阿莫西林颗粒及其制备工艺

摘要

本发明公开了一种阿莫西林颗粒及其制备工艺，该颗粒采用聚维酮的纯水溶液作为黏合剂溶液进行制粒，所述聚维酮与阿莫西林的用量按重量比计算为1：25～1：10。本发明提高生产安全性，极大的提高了阿莫西林颗粒的溶解度以及稳定性。

权利要求

1.一种阿莫西林颗粒，其特征在于：

该颗粒由聚维酮、填充剂、崩解剂、矫味剂、矫色剂与防腐剂组成；

所述聚维酮为聚维酮K30，所述的填充剂为乳糖、甘露醇、蔗糖，崩解剂为羧甲基纤维素钠，矫味剂为甜菊甙、甜橙香精，矫色剂为柠檬黄，防腐剂为尼泊金乙酯；

所述乳糖、甘露醇、蔗糖、羧甲基纤维素钠、甜菊甙、甜橙香精、尼泊金乙酯、柠檬黄与阿莫西林的投料按重量比为170～130∶80～120∶1700～1400∶3～8∶4～6∶0.8～

1.2∶0.1～0.3∶0.1～0.3∶125；

所述聚维酮K30与阿莫西林的用量按重量比计算为1∶25～1∶10；

其采用聚维酮K30、甜橙香精、尼泊金乙酯、柠檬黄的纯水溶液作为黏合剂溶液进行制粒。

2.根据权利要求1所述的阿莫西林颗粒，其特征在于所述乳糖、甘露醇、蔗糖、羧甲基纤维素钠、甜菊甙、甜橙香精、尼泊金乙酯、柠檬黄与阿莫西林的投料按重量比为170∶80∶

1700∶3∶4∶0.8∶0.1∶0.13∶125。

3.根据权利要求1所述的阿莫西林颗粒，其特征在于所述乳糖、甘露醇、蔗糖、羧甲基纤维素钠、甜菊甙、甜橙香精、尼泊金乙酯、柠檬黄与阿莫西林的投料按重量比为150∶100∶1500∶5∶5∶1∶0.1∶0.12∶125。

4.根据权利要求1所述的阿莫西林颗粒，其特征在于所述乳糖、甘露醇、蔗糖、羧甲基纤维素钠、甜菊甙、甜橙香精、尼泊金乙酯、柠檬黄与阿莫西林的投料按重量比为130∶120∶1400∶8∶6∶1.2∶0.12∶0.30∶125。

5.根据权利要求1所述的阿莫西林颗粒，其特征在于所述聚维酮K30在纯水溶液中的质量浓度为5％～15％。

6.根据权利要求5所述的阿莫西林颗粒，其特征在于所述聚维酮K30在纯水溶液中的质量浓度为6～10%。

7.根据权利要求1所述的阿莫西林颗粒，其特征在于所述聚维酮K30与阿莫西林的用量按重量比计算为1∶20～1∶12。

8.根据权利要求1所述的阿莫西林颗粒，其特征在于制粒后使用沸腾干燥机进行干燥。

9.根据权利要求8所述的阿莫西林颗粒，其特征在于所述沸腾干燥的温度为40～

70℃，干燥时间≤40min。

10.根据权利要求9所述的阿莫西林颗粒，其特征在于所述沸腾干燥的温度为45～

65℃，干燥时间≤30min。

11.权利要求1-10所述的阿莫西林颗粒的制备工艺，其特征在于将各辅料粉碎过筛后，先制备黏合剂溶液，然后将阿莫西林和除黏合剂溶液外的其他辅料混合，再加入黏合剂溶液制软材，制湿颗粒，将湿颗粒沸腾干燥后整粒。

说明书

阿莫西林颗粒及其制备工艺

技术领域

[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及阿莫西林颗粒制剂及其制备工艺。

背景技术

[0002] 阿莫西林(Amoxicillin) 又名羟氨苄青霉素，为半合成的广谱青霉素，对于溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌、青霉素G 敏感金黄色葡萄菌、淋球菌、流感嗜血杆菌、肠球菌、沙门氏菌、伤寒杆菌及变形杆菌等均有抗菌作用。因耐酸性强、抗菌谱广、疗效确切而广泛用于临床。

