeney等人在Bioorganic & Medicinal Chem. Letters 2008, 卷18, pp.4348-4351中公开了一系列被认为是HIV逆转录酶的非核苷抑制剂的三唑啉酮化合物。

[0009] WO 2001/034578公开了某些取代的唑类化合物（包括，例如，某些咪唑类和苯并咪唑类），具有抗幽门螺杆菌活性。特别地，WO '578公开了1- [(3-甲基-4 -苯氧基-2 -吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑（见第40页化合物91）。

[0010] WO 2004/085406和相应的US 7189718公开了某些作为逆转录酶抑制剂的苄基哒嗪酮。

[0011] WO 2005/102989 和相应的US 7166738公开了某些N-苯基-2 -苯乙酰胺是非核苷类逆转录酶抑制剂。

[0012] WO 2006/067587公开了某些二芳基醚衍生物是逆转录酶的调节剂。

[0013] WO 2007/045572和WO 2007/045573公开了某些作为非核苷类逆转录酶抑制剂的2-(2-苯氧基苯基) N-苯基乙酰胺。

[0014] WO 2008/076225公开了某些作为HIV逆转录酶抑制剂的吲唑，苯并三唑和相关的双环化合物。

[0015] WO 2009/067166公 开 了某 些 芳 氧 基，环 烷 氧 基，和杂 环 氧 基 吡啶（heterocyclyloxy-pyridines）和相关化合物。所述化合物是适用于，例如，治疗HIV感染的HIV逆转录酶抑制剂。公开的化合物中某些是3-(3,5-二取代苯氧基)-1-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基)-4-(取代的)吡啶-2(1H)酮类。

[0016] US 2004/0192704公开了某些3-(苯氧基)苄基取代的5元三唑酮，噁二唑酮，和噻二唑酮。公开的化合物是用于治疗或预防HIV介导的疾病的非核苷类逆转录酶抑制剂。

[0017] US 2007/0021442和WO 2007/015812公开了某些取代的芳香族化合物。该化合物是适用于，例如，治疗HIV感染的HIV逆转录酶抑制剂。

[0018] 发明概述

[0019] 本发明涉及某些3-(任选取代的苯氧基)-1-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基])-吡啶-2(1H)-酮化合物，及其在抑制HIV逆转录酶，预防HIV感染，治疗HIV感染，及预防，治疗和延缓AIDS和/或ARC的发作或进展中的用途。更具体地，本发明包括式I化合物及其药学上可接受的盐：

[0020]

[0021] 其中：

[0022] R1是C1-10烷基，CycA，或AryA；

[0023] CycA是C3-8环烷基，其中环烷基任选地被1至4个取代基取代，每个取代基独立地是卤素，C1-6烷基，OH，O-C1-6烷基，C1-6卤代烷基，或O-C1-6卤代烷基；

[0024] AryA是任选被总共1至6个取代基取代的芳基，其中：

[0025] (i) 零到6个取代基各自独立地为：

[0026] (1) C1-6烷基，

[0027] (2) C1-6卤代烷基，

[0028] (3) 被1至3个取代基取代的C1-6烷基，每个取代基独立地是OH，O-C1-6烷基，O-C1-6A B A B A A A A A A B卤代烷基，CN，NO2，N(R)R，C(O)N(R)R，C(O)R，CO2R，SR，S(O)R，S(O)2R，S(O)2N(R)R，A B A B A B A A B A B A A B
N(R)C(O)R，N(R)CO2R，N(R)S(O)2R，N(R)S(O)2N(R)R，OC(O)N(R)R，N(R)C(O)N(R)R，A A B
或N(R)C(O)C(O)N(R)R，

[0029] (4) C2-6烯基，

[0030] (5) 被1至3个取代基取代的C2-6烯基，每个取代基独立地是OH，O-C1-6烷基，O-C1-6A B A B A A A A A A B卤代烷基，CN，NO2，N(R)R，C(O)N(R)R，C(O)R，CO2R，SR，S(O)R，S(O)2R，S(O)2N(R)R，A B A B A B A A B A B A A B
N(R)C(O)R，N(R)CO2R，N(R)S(O)2R，N(R)S(O)2N(R)R，OC(O)N(R)R，N(R)C(O)N(R)R，A A B
或N(R)C(O)C(O)N(R)R，

[0031] (6) C2-6炔基，

[0032] (7) 被1至3个取代基取代的C2-6炔基，每个取代基独立地是OH，O-C1-6烷基，O-C1-6A B A B A A A A A A B卤代烷基，CN，NO2，N(R)R，C(O)N(R)R，C(O)R，CO2R，SR，S(O)R，S(O)2R，S(O)2N(R)R，A B A B A B A A B A B A A B
N(R)C(O)R，N(R)CO2R，N(R)S(O)2R，N(R)S(O)2N(R)R，OC(O)N(R)R，N(R)C(O)N(R)R，A A B
或N(R)C(O)C(O)N(R)R，

[0033] (8) O-C1-6烷基，

[0034] (9) O-C1-6卤代烷基，

[0035] (10) OH，

[0036] (11) 卤素，

[0037] (12) CN，

[0038] (13) NO2，

[0039] (14) N(RA)RB，

[0040] (15) C(O)N(RA)RB，

[0041] (16) C(O)RA，

[0042] (17) C(O)-C1-6卤代烷基，

[0043] (18) C(O)ORA，

[0044] (19) O C(O)N(RA)RB，

[0045] (20) SRA，

[0046] (21) S(O)RA，

[0047] (22) S(O)2RA，

[0048] (23) S(O)2N(RA)RB，

[0049] (24) N(RA)S(O)2RB，

[0050] (25) N(RA)S(O)2N(RA)RB，

[0051] (26) N(RA)C(O)RB，

[0052] (27) N(RA) C(O)N(RA)RB

[0053] (28) N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB，或

[0054] (29) N(RA)C(O)2RB，和

[0055] (ii) 零到2个取代基各自独立地为：

[0056] (1) CycQ，

[0057] (2) AryQ，

[0058] (3) HetQ，

[0059] (4) HetR，

[0060] (5) J-CycQ，

[0061] (6) J-AryQ，

[0062] (7) J-HetQ，

[0063] (8) J-HetR，

[0064] (9) CycQ，AryQ，HetQ，HetR，J-CycQ，J-AryQ，J-HetQ，或J-HetR取代的C1-6烷基，[0065] (10) CycQ，AryQ，HetQ，HetR，J-CycQ，J-AryQ，J-HetQ，或J-HetR取代的C2-6烯基，或

[0066] (11) CycQ，AryQ，HetQ，HetR，J-CycQ，J-AryQ，J-HetQ，或J-HetR取代的C2-6炔基；

[0067] 每个CycQ独立地是C3-8环烷基或C5-8环烯基，其中环烷基或环烯基任选被1至4个取代基取代，每个取代基独立地是卤素，C1-6烷基，OH，O-C1-6烷基，C1-6卤代烷基，或O-C1-6卤代烷基；

[0068] 每个AryQ独立地是苯基或萘基，其中苯基或萘基任选被1至5个取代基取代，每个取代基独立地是卤素，CN，NO2，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，OH，O-C1-6烷基，O-C1-6卤代烷基，A B A B A A A A A A B A BN(R)R，C(O)N(R)R，C(O)R，CO2R，SR，S(O)R，SO2R，SO2N(R)R，或SO2N(R)C(O)R ；

[0069] 每个HetQ独立地是任选被1至4个取代基取代的杂芳基，每个取代基独立地是卤A B A B A素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，OH，O-C1-6烷基，O-C1-6卤代烷基，N(R)R，C(O)N(R)R，C(O)R，A A A A B A B
CO2R，SO2R，N(R)C(O)N(R)R，或N(R)CO2R ；

[0070] 每个HetR独立地是4-至7-元，饱和或不饱和的，非芳香族杂环（例如，单不饱和的杂环），含有至少一个碳原子和1至4个独立地选自N，O和S的杂原子，其中每个S任选地被氧化为S(O)或S(O)2，并且其中饱和或不饱和的杂环任选被1至4个取代基取代，每个取代基独立地是卤素，CN，C1-6烷基，OH，氧代，O-C1-6烷基，C1-6卤代烷基，O-C1-6卤代烷基，A B A A AC(O)N(R)R，C(O)R，CO2R，或SO2R ；

[0071] 每个J独立地是：

[0072] (i) O，

[0073] (ii) S，

[0074] (iii) S(O)，

[0075] (iv) S(O)2，

[0076] (v) O-C1-6亚烷基，

[0077] (vi) S-C1-6亚烷基，

[0078] (vii) S(O)-C1-6亚烷基，

[0079] (viii) S(O)2-C1-6亚烷基，

[0080] (ix) N(RA)，或

[0081] (x) N(RA)-C1-6亚烷基；

[0082] R2和R3各自独立地为：

[0083] (1) H，

[0084] (2) C1-6烷基，

[0085] (3) C1-6卤代烷基，

[0086] (4) 被1至3个取代基取代的C1-6烷基，每个取代基独立地是OH，O-C1-6烷基，O-C1-6A B A B A A A A A A B卤代烷基，CN，NO2，N(R)R，C(O)N(R)R，C(O)R，CO2R，SR，S(O)R，S(O)2R，S(O)2N(R)R，A B A B A B A A B A B A A B
N(R)C(O)R，N(R)CO2R，N(R)S(O)2R，N(R)S(O)2N(R)R，OC(O)N(R)R，N(R)C(O)N(R)R，A A B
或N(R)C(O)C(O)N(R)R，

[0087] (5) O-C1-6烷基，其中烷基任选被OH，O-C1-6烷基，O-C1-6卤代烷基，CN，N(RA)RB，C(O)A B A A A A A A BN(R)R，C(O)R，CO2R，SR，S(O)R，S(O)2R，或S(O)2N(R)R 取代，

[0088] (6) O-C1-6卤代烷基，

[0089] (7) 卤素，

[0090] (8) CN，

[0091] (9) NO2，

[0092] (10) N(RA)RB，

[0093] (11) C(O)N(RA)RB，

[0094] (12) C(O)RA，

[0095] (13) C(O)-C1-6卤代烷基，

[0096] (14) C(O)ORA，

[0097] (15) OC(O)RA，

[0098] (16) OC(O)N(RA)RB，

[0099] (17) SRA，

[0100] (18) S(O)RA，

[0101] (19) S(O)2RA，

[0102] (20) S(O)2N(RA)RB，

[0103] (21) N(RA)S(O)2RB，

[0104] (22) N(RA)S(O)2N(RA)RB，

[0105] (23) N(RA)C(O)RB，

[0106] (24) N(RA)C(O)N(RA)RB，

[0107] (25) N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB，

[0108] (26) N(RA)CO2RB，

[0109] (27) N(RC)RD，

[0110] (28) C(O)N(RC)RD，

[0111] (29) OC(O)N(RC)RD，

[0112] (30) S(O)2N(RC)RD，

[0113] (31) N(RA)S(O)2N(RC)RD，

[0114] (32) N(RA)C(O)N(RC)RD，

[0115] (33) N(RA)C(O)-C(O)N(RC)RD，

[0116] (34) C3-8环烷基，

[0117] (35) O-C3-8环烷基，

[0118] (36) AryX，或

[0119] (37) HetX；

[0120] 其中AryX独立地具有与AryQ相同的定义，并且HetX独立地具有与HetQ相同的定义；

[0121] R4是H，C1-6烷基，AryZ，HetZ，卤素，CN，或C1-6氟烷基；

[0122] AryZ独立地具有与AryQ相同的定义；

[0123] HetZ独立地具有与HetQ相同的定义；

[0124] R5是H或C1-6烷基；

[0125] 每个芳基独立地是 (i) 苯基，(ii) 9-或10-元的双环，稠合碳环环系，其中至少一个环是芳香族的，或 (iii) 11-至14-元的三环，稠合碳环环系，其中至少一个环是芳香族的；

[0126] 每个杂芳基独立地是 (i) 5-或6-元杂芳环，含有1至4个独立地选自N，O和S的杂原子，其中每个N任选是氧化物的形式，或 (ii) 9-或10-元杂双环，稠合环系，含有1至6个独立地选自N，O和S的杂原子，其中环中的一个或两个含有杂原子中的一个或多个，至少一个环是芳香族的，每个N任选是氧化物的形式，并且每个在非芳香族环中的S任选是S(O)或S(O)2；

[0127] 每个RA独立地是H或C1-6烷基；

[0128] 每个RB独立地是H或C1-6烷基；及

[0129] 每对RC和RD与它们同时连接的氮共同形成4-至7-元饱和的或不饱和的，非芳C D香族的环（例如，单不饱和的环），其任选含有与R 和R 连接的N以外的杂原子，其中另外的杂原子选自N，O和S；其中所述环任选被1或2个取代基取代，每个取代基独立地是C1-6烷A A A B A
基，C(O)R，C(O)OR，C(O)N(R)R，或S(O)2R ；以及其中环中任选的S任选是S(O)或S(O)2的形式。

[0130] 本发明还包括含有式I化合物或其药学上可接受盐的药物组合物。本发明进一步包括涉及式I化合物治疗AIDS，延缓AIDS的发作或进展，预防AIDS，预防HIV感染和治疗HIV感染的方法。

[0131] 本发明的其它实施方案，方面，类，小类（subclass）和特征在随后的说明书，实施例和所附的权利要求中进一步描述或者将是显而易见的。

[0132] 发明详述

[0133] 上面的式I化合物，及其药学上可接受的盐是HIV逆转录酶抑制剂。这些化合物用于抑制HIV逆转录酶，并在体内和体外抑制HIV复制。更具体地，式I化合物抑制HIV-1逆转录酶的聚合酶功能。根据下面实施例9阐述的试验对本发明的代表性化合物的测试，已知式I化合物抑制HIV-1逆转录酶的RNA-依赖的DNA聚合酶的活性。本发明的代表性化合物（参见，例如，实施例1至8的化合物）也表现出对耐药形式的HIV（例如，其中逆转录酶具有赖氨酸103→天冬酰胺（K103N）突变和/或酪氨酸181→半胱氨酸（Y181C）突变的HIV-1突变株）的活性，从而对目前批准的抗病毒治疗表现出更低的交叉耐药性。

[0134] 本发明的第一个实施方案（或者在本文中称为“实施方案E1”）是式I化合物（或者更简单地称为“化合物I”），或其药学上可接受的盐，其中每个CycQ独立地是C3-8环烷基，其中环烷基任选地被1至4个取代基取代，每个取代基独立地是卤素，C1-4烷基，OH，O-C1-4烷基，C1-4卤代烷基，或O-C1-4卤代烷基；和式I中所有其它变量是如最初定义的（即，如在发明概述中定义的）。

