用于治疗视觉障碍的视黄醛衍生物及其使用方法

摘要

提供了使用视黄醛衍生物作为类维生素A替代物和视蛋白激动剂的组合物及其使用方法，具体涉及用于治疗视觉障碍的视黄醛衍生物及其使用方法。

权利要求

1.视黄酯在制备用于治疗人对象的内源性11-顺-视黄醛缺乏的药物中的用途，所述视黄酯选自式I的9-顺-视黄酯和式II的11-顺-视黄酯，其中式I和式II中的A是CH2OR，其中的OR表示C1到C10一元羧酸或C2到C22的多元羧酸的形成酯的羧酸酯基部分；

其中，所述人对象具有RPE65基因突变或LRAT基因突变。

2.如权利要求1的用途，其特征在于，所述视黄酯是C3到C22多元羧酸的9-顺-视黄酯。

3.如权利要求1的用途，其特征在于，所述视黄酯是C1到C10一元羧酸的9-顺-视黄酯。

4.如权利要求2的用途，其中9-顺-视黄酯是9-顺-视黄醇琥珀酸酯、9-顺-视黄醇柠檬酸酯、9-顺-视黄醇酮戊二酸酯、9-顺-视黄醇富马酸酯、9-顺-视黄醇苹果酸酯或9-顺-视黄醇草酰乙酸酯。

5.如权利要求1的用途，其特征在于，所述视黄酯是9-顺-视黄醇乙酸酯。

6.如权利要求1的用途，其特征在于，所述视黄酯是C2到C22多元羧酸的11-顺-视黄酯。

7.如权利要求6的用途，其中11-顺-视黄酯是11-顺-视黄醇琥珀酸酯、11-顺-视黄醇柠檬酸酯、11-顺-视黄醇酮戊二酸酯、11-顺-视黄醇富马酸酯、11-顺-视黄醇苹果酸酯或11-顺-视黄醇草酰乙酸酯。

8.如权利要求1－7中任一项所述的用途，其中所述人对象具有与利伯先天性黑矇相关的RPE65基因突变或LRAT基因突变。

9.如权利要求1－7中任一项所述的用途，其中所述人对象具有与色素性视网膜炎相关的RPE65基因突变或LRAT基因突变。

10.如权利要求1的用途，其特征在于，所述羧酸酯基选自下组：甲酸酯、醋酸酯、丙酸酯、丁酸酯、戊酸酯、己酸酯、庚酸酯、辛酸酯、壬酸酯、癸酸酯、草酸酯、丙二酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、苹果酸酯、戊二酸酯、己二酸酯、庚二酸酯、辛二酸酯、壬二酸酯、癸二酸酯、柠檬酸酯、草酰乙酸酯和酮戊二酸酯。

11.用于治疗人对象内源性11-顺-视黄醛缺乏的药物组合物，所述人对象具有RPE65基因突变或LRAT基因突变，该组合物包含视黄酯和药学可接受赋形剂，所述视黄酯是选自式I的9-顺-视黄酯和式II的11-顺-视黄酯，其中式I和式II中的A是CH2OR，其中的OR表示C1到C10一元羧酸或C2到C22的多元羧酸的形成酯的羧酸酯基部分；

所述组合物被调配成以1.0到1000mg的视黄酯剂量口服给药，或被配制成注射给药；

其中所述羧酸酯基选自下组：甲酸酯、丙酸酯、丁酸酯、戊酸酯、己酸酯、庚酸酯、辛酸酯、壬酸酯、癸酸酯、草酸酯、丙二酸酯、戊二酸酯、己二酸酯、庚二酸酯、辛二酸酯、壬二酸酯和癸二酸酯。

12.如权利要求11所述的药物组合物，其中，所述组合物被调配成10到250mg的视黄酯的口服剂型。

13.如权利要求12所述的药物组合物，其中，所述组合物被调配成10到250mg的视黄酯的口服剂型，用于每天给药1到3次。

14.如权利要求13所述的药物组合物，其中，所述组合物被调配成10到250mg的视黄酯的口服剂型，用于每天给药1次。

15.如权利要求11-14中任一项所述的药物组合物，其中，所述口服剂型是片剂、丸剂、囊剂。

16.如权利要求11-14中任一项所述的药物组合物，其中，所述口服剂型是硬或软明胶的胶囊。

17.如权利要求11所述的药物组合物，其中，所述组合物被配制成用于静脉、眼周、眼内或肌肉内注射给与所述人对象。

18.如权利要求11所述的药物组合物，其中，所述药学可接受赋形剂是芥花子油。

19.如权利要求11所述的药物组合物，其中，所述组合物被配制成口服剂型，所述药学可接受赋形剂是芥花子油。

20.如权利要求11所述的药物组合物，其中，所述组合物被配制成注射剂型，所述药学可接受赋形剂是氯化钠溶液或可注射的脂质体溶液。

21.如权利要求11所述的药物组合物，其中，所述组合物被配制成延时释放给药。

22.视黄酯在制备用于治疗人对象的内源性11-顺-视黄醛缺乏的药物中的用途，所述视黄酯选自式I的9-顺-视黄酯和式II的11-顺-视黄酯，其中式I和式II中的A是CH2OR，其中的OR代表C1到C10一元羧酸或C2到C22的多元羧酸的形成酯的羧酸酯基部分；

其中，所述人对象是老年对象。

23.如权利要求22的用途，其特征在于，所述视黄酯是C3到C22多元羧酸的9-顺-视黄酯。

24.如权利要求22的用途，其特征在于，所述视黄酯是C1到C10一元羧酸的9-顺-视黄酯。

25.如权利要求23的用途，其中，所述9-顺-视黄酯是9-顺-视黄醇琥珀酸酯、9-顺-视黄醇柠檬酸酯、9-顺-视黄醇酮戊二酸酯、9-顺-视黄醇富马酸酯、9-顺-视黄醇苹果酸酯或9-顺-视黄醇草酰乙酸酯。

26.如权利要求24的用途，其特征在于，所述9-顺-视黄酯是9-顺-视黄醇乙酸酯。

27.如权利要求22的用途，其特征在于，所述视黄酯是C2到C22多元羧酸的11-顺-视黄酯。

28.如权利要求27的用途，其中，所述11-顺-视黄酯是11-顺-视黄醇琥珀酸酯、11-顺-视黄醇柠檬酸酯、11-顺-视黄醇酮戊二酸酯、11-顺-视黄醇富马酸酯、11-顺-视黄醇苹果酸酯或11-顺-视黄醇草酰乙酸酯。

29.如权利要求22所述的用途，其中，所述老年人对象年龄至少为45岁。

30.如权利要求22所述的用途，其中，所述11-顺-视黄醛缺乏是年龄相关的黄斑变性、夜间视觉的减退和对比敏感性的丧失。

31.如权利要求22所述的用途，其中，所述老年人对象年龄至少为50岁。

32.如权利要求22所述的用途，其中，所述老年人对象年龄至少为60岁。

33.如权利要求22所述的用途，其中，所述老年人对象年龄至少为65岁。

34.如权利要求22所述的用途，其特征在于，所述羧酸酯基选自下组：甲酸酯、醋酸酯、丙酸酯、丁酸酯、戊酸酯、己酸酯、庚酸酯、辛酸酯、壬酸酯、癸酸酯、草酸酯、丙二酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、苹果酸酯、戊二酸酯、己二酸酯、庚二酸酯、辛二酸酯、壬二酸酯、癸二酸酯、柠檬酸酯、草酰乙酸酯和酮戊二酸酯。