[0003] 由于青霉素类抗生素分子中β-内酰胺结构的不稳定性，阿莫西林极易发生分子间的聚合反应，形成具有致敏性的高分子杂质，使得其制剂的过敏反应成为临床上一个不容忽视的问题。对于口服阿莫西林，制剂中高分子杂质（高聚物）小于0.2％时，一般不会产生青霉素过敏反应。因此控制阿莫西林制剂中的高分子杂质含量，是减少此类抗生素过敏反应的根本途径。

[0004] 阿莫西林的高分子聚合反应极易在高温高热状态下发生，尤其在制粒干燥过程中产生。专利CN102000033B中采用90%以上乙醇和糖浆进行制粒，干燥温度控制在55-65℃之间，但是由于溶剂量较大，高浓度乙醇安全风险极大。

发明内容

[0005] 本发明要解决的技术问题是提供一种阿莫西林颗粒，可提高生产安全性、降低了分子杂质，提高颗粒溶解度以及稳定性。

[0006] 所述阿莫西林颗粒采用聚维酮的纯水溶液作为黏合剂溶液进行制粒，所述聚维酮与阿莫西林的用量按重量比计算为1：25～1：10，优选为1：20～1：12。

[0007] 所述阿莫西林颗粒，其中聚维酮在纯水溶液中的质量浓度为5％～15％，优选为6～10%，所述的聚维酮为优选为聚维酮K30

[0008] 所述的阿莫西林颗粒，最好制粒后使用沸腾干燥机进行干燥，其沸腾干燥的温度为40～70℃，优选为45～65℃，干燥时间≤40min，优选≤30min。

[0009] 所述的阿莫西林颗粒，还含有填充剂、崩解剂，进一步还可含有矫味剂、矫色剂与防腐剂。

[0010] 所述的填充剂最好为乳糖、甘露醇、蔗糖，崩解剂最好为羧甲基纤维素钠，矫味剂可选自甜菊甙、甜橙香精，矫色剂可选自柠檬黄，防腐剂可选自尼泊金乙酯。

[0011] 所述的颗粒中，所述的乳糖、甘露醇、蔗糖、羧甲基纤维素钠与阿莫西林的投料按重量比为170～130：80～120：1700～1400：3～8：125，优选为170：80：1700：3：125、150：100：1500：5：125、130：120：1400：8：125。

[0012] 所述的颗粒中，所述乳糖、甘露醇、蔗糖、羧甲基纤维素钠、甜菊甙、甜橙香精、尼泊金乙酯、柠檬黄与阿莫西林的投料按重量比为170～130：80～120：1700～1400：3～8：4～6：0.8～1.2：0.1～0.3：0.1～0.3：125，优选为170：80：1700：3：4：0.8：0.1：0.13：
125、150：100：1500：5：5：1：0.1：0.12：125、130：120：1400：8：6：1.2：0.12：0.30：125。

[0013] 本发明同时提供一种上述阿莫西林颗粒的制备方法，其步骤如下：将各辅料粉碎过筛后，先制备黏合剂溶液，然后将阿莫西林和除黏合剂溶液外的其他辅料混合，再加入黏合剂溶液制软材，制湿颗粒，将湿颗粒沸腾干燥后整粒，干燥的温度为40～70℃，优选为45～65℃，干燥时间≤40min，优选干燥时间≤20min。

[0014] 本发明提供的阿莫西林颗粒及其制备方法，避免使用有机溶剂作为粘合溶液，可提高生产安全性；所制备的得到的颗粒不仅降低了高分子杂质，同时提高了溶解度。

具体实施方式

[0015] 以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容，但对发明保护范围不构成限制。

[0016] 参考例1

[0017] 专利CN102000033B中实施例1。

[0018]