[0135] 本发明的第二个实施方案（实施方案E2）是式I化合物或其药学上可接受的盐，其中每个CycQ独立地是C3-7环烷基，其中环烷基任选地被1至3个取代基取代，每个取代基独立地是卤素，C1-4烷基，OH，O-C1-4烷基，C1-4卤代烷基，或O-C1-4卤代烷基；和所有其它变量是如最初定义的。

[0136] 本发明的第三个实施方案（实施方案E3）是式I化合物或其药学上可接受的盐，其中每个CycQ独立地是C3-7环烷基，其中环烷基任选地被1至3个取代基取代，每个取代基独立地是Cl，Br，F，CH3，OH，OCH3，CF3，或OCF3；和所有其它变量是如最初定义的。

[0137] 本发明的第四个实施方案（实施方案E4）是式I化合物或其药学上可接受的盐，其中AryQ是苯基或萘基，其中苯基或萘基任选地被1至3个取代基取代，每个取代基独立A B地是卤素，CN，NO2，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，OH，O-C1-4烷基，O-C1-4卤代烷基，N(R)R，C(O)A B A A A A A A B A B
N(R)R，C(O)R，CO2R，SR，S(O)R，SO2R，SO2N(R)R，或SO2N(R)C(O)R ；和所有其它变量是如最初定义的或如实施方案E1到E3中任意一个所定义的。在这个实施方案的一个方面，A B
任何作为AryQ一部分的R 或R 是H或C1-4烷基。如下文所述，当任何变量在式I中出现一次以上时，每次出现时它的定义与其它出现时它的定义是独立地；因此，可以理解，在这A B A B
个方面的AryQ中R 和R 的定义是独立地，不必然适用于在式I其它地方出现的R 和R 的定义。

[0138] 本发明的第五个实施方案（实施方案E5）是式I化合物或其药学上可接受的盐，其中AryQ是任选地被1至3个取代基取代的苯基，每个取代基独立地是Cl，Br，F，CN，CH3，CF3，OH，OCH3，OCF3，NH2，N(H)CH3，N(CH3)2，C(O)NH2，C(O)N(H)CH3，C(O)N(CH3)2，C(O)CH3，C(O)CF3，CO2CH3，S(O)2CH3，或SO2NH2；和所有其它变量是如最初定义的或如实施方案E1到E3中任意一个所定义的。

[0139] 本发明的第六个实施方案（实施方案E6）是式I化合物或其药学上可接受的盐，其中AryQ是任选地被1或2个取代基取代的苯基，每个取代基独立地是Cl，Br，F，CN，CH3，CF3，OH，OCH3，或OCF3；和所有其它变量是如最初定义的或如实施方案E1到E3中任意一个所定义的。

[0140] 本发明的第七个实施方案（实施方案E7）是式I化合物或其药学上可接受的盐，其中HetQ是含有总共1至4个杂原子的5-或6-元杂芳环，每个杂原子独立地选自N，O和S，其中杂芳环任选被1至3个取代基取代，每个取代基独立地是：

[0141] (1) C1-4烷基，

[0142] (2) C1-4氟烷基，

[0143] (3) O-C1-4烷基，

[0144] (4) O-C1-4氟烷基，

[0145] (5) OH，

[0146] (6) C(O)RA，

[0147] (7) CO2RA，或

[0148] (8) SO2RA；

[0149] 和所有其它变量是如最初定义的或如实施方案E1到E6中任意一个所定义的。在实施方案E7的一个方面，杂芳环含有总共1至4个独立地选自1至4个N原子，0或1个O原子，和0或1个S原子的杂原子。在这个实施方案的另一个方面，任何作为HetQ一部分A B的R 或R 是H或C1-4烷基。在这个实施方案的又一个方面，杂芳环含有总共1至4个独立地选自1至4个N原子，0或1个O原子，和0或1个S原子的杂原子；和任何作为HetQ一A B
部分的R 或R 是H或C1-4烷基。

[0150] 本发明的第八个实施方案（实施方案E8）是式I化合物或其药学上可接受的盐，其中HetQ是选自由吡咯基，吡唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噁二唑基，和噻二唑基组成的组的杂芳环，其中杂芳环任选被1至2个各自独立地是C1-4烷基的取代基取代；和所有其它变量是如最初定义的或如实施方案E1到E6中任意一个所定义的。

[0151] 本发明的第九个实施方案（实施方案E9）是式I化合物或其药学上可接受的盐，其中HetR是含有一个N原子的4-到7-元饱和杂环，任选含有选自N，O和S的另外的杂原子，其中 (i) 杂环通过N原子连接到化合物的其它部分，(ii) 任选的S原子任选被氧化为S(O)或S(O)2，和 (iii) 杂环任选被1至3个取代基取代，每个取代基独立地是：

[0152] (1) C1-4烷基，

[0153] (2) C1-4氟烷基，

[0154] (3) O-C1-4烷基，

[0155] (4) O-C1-4氟烷基，

[0156] (5) 氧代，

[0157] (6) C(O)RA，

[0158] (7) CO2RA，或

[0159] (8) SO2RA；

[0160] 和所有其它变量是如最初定义的或如实施方案E1到E8中任意一个所定义的。

[0161] 本发明的第十个实施方案（实施方案E10）是式I化合物或其药学上可接受的盐，其中HetR是选自由下列基团组成的组的饱和杂环：

[0162]

[0163] 和 V独立地是H，C1-3烷基，C(O)-C1-3烷基，C(O)-O-C1-3烷基，或S(O)2-C1-3烷基；和所有其它变量是如最初定义的或如实施方案E1到E8中任意一个所定义的。在这个实施方案的一个方面，V独立地是H，CH3，C(O)CH3，C(O)OCH3，或S(O)2CH3。在这个实施方案的另一个方面，V是CH3，C(O)CH3，C(O)OCH3，或S(O)2CH3。
在这个实施方案的又一个方面，V是CH3。

[0164] 本发明的第十一个实施方案（实施方案E11）是式I化合物或其药学上可接受的盐，其中每个J独立地是：

[0165] (i) O，

[0166] (ii) S，

[0167] (iii) S(O)，

[0168] (iv) S(O)2，

[0169] (v) O-(CH2)1-4，

[0170] (vi) S-(CH2)1-4，

[0171] (vii) S(O)-(CH2)1-4，

[0172] (viii) S(O)2-(CH2)1-4，

[0173] (ix) N(RA)，或

[0174] (x) N(RA)-(CH2)1-4；

[0175] 和所有其它变量是如最初定义的或如实施方案E1到E10中任意一个所定义的。

[0176] 本发明的第十二个实施方案（实施方案E12）是式I化合物或其药学上可接受的盐，其中每个J独立地是：

[0177] (i) O，

[0178] (ii) S，

[0179] (iii) S(O)，

[0180] (iv) S(O)2，

[0181] (v) OCH2，

[0182] (vi) SCH2，

[0183] (vii) S(O)CH2，

[0184] (viii) S(O)2CH2，

[0185] (ix) N(RA)，或

[0186] (x) N(RA)CH2；

[0187] 和所有其它变量是如最初定义的或如实施方案E1到E10中任意一个所定义的。

[0188] 本发明的第十三个实施方案（实施方案E13）是式I化合物或其药学上可接受的盐，其中AryA是苯基或萘基，其中苯基或萘基任选地被1至3个取代基取代，每个取代基独立地是：

[0189] (1) C1-4烷基，

[0190] (2) C1-4卤代烷基，

[0191] (3) C2-4烯基

[0192] (4) CN取代的C2-4烯基，

[0193] (5) O-C1-4烷基，

[0194] (6) O-C1-4卤代烷基，

[0195] (7) OH，

[0196] (8) 卤素，

[0197] (9) CN，

[0198] (10) NO2，

[0199] (11) N(RA)RB，

[0200] (12) C(O)N(RA)RB，

[0201] (13) C(O)RA，

[0202] (14) CO2RA，

[0203] (15) SRA，

[0204] (16) S(O)RA，

[0205] (17) SO2RA，

[0206] (18) SO2N(RA)RB，

[0207] (19) SO2N(RA)C(O)RB，或

[0208] (20) CycQ，条件是不超过2个取代基是CycQ；

[0209] 其中每个CycQ是C3-7环烷基，其中环烷基任选被1至3个取代基取代，每个取代基独立地是卤素，C1-4烷基，OH，O-C1-4烷基，C1-4卤代烷基，或O-C1-4卤代烷基；和式I中所A有其它变量是如最初定义的。在这个实施方案的一个方面，任何作为AryA一部分的R 或B
R 是H或C1-4烷基。

[0210] 本发明的第十四个实施方案（实施方案E14）是式I化合物或其药学上可接受的盐，其中AryA是苯基，其中苯基任选地被1至3个取代基取代，每个取代基独立地是：

[0211] (1) C1-4烷基，

[0212] (2) C1-4卤代烷基，

[0213] (3) O-C1-4烷基，

[0214] (4) 卤素，

[0215] (5) CN，

[0216] (6) S-C1-4烷基，或

[0217] (7) CycQ，条件是不超过1个取代基是CycQ，并且其中CycQ是C3-7环烷基；

[0218] 和所有其它变量是如最初定义的。在实施方案E14的一个方面，C1-4卤代烷基是C1-4氟烷基；即，1至3个取代基各自独立地为(1) C1-4烷基，(2) C1-4氟烷基，(3) O-C1-4烷基，(4) 卤素，(5) CN，(6) S-C1-4烷基，或(7) CycQ，条件是不超过1个取代基是CycQ，并且其中CycQ是C3-7环烷基。

[0219] 本发明的第十五个实施方案（实施方案E15）是式I化合物或其药学上可接受的盐，其中AryA是苯基，其中苯基任选地被1至2个取代基取代，每个取代基独立地是：

[0220] (1) CH3，

[0221] (2) CF3，

[0222] (3) CHF2，

[0223] (4) CH2CF3，

[0224] (5) OCH3，

[0225] (6) Cl，

[0226] (7) Br，

[0227] (8) F，

[0228] (9) CN，

[0229] (10) SCH3，或

[0230] (11) 环丙基，条件是不超过1个取代基是环丙基；

[0231] 和所有其它变量是如最初定义的。

[0232] 本发明的第十六个实施方案（实施方案E16）是式I化合物或其药学上可接受的盐，其中AryA是具有两个取代基的苯基，其中一个取代基是在苯环的3-位并且另一个是在苯环的5-位；和所有其它变量是如最初定义的。在实施方案E16的一个方面，AryA的苯环上的两个取代基独立地选自列在实施方案E13中的取代基。在这个实施方案的另一个方面，AryA的苯环上的两个取代基独立地选自列在实施方案E14中的取代基。在这个实施方案的又一个方面，AryA的苯环上的两个取代基独立地选自列在实施方案E15中的取代基。

[0233] 本发明的第十七个实施方案（实施方案E17）是式I化合物或其药学上可接受的盐，其中AryA是：1 2

[0234] ；其中X 和X 各自独立地为：

[0235] (1) H，

[0236] (2) C1-4烷基，

[0237] (3) C1-4卤代烷基，

[0238] (4) C2-4烯基，

[0239] (5) CN取代的C2-4烯基，

[0240] (6) OH，

[0241] (7) O-C1-4烷基，

[0242] (8) O-C1-4卤代烷基，

[0243] (9) 卤素

[0244] (10) CN，

[0245] (11) NO2，

[0246] (12) N(RA)RB，

[0247] (13) C(O)N(RA)RB，

[0248] (14) C(O)RA，

[0249] (15) CO2RA，

[0250] (16) SRA，

[0251] (17) S(O)RA，

[0252] (18) SO2RA，

[0253] (19) SO2N(RA)RB，

[0254] (20) SO2N(RA)C(O)RB，或

[0255] (21) CycQ；其中：

[0256] 每个CycQ是C3-7环烷基，其中环烷基任选被1至3个取代基取代，每个取代基独立地是卤素，C1-4烷基，OH，O-C1-4烷基，C1-4卤代烷基，或O-C1-4卤代烷基；

[0257] 和所有其它变量是如最初定义的。

[0258] 本发明的第十八个实施方案（实施方案E18）是式I化合物或其药学上可接受的盐，其中AryA是3-氯-5-氰基苯基；和所有其它变量是如最初定义的。

[0259] 本发明的第十九个实施方案（实施方案E19）是式I化合物或其药学上可接受的盐，其中AryX独立地具有与实施方案E4中阐述的AryQ相同的定义；和所有其它变量是如最初定义的或如前述任意一个实施方案所定义的。

[0260] 本发明的第二十个实施方案（实施方案E20）是式I化合物或其药学上可接受的盐，其中AryX独立地具有与实施方案E5中阐述的AryQ相同的定义；和所有其它变量是如最初定义的或如前述任意一个实施方案所定义的。

[0261] 本发明的第二十一个实施方案（实施方案E21）是式I化合物或其药学上可接受的盐，其中AryX独立地具有与实施方案E6中阐述的AryQ相同的定义；和所有其它变量是如最初定义的或如前述任意一个实施方案所定义的。

[0262] 本发明的第二十二个实施方案（实施方案E22）是式I化合物或其药学上可接受的盐，其中HetX独立地具有与实施方案E7中阐述的HetQ相同的定义；和所有其它变量是如最初定义的或如前述任意一个实施方案所定义的。

[0263] 本发明的第二十三个实施方案（实施方案E23）是式I化合物或其药学上可接受的盐，其中HetX独立地具有与实施方案E8中阐述的HetQ相同的定义；和所有其它变量是如最初定义的或如前述任意一个实施方案所定义的。

[0264] 本发明的第二十四个实施方案（实施方案E24）是式I化合物或其药学上可接受的盐，其中AryZ独立地具有与实施方案E4中阐述的AryQ相同的定义；和所有其它变量是如最初定义的或如前述任意一个实施方案所定义的。

[0265] 本发明的第二十五个实施方案（实施方案E25）是式I化合物或其药学上可接受的盐，其中AryZ独立地具有与实施方案E5中阐述的AryQ相同的定义；和所有其它变量是如最初定义的或如前述任意一个实施方案所定义的。

[0266] 本发明的第二十六个实施方案（实施方案E26）是式I化合物或其药学上可接受的盐，其中AryZ独立地具有与实施方案E6中阐述的AryQ相同的定义；和所有其它变量是如最初定义的或如前述任意一个实施方案所定义的。

[0267] 本发明的第二十七个实施方案（实施方案E27）是式I化合物或其药学上可接受的盐，其中HetZ独立地具有与实施方案E7中阐述的HetQ相同的定义；和所有其它变量是如最初定义的或如前述任意一个实施方案所定义的。

[0268] 本发明的第二十八个实施方案（实施方案E28）是式I化合物或其药学上可接受的盐，其中HetZ独立地具有与实施方案E8中阐述的HetQ相同的定义；和所有其它变量是如最初定义的或如前述任意一个实施方案所定义的。