35.选自9-顺-视黄酯和11-顺-视黄酯的视黄酯，其中，其羧酸酯基包括C3到C22的多元羧酸的羧酸酯基，条件是所述羧酸酯基不是酒石酸酯。

36.如权利要求35所述的视黄酯，其中，所述视黄酯是C3到C22多元羧酸的9-顺-视黄酯。

37.如权利要求35所述的视黄酯，其中，所述视黄酯是C3到C10多元羧酸的9-顺-视黄酯。

38.如权利要求35所述的视黄酯，其中，所述所述视黄酯是C3到C22多元羧酸的11-顺-视黄酯。

39.如权利要求35所述的视黄酯，其中，所述视黄酯是C3到C10多元羧酸的11-顺-视黄酯。

40.选自9-顺-视黄酯和11-顺-视黄酯的视黄酯，其特征在于，酯取代基选自下组：草酸酯、丙二酸酯、戊二酸酯、己二酸酯、庚二酸酯、辛二酸酯、壬二酸酯和癸二酸酯。

41.一种药物组合物，其含有权利要求35-40中任一项所述的视黄酯作为活性成分和药学可接受赋形剂，所述组合物被配制成在眼科可接受的赋形剂中的眼科组合物，对哺乳动物的眼睛进行局部给药。

42.一种药物组合物，其含有权利要求35-40中任一项所述的视黄酯作为活性成分和药学可接受赋形剂，所述组合物被配制成在药学可接受赋形剂中的眼科组合物，用于口服给药、全身给药、延时释放给药、控制释放给药或预防性给药。

43.如权利要求42所述的药物组合物，其中，所述眼科组合物被配制成口服给药，所述药学可接受赋形剂是芥花子油。

44.如权利要求42所述的药物组合物，其中，所述口服给药的单位剂量是0.1到1000mg视黄酯。

45.如权利要求42所述的药物组合物，其中，所述口服给药的单位剂量是10到250mg视黄酯。

46.如权利要求41所述的药物组合物，其中，所述局部给药是局部给药、通过滴眼剂、眼内注射或眼周注射。

47.如权利要求42所述的药物组合物，其中，所述全身给药是通过口服给药、静脉内注射或肌肉内注射。

48.一种药物组合物，其含有权利要求35-40中任一项所述的视黄酯作为活性成分和药学可接受赋形剂，所述组合物被配制成埋植剂、微囊密封递药系统、液体或生物可降解聚合物的形式的眼科组合物。

49.一种药物组合物，其含有权利要求35-40中任一项所述的视黄酯作为活性成分和药学可接受赋形剂，其中酯取代基选自下组：丙二酸酯、戊二酸酯、己二酸酯、庚二酸酯、辛二酸酯、壬二酸酯和癸二酸酯。

说明书

用于治疗视觉障碍的视黄醛衍生物及其使用方法

[0001] 本发明专利申请是国际申请号为PCT/US2005/021812，国际申请日为2005年6月20日，进入中国国家阶段的申请号为200580024098.3，名称为“用于治疗视觉障碍的视黄醛衍生物及其使用方法”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

[0002] 本发明属于医药领域，涉及用于治疗视觉障碍的视黄醛衍生物及其使用方法。

[0003] 连续申请

[0004] 本申请要求保护2004年6月18日提交的U.S.临时申请No.60/580,889的权益，其公开的内容在此全部参考引用。

[0005] 关于获联邦资助研究或开发进行发明的权利的声明

[0006] 该研究获得来自国立卫生研究院的国立眼科研究所的美国公共卫生署GrantsEY09339的支持。在本发明中政府享有确定的权利。

背景技术

[0007] 视敏度减退或完全目盲可能起因于许多由眼前段和/或眼后段中的组织或结构的机能障碍造成的眼科疾病或障碍。眼后段的疾病或障碍一般而言是视网膜或脉络膜的血管疾病或者遗传性疾病例如利伯先天性黑矇。年龄相关性黄斑变性(AMD)是一种与眼球后部有关的特殊疾病并且是老年人中失明的主要原因。AMD导致对黄斑的损害，所述黄斑是视网膜中心的一个小的环状区域。由于黄斑是使人能够辨别微小细节和阅读或驱动的区域，它的损害可能引起视敏度的减退甚至失明。视网膜含有两种类型的光线接受细胞，视杆细胞和视锥细胞，它们将光线转变成电信号。大脑然后将这些信号转换成影像。黄斑有很多视锥细胞，其提供了中央视觉。患有AMD的人遭受着中央视觉的损害但是通常保留了周边视力。

[0008] 轻微地模糊或视物变形症是AMD最常见的早期症状。干性AMD的视力丧失通常进展缓慢而湿性AMD的视力丧失进行更快并且可能在数天或数周之后发生。一只眼睛患有湿性AMD的病人冒着在另一只眼睛中产生脉络膜新生血管(CNV)的增长的风险。风险的大小取决于另一只眼的形态。在眼睛里有许多巨脉网膜小疣，在黄斑里有异常色素改变，和有高血压历史的病人的风险更高。在RPE中的持续反应导致引起细胞死亡和新生血管形成的氧化产物。这种过量代谢导致在RPE下的脉网膜小疣的形成。

[0009] 其它的眼部疾病也会影响眼里的光感受器功能。色素性视网膜炎表示由许多不 同基因中的缺陷造成的疾病。它们都有一个夜盲症和周边视觉丧失的最后共同通路，它能导致许多病人的视野狭窄和全部视力的最后丧失。杆状光感受器通常首先受到影响并且导致疾病在基因里发生的大多数基因缺陷主要或只是被表达在视杆细胞中。

[0010] 一种常染色体显性型的色素性视网膜炎包含一个在视蛋白中的氨基酸置换，这是一个脯氨酸在氨基酸23的到组氨酸的置换。这种缺陷包括所有色素性视网膜炎病例的10-20％。这种异常的视蛋白蛋白质形成一个最终导致细胞死亡的蛋白质聚集体。

[0011] 利伯先天性黑矇是一种非常罕见的儿童期病症，它从出生或其后不久起影响着儿童。它影响视杆细胞和视锥细胞两者。有少数不同的基因缺陷已经与疾病有关。这些包括编码RPE65和LRAT蛋白质的基因。这两者都导致个人无法产生足够量的11-顺-视黄醛。在RPE65-缺陷个体中，视黄酯在视网膜色素上皮细胞(RPE)中积累。LART-缺陷个体无法产生酯类以及接着分泌任何额外的类维生素A。

[0012] 白点状视网膜炎是色素性视网膜炎的另一种形式，它显示了在视杆细胞中11-顺-视黄醛的缺少。衰老也会导致由于11-顺-视黄醛的缺少而在夜间视觉的减退和对比敏感性的丧失。过量的非结合视蛋白被认为可任意地刺激视觉换能系统。这能够在系统里产生干扰，并且因此对于很好看见更多的光线和更大的对比敏感性是必需的。