[0019] 制备工艺：

[0020] (1)称取阿莫西林。

[0021] (2)将枸橼酸、枸橼酸钠、柠檬黄和蔗糖混合粉碎过80 目筛。

[0022] (3)制备黏合剂溶液，按比例配制成1.0wt ％的羧甲基纤维素钠的95 ％乙醇溶液和66.52wt％的糖浆。

[0023] (4)将阿莫西林和辅料混合，加入黏合剂溶液，置于高效湿法制粒机料斗内，封闭料箱，开启转桨和切刀低速搅切混合5 分钟，停止搅切，加入95 ％乙醇适量，开启转桨搅拌和切刀，慢速搅切120 秒，停止搅切，加入1 ％羧甲基纤维素钠浆，高速搅切至60 秒时，从观察口中加入糖浆，高速搅切至180 秒～240 秒，用经清洗消毒的物料桶接收湿颗粒，再用YK-160 型摇摆式颗粒机过14 目筛网制粒。

[0024] (5)颗粒干燥：先在沸腾干燥机的干燥锅中加入一薄层已干燥好的颗粒，将制粒后的湿颗粒置沸腾干燥机中，将进风温度设定为55℃，进风温度显示在55±5℃( 若进风温度显示在30 秒内超出温度范围，视为在可接受范围内)，将每锅约2/3 量湿颗粒倒入锅内开启搅拌55 ℃预烘3 分钟，颗粒稍成型后倒入每锅剩余量湿颗粒，开始计时，开启搅拌，烘干27 分钟( 开始、10min、20min、结束时各记录进风出风温度一次)。干燥结束取出颗粒。

[0025] (6)经55℃干燥后整粒，加香精总混。

[0026] (7)装袋。

[0027] 参考例2

[0028]

[0029] 制备工艺

[0030] (1)称取阿莫西林，乳糖、甘露醇、甜菊甙、蔗糖、羧甲基纤维素钠备用；

[0031] (2)黏合剂溶液的配置：

[0032] 将聚维酮K30、尼泊金乙酯、柠檬黄、甜橙香精，置于80g的纯化水中搅拌溶解，配制粘合剂溶液。

[0033] (3)将阿莫西林、乳糖、甘露醇、蔗糖、羧甲基纤维素钠、甜菊甙投入湿法制粒机中，开启搅拌浆电机，搅拌混合时间10分钟；打开机盖，加入粘合剂溶液，制粒时间约3分钟。

[0034] (4)制粒完成后，打开出料活塞，点动搅拌浆将湿颗粒排出。湿颗粒用湿法造粒机制粒（筛网目数为16目）。

[0035] (5)开动鼓风机将物料吸入沸腾干燥机内。进风温度设定在60℃±5℃，出风温度设定在50℃±5℃，物料温度≤55℃，干燥时间约25分钟。

[0036] (6)将M-1000型振荡筛装上16目和40目筛网，投料过筛。将大于16目的颗粒投入粉碎整粒机中。将整粒过的颗粒再次投入到振荡筛中，所收集的16目到40目颗粒。

[0037] (7)总混，袋装。

[0038] 实施例1

[0039]

[0040] 制备工艺

[0041] (1)称取阿莫西林，乳糖、甘露醇、甜菊甙、蔗糖、羧甲基纤维素钠备用；

[0042] (2)黏合剂溶液的配置：

[0043] 将聚维酮K30、尼泊金乙酯、柠檬黄、甜橙香精，置于80g的纯化水中搅拌溶解，配制粘合剂溶液。

[0044] (3)将阿莫西林、乳糖、甘露醇、蔗糖、羧甲基纤维素钠、甜菊甙投入湿法制粒机中，开启搅拌浆电机，搅拌混合时间10分钟；打开机盖，加入粘合剂溶液，制粒时间约3分钟。

[0045] (4)制粒完成后，打开出料活塞，点动搅拌浆将湿颗粒排出。湿颗粒用湿法造粒机制粒（筛网目数为16目）。

[0046] (5)开动鼓风机将物料吸入沸腾干燥机内。进风温度设定在60℃±5℃，出风温度设定在50℃±5℃，物料温度≤55℃，干燥时间约25分钟。

[0047] (6)将M-1000型振荡筛装上16目和40目筛网，投料过筛。将大于16目的颗粒投入粉碎整粒机中。将整粒过的颗粒再次投入到振荡筛中，所收集的16目到40目颗粒。