[0269] 本发明的第二十九个实施方案（实施方案E29）是式I化合物或其药学上可接受的2 3
盐，其中R 和R 各自独立地是：

[0270] (1) H，

[0271] (2) C1-4烷基，

[0272] (3) C1-4卤代烷基，

[0273] (4) CH2OH，

[0274] (5) CH2O-C1-4烷基，

[0275] (6) CH2CN，

[0276] (7) CH2N(RA)RB，

[0277] (8) CH2C(O)N(RA)RB，

[0278] (9) CH2C(O)RA，

[0279] (10) CH2CO2RA，

[0280] (11) CH2S(O)2RA，

[0281] (12) O-C1-4烷基，

[0282] (13) O-C1-4卤代烷基，

[0283] (14) 卤素，

[0284] (15) CN，

[0285] (16) NO2，

[0286] (17) N(RA)RB，

[0287] (18) C(O)N(RA)RB，

[0288] (19) C(O)RA，

[0289] (20) C(O)-C1-4卤代烷基，

[0290] (21) C(O)ORA，

[0291] (22) SRA，

[0292] (23) S(O)2RA，

[0293] (24)

[0294] (25)

[0295] (26)

[0296] (27)

[0297] (28)

[0298] (29)

[0299] (30)

[0300] (31)

[0301] (32)

[0302] (33)

[0303] (34)

[0304] (35) ，或

[0305] (36) C3-7环烷基；

[0306] V是H，CH3，C(O)CH3，C(O)OCH3，或S(O)2CH3；R4是H，C1-4烷基，Cl，Br，F，CN或C1-4氟烷基；和所有其它变量是如最初定义的或如实施方案E1到E18中任意一个所定义的。

[0307] 本发明的第三十个实施方案（实施方案E30）是式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：

[0308] R2是：

[0309] (1) C1-4烷基，

[0310] (2) C1-4卤代烷基，

[0311] (3) O-C1-4烷基，

[0312] (4) O-C1-4卤代烷基，

[0313] (5) 卤素，

[0314] (6) S-C1-4烷基，或

[0315] (7) C3-7环烷基；

[0316] R3是：

[0317] (1) H，

[0318] (2) C1-4烷基，

[0319] (3) C1-4卤代烷基，

[0320] (4) O-C1-4烷基，

[0321] (5) O-C1-4卤代烷基，

[0322] (6) 卤素，

[0323] (7) S-C1-4烷基，或

[0324] (8) C3-7环烷基；

[0325] R4是H；和所有其它变量是如最初定义的或如实施方案E1到E18中任意一个所定义的。

[0326] 本发明的第三十一个实施方案（实施方案E31）是式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：

[0327] R2是：

[0328] (1) C1-4烷基，

[0329] (2) C1-4氟烷基，

[0330] (3) O-C1-4烷基，

[0331] (4) O-C1-4氟烷基，

[0332] (5) Cl，

[0333] (6) Br，

[0334] (7) F，

[0335] (8) S-C1-4烷基，或

[0336] (9) C3-6环烷基；和

[0337] R3是：

[0338] (1) C1-4烷基，

[0339] (2) C1-4氟烷基，

[0340] (3) O-C1-4烷基，

[0341] (4) O-C1-4氟烷基，

[0342] (5) Cl，

[0343] (6) Br，

[0344] (7) F，

[0345] (8) S-C1-4烷基，或

[0346] (9) C3-6环烷基；

[0347] R4是H；和所有其它变量是如最初定义的或如实施方案E1到E18中任意一个所定义的。

[0348] 本发明的第三十二个实施方案（实施方案E32）是式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：

[0349] R2是：

[0350] (1) CH3，

[0351] (2) CF3，

[0352] (3) CF2CH3，

[0353] (4) CH2CF3，

[0354] (5) OCH3，

[0355] (6) OCF3，

[0356] (7) Cl，

[0357] (8) Br，

[0358] (9) F，

[0359] (10) SCH3，或

[0360] (11) 环丙基；和

[0361] R3是：

[0362] (1) H，

[0363] (2) CH3，

[0364] (3) CF3，

[0365] (4) CF2CH3，

[0366] (5) CH2CF3，

[0367] (6) OCH3，

[0368] (7) OCF3，

[0369] (8) Cl，

[0370] (9) Br，

[0371] (10) F，

[0372] (11) SCH3，或

[0373] (12) 环丙基；

[0374] R4是H；和所有其它变量是如最初定义的或如实施方案E1到E18中任意一个所定义的。

[0375] 本发明的第三十三个实施方案（实施方案E33）是式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：

[0376] R2是：

[0377] (1) CH3，

[0378] (2) CF3，

[0379] (3) CF2CH3，

[0380] (4) CH2CF3，

[0381] (5) OCH3，

[0382] (6) OCF3，

[0383] (7) Cl，

[0384] (8) Br，

[0385] (9) F，

[0386] (10) SCH3，或

[0387] (11) 环丙基；和

[0388] R3是：

[0389] (1) H，

[0390] (2) Cl，

[0391] (3) Br，或

[0392] (4) F；

[0393] R4是H；和所有其它变量是如最初定义的或如实施方案E1到E18中任意一个所定3
义的。在实施方案E33的一个方面，R 是H。

[0394] 本发明的第三十四个实施方案（实施方案E34）是式I化合物或其药学上可接受的2 3 4
盐，其中：R 是CF3，Cl，或Br；R 是H，Cl，Br，或F；R 是H；和所有其它变量是如最初定义的
3
或如实施方案E1到E18中任意一个所定义的。在实施方案E34的一个方面，R 是H。

[0395] 本发明的第三十五个实施方案（实施方案E35）是式I化合物或其药学上可接受的5
盐，其中R 是H或C1-4烷基；和所有其它变量是如最初定义的或如前述任意一个实施方案所定义的。

[0396] 本发明的第三十六个实施方案（实施方案E36）是式I化合物或其药学上可接受的5
盐，其中R 是H或C1-3烷基；和所有其它变量是如最初定义的或如前述任意一个实施方案所定义的。

[0397] 本发明的第三十七个实施方案（实施方案E37）是式I化合物或其药学上可接受的5
盐，其中R 是H，CH3，或CH2CH3；和所有其它变量是如最初定义的或如前述任意一个实施方案所定义的。

[0398] 本发明的第三十八个实施方案（实施方案E38）是式I化合物或其药学上可接受的A B盐，其中R 和R 各自独立地是H或C1-4烷基；和所有其它变量是如最初定义的或如前述任意一个实施方案所定义的。

[0399] 本发明的第三十九个实施方案（实施方案E39）是式I化合物或其药学上可接受的A B盐，其中R 和R 各自独立地是H或C1-3烷基；和所有其它变量是如最初定义的或如前述任意一个实施方案所定义的。

[0400] 本发明的第四十个实施方案（实施方案E40）是式I化合物或其药学上可接受的A B盐，其中R 和R 各自独立地是H或CH3；和所有其它变量是如最初定义的或如前述任意一个实施方案所定义的。

[0401] 本发明化合物的第一类（或者这里称为“类C1”）包括式II的化合物：

[0402]

[0403] 及其药学上可接受的盐，其中，1 2

[0404] X 和X 各自独立地是：

[0405] (1) H，

[0406] (2) C1-4烷基，

[0407] (3) C1-4卤代烷基，

[0408] (4) C2-4烯基，

[0409] (5) CN取代的C2-4烯基，

[0410] (6) OH，

[0411] (7) O-C1-4烷基，

[0412] (8) O-C1-4卤代烷基，

[0413] (9) 卤素，

[0414] (10) CN，

[0415] (11) NO2，A B

[0416] (12) N(R)R，A B

[0417] (13) C(O)N(R)R，A

[0418] (14) C(O)R，A

[0419] (15) CO2R，A

[0420] (16) SR，A

[0421] (17) S(O)R，A

[0422] (18) SO2R，

[0423] (19) SO2N(RA)RB，

[0424] (20) SO2N(RA)C(O)RB，或

[0425] (21) CycQ；其中：

[0426] 每个CycQ是C3-7环烷基，其中环烷基任选被1至3个取代基取代，每个取代基独立地是卤素，C1-4烷基，OH，O-C1-4烷基，C1-4卤代烷基，或O-C1-4卤代烷基；

[0427] R2和R3各自独立地是：

[0428] (1) H，

[0429] (2) C1-4烷基，

[0430] (3) C1-4卤代烷基，

[0431] (4) CH2OH，

[0432] (5) CH2O-C1-4烷基，

[0433] (6) CH2CN，

[0434] (7) CH2N(RA)RB，

[0435] (8) CH2C(O)N(RA)RB，

[0436] (9) CH2C(O)RA，

[0437] (10) CH2CO2RA，

[0438] (11) CH2S(O)2RA，

[0439] (12) O-C1-4烷基，

[0440] (13) O-C1-4卤代烷基，

[0441] (14) 卤素，

[0442] (15) CN，

[0443] (16) NO2，

[0444] (17) N(RA)RB，

[0445] (18) C(O)N(RA)RB，

[0446] (19) C(O)RA，

[0447] (20) C(O)-C1-4卤代烷基，

[0448] (21) C(O)ORA，

[0449] (22) SRA，

[0450] (23) S(O)2RA，

[0451] (24)

[0452] (25)

[0453] (26)

[0454] (27)

[0455] (28)

[0456] (29)

[0457] (30)

[0458] (31)

[0459] (32)

[0460] (33)

[0461] (34)

[0462] (35) ，或

[0463] (36) C3-7环烷基；

[0464] 每个V独立地是H，CH3，C(O)CH3，C(O)OCH3，或S(O)2CH3；

[0465] R5是H或C1-4烷基；

[0466] 每个RA独立地是H或C1-4烷基；和

[0467] 每个RB独立地是H或C1-4烷基。

[0468] 第一类的第一个小类（或者这里称为“小类C1-S1”）包括式II的化合物及其药学上可接受的盐，

[0469] 其中：

[0470] X1和X2各自独立地是：

[0471] (1) C1-4烷基，

[0472] (2) C1-4卤代烷基，

[0473] (3) O-C1-4烷基，

[0474] (4) 卤素，

[0475] (5) CN，

[0476] (6) S-C1-4烷基，或

[0477] (7) CycQ；

[0478] 条件是

[0479] (i) 不超过一个取代基是CycQ，并且其中CycQ是C3-7环烷基；和

[0480] (ii) X1和X2中的至少一个不是H；

[0481] R2是：

[0482] (1) C1-4烷基，

[0483] (2) C1-4卤代烷基，

[0484] (3) O-C1-4烷基，

[0485] (4) O-C1-4卤代烷基，

[0486] (5) 卤素，

[0487] (6) S-C1-4烷基，或

[0488] (7) C3-7环烷基；

[0489] R3是：

[0490] (1) H，

[0491] (2) C1-4烷基，

[0492] (3) C1-4卤代烷基，

[0493] (4) O-C1-4烷基，

[0494] (5) O-C1-4卤代烷基，

[0495] (6) 卤素，

[0496] (7) S-C1-4烷基，或

[0497] (8) C3-7环烷基；和

[0498] R5是H或C1-3烷基。在小类C1-S1的一个特征里，所有出现的C1-4卤代烷基被替换为C1-4氟烷基；所有出现的O-C1-4卤代烷基被替换为O-C1-4氟烷基；和所有其它变量是如小类C1-S1最初所定义的。

[0499] 第一类的第二个小类（小类C1-S2）包括式II的化合物及其药学上可接受的盐，其中：

[0500] X1和X2各自独立地是：

[0501] (1) Cl，

[0502] (2) Br，

[0503] (3) F，

[0504] (4) CN，

[0505] (5) CH3，

[0506] (6) CHF2，

[0507] (7) CF3，

[0508] (8) OCH3，

[0509] (9) SCH3，或

[0510] (10) 环丙基，条件是不超过1个取代基是环丙基。

[0511] R2是：

[0512] (1) CH3，

[0513] (2) CF3，

[0514] (3) CF2CH3，

[0515] (4) CH2CF3，

[0516] (5) OCH3，

[0517] (6) OCF3，

[0518] (7) Cl，

[0519] (8) Br，

[0520] (9) F，

[0521] (10) SCH3，或

[0522] (11) 环丙基；

[0523] R3是：

[0524] (1) H，

[0525] (2) CH3，

[0526] (3) CF3，

[0527] (4) CF2CH3，

[0528] (5) CH2CF3，

[0529] (6) OCH3，

[0530] (7) OCF3，

[0531] (8) Cl，

[0532] (9) Br，

[0533] (10) F，

[0534] (11) SCH3，或

[0535] (12) 环丙基；和

[0536] R5是H，CH3，或CH2CH3。

[0537] 本发明化合物的第二类（类C2）包括式III的化合物：

[0538]

[0539] 及其药学上可接受的盐，其中变量是如类C1所定义的。

[0540] 第二类的第一个小类（小类C2-S1）包括式III的化合物及其药学上可接受的盐，其中变量是如小类C1-S1所定义的。

[0541] 第二类的第二个小类（小类C2-S2）包括式III的化合物及其药学上可接受的盐，其中变量是如小类C1-S2所定义的。

[0542] 第二类的第三个小类（小类C2-S3）包括式III的化合物及其药学上可接受的盐，3 3
其中R 是H，Cl，Br或F；和其它变量是如类C2所定义的。在这个小类的一个特征里，R 是
5 3
H。在这个小类的另一个特征里，R 是CH3或CH2CH3。在这个小类的又一个特征里，R 是H，
5
和R 是CH3或CH2CH3。

[0543] 第二类的第四个小类（小类C2-S4）包括式III的化合物及其药学上可接受的盐，3
其中R 是H，Cl，Br或F；和其它变量是如小类C2-S1所定义的。在这个小类的一个特征里，
3 5 3
R 是H。在这个小类的另一个特征里，R 是CH3或CH2CH3。在这个小类的又一个特征里，R
5
是H，和R 是CH3或CH2CH3。

[0544] 第二类的第五个小类（小类C2-S5）包括式III的化合物及其药学上可接受的盐，3
其中R 是H，Cl，Br或F；和其它变量是如小类C2-S2所定义的。在这个小类的一个特征里，
3 5 3
R 是H。在这个小类的另一个特征里，R 是CH3或CH2CH3。在这个小类的又一个特征里，R
5
是H和R 是CH3或CH2CH3。

[0545] 本发明的第四十一个实施方案（实施方案E41）是式I化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物选自实施例1-8阐述的标题化合物。