[0013] 先天性静止性夜盲(CSNB)和白点状眼底病是一组已经被证实为夜盲症的疾病，但在色素性视网膜炎中没有递进的视力损失。CSNB的一些类型是由于11-顺-视黄醛再循环的延缓。直到最近白点状眼底病被认为是CSNB中的一种特殊情况，其中视网膜的形态是在视网膜里出现许许多多小白点的异常形态。最近它已经被证明这也是一种进行性疾病，尽管比色素性视网膜炎慢很多。它是由一种导致11-顺-视黄醛循环延缓的基因缺陷造成的。

[0014] 当前，几乎没有对类维生素A缺乏的治疗方法。抗氧化维生素和锌的组合的一种治疗方法仅产生很小的恢复效果。因此，就有对恢复或稳定光感受器功能以及改善内源性类维生素A水平缺乏效果的组合物和方法的需求。

发明内容

[0015] 发明概述

[0016] 本发明提供了恢复和/或稳定脊椎动物视觉系统中光感受器功能的化合物和使用这些化合物的方法。合成的视黄醛衍生物可被给予对人类或非人类的脊椎动物受治疗者以恢复或稳定光感受器功能，和/或改善类维生素A水平缺乏的效果。

[0017] 一方面，提供了合成的视黄醛衍生物。视黄醛衍生物可以是，例如，通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV和/或XVI的衍生物。在一些实施方案里，合成的视黄醛衍生物是视黄酯，例如9-顺-视黄酯或11-顺-视黄酯。酯取代基可以是，例如，C3到C22多元羧酸的羧酸酯基(多元羧酸酯)。例如，取代基可以是琥珀酸酯、柠檬酸酯、酮戊二酸酯、富马酸酯、苹果酸酯和草酰乙酸酯。在一些实施方案里，酯取代基不是酒石酸酯基。

[0018] 在一些实施方案中，视黄酯是C3到C22羧酸酯的9-顺-视黄酯。在另外一些实施方案中，视黄酯是C3到C10羧酸酯的9-顺-视黄酯。在一些实施方案中，视黄酯是C3到C22羧酸酯的11-顺-视黄酯。在另外一些实施方案中，视黄酯是C3到C10羧酸酯的11-顺-视黄酯。

[0019] 还提供了包含该合成的视黄醛衍生物和药学可接受赋形剂的药物组合物。合成的视黄醛衍生物可以是，例如，通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV和/或XVI的衍生物。在一些实施方案里，合成的视黄醛衍生物是视黄酯，例如9-顺-视黄酯或11-顺-视黄酯。酯取代基可以是，例如，C3到C22多元羧酸的羧酸酯基。药物组合物可以是混合的，例如，作为一种在眼科可接受的赋形剂中的眼科组合物对眼部进行局部给药或经眼内注射而给药。

[0020] 在另一方面，提供了一种恢复哺乳动物光感受器功能的方法。该方法包括对患有内源性类维生素A缺乏的哺乳动物受治疗者给予有效量的合成的视黄醛衍生物，其中合成的视黄醛衍生物被转化成能够形成功能性的视蛋白/视黄醛复合物的视黄醛。合成的视黄醛衍生物可以是，例如，9-顺-视黄酯、11-顺-视黄酯，或它们的组合。酯取代基可以是C1-C10一元羧酸或C2到C22多元羧酸的羧酸酯基。在一些实施方案里，合成的视黄醛衍生物是9-顺-视黄醇乙酸酯或11-顺-视黄醇乙酸酯。在其它的实施方案里，酯取代基包含C3到C10的多元羧酸的羧酸酯基。例如，酯取代基可以是琥珀酸酯、柠檬酸酯、酮戊二酸酯、富马酸酯、苹果酸酯和草酰乙酸酯。哺乳动物受治疗者可以是，例如，人类或其它哺乳动物。

[0021] 在另一方面，提供了一种改善哺乳动物光感受器功能丧失的方法。该方法包括对脊椎动物的眼给予有效量的合成的视黄醛衍生物，其中合成的视黄醛衍生物 被转化成能够形成功能性的视蛋白/视黄醛复合物的视黄醛。合成的视黄醛衍生物可以是，例如，9-顺-视黄酯、11-顺-视黄酯或它们的组合。酯取代基可以是C1-C10一元羧酸或C2到C22多元羧酸的羧酸酯基。在一些实施方案里，合成的视黄醛衍生物是9-顺-视黄醇乙酸酯或11-顺-视黄醇乙酸酯。在其它的实施方案里，酯取代基包含C3到C10的多元羧酸的羧酸酯基。例如，酯取代基可以是琥珀酸酯、柠檬酸酯、酮戊二酸酯、富马酸酯、苹果酸酯和草酰乙酸酯。哺乳动物受治疗者可以是，例如，人类或其它哺乳动物。

[0022] 在一方面，提供了一种恢复脊椎动物的眼的光感受器功能的方法。该方法包括给予患有内源性类维生素A缺乏的、需要治疗的脊椎动物以有效量的在药学可接受赋形剂中的合成的视黄醛衍生物，其中合成的视黄醛衍生物被转化成能够形成功能性的视蛋白/视黄醛复合物的视黄醛。合成的视黄醛衍生物可以是，例如，通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV和/或XVI的衍生物。在一些方法中，如果合成的视黄醛衍生物是包含一元羧酸酯取代基的9-顺-视黄酯，那么它是9-顺-视黄基C1到C10酯。在一些方法中，如果合成的视黄醛衍生物包含一元羧酸酯取代基的11-顺-视黄酯，那么它是11-顺-视黄基C1到C10酯。

[0023] 在一些方法中，合成的视黄醛衍生物是9-顺-视黄酯，像这样一类的，例如，9-顺-视黄醇乙酸酯、9-顺-视黄醇琥珀酸酯、9-顺-视黄醇柠檬酸酯、9-顺-视黄醇酮戊二酸酯、9-顺-视黄醇富马酸酯、9-顺-视黄醇苹果酸酯、9-顺-视黄醇草酰乙酸酯等。在一些方法中，合成的视黄醛衍生物是11-顺-视黄酯，像这样一类的，例如，11-顺-视黄醇乙酸酯、11-顺-视黄醇琥珀酸酯、11-顺-视黄醇柠檬酸酯、11-顺-视黄醇酮戊二酸酯、11-顺-视黄醇富马酸酯、11-顺-视黄醇苹果酸酯、11-顺-视黄醇草酰乙酸酯等。

[0024] 在一些方法中，合成的视黄醛衍生物可被施于需要的脊椎动物。例如，脊椎动物可能患有，或易被诱发发展成，与年龄相关性黄斑变性、利伯先天性黑矇、白点状视网膜炎、先天性静止性夜盲、白点状眼底病有关的内源性类维生素A缺乏，或者其它与内源性类维生素A缺乏有关的疾病或病症。

[0025] 在一些方法中，合成的视黄醛衍生物可以被局部给药，例如通过滴眼剂、眼内注射、眼周注射等。在其它方法中，合成的视黄醛衍生物可被口服给药于脊椎动物。在一些方法中，脊椎动物是人。