[0048] (7)总混，袋装。

[0049] 实施例2

[0050]

[0051] 制备工艺

[0052] (1)称取阿莫西林，乳糖、甘露醇、甜菊甙、蔗糖、羧甲基纤维素钠备用；

[0053] (2)黏合剂溶液的配置：

[0054] 将聚维酮K30、尼泊金乙酯、柠檬黄、甜橙香精，置于90g的纯化水中搅拌溶解，配制粘合剂溶液。

[0055] (3)将阿莫西林、乳糖、甘露醇、蔗糖、羧甲基纤维素钠、甜菊甙投入湿法制粒机中，开启搅拌浆电机，搅拌混合时间13分钟；打开机盖，加入粘合剂溶液，制粒时间约4分钟。

[0056] (4)制粒完成后，打开出料活塞，点动搅拌浆将湿颗粒排出。湿颗粒用湿法造粒机制粒（筛网目数为16目）。

[0057] (5)开动鼓风机将物料吸入沸腾干燥机内。进风温度设定在60℃±5℃，出风温度设定在50℃±5℃，物料温度≤55℃，干燥时间约20分钟。

[0058] (6)将M-1000型振荡筛装上16目和40目筛网，投料过筛。将大于16目的颗粒投入粉碎整粒机中。将整粒过的颗粒再次投入到振荡筛中，所收集的16目到40目颗粒。

[0059] (7)总混，袋装。

[0060] 实施例3

[0061]

[0062] 制备工艺

[0063] (1)称取阿莫西林，乳糖、甘露醇、甜菊甙、蔗糖、羧甲基纤维素钠备用；

[0064] (2)黏合剂溶液的配置：

[0065] 将聚维酮K30、尼泊金乙酯、柠檬黄、甜橙香精，置于120g的纯化水中搅拌溶解，配制粘合剂溶液。

[0066] (3)将阿莫西林、乳糖、甘露醇、蔗糖、羧甲基纤维素钠、甜菊甙投入湿法制粒机中，开启搅拌浆电机，搅拌混合时间13分钟；打开机盖，加入粘合剂溶液，制粒时间约4分钟。

[0067] (4)制粒完成后，打开出料活塞，点动搅拌浆将湿颗粒排出。湿颗粒用湿法造粒机制粒（筛网目数为16目）。

[0068] (5)开动鼓风机将物料吸入沸腾干燥机内。进风温度设定在60℃±5℃，出风温度设定在50℃±5℃，物料温度≤55℃，干燥时间约20分钟。

[0069] (6)将M-1000型振荡筛装上16目和40目筛网，投料过筛。将大于16目的颗粒投入粉碎整粒机中。将整粒过的颗粒再次投入到振荡筛中，所收集的16目到40目颗粒。

[0070] (7)总混，袋装。

[0071] 实施例4 稳定性测定

[0072] 将参考例1、参考例2以及实施例1、实施例2的样品于40℃，75%条件下，放置6个月进行加速稳定性考察，于0、1、2、3、6取样测定高聚物。

[0073] 阿莫西林中高聚物测定，参照中国药典2010版阿莫西林标准，按照分子排阻色谱法（附录Ⅴ H）测定。

[0074] 色谱条件与系统适用性试验：用葡聚糖凝胶G-10（40～120µm）为填充剂，玻璃柱内径1.0～1.6cm，柱高度30～40cm。以pH8.0的0.05mol/L磷酸盐缓冲液[0.05mol/L磷酸氢二钠溶液-0.05 mol/L磷酸二氢钠溶液（95：5）]为流动相A，以水为流动相B，流速为每分钟1.5ml，检测波长为254nm。分别以流动相A、B为流动相，取0.1mg/ml蓝色葡聚糖2000溶液200µl注入液相色谱仪，理论板数按蓝色葡聚糖2000峰计算均不低于500。拖尾