[0546] 本发明的第四十二个实施方案（实施方案E42）是如最初定义或如任意一个前述实施方案，方面，类，小类或特征定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物或其盐是基本上纯的形式。这里使用的“基本上纯的”是指含有式I化合物或其盐的产物（例如，从得到化合物或盐的反应混合物中分离的产物）的适当地至少约60重量％，典型地至少约70重量％，优选至少约80重量％，更优选至少约90重量％（例如，从约90重量％至约99重量％），甚至更优选至少约95重量％（例如，从约95重量％至约99重量％，或从约98重量％至100重量％），最优选至少约99重量％（例如，100重量％）由化合物或盐组成。化合物和盐的纯度水平，可以使用标准分析方法，如薄层色谱法，凝胶电泳，高效液相色谱法，和/或质谱确定。如果使用了一个以上的分析方法，各方法测定的纯度水平具有实验的显著性差异，则以提供了最高纯度水平的方法为准。具有100％纯度的化合物或盐是不含可以通过标准分析方法检测的可测杂质的物质。至于具有一个或多个不对称中心并且可以以立体异构体的混合物存在的本发明化合物，基本上纯的化合物可以是立体异构体的基本上纯的混合物或基本上纯的单个非对映异构体或对映体。

[0547] 本发明还包括式I化合物的前药。术语“前药”指在体内转化为化合物Ⅰ的式I化合物的衍生物或其药学上可接受的盐。式I化合物的前药能够比化合物本身表现出增强的溶解性，吸收，和/或亲脂性，从而导致增加的生物利用度和功效。前药在体内的转化可以是酶催化化学反应，代谢性化学反应，和/或自发化学反应（例如，溶剂分解）的结果。当化合物包含，例如，羟基基团，该前药可以是羟基基团的衍生物，如酯（-OC(O)R），碳酸酯（-OC(O)OR），磷酸酯（-O-P(=O)(OH)2），或醚（-OR）。其它的例子包括以下：当式I化合物含有羧酸基团，前药可以是酯或酰胺，并且当式I化合物含有伯氨基或另一种可以被衍生化的合适的氮时，前药可以是酰胺，氨基甲酸酯，脲，亚胺，或曼尼希碱。化合物I的一个或多个官能基团可以被衍生化以得到其前药。选择和制备适当的前药衍生物的常规方法描述于，例如，Design of Prodrugs，H. Bundgaard主编，Elsevier，1985；J. J. Hale等，J. Med. Chem. 2000，卷43，pp.1234-1241；C. S. Larsen和J. Ostergaard, Textbook of Drug Design and Discovery的"Design and application of prodrugs"，第三版，C. S. Larsen主编，2002，pp. 410-458；和Beaumont等，Current Drug Metabolism 2003，卷4，pp. 461-458；每个公开的全部内容通过引用并入本文。

[0548] 本发明的其它实施方案包括下列内容：

[0549] (a) 药物组合物，包括有效量的上述定义的式I化合物，或其前药或药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。

[0550] (b) 药物组合物，其包括通过组合（例如，混合）有效量的上述定义的式I化合物，或其前药或药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体而制成的产品。

[0551] (c) (a)或(b)的药物组合物，还包括有效量的选自HIV抗病毒剂，免疫调节剂，和抗感染剂的抗HIV剂。

[0552] (d) (c)的药物组合物，其中抗HIV剂是选自HIV蛋白酶抑制剂，核苷类HIV逆转录酶抑制剂，非核苷类HIV逆转录酶抑制剂，HIV整合酶抑制剂，HIV融合抑制剂和HIV进入抑制剂的抗病毒药。

[0553] (e) 一种组合，其是 (i) 上述定义的式I化合物，或其前药或药学上可接受的盐，和 (ii) 选自HIV抗病毒剂，免疫调节剂，和抗感染剂的抗HIV剂；其中，化合物Ⅰ和抗HIV剂各自以使组合能够有效抑制HIV逆转录酶，治疗或预防HIV感染，或治疗，预防或延缓AIDS的发作或进展的量使用。

[0554] (f) (e)的组合，其中抗HIV剂是选自HIV蛋白酶抑制剂，核苷类HIV逆转录酶抑制剂，非核苷类HIV逆转录酶抑制剂，HIV整合酶抑制剂，HIV融合抑制剂和HIV进入抑制剂的抗病毒药。

[0555] (g) 用于在需要其的受试者中抑制HIV逆转录酶的方法，其包括给予受试者有效量的式I化合物，或其前药或药学上可接受的盐。

[0556] (h) 用于在需要其的受试者中预防或治疗HIV感染（例如，HIV-1）的方法，其包括给予受试者有效量的式I化合物，或其前药或药学上可接受的盐。

[0557] (i) (h)的方法，其中式I化合物与有效量的至少一种选自HIV蛋白酶抑制剂，HIV整合酶抑制剂，非核苷类HIV逆转录酶抑制剂，核苷类HIV逆转录酶抑制剂，HIV融合抑制剂和HIV进入抑制剂的其它HIV抗病毒药组合给予。

[0558] (j) 用于在需要其的受试者中预防，治疗或延缓AIDS的发作或进展的方法，其包括给予受试者有效量的式I化合物，或其前药或药学上可接受的盐。

[0559] (k) (j)的方法，其中化合物与有效量的至少一种选自HIV蛋白酶抑制剂，HIV整合酶抑制剂，非核苷类HIV逆转录酶抑制剂，核苷类HIV逆转录酶抑制剂，HIV融合抑制剂和HIV进入抑制剂的其它HIV抗病毒药组合给予。

[0560] (l) 用于在需要其的受试者中抑制HIV逆转录酶的方法，其包括给予受试者 (a)，(b)，(c)或(d)的药物组合物，或(e)或(f)的组合。

[0561] (m) 用于在需要其的受试者中预防或治疗HIV感染（例如，HIV-1）的方法，其包括给予受试者 (a)，(b)，(c)或(d)的药物组合物，或(e)或(f)的组合。

[0562] (n) 用于在需要其的受试者中预防，治疗或延缓AIDS的发作或进展的方法，其包括给予受试者 (a)，(b)，(c)或(d)的药物组合物，或(e)或(f)的组合。

[0563] 本发明还包括式I化合物，或其前药或药学上可接受的盐，(i) 用于，(ii) 作为药物用于，或(iii) 在制备用于下述用途的药物中的应用：(a) 治疗（例如，人体），(b) 医药，(c) 抑制HIV逆转录酶，(d) 治疗或预防HIV感染，或(e)治疗，预防或延缓AIDS的发作或进展。在这些用途中，本发明的化合物可以任选地与一种或多种选自HIV抗病毒剂，抗感染剂，和免疫调节剂的抗HIV剂组合使用。

[0564] 本发明的其它实施方案包括上面(a)-(n)中阐述的药物组合物，组合和方法，和前面段落阐述的用途 (i)(a)-(e) 到 (iii)(a)-(e)，其中这里使用的本发明化合物是上面描述的一个实施方案，方面，类，小类或特征中的化合物。在所有的这些实施方案等中，可以任选以前药或药学上可接受的盐的形式使用化合物。

[0565] 本发明的其它实施方案包括前面的段落中阐述的每个药物组合物，组合，方法和用途，其中使用的本发明化合物或其盐是基本上纯的。对于含有式I化合物或其前药或盐和药学上可接受的载体及任选的一种或多种赋形剂的药物组合物，术语“基本上纯的”理解为以式I化合物或其前药或盐的本身为参照。

[0566] 本发明的另外的其它实施方案包括上面(a)-(n)中阐述的药物组合物，组合和方法，和前面阐述的用途 (i)(a)-(e) 到 (iii)(a)-(e)，其中感兴趣的HIV是HIV-1。因此，例如，在药物组合物(d)中，以有效抗HIV-1的量使用式I化合物及抗HIV剂是选自HIV-1蛋白酶抑制剂，HIV-1逆转录酶抑制剂，HIV-1整合酶抑制剂，HIV-1融合抑制剂和HIV-1进入抑制剂的HIV-1抗病毒药。

[0567] 如本文所用，术语“烷基”是指具有指定范围内碳原子数的一价直链或支链，饱和脂肪族烃基。因此，例如，“C1-6烷基”(或“C1-C6烷基”)指的是任何一个的己基烷基和戊基烷基的异构体，以及正、异、仲、和叔丁基，正和异丙基，乙基和甲基。作为另一示例，“C1-4烷基”指的是正、异、仲、和叔丁基，正和异丙基，乙基和甲基。

[0568] 术语“烯基”是指含有一个碳-碳双键并具有指定范围内碳原子数的一价直链或支链，脂肪族烃基。因此，例如，“C2-6烯基”(或“C2-C6烯基”)指的是所有的己烯基和戊烯基的异构体，以及1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，异丁烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，和乙烯基（ethenyl）（或乙烯基（vinyl））。本发明感兴趣的一类烯基是具有式-CH=CH-(CH2)1-3CH3的烯基。

[0569] 术语“炔基”是指含有一个碳-碳三键并具有指定范围内碳原子数的一价直链或支链，脂肪族烃基。因此，例如，“C2-6炔基”(或“C2-C6炔基”)指的是所有的己炔基和戊炔基的异构体，以及1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，和乙炔基。

[0570] 术语“亚烷基”是指具有指定范围内碳原子数的任何二价直链或支链的脂肪族烃基。因此，例如，“-C1-6亚烷基-”是指任何的C1至C6的直链或支链的亚烷基，“-C1-4亚烷基-”指的是任何的的C1至C4的直链或支链的亚烷基。本发明感兴趣的一类亚烷基是-(CH2)1-6-，和特别感兴趣的子类包括-(CH2)1-4-，-(CH2)2-4-，-(CH2)1-3-，-(CH2)2-3-，-(CH2)1-2-，和-CH2-。感兴趣的另一个子类是选自-CH2-，-CH(CH3)-，和-C(CH3)2-的亚烷基。

[0571] 术语“环烷基”是指具有指定范围内的碳原子数的任何单环的烷烃。因此，例如，“C3-8环烷基”(或“C3-C8环烷基”)指的是环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，和环辛基。

[0572] 术语 “环烯基”是指具有指定范围内的碳原子数的任何单环的烯烃。因此，例如，“C5-8环烯基”(或“C5-C8环烯基”)是指环戊烯基，环己烯基，环庚烯基和环辛烯基。

[0573] 术语“卤素”（或“卤代”）是指氟，氯，溴和碘（或者称为氟代，氯代，溴代，和碘代）。

[0574] 术语“卤代烷基”是指如上定义的烷基中的一个或多个氢原子被卤素（即，F，Cl，Br和/或I）取代。因此，例如，“C1-6卤代烷基”(或“C1-C6卤代烷基”)是指具有一个或多个卤素取代基的如上定义的C1至C6的直链或支链的烷基。术语“氟烷基”具有类似的含义，除了卤素取代基被限制为氟代。合适的氟烷基包括(CH2)0-4CF3系列（即，三氟甲基，2,2,2-三氟乙基，3,3,3-三氟正丙基等）。特别感兴趣的氟烷基是CF3。

[0575] 术语“C(O)”是指羰基。术语“S(O)2”和“SO2”各自是指磺酰基。术语“S(O)”是指亚磺酰基。

[0576] 在化学基团的开放键末端的星号("*")表示该基团与化合物其它部分的连接位点。

[0577] 术语“芳基”是指 (i) 苯基，(ii) 9-或10-元的双环，稠合的碳环系统，其中至少一个环是芳香族的，和 (iii) 11-至14-元的三环，稠合的碳环系统，其中至少一个环是芳香族的。合适的芳基包括，例如，苯基，萘基，四氢萘基（四氢化萘基（tetralinyl）），茚基，蒽基，和芴基。本发明感兴趣的一类芳基是苯基和萘基。特别感兴趣的的芳基是苯基。

[0578] 术语“杂芳基”指 (i) 5-或6-元杂芳环，含有1至4个独立地选自N，O和S的杂原子，其中每个N任选是氧化物的形式，(ii) 9-或10-元的双环稠合环系统，其中(ii)的稠合环系统含有1至6个独立地选自N，O和S的杂原子，其中稠合环系统的每个环中包含零个，一个或一个以上的杂原子，至少一个环是芳香族的，每个N任选是氧化物的形式，并且每个在非芳香族环中的S任选是S(O)或S(O)2。合适的5-和6-元杂芳环包括，例如，吡啶基，吡咯基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，三嗪基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡唑基，三唑基，三唑基（例如，1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基），四唑基，噁唑基，异噁唑基，噁二唑基（例如，1,2,3-，1,2,4-，1,2,5-(呋咱基)，或1,3,4-异构体），噁三唑基，噻唑基，异噻唑基和噻二唑基。合适的9-和10-元杂双环，稠合环系统包括，例如，苯并呋喃基，吲哚基，吲唑基，萘啶基，异苯并呋喃基，苯并哌啶基，苯并异噁唑基，苯并噁唑基，苯并吡喃基（chromenyl），喹啉基，异喹啉基，噌啉基，喹唑啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，异吲哚基，苯并间二氧杂环戊烯基（benzodioxolyl）（例如，苯并-1,3-二氧杂环戊烯基，），苯并哌啶基，苯并异噁唑基，苯并噁唑基，苯并二氢吡喃基（chromanyl），异苯并二氢吡喃基（isochromanyl），苯并噻吩基，苯并呋喃基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，苯并三唑基，二氢吲哚基，二氢异吲哚基，吲唑基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，喹喔啉基，喹唑啉基，2,3-二氢苯并呋喃基和2,3-二氢苯并-1,4-二噁烷基（2,3-dihydrobenzo-1,4-dioxinyl）（即，）。

[0579] 本发明范围内的4-至7-元的，饱和杂环（参见，例如，HetR的定义)的实施例包括，例如，氮杂环丁烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，噻唑烷基（thiazolidinyl），异噻唑烷基（isothiazolidinyl），噁唑烷基（oxazolidinyl），异噁唑烷基，吡咯烷基，咪唑烷基（imidazolidinyl），哌嗪基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡唑烷基（pyrazolidinyl），六氢嘧啶基，噻嗪烷基（thiazinanyl），硫氮杂环庚烷基（thiazepanyl），氮杂环庚烷基（azepanyl），二氮杂环庚烷基（diazepanyl），四氢吡喃基，四氢噻喃基(tetrahydrothiopyranyl)，和二噁烷基（dioxanyl）。本发明范围内的4-至7-元的，不饱和的，非芳香族杂环的实例包括将前文列出的饱和杂环的单键替换为双键（例如，碳-碳单键被替换为碳-碳双键）而对应的单不饱和杂环。

[0580] 可以理解，适合于在本发明中使用的具体环和环系不限于前面段落中列出的那些。这些环和环系仅仅是代表性的。

[0581] 除非在特定的语境里明确指出相反的情况，本文描述的各种环状环和环系的任何一种可以通过任何环原子（即，任何碳原子或任何杂原子）连接到化合物的其它部分，条件是该连接是化学允许的，并得到稳定的化合物。