[0026] 在另一方面，提供了一种对于脊椎动物的眼提供对内源性类维生素A需求的 方法。该方法可以包括给予眼部以在药学或眼科可接受的赋形剂中的合成的视黄醛衍生物，其中合成的视黄醛衍生物被转化成能够形成功能性的视蛋白/视黄醛复合物的视黄醛。合成的视黄醛衍生物可以是，例如，通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV和/或XVI的衍生物。在一些方法中，如果合成的视黄醛衍生物是包含一元羧酸酯取代基的9-顺-视黄酯，那么它是9-顺-视黄基C1到C10酯。在一些方法中，如果合成的视黄醛衍生物是包含一元羧酸酯取代基的11-顺-视黄酯，那么它是11-顺-视黄基C1到C10酯。

[0027] 在一些方法中，合成的视黄醛衍生物是9-顺-视黄酯，像这样一类的，例如，9-顺-视黄醇乙酸酯、9-顺-视黄醇琥珀酸酯、9-顺-视黄醇柠檬酸酯、9-顺-视黄醇酮戊二酸酯、9-顺-视黄醇富马酸酯、9-顺-视黄醇苹果酸酯、9-顺-视黄醇草酰乙酸酯等。在一些方法中，合成的视黄醛衍生物是11-顺-视黄酯，像这样一类的，例如，11-顺-视黄醇乙酸酯、11-顺-视黄醇琥珀酸酯、11-顺-视黄醇柠檬酸酯、11-顺-视黄醇酮戊二酸酯、11-顺-视黄醇富马酸酯、11-顺-视黄醇苹果酸酯、11-顺-视黄醇草酰乙酸酯等。

[0028] 在一些方法中，合成的视黄醛衍生物可被给药于需要的脊椎动物。例如，脊椎动物可能患有，或易被诱发发展成，与年龄相关性黄斑变性、利伯先天性黑矇、白点状视网膜炎、先天性静止性夜盲、白点状眼底病有关的内源性类维生素A缺乏，或者其它与内源性类维生素A缺乏有关的疾病或病症。

[0029] 在一些方法中，合成的视黄醛衍生物可被局部地，例如通过滴眼剂、眼内注射、眼周注射等进行给药。在其它方法中，合成的视黄醛衍生物可被口服给药于脊椎动物。在一些方法中，脊椎动物是人。

[0030] 还有另一个方面，提供了一种改善脊椎动物的眼的光感受器功能丧失的方法。该方法可以包括预防地给予脊椎动物眼部以有效量的在药学或眼科可接受的赋形剂中的合成的视黄醛衍生物，其中合成的视黄醛衍生物被转化成能够形成功能性的视蛋白/视黄醛复合物的视黄醛。合成的视黄醛衍生物可以是，例如，通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV和/或XVI的衍生物。在一些方法中，如果合成的视黄醛衍生物是包含一元羧酸酯取代基的9-顺-视黄酯，那么它是9-顺-视黄基C1到C10酯。在一些方法中，如果合成的视黄醛衍生物是包含一元羧酸酯取代基的11-顺-视黄酯，那么它是11-顺-视黄基C1到C10酯。

[0031] 在一些方法中，合成的视黄醛衍生物是9-顺-视黄酯，像这样一类的，例 如，9-顺-视黄醇乙酸酯、9-顺-视黄醇琥珀酸酯、9-顺-视黄醇柠檬酸酯、9-顺-视黄醇酮戊二酸酯、9-顺-视黄醇富马酸酯、9-顺-视黄醇苹果酸酯、9-顺-视黄醇草酰乙酸酯等。在一些方法中，合成的视黄醛衍生物是11-顺-视黄酯，像这样一类的，例如，11-顺-视黄醇乙酸酯、11-顺-视黄醇琥珀酸酯、11-顺-视黄醇柠檬酸酯、11-顺-视黄醇酮戊二酸酯、11-顺-视黄醇富马酸酯、11-顺-视黄醇苹果酸酯、11-顺-视黄醇草酰乙酸酯等。

[0032] 在一些方法中，合成的视黄醛衍生物可被局部地，例如通过滴眼剂、眼内注射、眼周注射等进行给药。在其它方法中，合成的视黄醛衍生物可被口服给药于脊椎动物。在一些方法中，脊椎动物是人。

[0033] 在更进一步的方面，提供了一种选择治疗患有视力减退的受治疗者的方法。该方法可包括确定受治疗者是否具有不足的内源性类维生素A水平，与标准受实验者比较；以及给予受治疗者以有效量的在药学可接受的赋形剂(例如，一种眼科可接受的赋形剂)中的合成的视黄醛衍生物，其中合成的视黄醛衍生物被转化成能够形成功能性的视蛋白/视黄醛复合物的视黄醛。合成的视黄醛衍生物可以是，例如，通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV和/或XVI的衍生物。在一些方法中，如果合成的视黄醛衍生物是包含一元羧酸酯取代基的9-顺-视黄酯，那么它是9-顺-视黄基C1到C10酯。在一些方法中，如果合成的视黄醛衍生物是包含一元羧酸酯取代基的11-顺-视黄酯，那么它是11-顺-视黄基C1到C10酯。

[0034] 在一些方法中，合成的视黄醛衍生物是9-顺-视黄酯，像这样一类的，例如，9-顺-视黄醇乙酸酯、9-顺-视黄醇琥珀酸酯、9-顺-视黄醇柠檬酸酯、9-顺-视黄醇酮戊二酸酯、9-顺-视黄醇富马酸酯、9-顺-视黄醇苹果酸酯、9-顺-视黄醇草酰乙酸酯等。在一些方法中，合成的视黄醛衍生物是11-顺-视黄酯，像这样一类的，例如，11-顺-视黄醇乙酸酯、11-顺-视黄醇琥珀酸酯、11-顺-视黄醇柠檬酸酯、11-顺-视黄醇酮戊二酸酯、11-顺-视黄醇富马酸酯、11-顺-视黄醇苹果酸酯、11-顺-视黄醇草酰乙酸酯等。

[0035] 在一些方法中，内源性类维生素A是11-顺-视黄酯。在一些方法中，合成的视黄醛衍生物可被局部地，例如通过滴眼剂、眼内注射、眼周注射等进行给药。在其它方法中，合成的视黄醛衍生物可被口服给药于脊椎动物。在一些方法中，脊椎动物是人。

[0036] 在更进一步的方面，提供了药物组合物和口服剂型。该组合物可包括在药学 可接受的赋形剂(例如，眼科可接受的赋形剂)中的合成的视黄醛衍生物。合成的视黄醛衍生物可以是，例如，通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV和/或XVI的衍生物。在一些方法中，如果合成的视黄醛衍生物是包含一元羧酸酯取代基的9-顺-视黄酯，那么它是9-顺-视黄基C1到C10酯。在一些方法中，如果合成的视黄醛衍生物是包含一元羧酸酯取代基的11-顺-视黄酯，那么它是11-顺-视黄基C1到C10酯。

[0037] 在一些方法中，合成的视黄醛衍生物是9-顺-视黄酯，像这样一类的，例如，9-顺-视黄醇乙酸酯、9-顺-视黄醇琥珀酸酯、9-顺-视黄醇柠檬酸酯、9-顺-视黄醇酮戊二酸酯、9-顺-视黄醇富马酸酯、9-顺-视黄醇苹果酸酯、9-顺-视黄醇草酰乙酸酯等。在一些方法中，合成的视黄醛衍生物是11-顺-视黄酯，例如，11-顺-视黄醇乙酸酯、11-顺-视黄醇琥珀酸酯、11-顺-视黄醇柠檬酸酯、11-顺-视黄醇酮戊二酸酯、11-顺-视黄醇富马酸酯、11-顺-视黄醇苹果酸酯、11-顺-视黄醇草酰乙酸酯等。

[0038] 药物组合物可以是，例如，眼内可注射的溶液或者眼周可注射的溶液。口服剂型可以是，例如，丸剂、片剂、胶囊剂、凝胶帽等。

[0039] 还有另外一个方面，提供了一种治疗人类患者利伯先天性黑矇的方法。该方法一般来说包括给予需要的受治疗者以有效量的在药学或眼科可接受赋形剂中的合成的视黄醛衍生物。合成的视黄醛衍生物可以是，例如，通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV和/或XVI的衍生物。在一些方法中，如果合成的视黄醛衍生物是包含一元羧酸酯取代基的9-顺-视黄酯，那么它是9-顺-视黄基C1到C10酯。在一些方法中，如果合成的视黄醛衍生物是包含一元羧酸酯取代基的11-顺-视黄酯，那么它是11-顺-视黄基C1到C10酯。

[0040] 在一些方法中，合成的视黄醛衍生物是9-顺-视黄酯，像这样一类的，例如，9-顺-视黄醇乙酸酯、9-顺-视黄醇琥珀酸酯、9-顺-视黄醇柠檬酸酯、9-顺-视黄醇酮戊二酸酯、9-顺-视黄醇富马酸酯、9-顺-视黄醇苹果酸酯、9-顺-视黄醇草酰乙酸酯等。在一些方法中，合成的视黄醛衍生物是11-顺-视黄酯，像这样一类的，例如，11-顺-视黄醇乙酸酯、11-顺-视黄醇琥珀酸酯、11-顺-视黄醇柠檬酸酯、11-顺-视黄醇酮戊二酸酯、11-顺-视黄醇富马酸酯、11-顺-视黄醇苹果酸酯、11-顺-视黄醇草酰乙酸酯等。

[0041] 在一些方法中，合成的视黄醛衍生物可被局部地，例如通过滴眼剂、眼内注 射、眼周注射等进行给药。在其它方法中，合成的视黄醛衍生物可被口服给药于脊椎动物。在一些方法中，脊椎动物是人。

[0042] 在另一方面，提供了一种治疗白点状视网膜炎、先天性静止性夜盲或白点状眼底病人类患者的方法。该方法可包括给予需要的受治疗者以有效量的在药学或眼科可接受赋形剂中的合成的视黄醛衍生物。该方法一般来说包括给予需要的受治疗者以有效量的在药学或眼科可接受赋形剂中的合成的视黄醛衍生物。合成的视黄醛衍生物可以是，例如，通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV和/或XVI的衍生物。在一些方法中，如果合成的视黄醛衍生物是包含一元羧酸酯取代基的9-顺-视黄酯，那么它是9-顺-视黄基C1到C10酯。在一些方法中，如果合成的视黄醛衍生物是包含一元羧酸酯取代基的11-顺-视黄酯，那么它是11-顺-视黄基C1到C10酯。

[0043] 在一些方法中，合成的视黄醛衍生物是9-顺-视黄酯，像这样一类的，例如，9-顺-视黄醇乙酸酯、9-顺-视黄醇琥珀酸酯、9-顺-视黄醇柠檬酸酯、9-顺-视黄醇酮戊二酸酯、9-顺-视黄醇富马酸酯、9-顺-视黄醇苹果酸酯、9-顺-视黄醇草酰乙酸酯等。在一些方法中，合成的视黄醛衍生物是11-顺-视黄酯，像这样一类的，例如，11-顺-视黄醇乙酸酯、11-顺-视黄醇琥珀酸酯、11-顺-视黄醇柠檬酸酯、11-顺-视黄醇酮戊二酸酯、11-顺-视黄醇富马酸酯、11-顺-视黄醇苹果酸酯、11-顺-视黄醇草酰乙酸酯等。

[0044] 在一些方法中，合成的视黄醛衍生物可被局部地，例如通过滴眼剂、眼内注射、眼周注射等进行给药。在其它方法中，合成的视黄醛衍生物可被口服给药于脊椎动物。在一些方法中，脊椎动物是人。

[0045] 还有另外一个方面，提供了一种治疗人类患者的年龄相关性黄斑变性的方法。该方法可包括给予需要的受治疗者以有效量的在药学或眼科可接受赋形剂中的合成的视黄醛衍生物。合成的视黄醛衍生物可以是，例如，通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV和/或XVI的衍生物。在一些方法中，如果合成的视黄醛衍生物是包含一元羧酸酯取代基的9-顺-视黄酯，那么它是9-顺-视黄基C1到C10酯。在一些方法中，如果合成的视黄醛衍生物是包含一元羧酸酯取代基的11-顺-视黄酯，那么它是11-顺-视黄基C1到C10酯。

[0046] 在一些方法中，合成的视黄醛衍生物被转化成在眼里结合游离视蛋白的合成的视黄醛。在一些方法中，合成的视黄醛衍生物是9-顺-视黄酯，像这样一类 的，例如，9-顺-视黄醇乙酸酯、9-顺-视黄醇琥珀酸酯、9-顺-视黄醇柠檬酸酯、9-顺-视黄醇酮戊二酸酯、9-顺-视黄醇富马酸酯、9-顺-视黄醇苹果酸酯、9-顺-视黄醇草酰乙酸酯等。在一些方法中，合成的视黄醛衍生物是11-顺-视黄酯，像这样一类的，例如，11-顺-视黄醇乙酸酯、11-顺-视黄醇琥珀酸酯、11-顺-视黄醇柠檬酸酯、11-顺-视黄醇酮戊二酸酯、11-顺-视黄醇富马酸酯、11-顺-视黄醇苹果酸酯、11-顺-视黄醇草酰乙酸酯等。

[0047] 在一些方法中，合成的视黄醛衍生物可被局部地，例如通过滴眼剂、眼内注射、眼周注射等进行给药。在其它方法中，合成的视黄醛衍生物可被口服给药于脊椎动物。在一些方法中，脊椎动物是人。

[0048] 在更进一步的方面，提供了一种治疗或预防老龄患者夜视力或对比敏感性丧失的方法。该方法可包括给予需要的受治疗者以有效量的在药学或眼科可接受赋形剂中的合成的视黄醛衍生物。合成的视黄醛衍生物可以是，例如，通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV和/或XVI的衍生物。在一些方法中，如果合成的视黄醛衍生物是包含一元羧酸酯取代基的9-顺-视黄酯，那么它是9-顺-视黄基C1到C10酯。在一些方法中，如果合成的视黄醛衍生物是包含一元羧酸酯取代基的11-顺-视黄酯，那么它是11-顺-视黄基C1到C10酯。