[0582] 除非明确指出相反的情况，本文引用的所有范围都包含在内。例如，描述为含有“1至4个杂原子”的杂芳环是指该环可以含有1，2，3或4个杂原子。也可以理解的是，本文引用的任何范围包括在该范围内的所有子范围。因此，例如，描述为包含“1至4个杂原子”的杂环意图包括其方面，含有2至4个杂原子，3个或4个杂原子，1至3个杂原子，2或3个杂原子，1或2个杂原子，1个杂原子，2个杂原子，3杂原子，和4个杂原子的杂环。作为另一个例子，描述为被“1至6个取代基”任选取代的芳基或杂芳基意图包括其方面，被1至6个取代基，2至6个取代基，3至6个取代基，4至6个取代基，5至6个取代基，6个取代基，1至5个取代基，2至5个取代基，3至5个取代基，4至5个取代基，5个取代基，1至4个取代基，2至4个取代基，3至4个取代基，4个取代基，1至3个取代基，2至3个取代基，3个取代基，1至2个取代基，2个取代基，和1个取代基取代的芳基或杂芳基。

[0583] 当任何变量（例如，RA或RB）在任何组成部分或在式I或在任何其它描写和描述本发明化合物的式中出现超过一次时，其每次出现的定义与其它每次出现的定义互相独立。此外，只有当这样的组合得到稳定的化合物时，取代基和/或变量的组合是允许的。

[0584] 除非明确指出相反的情况，一个命名的取代基允许在环（例如，环烷基，芳基或杂芳基）上的任一原子取代，条件是这样的环取代是化学允许的，并得到稳定的化合物。

[0585] 正如将被本领域的普通技术人员认识到的那样，本发明的某些化合物可以以互变异构体存在。这些化合物的所有互变异构形式，无论以单体还是混合物的形式分离，都在本发明的范围内。例如，在允许氧取代 (=O) 的杂芳环和酮-烯醇互变异构是可能的情况下，可以理解，取代基可以事实上，全部或部分，以羟基形式存在，如这里所示例的：

[0586]

[0587] “稳定”的化合物是可以制备和分离的，其结构和性质保持或可引起保持一段足以允许其用于本文中所描述的用途（例如，治疗或预防性的给予受试者）的时间而基本上不变的化合物。本发明的化合物限于式I包括的稳定化合物。

[0588] 作为取代基和取代形式选择的结果，本发明的某些化合物可以具有不对称中心，并且可以以立体异构体的混合物，或单独的非对映异构体，或对映体的形式存在。这些化合物的所有异构形式，无论是单体或混合物，都在本发明的范围之内。

[0589] 式I化合物的原子可显示其天然同位素丰度，或者可以针对一个或多个原子中具有相同原子序数，但原子质量或质量数不同于天然存在的占支配地位的原子质量或质量数的特定的同位素进行人工富集。本发明意图包括通式I化合物的所有合适的同位素变化形1 2
式。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(H)和氘(H)。氕是自然界中发现的主要的氢同位素。氘的富集可以提供一定的治疗优势，如增加体内半衰期或减少剂量需求，或者可以提供用作鉴定生物样品的标准品的化合物。同位素富集的通式I化合物可以通过本领域技术人员熟知的常规方法制备而无需过度的实验，或使用适当的同位素富集试剂和/或中间体，通过与本文的流程和实验中描述的那些类似的方法制备。

[0590] 本发明的方法涉及使用本发明的化合物抑制HIV逆转录酶（例如，野生型HIV-1和/或其突变株），预防或治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）的感染和预防，治疗或延缓后续病理情况，如AIDS的发作或进展。预防AIDS，治疗AIDS，延缓AIDS的发作或进展，或治疗或预防HIV感染的定义包括，但不限于，广泛范围的HIV感染状态的治疗：AIDS，ARC（AIDS相关综合症），有症状和无症状，和实际的或可能的HIV接触。例如，本发明可以用来治疗经由输血，体液交换，咬伤，针刺意外，或外科手术期间接触病人的血液等方式造成的可疑的HIV接触后的HIV感染。另一个例子是，本发明还可以通过给予有效量的化合物Ⅰ，或其前药或药学上可接受的盐，来用于防止感染了HIV的孕妇向她未出生的孩子，或感染HIV的给孩子授乳（即，母乳喂养）的女性向孩子的HIV传播。

[0591] 化合物可以以药学上可接受的盐的形式给予。术语“药学上可接受的盐”是指拥有母体化合物的有效性并且不是生物学上或其它方面不希望的（例如，对其接受者既不是有毒也不是另外有害的）的盐。合适的盐包括酸加成盐，例如，可通过本发明化合物的溶液与药学上可接受的酸，如盐酸，硫酸，乙酸，或苯甲酸的溶液混合来形成。当在本发明中采用的化合物带有酸性部分（例如，-COOH或酚性基团）时，其合适的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐（例如，钠盐或钾盐），碱土金属盐（例如，钙或镁盐），和与合适的有机配体形成的盐，如季铵盐。此外，在酸（-COOH）或醇基团存在的情况下，药学上可接受的酯可以用来修饰化合物的溶解度或水解性质。

[0592] 对于式I化合物，术语“给予（administration）”以及其变体（例如，“给予(administering）”化合物）的意思是向需要治疗或预防的个体提供化合物或化合物的前药。当化合物或其前药与一种或多种其它活性剂（例如，用于治疗或预防HIV感染或AIDS的抗病毒剂）组合提供时，“给予”及其变体分别被理解为包括同时或在不同的时间提供化合物或前药和其它活性剂。当组合的药剂同时给予时，它们可以以一个单一组合物的形式一起给予，或者它们可以分别给予。

[0593] 如本文所用，术语“组合物”意在涵盖包括指定成分的产品，以及任何直接或间接组合特定成分的产品。

[0594] 适合于包含在药物组合物中的成分是药学上可接受的成分，这意味着各成分必须是彼此相容的并且对其接受者无害。

[0595] 本文所用的术语“受试者”是指成为治疗，观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。

[0596] 本文所用的术语“有效量”是指在组织，系统，动物或人类中引起研究者，兽医，医生或其它临床医生寻求的生物或药用响应的活性化合物或药剂的量。在一个实施方案中，有效量是减轻被治疗的疾病或病症症状的“治疗有效量”。在另一个实施方案中，有效量是预防被预防的疾病或病症症状的“预防有效量”。该术语在这里还包括足以抑制HIV逆转录酶（野生型和/或其突变株）并由此引起寻求的响应的活性化合物的量（即，“抑制有效量”）。当活性化合物（即，活性成分）以盐的形式给予时，活性成分的量参照化合物的游离形式（即，非盐形式）。

[0597] 在本发明的方法（即，抑制HIV逆转录酶，治疗或预防HIV感染或治疗，预防或延缓AIDS的发作或进展）中，式I的化合物，任选以盐或前药的形式，可以通过在活性剂和活性剂的作用位点产生联系的任何方式给予。它们可以通过用于与药物结合使用的任何常规方法，作为单独的治疗剂或治疗剂的组合给予。它们可以单独给予，但通常与基于选定给药路线和标准药学实践选择的药物载体共同给予。本发明的化合物可以以含有有效量的化合物和常规的非毒性的药学上可接受的载体，佐剂和赋形剂的药物组合物的单位剂量的形式，以例如，口服，非肠道（包括皮下注射，静脉内，肌内，胸骨内注射或输注技术），通过吸入喷雾，或直肠给药。适合于口服给药的液体制剂（例如，混悬液，糖浆，酏剂等），可以根据本领域中已知的技术制备，并可以使用任何常用的介质，诸如水，二羟基醇，油类，醇类等。适合于口服给药的固体制剂（例如，粉剂，丸剂，胶囊剂和片剂），可以根据本领域中已知的技术制备，并可以采用这样的固体赋形剂如淀粉，糖，高岭土，润滑剂，粘合剂，崩解剂等。非肠道组合物可以根据本领域中已知的技术制备，并通常采用无菌水作为载体和任选的其它成分，如溶解助剂。可注射溶液可根据本领域中已知的方法制备，其中载体包括盐水溶液，葡萄糖溶液或含有盐和葡萄糖的混合物的溶液。适用于制备用于本发明的药物组合物的方法，和适用于所述组合物的成分的进一步描述，提供于Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，A.R. Gennaro主编，Mack Publishing Co.，1990年和Remington-The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins，2005年。

[0598] 式I化合物可以以每天0.001到1000 mg/kg哺乳动物（例如，人）体重的剂量，单次或分次口服给予。一个优选的剂量范围是每天0.01到500 mg/kg体重，单次或分次口服给予。另一个优选的剂量范围是每天0.1到100 mg/kg体重，单次或分次口服给予。对于口服给药，所述组合物可以以片剂或胶囊剂的形式提供(包含 1.0至500毫克的活性成分，特别是1，5，10，15，20，25，50，75，100，150，200，250，300，400，和500毫克的活性成分，以用于对症调整待治疗的患者的剂量)。具体剂量水平和给药频率对于任何特定的患者是可以变化的，取决于多种因素，包括使用的特定化合物的活性，所述化合物的代谢稳定性和作用时长，患者的年龄，体重，一般健康状况，性别，饮食，给药模式和时间，排泄率，药物结合，特定病症的严重程度，以及正在接受治疗的主体（host）。

[0599] 如上所述，本发明还涉及式I化合物与一种或多种抗HIV剂的用途。“抗HIV剂”是指任何对抑制HIV逆转录酶或HIV复制或感染需要的其它酶，治疗或预防HIV感染，和/或治疗，预防或延缓AIDS的发作或进展直接或间接有效的药剂。可以了解，抗HIV剂在治疗，预防或延缓HIV感染或AIDS的发作或进展和/或由此产生或与其相关联的疾病或状况是有效的。例如，本发明的化合物可在接触前和/或接触后的期间，与有效量的一个或多个用于治疗HIV感染或AIDS的、选自HIV抗病毒剂，免疫调节剂，抗感染剂，或疫苗的抗HIV剂有效的组合给予。用于与本发明化合物合用的合适的HIV抗病毒药物包括，例如，那些如下列于表A中的：

[0600] 表A

[0601]名称 类型
阿巴卡韦，ABC，赛进(Ziagen)® nRTI
阿巴卡韦+拉米夫定，Epzicom® nRTI
阿巴卡韦+拉米夫定+齐多夫定，三协唯(Trizivir)® nRTI
氨普那韦，Agenerase® PI
阿扎那韦，Reyataz® PI
3'-叠氮-3'-脱氧胸苷，齐多夫定，叠氮胸腺嘧啶，立妥威(Retrovir)® nRTI
达芦那韦，辈力(Prezista)® PI
2',3'-二脱氧胞苷，扎西他滨，双脱氧胞苷，Hivid® nRTI
2',3'-双脱氧肌苷，去羟肌苷，双脱氧肌苷，惠妥滋(Videx)® nRTI
2',3'-双脱氧肌苷(肠溶包衣)，VidexEC® nRTI
地拉韦定，DLV，Rescriptor® nnRTI
依法韦仑，EFV，Sustiva®，施多宁(Stocrin)® nnRTI
依法韦仑+恩曲他滨+替诺福韦DF，Atripla® nnRTI+nRTI
恩曲他滨，FTC，Emtriva® nRTI
恩曲他滨+替诺福韦DF，Truvada® nRTI
emvirine，Coactinon® nnRTI
恩夫韦肽，Fuzeon® FI
肠溶包衣去羟肌苷,VidexEC® nRTI
依曲韦林，TMC-125，Intelence® nnRTI
福沙那韦钙(fosamprenavircalcium)，Lexiva® PI
茚地那韦，佳息患(Crixivan)® PI
拉米夫定，3TC，益平维(Epivir)® nRTI
拉米夫定+齐多夫定，双汰芝(Combivir)® nRTI
洛匹那韦 PI
洛匹那韦+利托那韦，克力芝(Kaletra)® PI
马拉维诺，Selzentry® EI
奈非那韦，泛罗赛(Viracept)® PI
奈韦拉平，NVP，维乐命(Viramune)® nnRTI
雷特格韦，MK-0518，IsentressTM InI
利托纳韦，诺韦(Norvir)® PI
沙奎那韦，因服雷(Invirase)®，复得维(Fortovase)® PI
司他夫定，d4T，双脱氢脱氧胸苷，赛瑞特(Zerit)® nRTI
替诺福韦DF(DF=地索普明富马酸盐)，TDF，韦瑞德(Viread)® nRTI
替拉那韦，Aptivus® PI
维立韦罗 EI

[0602] EI＝进入抑制剂；FI＝融合抑制剂；InI＝整合酶抑制剂；PI＝蛋白酶抑制剂；nRTI＝核苷类逆转录酶抑制剂；nnRTI＝非核苷类逆转录酶抑制剂。表中列出的一些药物以盐的形式使用；例如，硫酸阿巴卡韦，甲磺酸地拉韦啶，硫酸茚地那韦，硫酸阿扎那韦，甲磺酸奈非那韦，甲磺酸沙奎那韦。

[0603] 应当理解，本发明化合物与抗-HIV剂的组合的范围并不限定于表A中列出的HIV抗病毒药物，而是在原则上包括与用于治疗或预防AIDS的任何药物组合物的任何组合。HIV抗病毒剂和其它药剂在这些组合中通常使用现有技术报道的常规剂量范围和方案，包括，例如，描述于Physicians' Desk Reference的版本，如第63版（2009年）和更早的版本中的剂量。在这些组合中，本发明的化合物的剂量范围可以与上面所述的那些相同。

[0604] 本发明的化合物也可用于抗病毒化合物筛选实验的准备和执行。例如，本发明的化合物用于分离酶突变体，这是更有效的抗病毒化合物的极好的筛选工具。此外，本发明的化合物用于建立或测定其它抗病毒剂与HIV逆转录酶的结合位点，例如，通过竞争性抑制。因此，本发明的化合物是可用于这些目的的可出售的商业产品。