[0049] 在一些方法中，合成的视黄醛衍生物被转化成在眼里结合游离视蛋白的合成的视黄醛。在一些方法中，合成的视黄醛衍生物是9-顺-视黄酯，像这样一类的，例如，9-顺-视黄醇乙酸酯、9-顺-视黄醇琥珀酸酯、9-顺-视黄醇柠檬酸酯、9-顺-视黄醇酮戊二酸酯、9-顺-视黄醇富马酸酯、9-顺-视黄醇苹果酸酯、9-顺-视黄醇草酰乙酸酯等。在一些方法中，合成的视黄醛衍生物是11-顺-视黄酯，像这样一类的，例如，11-顺-视黄醇乙酸酯、11-顺-视黄醇琥珀酸酯、11-顺-视黄醇柠檬酸酯、11-顺-视黄醇酮戊二酸酯、11-顺-视黄醇富马酸酯、11-顺-视黄醇苹果酸酯、11-顺-视黄醇草酰乙酸酯等。

[0050] 在一些方法中，合成的视黄醛衍生物可被局部地，例如通过滴眼剂、眼内注射、眼周注射等进行给药。在其它方法中，合成的视黄醛衍生物可被口服给药于脊椎动物。在一些方法中，脊椎动物是人。

附图说明

[0051] 附图1.HPLC色谱图，显示在治疗的和对照的小鼠眼部和肝脏组织的类维生 素A洗脱。A.来自适应暗光的LRAT-/-小鼠的眼。B.来自预先2天被饲喂5mg全-反式-视黄醇棕榈酸酯的适应暗光的LRAT-/-小鼠的眼。C.来自预先2天被饲喂5mg全-反式-视黄醇乙酸酯的适应暗光的LRAT-/-小鼠的眼。D.来自预先3天被饲喂6.5mg 9-顺-视黄醇乙酸酯的适应暗光的LRAT-/-小鼠的眼。E.来自适应暗光的LRAT-/-小鼠的肝脏组织。F.来自预先2天被饲喂5mg全-反式-视黄醇棕榈酸酯的适应暗光的LRAT-/-小鼠的肝脏组织。G.来自预先2天被饲喂5mg全-反式-视黄醇乙酸酯的适应暗光的LRAT-/-小鼠的肝脏组织。H.来自预先3天被饲喂6.5mg 9-顺-视黄醇乙酸酯的适应暗光的LRAT-/-小鼠的肝脏组织。

[0052] 附图2.眼9-顺-视黄醛肟和9-顺-视黄醇时程，饲喂20μM。

[0053] 附图3.全-反式-视黄醇乙酸酯到9-顺-视黄醇乙酸酯的UV异构化作用。

[0054] 附图4.13-顺-视黄醇乙酸酯(1)、9-顺-视黄基乙酸酯(2)和全-反式-视黄醇乙酸酯(3)的HPLC分离。

[0055] 附图5.单次剂量或多倍剂量9-顺-R-乙酸酯后的Lrat-/-小鼠的眼里的9-顺-视黄醛肟的浓度。(a)不同剂量9-顺R-Ac后的Lrat-/-小鼠的眼里的9-顺-RAL的浓度。(b)9-顺-R-Ac不同大小和数量的剂量后的Lrat-/-小鼠的眼里的9-顺-RAL的浓度。

[0056] 附图6.将全-反式-类维生素A异构体或9-顺-视黄醇琥珀酸酯给药后Lrat-/-小鼠眼里的发色团浓度(以9-顺-视黄醛肟计)。还展示了全-反式-类维生素A异构体和9-顺-视黄基琥珀酸酯的结构。

[0057] 附图7.9-顺-视黄醛或9-顺-视黄基乙酸酯在低剂量和高剂量给药后的Lrat-/-小鼠眼里的发色团浓度(以9-顺-视黄醛肟计)的比较。

具体实施方式

[0058] 本发明本发明提供了合成的视黄醛衍生物以及使用这样的衍生物而恢复或稳定脊椎动物视觉系统中光感受器功能的方法。合成的视黄醛衍生物是其中多烯链的醛基被修饰的9-顺-视黄醛或11-顺-视黄醛的衍生物。合成的视黄醛衍生物可以直接或间接地被转化成视黄醛或合成的视黄醛类似物。

[0059] 因此，在某些方面，根据本发明的化合物可以被描述为前体药物，可代谢转化而被转化成9-顺-视黄醛、11-顺-视黄醛或其合成的视黄醛类似物。代谢转化可能发生，例如经酸解、酯酶活化、乙酰转移酶活化、脱氢酶活化等。

[0060] 合成的视黄醛衍生物可以是类维生素A替代物，补充内源性类维生素A的浓 度。在一些实施方案中，合成的视黄醛可以结合视蛋白，并且发挥作为视蛋白激动剂的作用。在这里使用的术语“激动剂”，是指结合视蛋白和促进视蛋白/合成的视黄醛复合物对光反应能力的合成视黄醛。作为视蛋白激动剂，合成的视黄醛可以提供对内源性类维生素A(例如，11-顺-视黄醛)的需要。合成的视黄醛还可以通过结合视蛋白和形成功能性视蛋白/合成的视黄醛复合物来恢复或改善对视蛋白的功能(例如，光感受作用)，借此视蛋白/合成的视黄醛复合物可以当一部分视杆细胞膜或视锥细胞膜对光子起反应。

[0061] 合成的视黄醛衍生物可被给药以恢复或稳定光感受器功能，和/或改善类维生素A水平不足的效果。光感受器功能可以被恢复或稳定，例如，提供合成的视黄醛衍生物作为11-顺-类维生素A替代物和/或视蛋白激动剂。合成的视黄醛衍生物还可改善脊椎动物视觉系统类维生素A缺乏的效果。合成的视黄醛衍生物可被预防地或治疗地给药于脊椎动物。适合的脊椎动物包括，例如，人和非人脊椎动物。适合的非人脊椎动物包括，例如，哺乳动物，如狗(犬科的)、猫(猫科的)、马(马科的)以及其它驯化的动物。

[0062] 在一方面，提供了合成的视黄醛衍生物。合成的视黄醛衍生物是其中多烯链的醛基被转化成酯、醚、醇、半缩醛、缩醛、肟的9-顺-视黄醛或11-顺-视黄醛的衍生物，在此处作更进一步的描述。这样的合成的视黄醛衍生物包括9-顺-视黄酯、9-顺-视黄醚、9-顺-视黄醇、9-顺-视黄醛肟、9-顺-视黄醇缩醛、9-顺-视黄醇半缩醛、11-顺-视黄酯、11-顺-视黄醚、11-顺-视黄醇、11-顺-视黄醛肟、11-顺-视黄醇缩醛和11-顺-视黄醇半缩醛，在此处作更进一步的描述。合成的视黄醛衍生物可被代谢释放出天然或合成的视黄醛，像这样一类的例如，9-顺-视黄醛、11-顺-视黄醛或其合成的视黄醛类似物，例如那些在此处描述的或在
2004年3月15日提交的共同未结案的国际申请NO.PCT/US04/07937中描述的(Attorney Docket No.016336-002010PC)(公开的内容引用在此参考引用)。

[0063] 在一方面，合成的视黄醛衍生物是视黄酯。在一些实施方案里，视黄酯是具有a的9-顺-视黄酯或11-顺-视黄酯。酯取代基可以是，例如，羧酸，例如一元或多元羧酸。这里使用的“多元羧酸”是二-、三-或含更多羧基的羧酸。在一些实施方案里，羧酸是C1-C22、C2-C22、C3-C22、C1-C10、C2-C10、C3-C10、C4-C10、C4-C8、C4-C6或C4的一元羧酸，或多元羧酸。

[0064] 适合的羧酸基团包括，例如，醋酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、辛酸、壬 酸、癸酸、月桂酸、油酸、硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸或亚油酸。羧酸还可以是，例如，草酸(乙二酸)、丙二酸(丙二酸)、琥珀酸(丁二酸)、富马酸(丁烯二酸)、苹果酸(2-羟基丁二酸)、戊二酸(戊二酸)、肥酸(己二酸)、庚二酸(庚二酸)、软木酸(辛二酸)、杜鹃花酸(壬二酸)、癸二酸(癸二酸)、柠檬酸、草酰乙酸、酮戊二酸等。

[0065] 在一个可作为典范的实施方案中，视黄酯是包括C3-C10多元羧酸取代基的9-顺-视黄酯或11-顺-视黄酯。(在本文中，术语“取代基”或“基团”是指共价连接到多烯链中的末端氧原子上的原子团。)在另一个可作为典范的实施方案中，视黄酯是包括C2-C22或C3-C22多元羧酸取代基的9-顺-视黄酯或11-顺-视黄酯。多元羧酸取代基可以是，例如，琥珀酸酯、柠檬酸酯、酮戊二酸酯、富马酸酯、苹果酸酯或草酰乙酸。在另一个可作为典范的实施方案中，视黄酯是包括C3-C22二羧酸(二酸)取代基的9-顺-视黄酯或11-顺-视黄酯。在一些实施方案中，多元羧酸不是9-顺-视黄醇酒石酸酯或11-顺-视黄醇酒石酸酯。在一些实施方案里，视黄酯不是在眼里正常发现的自然存在的视黄酯。在一些实施方案里，视黄酯是分离出来的视黄酯。在这里使用的“分离出来的”是指脱离原生环境存在的分子，并且因此它不是天然的产物。一个分离出来的分子可能以纯化的形式存在或可能存在于一个非原始的环境中。

[0066] 在另一方面，视黄醛衍生物可以是下列通式I的9-顺-视黄酯或醚：

[0067]

[0068] 在一些实施方案里，A是CH2OR，其中R可以是醛基，以形成视黄酯。适合的醛基是C1到C24直链或支链的醛基。醛基还可以是C1到C14直链或支链的醛基。醛基可以是C1到C12直链或支链的醛基，像这样一类的，例如，乙醛、丙醛、丁醛、戊醛、己醛、庚醛、辛醛、壬醛、癸醛、十一醛、月桂醛。R可以是C1到C10直链或支链的醛基、C1到C8直链或支链的醛基或C1到C6直链或支链的 醛基。

[0069] 此外R可以是形成视黄酯(其中一些还可以称为视黄醇基酯)的二元羧酸或其它羧酸(例如，羟基酸)的羧酸酯基团。羧酸可以是，例如，草酸(乙二酸)、丙二酸(丙二酸)、琥珀酸(丁二酸)、富马酸(丁烯二酸)、苹果酸(2-羟基丁二酸)、戊二酸(戊二酸)、肥酸(己二酸)、庚二酸(庚二酸)、软木酸(辛二酸)、杜鹃花酸(壬二酸)、癸二酸(癸二酸)、柠檬酸、草酰乙酸、酮戊二酸等。

[0070] R还可以是烷基，以形成视黄烷醚。适合的烷基包括，例如，C1到C24直链或支链的烷基，像这样一类的，例如，甲烷、乙烷、丁烷、异丁烷、戊烷、异戊烷、己烷、庚烷、辛烷等。例如，烷基可以是线型的，异-、仲-、叔-或其它支链的从C1到C6范围的低级烷基。烷基还可以是线型的、异-、仲-、叔-或其它支链的从C8到C14范围的中链长度烷基。烷基还可以是线型的、异-、仲-、叔-或其它支链的从C16到C24范围的长链长度烷基。

[0071] 此外R可以是醇基，以形成视黄醇醚。适合的醇基可以是线型的、异-、仲-、叔-或其它支链的从C1到C6范围的低级醇，线型的、异-、仲-、叔-或其它支链的从C8到C14范围的中链长度醇，或者线型的、异-、仲-、叔-或其它支链的从C16到C24范围的长链长度烷基。醇基可以是，例如，甲醇、乙醇、丁醇、异丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇等。

[0072] R还可以是羧酸，以形成视黄羧酸醚。适合的醇基可以是线型的、异-、仲-、叔-或其它支链的从C1到C6范围的低级的羧酸，线型的、异-、仲-、叔-或其它支链的从C8到C14范围的中链长度羧酸，或者线型的、异-、仲-、叔-或其它支链的从C16到C24范围长链长度羧酸。适合的羧酸基团包括，例如，醋酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、油酸、硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、亚油酸、琥珀酸、富马酸等。

[0073] 视黄基衍生物可以是视黄基半缩醛，其中A是CH(OH)OR。R可以是任何一个在上面通式I中阐述的R基团。R典型地是低级的烷基，例如甲基或乙基，或C1到C7饱和的和不饱和的、环状的或非环状的烷，其具有或不具有杂原子，如这里所描述的。

[0074] 视黄基衍生物可以是视黄醇缩醛，其中A是CH(ORa)ORb。Ra和Rb中每一个可以独立地选自任何一个在上面通式I中阐述的R基团。Ra和Rb典型地是C1到C7饱和的和不饱和的、环状的或非环状的烷，其具有或不具有杂原子，如这里所 描述的。

[0075] 视黄基衍生物还可以是视黄醛肟，其中A是CH:NOH或CH:NOR。R可以是任何一个在上面通式I中阐述的R基团。R典型地是氢或烷基。

[0076] 适合的合成的视黄醛衍生物的例子包括，例如，9-顺-视黄醇乙酸酯、9-顺-视黄醇甲酸酯、9-顺-视黄醇琥珀酸酯、9-顺-视黄醇柠檬酸酯、9-顺-视黄醇酮戊二酸酯、9-顺-视黄醇富马酸酯、9-顺-视黄醇苹果酸酯、9-顺-视黄醇草酰乙酸酯、9-顺-视黄醛肟、9-顺-视黄醛O-甲基肟、9-顺-视黄醛O-乙基肟，和9-顺-视黄醛甲基缩醛和半缩醛、9-顺-视黄基甲基醚、9-顺-视黄基乙基醚，和9-顺-视黄基苯基醚。

[0077] 在一个相关的方面，视黄醛衍生物可以是下列通式II的11-顺-视黄酯或醚：

[0078]