[0605] 本文所用的缩写包括以下：

[0606] AcOH＝乙酸；

[0607] BrdUTP＝溴脱氧尿苷三磷酸；

[0608] BSA＝牛血清白蛋白；

[0609] CHAPS＝3[(3-胆酰胺丙基)二甲氨基]丙磺酸；

[0610] DMF＝二甲基甲酰胺；

[0611] DMSO＝二甲亚砜；

[0612] dNTP＝脱氧核苷三磷酸；

[0613] EDTA＝乙二胺四乙酸；

[0614] EGTA＝乙二醇双(2-氨基乙基醚)-N,N,N',N'-四乙酸；

[0615] Et＝乙基；

[0616] EtOAc＝乙酸乙酯；

[0617] EtOH＝乙醇；

[0618] FBS＝胎牛血清；

[0619] HIV＝人类免疫缺陷病毒；

[0620] HPLC＝高效液相色谱；

[0621] LCAP＝液相色谱面积百分比

[0622] LC-MS＝液相色谱-质谱法；

[0623] Me＝甲基；

[0624] MeOH＝甲醇；

[0625] Me-THF＝2-甲基四氢呋喃；

[0626] NBS= N-溴代琥珀酰亚胺；

[0627] NHS＝正常人血清；

[0628] NMP＝N-甲基吡咯烷酮；

[0629] NMR＝核磁共振；

[0630] PBS＝磷酸盐缓冲盐水；

[0631] SNAr＝亲核芳香取代；

[0632] t-BuOH=叔丁醇；

[0633] THF＝四氢呋喃；

[0634] TFAA＝三氟乙酸酐。

[0635] 本发明的化合物可以根据下面的反应流程和实施例，或其修改方案，使用易获得的起始原料，试剂和常规合成程序，容易地制备。在这些反应中，也可以利用本身为本领域的普通技术人员熟知，但没有更详细提及的那些变体。此外，根据下面的反应流程和实施例，用于制备本发明化合物的其它方法对本领域的普通技术人员将是显而易见的。除非另有说明，所有变量都如上定义。

[0636] 流程I描述了用于制备式I化合物的一种方法，其中使用氯代三唑啉酮I-2将羟基吡啶I-1烷基化以得到I-3，I-3可被烷基卤化物（例如，甲基碘，乙基碘等）选择性烷基化从而得到需要的I-4。

[0637] 流程I

[0638]

[0639] 流程II描述了本发明化合物的替代路线，其中可以使用氯代三唑啉酮II-2将氟羟基吡啶II-1烷基化得到烷基化产物II-3，II-3可以通过使用合适的羟基芳烃（hydroxyarene）II-4经由亲核芳香取代（SNAr）从而转换成需要的II-5。

[0640] 流程II

[0641]

[0642] 式I-1的羟基吡啶（流程I）可以根据流程III制备，其中吡啶III-1（例如市售的2-氯-3-氟-4-(三氟甲基)吡啶）和羟基芳烃II-4之间的SNAr反应可以得到氯吡啶III-2，氯吡啶III-2在碱性条件下被水解为羟基吡啶I-1。

[0643] 流程III

[0644]

[0645] 制备式I-1的羟基吡啶的另一种方法例示在流程IV中，其中，市售的2-氯-3-氟-4-硝基吡啶酮-N-氧化物IV-1与合适的羟基芳烃II-4的SNAr偶联得到
N-氧化物IV-2，N-氧化物IV-2可以先被转化成二卤化物IV-3，然后再水解为羟基吡啶IV-4。羟基吡啶IV-4的进一步衍生化可通过过渡金属催化的偶联反应实现，例如使用PdLn催化剂（其中L是例如三苯基膦，三-叔丁基膦或4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽（xantphos）的配体）的Stille或硼酸偶联反应得到羟基吡啶IV-5，或通过胺化作用形成羟
2 A B
基吡啶IV-6，其中R 是N(R)R。

[0646] 流程IV

[0647]

[0648] 流程V描述了通过溴化在羟基吡啶的5-位引入取代，和随后的过渡金属催化的化学，例如使用PdLn（其中L是如流程IV定义的）的Stille或硼酸偶联反应得到羟基吡啶3 A B
V-3，或通过胺化作用形成羟基吡啶V-4，其中R 是N(R)R。

[0649] 流程V

[0650]

[0651] 如流程IV所示，氟羟基吡啶II-1（流程Ⅱ）可通过Konno等，Heterocycles 1986, vol. 24, p. 2169描述的N-氧化物形成和重排反应，从市售的3-氟吡啶VI-1得到。

[0652] 流程VI

[0653]

[0654] 下面的实施例只是为了说明本发明及其实践。这些实施例不应被解释为对本发明的范围或精神的限制。

[0655] 实施例中的术语“室温”是指通常在约20℃至约26℃的范围内的环境温度。

[0656] 实施例1

[0657] 3-氯-5-({1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基)苄腈

[0658]

[0659] 步骤1(a)：3-(3-溴-5-氯苯氧基)-2-氯-4-(三氟甲基)吡啶

[0660]

[0661] 将3-溴-5-氯苯酚（3.74 g；18.0 mmol），2-氯-3-氟-4-(三氟甲基)吡啶（3.00 g；15.0 mmol）和K2CO3（2.49 g；18.0 mmol）在NMP（15 mL）中的混合物加热至120℃持续1小时，然后冷却至室温。然后将混合物用250 mL EtOAc稀释，并用3 x 250 mL 1：1的H2O：
盐水（brine）洗涤。将有机萃取物干燥（Na2SO4）并在真空下浓缩。使用ISCO CombiFlash（120 g柱；用甲苯装柱；40分钟内100:0至0:100的己烷：CH2Cl2）纯化得到标题化合物
1
(1-2)，为白色固体。混合流分的再纯化得到更多的标题化合物。H NMR (400 MHz，CDCl3)：
δ 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1 H)；7.64 (d, J = 5.0 Hz, 1 H)；7.30 (s, 1 H)；6.88 (s,
1 H)；6.77 (s, 1 H)。

[0662] 步骤1(b)：3-(3-溴-5-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)吡啶2-醇

[0663]

[0664] 向3-(3-溴-5-氯苯氧基)-2-氯-4-(三氟甲基)吡啶 (1-2；3.48 g；8.99 mmol)的叔丁醇（36 mL）混悬液中加入KOH（1.51 g；27.0 mmol），将混合物加热至75℃过夜，在该点黄色油状固体从溶液中沉淀出来，并且LCMS分析表明转化完全。将混合物冷却至室温，加入~50 mL饱和NH4Cl水溶液中和。用50 mL水稀释该混合物，然后用2 x 100 mL EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥（Na2SO4）并在真空下浓缩。使用ISCO CombiFlash（120 g柱；干法装柱；40分钟内100:0至90:10的CH2Cl2:MeOH）纯化得到标题化合物 (1-3)，为蓬1
松的白色固体。H NMR (400 MHz, DMSO)：δ 12.69 (s, 1 H)；7.59 (d, J = 6.9 Hz, 1 H)；7.43 (t, J = 1.7 Hz, 1 H)；7.20 (t, J = 1.9 Hz, 1 H)；7.13 (t, J = 2.0 Hz, 1 H)；6.48 (d, J = 6.9 Hz, 1 H)。

[0665] 步骤1(c)：3-氯-5-{[2-羟基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}苄腈

[0666]

[0667] 向3-(3-溴-5-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-醇 (1-3；3.25 g；8.82 mmol)的NMP（29 mL）混悬液中加入CuCN（7.90 g；88 mmol），将混合物加热至175℃持续5个小时，然后缓慢冷却至室温。随着增强通风柜的通风，加入100 mL冰醋酸，然后加入100 mL EtOAc，使用硅藻土（Celite）过滤该混合物（EtOAc冲洗）。用3 x 200 mL 1：1的H2O：盐水（brine）洗涤滤液，然后将有机萃取物干燥（Na2SO4）并在真空下浓缩。使用ISCO CombiFlash（120 g柱；干法装柱；40分钟内100:0至90:10的CH2Cl2:MeOH）纯化，然后使用Et2O研磨1
得到的固体（除去与产物共同洗脱的残余NMP），得到标题化合物 (1-4)。H NMR (400 MHz, DMSO)：δ 12.71 (s, 1 H)；7.75 (s, 1 H)；7.63-7.57 (m, 2 H)；7.54 (s, 1 H)；6.49 (d, J = 6.9 Hz, 1 H)。

[0668] 步骤1(d)：5-(氯甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

[0669]

[0670] 标题化合物根据以下文献的描述制备：Cowden, C. J.; Wilson, R. D.; Bishop, aB. C.; Cottrell, I. F.; Davies, A. J.; Dolling, U.-H. Tetrhedron Lett.2000, 41,
8661。

[0671] 步骤1(e)：3-氯-5-({2-氧代-1-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基)苄腈

[0672]

[0673] 将3-氯-5-{[2-羟基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}苄腈 (1-4；2.00 g；6.36 mmol），5-(氯甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮（1-5；0.849 g；6.36 mmol)和K2CO3（0.878g；；6.36 mmol）的DMF（32 mL）混悬液在室温下搅拌2小时，在该点LCMS分析表明转化完全。混合物用200 mL Me-THF稀释，并用150 mL 1：1：1的H2O：盐水（brine）：
饱和NH4Cl水溶液洗涤，然后进一步使用2 x 150 mL 1：1的H2O：盐水（brine）洗涤。水层继续使用150 mL Me-THF萃取，然后将合并的有机萃取物干燥（Na2SO4）并在真空下浓缩。使用ISCO CombiFlash（80 g柱；干法装柱；25分钟内100:0至90:10的EtOAc:EtOH）纯化得到标题化合物 (1-6)，为白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO)：δ 11.46 (s, 1 H); 11.39 (s, 1 H); 7.93 (d, J = 7.3 Hz, 1 H); 7.76 (s, 1 H); 7.58 (s, 1 H); 7.51 (s,
1 H); 6.67 (d, J = 7.3 Hz, 1 H); 5.02 (s, 2 H)。

[0674] 步骤1(f)：3-氯-5-({1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基)苄腈 (1-1)

[0675] 将3-氯-5-({2-氧代-1-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基)苄腈 (1-6；2.37 g；5.76 mmol)和K2CO3（0.796 g；5.76 mmol）的DMF（58 mL）溶液冷却至0℃，然后加入碘甲烷（0.360 mL；
5.76 mmol）。混合物温热至室温，搅拌90分钟，在该点LCMS分析表明>95％的转化和所需产物具有~75％LCAP纯度，以及剩余物为未反应起始原料和二甲基化产物。混合物用200 mL Me-THF稀释，并用3 x 200 mL 1：1的H2O：盐水（brine）洗涤。水层继续使用200 mL Me-THF萃取，然后将合并的有机萃取物干燥（Na2SO4）并在真空下浓缩。所得白色固体先用
100 mL EtOAc，再用50 mL THF研磨，得到（干燥后）纯度>95％LCAP的标题化合物 (1-1)。
纯化至纯度>99％LCAP可以使用制备LCMS（Max-RP, 100 x 30 mm 柱；8.3 min内 30-60%的CH3CN/0.6% HCOOH的水溶液；25 mL/min)。1H NMR (400 MHz, DMSO)：δ 11.69 (s, 1 H)；7.88 (d, J = 7.3 Hz, 1 H)；7.75 (s, 1 H)；7.62 (s, 1 H)；7.54 (s, 1 H)；6.67 (d, J = 7.3 Hz, 1 H)；5.17 (s, 2 H)；3.11 (s, 3 H)。

[0676] 实施例1A

[0677] 3-氯-5-({1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基)苄腈

[0678]

[0679] 步骤1A (a)：2-氯-3-(3-氯-5-碘苯氧基)-4-(三氟甲基)吡啶

[0680]

[0681] 将3-氯-1-碘苯酚（208 g；816.0 mmol），2-氯-3-氟-4-(三氟甲基)吡啶（155 g；777.0 mmol）和K2CO3（161 g；1165.0 mmol）在NMP（1.5 L）中的混合物在60℃下保持2.5小时，然后在室温下放置2天。然后将混合物再加热至60℃持续3小时，然后冷却至室温。然后混合物用4 L EtOAc稀释，用2 L水+1 L盐水（brine）洗涤。合并的有机物然后用500 mL半盐水（half brine），然后是500 mL盐水（brine）洗涤2次，用MgSO4干燥并浓
1
缩，得到1A-2粗品。H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.67 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.63-7.62 (m, 1 H), 7.42-7.40 (m, 1 H), 7.22 (t, J = 2.1 Hz,
1 H)。

[0682] 步骤1A (b)：2-氯-3-(3-氯-5-碘苯氧基)-4-(三氟甲基)吡啶

[0683]

[0684] 向3-(3-氯-5-碘苯氧基)-2-氯-4-(三氟甲基)吡啶（1A-2；421 g，970 mmol）的t-BuOH（1 L）混悬液中加入KOH（272 g，4850 mmol），将混合物加热至75℃持续1小时，在该点HPLC分析表明>95％的转化。蒸发t-BuOH，将混合物用水（7mL/g，2.4L）稀释，然后冷却至0℃，之后加入12N HCl（～240 mL）至pH5。此混合物然后用EtOAc（20 mL/g,6.5 L）萃取，用1 × 5 mL/g（1.5 L）EtOAc 反萃取，用1 × 水：盐水（brine）1：1（10m L/g，3.2 L），1 ×盐水（brine）（10 mL/g，3.2 L）洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产品。将粗产品混悬于MTBE（2.25 L，7 mL/g）中，之后将己烷（1 L，3 mL/g）加入混悬液历时十分钟，混合物（mixturen）在室温下熟化30分钟。用布氏漏斗过滤产物，用MTBE/己烷
1
1：2（2 mL/g = 640mL），然后是己烷（640 mL）冲洗，在釉料上干燥得到1A-3。H NMR (400 MHz, 丙酮-d6)：δ 11.52 (s, 1 H)；7.63 (d, J = 7.01 Hz, 1 H)；7.50-7.48 (m, 1 H)；
7.34-7.32 (m, 1 H)；7.09-7.07 (m, 1 H)；6.48 (d, J = 7.01 Hz, 1 H)。

[0685] 步骤1A (c)：3-氯-5-{[2-羟基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}苄腈

[0686]

[0687] 向3-(3-氯-5-碘苯氧基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-醇（1A-3；190 g；457 mmol）的DMF（914 mL）溶液中通氮气20分钟进行脱气，之后加入CuCN（73.7 g，823 mmol），然后混合物再脱气5分钟。然后将混合物加热至120℃持续17小时，然后冷却至室温，在6 L MeTHF和2 L铵缓冲液（4：3：1=饱和NH4Cl/水/30%NH4OH）之间分配。有机层用2 L缓冲液，1 L缓冲液和1 L盐水（brine）洗涤，然后用MgSO4干燥并浓缩。将粗的固体在2.2 L回流的MeCN中搅拌45分钟，然后在浴槽内冷却到室温历时1小时，老化30分钟，然后过滤并用冷MeCN（2 × 400 mL）冲洗。该固体在氮气大气压下的釉料上干燥60小时，得到标1
题化合物1-4。H NMR (400 MHz, DMSO)：δ 12.71 (s, 1 H)；7.75 (s, 1 H)；7.63-7.57 (m, 2 H)；7.54 (s, 1 H)；6.49 (d, J = 6.9 Hz, 1 H)。

[0688] 步骤1A (d)和1A (e)：

[0689] 然后使用与上述实施例1的步骤1(d)和1(e)中描述的那些类似的程序，从化合物1-4制备标题化合物1-1。

[0690] 实施例2

[0691] 3-氯-5-({1-[(4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基)苄腈

[0692]

[0693] 使用实施例中描述的程序制备标题化合物，其中步骤1(f)中使用的碘甲烷被替换为碘乙烷。1H NMR (400 MHz, DMSO)：δ 11.68 (s, 1 H)；7.92 (d, J = 7.3 Hz, 1 H)；7.76 (s, 1 H)；7.60 (s, 1 H)；7.52 (s, 1 H)；6.69 (d, J = 7.3 Hz, 1 H)；5.20 (s,
2 H)；3.65-3.56 (m, 2 H)；1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)。

[0694] 实施例3

[0695] 3-氯-5-({4-氯-1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基)苄腈

[0696]

[0697] 步骤3(a)：3-(3-溴-5-氯苯氧基)-2-氯-4-硝基吡啶1-氧化物

[0698]

[0699] 将3-溴-5-氯苯酚（1.32 g；6.35 mmol），2-氯-3-氟-4-硝基吡啶酮-N-氧化物（1.11 g；5.78 mmol）和K2CO3（0.798 g; 5.78 mmol）在3：1 THF：DMF（23 mL）中的混悬液在室温下搅拌5小时。在真空下除去THF，混合物然后用饱和NaHCO3水溶液稀释，用EtOAc萃取三次。合并的有机萃取物用盐水（brine）洗涤，干燥（MgSO4）并在真空下浓缩。1
所得的残余物用Et2O研磨，以得到足够纯可直接使用，为棕色固体的标题化合物。H NMR (400 MHz，MeOD)：δ 8.57 (d, J = 7.5 Hz, 1 H)；8.21 (d, J = 7.5 Hz, 1 H)；7.43 (s,
1 H)；7.26 (s, 1 H)；7.16 (s, 1 H)。

[0700] 步骤3(b)：3-(3-溴-5-氯苯氧基)-2,4-二氯吡啶

[0701]

[0702] 将3-(3-溴-5-氯苯氧基)-2-氯-4-硝基吡啶1-氧化物（3-2；1.41 g；3.71 mmol）的AcOH（37 mL）混悬液加热至60℃，然后加入乙酰氯（2.64 mL；37.1 mmol）。保持60℃60分钟后，将混合物冷却至室温，在真空中除去AcOH。残余物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用EtOAc萃取三次。合并的有机萃取物用盐水（brine）洗涤，干燥（MgSO4）并在真空下浓缩。将得到的橙色油状物用CHCl3（37 mL）稀释，冷却至0℃，然后加入PCl3（4.87 mL；
55.7 mmol）。将混合物加热至60℃过夜，然后冷却至室温，并小心地加入饱和NaHCO3水溶液淬灭直至水层呈碱性。混合物用CH2Cl2萃取三次，然后合并的萃取物用盐水（brine）洗涤，干燥（MgSO4）并在真空下浓缩以得到标题化合物，为足够纯可直接使用的白色固体。

[0703] 1H NMR (400 MHz，MeOD)：δ 8.32 (d, J = 5.3 Hz, 1 H)；7.68 (d, J = 5.3 Hz,1 H)；7.38 (s, 1 H)；7.02 (s, 1 H)；6.95-6.90 (m, 1 H)。

[0704] 步骤3(c)：3-(3-溴-5-氯苯氧基)-4-氯吡啶-2-醇

[0705]

[0706] 向3-(3-溴-5-氯苯氧基)-2,4-二氯吡啶 (3-3；81 mg；0.23 mmol）的t-BuOH（1.0 mL）溶液中加入KOH（39 mg；0.69 mmol）并将混合物加热至75℃过夜。冷却至室温后，混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。有机相用盐水（brine）洗涤，干燥（MgSO4）并在真空下浓缩。使用ISCO CombiFlash（4 g柱；干法装柱；100:0至20:80的己烷:EtOAc）纯化1
得到标题化合物。H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 12.86 (s, 1 H)；7.27-7.23 (m, 2 H)；
7.02 (s, 1 H)；6.91 (s, 1 H)；6.45 (d, J = 7.1 Hz, 1 H)。

[0707] 步骤3(d)：3-氯-5-[(4-氯-2-羟基吡啶-3-基)氧基]苄腈

[0708]

[0709] 将3-(3-溴-5-氯苯氧基)-4-氯吡啶-2-醇（3-4；205 mg；0.612 mmol）的DMF溶液使用N2脱气5分钟，然后加入Zn(CN)2（71.9 mg；0.612 mmol）和Pd(PPh3)4（106 mg；0.092 mmol）。将混合物加热至90℃保持2小时，然后冷却至室温。用EtOAc和水稀释该混合物，得到所需化合物的沉淀，通过过滤收集。进一步用水，EtOAc，CH2Cl2和MeOH洗涤，得到为白色固体的标题化合物。1H NMR (400 MHz，MeOD)：δ 7.52 (s, 1 H)；7.43 (d, J =
7.1 Hz, 1 H)；7.29 (s, 1 H)；7.27 (s, 1 H)；6.58 (d, J = 7.1 Hz, 1 H)。

[0710] 步 骤 3(e) 和 (f)：3- 氯 -5-({4- 氯 -1-[(4- 甲 基 -5- 氧 代 -4,5- 二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基)苄腈 (3-1)

[0711] 标题化合物使用步骤1(e)和(f)的修改方案制备，使用3-氯-5-[(4-氯-2-羟基吡啶-3-基)氧基]苄腈 (3-5) 代替步骤1(e)中的3-氯-5-{[2-羟基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}苄腈 (1-4)。1H NMR (400 MHz, DMSO)：δ 11.66 (s, 1 H)；7.72 (t, J = 3.5 Hz, 2 H)；7.53 (s, 1 H)；7.44 (s, 1 H)；6.62 (d, J = 7.5 Hz, 1 H)；5.10 (s, 2 H)；3.11 (s, 3 H)。

[0712] 实施例4

[0713] 3-({4-溴-1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基)-5-氯苄腈

[0714]

[0715] 步骤4(a)：3-氯-5-碘代苯酚

[0716]

[0717] 将1-氯-3-碘代苯（5.00 g；21.0 mmol）的己烷（70 mL）溶液用N2吹洗5分钟。加入双（频哪醇）甲硼烷（6.39 g；25.2 mmol），二-μ-甲氧-双-(1,5-环辛二烯)二铱(I)（0.208 g；0.315 mmol）和4,4-二-叔丁基2,2-联吡啶（0.169 g，0.629 mmol），反应在室温下搅拌过夜。在真空下除去己烷，然后将残余物用丙酮（70 mL）稀释，加入Oxone®（即，过一硫酸钾）（12.9 g；21.0 mmol）的水溶液（70 mL）。搅拌10分钟后，通过加入5% Na2SO3水溶液将反应淬灭，将产物用Et2O萃取3次。将合并的有机萃取物干燥（MgSO4）并在真空下浓缩。使用ISCO CombiFlash（100:0至70:30的己烷:EtOAc）纯化得到为棕色油状物的标题化合物。1H NMR (400 MHz，CDCl3)：δ 7.29 (s, 1 H)；7.13 (s, 1 H)；6.89-6.80 (m, 1 H)；5.91 (s, 1 H)。

[0718] 步骤4(b)：2-氯-3-(3-氯-5-碘苯氧基)-4-硝基吡啶1-氧化物

[0719]

[0720] 将3-氯-5-碘代苯酚（4-2；5.00 g；19.7 mmol），2-氯-3-氟-4-硝基吡啶酮-N-氧化物（3.67；19.1 mmol）和K2CO3（2.72 g; 19.7 mmol）的THF（79 mL）溶液在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩该混合物，然后用NaHCO3饱和水溶液稀释，用CH2Cl2萃取。将有机萃取物干燥（MgSO4）并在真空下浓缩。将所得的残余物用Et2O研磨，得到标题化合物，1
为足够纯可直接使用的黄色固体。H NMR (400 MHz，CDCl3)：δ 8.40 (d, J = 7.4 Hz, 1 H)；8.04 (d, J = 7.4 Hz, 1 H)；7.54 (s, 1 H)；7.12 (s, 1 H)；6.88 (t, J = 2.0 Hz,
1 H)。

[0721] 步骤4(c)：2,4-二溴-3-(3-氯-5-碘苯氧基)吡啶

[0722]

[0723] 将2-氯-3-(3-氯-5-碘苯氧基)-4-硝基吡啶1-氧化物（4-3；3.00 g；7.03 mmol）的AcOH（23 mL）的混悬液加热到80℃，然后加入乙酰溴（5.19 mL；70.3 mmol）。在60℃下4小时后，将混合物冷却至室温，在真空中除去AcOH。残余物用NaHCO3饱和水溶液稀释，用CH2Cl2萃取三次。将合并的有机萃取物干燥（MgSO4）并在真空下浓缩。所得的残余物用CHCl3（23 mL）稀释，然后加入PBr3（9.94 mL；105 mmol）。将混合物加热至80℃过夜，然后冷却至室温，倒入冰中，并通过缓慢加入1 M NaOH（水溶液）中和。混合物用CH2Cl2萃取3次，留下浑浊的有机层。在真空中除去溶剂（未干燥），将得到的固体用CH2Cl2研磨。
滤液在真空下浓缩，然后使用ISCO CombiFlash（100:0至80:20的己烷:EtOAc）纯化得到
1
额外的固体，与研磨的物质合并得到标题化合物。H NMR (400 MHz，CDCl3)：δ 8.27 (d, J = 5.3 Hz, 1 H)；7.74 (d, J = 5.3 Hz, 1 H)；7.50 (s, 1 H)；7.09 (s, 1 H)；6.81 (t, J = 2.0 Hz, 1 H)。

[0724] 步骤4(d)：4-溴-3-(3-氯-5-碘苯氧基)吡啶-2-醇

[0725]

[0726] 向二溴化物（2.75 g；5.62 mmol）的t-BuOH（23 mL）溶液中加入KOH（0.946 g；16.9 mmol），并将混合物加热至75℃过夜，该混合物是所需产物和它的2-溴-4-羟基异构体4：1的混合物。用NaHCO3饱和水溶液稀释混合物，用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取物干燥（MgSO4）并在真空下浓缩。将所得的固体用MeOH研磨，得到标题化合物，为白色固
1
体。H NMR (400 MHz,，MeOD)：δ 7.48 (t, J = 1.5 Hz, 1 H)； 7.33 (d, J = 7.1 Hz,
1 H)；7.20 (t, J = 1.7 Hz, 1 H)；6.94 (t, J = 2.0 Hz, 1 H)；6.70 (d, J = 7.1 Hz,
1 H)。

[0727] 步骤4(e)：3-[(4-溴-2-羟基吡啶-3-基)氧基]-5-氯苄腈

[0728]

[0729] 将4-溴-3-(3-氯-5-碘苯氧基)吡啶-2-醇（4-5；1.72 g；4.03 mmol）的DMF溶液用N2净化5分钟。加入氰化锌(II)（0.284 g；2.42 mmol）和Pd(PPh3)4（0.466 g；0.403 mmol），并将混合物加热至40℃过夜。冷却至室温后，将混合物用NaHCO3饱和水溶液稀释，用CH2Cl2萃取三次。将合并的有机萃取物干燥（MgSO4）并在真空下浓缩。用水，然后
1
MeOH，然后Et2O研磨所得固体，得到标题化合物，为白色固体。H NMR (400 MHz, DMSO)：δ
12.33 (s, 1 H)；7.73 (s, 1 H)；7.51 (s, 1 H)；7.44 (s, 1 H)；7.36 (d, J = 7.1 Hz,
1 H)；6.56 (d, J = 7.0 Hz, 1 H)。

[0730] 步骤4(f)和(g)：3-({4-溴-1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基)-5-氯苄腈 (4-1)

[0731] 标题化合物使用步骤1(e)和(f)的修改方案制备，使用3-[(4-溴-2-羟基吡啶-3-基)氧基]-5-氯苄腈 (4-6)代替步骤1(e)中的3-氯-5-{[2-羟基-4-(三氟甲1
基)吡啶-3-基]氧基}苄腈 (1-4)。H NMR (400 MHz, DMSO)：δ 11.66 (s, 1H)；7.74 (s, 1 H)；7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1 H)；7.53 (s, 1 H)；7.43 (s, 1 H)；6.73 (d, J =
7.4 Hz, 1 H)；5.10 (s, 2 H)；3.11 (s, 3 H)。

[0732] 实施例5

[0733] 3-氯-5-({4-(1,1-二氟乙基)-1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基)苄腈

[0734]

[0735] 步骤5(a)：3-氯-5-{[4-(1-乙氧基乙烯基)-2-羟基吡啶-3-基]氧基}苄腈[0736]

[0737] 将3-[(4-溴-2-羟基吡啶-3-基)氧基]-5-氯苄腈（4-6；300 mg；0.922 mmol）和

[0738] 三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡（832 mg；2.30 mmol）的DMF（4 mL）溶液，用N2脱气5分钟。加入Pd(PPh3)4（53 mg；0.046 mmol），将混合物加热至80℃过夜。冷却至室温后，加入KF水溶液（2.3 M，5 mL），将所得沉淀物通过过滤除去，并用EtOAc洗涤。相分离后，水相进一步用EtOAc萃取，然后将合并的有机萃取物干燥（MgSO4）并在真空下浓缩。使用ISCO CombiFlash（100:0至0:100的己烷:EtOAc）纯化得到被残留的三苯基膦氧化物污染的标题化合物，其可继续使用无需纯化。1H NMR (400 MHz，MeOD)：δ 7.45 (s, 1 H)；7.40 (d, J = 6.9 Hz, 1 H)；7.19 (s, 1 H)；7.17 (s, 1 H)；6.58 (d, J = 5.8 Hz, 1 H)；4.66 (d, J = 2.9 Hz, 1 H)；4.52 (d, J = 2.9 Hz, 1 H)；3.78 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 2 H)；1.17-1.09 (m, 3 H)。

[0739] 步骤5(b)：3-[(4-乙酰基-2-羟基吡啶-3-基)氧基]-5-氯苄腈

[0740]

[0741] 向3-氯-5-{[4-(1-乙氧基乙烯基)-2-羟基吡啶-3-基]氧基}苄腈（5-2；157 mg；包含O=PPh3）的丙酮（2.5 mL）溶液中加入1.0 mL 10％的HCl水溶液，并将混合物搅拌2天。在真空下除去丙酮，然后将混合物用水稀释，并用CH2Cl2萃取三次。将合并的有机1
萃取物干燥（MgSO4）并在真空下浓缩。用Et2O研磨，得到标题化合物，为白色固体。H NMR (400 MHz，MeOD)：δ 7.53 (s, 1 H)；7.45 (d, J = 6.9 Hz, 1 H)；7.34 (s, 1 H)；7.31 (s, 1 H)；6.58 (d, J = 6.9 Hz, 1 H)；2.51 (s, 3 H)。

[0742] 步骤5(c)：3-氯-5-{[4-(1,1-二氟乙基)-2-羟基吡啶-3-基]氧基}苄腈

[0743]

[0744] 向3-[(4-乙酰基-2-羟基吡啶-3-基)氧基]-5-氯苄腈（5-3；102 mg；0.353 mmol）的CH2Cl2（1.4 mL）溶液中加入DAST（233 μL；1.77 mmol）并将混合物在室温下搅拌。额外的等量DAST在4小时，24小时和32小时加入，并继续搅拌48小时，在该点LCMS分析表明转化完全。通过小心地加入饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，然后将产物用CH2Cl2萃取三次。将合并的有机萃取液物干燥（MgSO4）并在真空下浓缩，得到无需继续纯化直接使用的标题化合物。

[0745] 步骤5(d)和(e)：3-氯-5-({4-(1,1-二氟乙基)-1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基)苄腈 (5-1)

[0746] 标题化合物使用步骤1(e)和(f)的修改方案制备，使用3-氯-5-{[4-(1,1-二氟乙基)-2-羟基吡啶-3-基]氧基}苄腈 (5-4)代替步骤1(e)中的3-氯-5-{[2-羟基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}苄腈 (1-4)。
1

[0747] H NMR (400 MHz, DMSO)：δ 11.68 (s, 1 H)；7.80 (d, J = 7.3 Hz, 1 H)；7.72 (t, J = 1.5 Hz, 1 H)；7.51 (dd, J = 2.4, 1.3 Hz, 1 H)；7.41 (t, J = 2.1 Hz, 1 H)；6.51 (d, J = 7.3 Hz, 1 H)；5.15 (s, 2 H)；3.12 (s, 3 H)；1.95 (t, J = 19.4 Hz, 3 H)。

[0748] 实施例6

[0749] 3-({5-溴-4-氯-1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基) 5-氯苄腈

[0750]

[0751] 步骤6(a)：3-[(5-溴-4-氯-2-羟基吡啶-3-基)氧基]-5-氯苄腈

[0752]

[0753] 向3-[(4-溴-2-羟基吡啶-3-基)氧基]-5-氯苄腈（4-6；1.5 g，5.34 mmol）的乙腈（30 mL）混悬液中加入NBS（1.5 g，8.43 mmol）。混合物在室温下搅拌2-3小时，直到LCMS分析（analysi）表明转化完全。加入水（20 mL），收集固体，依次用水，MeOH和Et2O洗1
涤，得到足够纯可直接使用的，为浅黄色固体的溴化物。H NMR (400 MHz, DMSO)：δ 12.67 (s, 1 H)；7.92 (s, 1 H)；7.74 (s, 1 H)；7.61 (s, 1 H)；7.57 (s, 1 H)。

[0754] 步 骤 6(b) 和 (c)：3-({5- 溴 -4- 氯 -1-[(4- 甲 基 -5- 氧 代 -4,5- 二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基) 5-氯苄腈(6-1)

[0755] 标题化合物使用步骤1(e)和(f)的修改方案制备，使用3-[(5-溴-4-氯-2-羟基吡啶-3-基)氧基]-5-氯苄腈 (6-2) 代替步骤1(e)中的3-氯-5-{[2-羟基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}苄腈 (1-4)。

[0756] 1H NMR (400 MHz, DMSO)：δ 11.70 (s, 1 H)；8.26 (s, 1 H)；7.76 (s, 1 H)；7.64 (s, 1 H)；7.57 (t, J = 2.0 Hz, 1 H)；5.12 (s, 2 H)；3.13 (s, 3 H)。

[0757] 实施例7

[0758] 3-({5-溴-1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基)-5-氯苄腈

[0759]

[0760] 步骤7(a)：3-{[5-溴-2-羟基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-5-氯苄腈

[0761]

[0762] 向3-[(4-溴-2-羟基吡啶-3-基)氧基]-5-氯苄腈（4-6；1.30 g，4.13 mmol）的乙腈（30 mL）混悬液中加入NBS（0.800 g，4.49 mmol）。混合物在室温下搅拌2-3小时，直到LCMS分析（analysi）表明转化完全。加入水（20 mL），收集固体，依次用水，MeOH和1
Et2O洗涤，得到足够纯可直接使用的，为浅黄色固体的溴化物。H NMR (400 MHz, DMSO)：
δ 12.94 (s, 1 H)；7.95 (s, 1 H)；7.74 (s, 1 H)；7.67 (s, 1 H)；7.63 (s, 1 H)。

[0763] 步骤7(b)和(c)：3-({5-溴-1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基)-5-氯苄腈 (7-1)[0764] 标题化合物使用步骤1(e)和(f)的修改方案制备，使用3-{[5-溴-2-羟
基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-5-氯苄腈 (7-2) 代替步骤1(e)中的
1
3-氯-5-{[2-羟基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}苄腈 (1-4)。H NMR (400 MHz, DMSO)：δ 11.73 (s, 1 H)；8.25 (s, 1 H)；7.76 (d, J = 1.7 Hz, 1 H)；7.71-7.69 (m,
1 H)；7.66-7.64 (m, 1 H)；5.14 (s, 2 H)；3.11 (s, 3 H)。

[0765] 实施例8

[0766] 3-(二氟甲基)-5-({1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-氧代-4 -(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基)苄腈

[0767]

[0768] 步骤8(a)：5-[(苄氧基)甲基]-4-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

[0769]

[0770] 向N-甲肼羧酰胺（3.13 g；35.1 mmol；Can. J. Chem. 1951, 29, 478）的THF溶液加入苄氧基乙酰氯（5.45 mL；35.1 mmol）。将该混合物冷却至0℃，然后加入5 M NaOH（水溶液）（7.38 mL；36.9 mmol），并将混合物搅拌2小时。在真空中浓缩后，未纯化的2-[(苄氧基)乙酰基]-N-甲肼羧酰胺溶解于2M NaOH（水溶液）（60 mL）中，并将该混合物加热至95℃过夜。冷却至室温后，滴加6M的盐酸水溶液以中和混合物。用水稀释后，用EtOAc萃取水层两次。合并的有机萃取物干燥（Na2SO4）并在真空下浓缩。使用ISCO CombiFlash1
（80:20至0:100的己烷:EtOAc）纯化得到标题化合物。H NMR (500 MHz，CDCl3)：δ 10.03 (s, 1 H)；7.43-7.34 (m, 5 H)；4.57 (s, 2 H)；4.47 (s, 2 H)；3.35 (s, 3 H)。

[0771] 步骤8(b)：5-(羟甲基)-4-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

[0772]

[0773] 向5-[(苄氧基)甲基]-4-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮（8-2；4.20 g；19.2 mmol）的EtOH（84 mL）的混悬液中加入Pd(OH)2（20 wt％；2.02 g；2.87 mmol），并将该混合物在室温下搅拌过夜。使用Solka Floc过滤，在真空中浓缩得到2.33 g（18.11
mmol；94％）足够纯可直接使用的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO)：δ 11.53 (s, 1 H)；5.51 (t, J = 5.7 Hz, 1 H)；4.33 (d, J = 5.8 Hz, 2 H)；3.17 (s, 3 H)。

[0774] 步骤8(c)：5-(氯甲基)-4-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

[0775]

[0776] 向5-(羟甲基)-4-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮（8-3；2.33 g；18.0 mmol）的CH3CN（47 mL）混悬液中加入亚硫酰氯（1.52 mL；20.7 mmol），并将该混合物在室温下搅拌5小时。在真空中浓缩后，将所得残余物用己烷研磨，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO)：δ 11.87 (s, 1 H)；4.75 (s, 2 H)；3.21 (s, 3 H)。

[0777] 步骤8(d)：3-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-醇

[0778]

[0779] 将3-氟-4-(三氟甲基)吡啶（5.00 g；30.3 mmol）的CH2Cl2（10 mL）溶液冷却至0℃，然后加入甲基三氧化铼（methyltrioxorhenium）(Ⅶ)（0.062 g；0.249 mmol）和过氧化氢（30％；6.2 mL；61 mmol），并将该混合物温热至室温。搅拌2小时后，加入MnO2（5 mg）将反应淬灭，并再搅拌30分钟。用另加的CH2Cl2稀释后，用Solka Floc将混合物过滤，干燥（MgSO4）并在真空下浓缩以得到足够纯可直接使用的3-氟-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物。N-氧化物（3.70 g；20.4 mmol）在加氢反应釜中溶解于三氟乙酸酐（21.6 mL；
153 mmol），并加热到85℃持续15小时。冷却至0℃后，加入水，随后是K2CO3固体，直至pH为9。使用EtOAc和Me-THF萃取水层，干燥合并的有机萃取物（MgSO4）并在真空下浓缩。使用ISCO CombiFlash（70:30至0:100的己烷:EtOAc）纯化得到标题化合物，为粉红色固体。
1H NMR (400 MHz，丙酮)：δ 11.48 (s, 1 H)；7.55 (d, J = 7.1 Hz, 1 H)；6.39 (t, J = 6.2 Hz, 1 H)。

[0780] 步骤8(e)：3-(二氟甲基)苄腈

[0781]

[0782] 向3-氰基苯甲醛（1.00 g；7.63 mmol）的CH2Cl2（38 mL）溶液中加入DAST（1.01 mL；7.63 mmol），并将该混合物在室温下搅拌1小时。用1 N盐酸水溶液淬灭反应，并用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机萃取物干燥并在真空下浓缩。使用ISCO CombiFlash纯化得1
到为黄色油状物的标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO)：δ 8.09 (s, 1 H)；8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1 H)；7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1 H)；7.80-7.71 (m, 1 H)；7.12 (t, J = 55.4 Hz, 1 H)。

[0783] 步骤8(e)：3-(二氟甲基)-5-羟基苄腈

[0784]

[0785] 标题化合物使用步骤4(a)的修改方案制备，使用3-(二氟甲基)苄腈 (8-6) 代替1-氯-3-碘代苯，以及MTBE代替作为溶剂的己烷。1H NMR (400 MHz, DMSO)：δ 10.69 (s, 1 H)；7.46 (s, 1 H)；7.32 (s, 1 H)；7.26 (s, 1 H)；7.02 (t, J = 55.4 Hz, 1 H)。

[0786] 步骤8(f)：3-氟-1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-4-(三氟甲基)-吡啶-2(1H)-酮

[0787]

[0788] 向3-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-醇（8-5；50 mg；0.34 mmol）的二噁烷（1.7 mL）溶液中加入K2CO3（51 mg；0.373 mmol），并将混合物搅拌5分钟。然后加入5-(氯甲基)-4-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮（8-4；68 mg；0.373 mmol），混合物在室温下搅拌2小时。该混合物用水稀释，并用CH2Cl2萃取。将有机萃取物干燥（MgSO4）并在1
真空下浓缩。使用ISCO CombiFlash纯化得到标题化合物。H NMR (400 MHz，CDCl3)：δ
10.14 (s, 1 H)；8.11 (d, J = 5.2 Hz, 1 H)；7.18 (t, J = 4.7 Hz, 1 H)；5.40 (s, 2 H)；3.41 (s, 3 H)。

[0789] 步骤8(g)：3-(二氟甲基)-5-({1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-氧代-4 -(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基)苄腈 (8-1)

[0790] 将3-氟-1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-4-(三氟甲基)-吡啶-2(1H)-酮（8-8；30 mg；0.103 mmol），3-(二氟甲基)-5-羟基苄腈（8-7；34.7 mg；0.205 mmol）和K2CO3（28.4 mg；0.205 mmol）的混合物加热至75℃，并搅拌过夜。
冷却至室温后，将混合物用水稀释，并用CH2Cl2萃取。将合并的有机萃取物干燥（MgSO4）并在真空下浓缩。使用质量-定向的HPLC纯化，得到2.1 mg（0.0048 mmol；4.6％）标题化
1
合物，为白色固体。H NMR (400 MHz, DMSO)：δ 11.70 (s, 1 H)；7.90 (d, J = 7.3 Hz,
1 H)；7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2 H)；7.57 (s, 1 H)；7.05 (t, J = 55.2 Hz, 1 H)；6.69 (d, J = 7.3 Hz, 1 H)；5.17 (s, 2 H)；3.10 (s, 3 H)。

[0791] 实施例9

[0792] 抑制HIV逆转录酶的ECL试验

[0793] 测定本发明化合物对HIV逆转录酶的体外抑制的一种试验，按如下方法进行：HIV-1 RT酶（0.1 nM）与抑制剂或DMSO（10％）在试验缓冲液（50mM Tris- HCl，pH 7.8，1 mM二硫苏糖醇，6 mM MgCl2，80 mM KCl，0.025% CHAPS， 0.1 mM EGTA）中合并，并将该混合物在室温下，在微量滴定板（Corning Costar #3365）中预孵育30分钟。50 μL反应混合物由引物-模板底物（终浓度5 nM）和dNTPs（0.6 μΜ dNTPs，20 nM 钌-dUTP）的组合引发。通过退火DNA引物生物素化-pD500（来自 Integrated DNA Technologies）为t500产生异二聚体核酸底物，一个500个核苷酸的RNA模板通过体外转录创建（见Shaw-Reid 等, J. Biol. Chem., 278: 2777-2780）。在37℃下孵育90分钟后，加入60 µL淬灭缓冲液（含有0.05M EDTA，0.7％ BSA，0.07％ 吐温-20和0.017％ 叠氮化钠的PBS溶液）淬灭反应。孵育10分钟后，50 µL淬灭反应液转移到MesoScale Discovery (MSD)抗生物素蛋白标准板，用5％封闭液A（来自MSD）预封闭1小时。然后将板在室温下放置1小时，之后将每孔用200 µL的PBS洗涤3次。加入150 µL的1 x读取缓冲液T（MSD），板使用Sector Imager 6000 (MSD)读数。本发明的代表性化合物在该试验中显示了对逆转录酶的抑制活性。例如，将上述实施例1-8的标题化合物在该试验中进行了测试，发现它们具有如在下面表 B列出的100 nM的抑制百分数值。

[0794] 表 B

[0795]

[0796] WT =野生型。

[0797] 实施例10

[0798] 抑制HIV复制的试验

[0799] T-淋巴细胞的急性HIV-1感染抑制试验（这里也可称作为“扩散实验”）按照Vacca, J.P. 等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91: 4096进行。本发明的代表性化合物在使用野生型HIV-1的试验中显示了对HIV复制的抑制活性。例如，列于实施例1-8的化合物被发现具有如表 C列出的CIC95值。还利用使用含有K103N和Y181C突变体的HIV株的该试验的变体对化合物进行了测试，发现所有例子都比野生型小20倍。

[0800] 表 C

[0801]