[0079] A可以是任何一个在上面通式I中阐述的基团。

[0080] 适合的合成的视黄醛衍生物的例子包括，例如，11-顺-视黄醇乙酸酯、11-顺-视黄醇甲酸酯、11-顺-视黄醇琥珀酸酯、11-顺-视黄醇柠檬酸酯、11-顺-视黄醇酮戊二酸酯、11-顺-视黄醇富马酸酯、11-顺-视黄醇苹果酸酯、11-顺-视黄醛肟、11-顺-视黄醛O-甲基肟、11-顺-视黄醛O-乙基肟和11-顺-视黄醛甲基缩醛和半缩醛、，11-顺-视黄基甲基醚、11-顺-视黄基乙基醚。

[0081] 在另外的方面，合成的视黄醛衍生物可以是，例如，9-顺-视黄酯、9-顺-视黄醚、11-顺-视黄酯或11-顺-视黄醚，像这样一类的，例如，非环状的视黄酯或醚、带修饰的多烯链长的视黄酯或醚，例如三烯醇或四烯醇视黄酯或醚；带有取代的多烯链，例如烷基、卤素或杂原子取代的多烯链，的视黄酯或醚；带有修饰的多烯链，例如反式或顺式闭环的多烯链，或者带有，例如，二烯烃或炔烃修饰的视黄酯或醚；以及带有例如杂环的、杂芳环的或取代的环烷烃或环烯烃环的环形修饰的视黄酯或醚的衍生物。

[0082] 合成的视黄醛衍生物可以是下列通式III的视黄酯或醚：

[0083]

[0084] A可以是任何一个在上面通式(I)中陈述的基团。R1和R2可以独立地选自线型的、异-、仲-、叔-和其它支链的烷基以及取代的烷基、取代的支链烷基、羟基、氢烷基、胺、酰胺等。R1和R2可以独立地是低级的烷基，它表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。适合的取代的烷基和取代的支链烷基包括，例如，被氧、羟基、氮、酰胺、胺、卤素、杂原子或其它基团取代的烷基、支链烷基和环烷基。适合的杂原子包括，例如，硫、硅、和氟-或溴-取代基。

[0085] R1和R2还可以是像这样一类的环烷基，例如，己烷、环己烯、苯以及取代的环烷基。适合的取代的环烷基包括，例如，被氧、羟基、氮、酰胺、胺、卤素、杂原子和/或其它基团取代的环烷基。适合的杂原子包括，例如，硫、硅、和氟-或溴-取代基。

[0086] 合成的视黄醛衍生物还可以有修饰的多烯链，例如下列通式IV：

[0087]

[0088] A可以是任何一个在上面通式(I)中阐述的基团。多烯长链可以由1、2或3烷基、链烯或亚烷基延伸。根据通式(IV)，n和n1可以各自独立地选自1、2或3烷基、链烯或亚烷基基团，条件是n和n1的总和至少为1。

[0089] 合成的视黄醛衍生物还可以有下列通式V的取代的多烯链：

[0090]

[0091] A可以是任何一个在上面通式(I)中陈述的基团。R1到R8可以各自独立地选自氢、烷基、支链烷基、卤素、杂原子等。适合的烷基包括，例如，甲基、乙基、丙基、取代的烷基(例如，带羟基、氢烷基、胺、酰胺的烷基)等。适合的支链烷基可以是，例如，异丙基、异丁基、取代的支链烷基等。适合的环烷基可包括，例如，环己烷、环庚烷、和其它环烷烃以及如取代环己烷或取代环庚烷的取代环烷烃。适合的卤素包括，例如，溴、氯、氟等。适合的杂原子包括，例如，硫、硅、和氟-或溴-取代基。适合的取代的烷基、取代的支链烷基和取代的环烷基包括，例如，被氧、羟基、氮、酰胺、胺、卤素、杂原子或其它基团取代的烷基、支链烷基和环烷基。

[0092] 举例来说，合成的视黄醛衍生物可选自下列的：9-乙基-11-顺-视黄酯、醚、肟、缩醛或半缩醛；7-甲基-11-顺-视黄酯、醚、肟、缩醛或半缩醛；13-去甲-11顺-视黄酯、醚、肟、缩醛或半缩醛；11-顺-10-氟-视黄酯、醚、肟、缩醛或半缩醛；11-顺-10-氯-视黄酯、醚、肟、缩醛或半缩醛；11-顺-10-甲基-视黄酯、醚、肟、缩醛或半缩醛；11-顺-10-乙基-视黄酯、醚、肟、缩醛或半缩醛；9-顺-10-氟-视黄酯、醚、肟、缩醛或半缩醛；9-顺-10-氯-视黄酯、醚、肟、缩醛或半缩醛；9-顺-10-甲基-视黄酯、醚、肟、缩醛或半缩醛；9-顺-10-乙基-视黄酯、醚、肟、缩醛或半缩醛；11-顺-12-氟-视黄酯、醚、肟、缩醛或半缩醛；11-顺-12-氯-视黄酯、醚、肟、缩醛或半缩醛；11-顺-12-甲基-视黄酯、醚、肟、缩醛或半缩醛；11-顺-10-乙基-视黄酯、醚、肟、缩醛或半缩醛；9-顺-12-氟-视黄酯、醚、肟、缩醛或半缩醛；9-顺-12-氯-视黄酯、醚、肟、缩醛或半缩醛；9-顺-12-甲基-视黄酯、醚、肟、缩醛或半缩醛；11-顺-14-氟-视黄酯、醚、肟、缩醛或半缩醛；11-顺-14-甲基-视黄酯、醚、肟、缩醛或半缩醛；11-顺-14-乙基-视黄酯、醚、肟、缩醛或半缩醛；9-顺-14-氟-视黄酯、醚、肟、缩醛或半 缩醛；9-顺-14-甲基-视黄酯、醚、肟、缩醛或半缩醛；9-顺-14-乙基-视黄酯、醚、肟、缩醛或半缩醛等。

[0093] 合成的视黄醛衍生物更进一步地可具有一个修饰的环结构。适合的例子包括，例如，分别含有下列通式VI、VII和VIII的环修饰、芳香环类似物和芳香杂环类似物的衍生物：

[0094]

[0095] A可以是任何一个在上面通式(I)中陈述的基团。R1到R6的每一个，作为可适用的，可独立地选自氢、烷基、取代的烷基、羟基、氢烷基、胺、酰胺、卤素、杂原子等。适合的烷基包括，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基等。适合的卤素包括，例如，溴、氯、氟等。适合的杂原子包括，例如，硫、硅、或氮。在通式VII中，X可以是，例如，硫、硅、氮、氟-或溴-取代基。相似的，那些在通式VI、VII和VIII中显示的含有环修饰、芳香类似物和杂芳类似物的9-顺-合成的视黄醛衍生物是可以考虑的。

[0096] 合成的视黄醛衍生物还可以有一个修饰的多烯链。适合的衍生物包括，例如，那些具有反式/顺式闭环构型的，6s-闭环的类似物，以及在多烯链中修饰的二烯、链烯、炔烃或亚烷基基团。在一个实施例中，衍生物是下列通式IX的11-顺-闭环的类似物。

[0097]

[0098] A可以是任何一个在上面通式(I)中陈述的基团。R3可以是，例如，氢、甲基或其它低级的烷烃或支链烷烃。n可以是0到4。m加上1等于1、2或3。

[0099] 在一个实施方案里，合成的视黄醛衍生物可以是下列通式X的11-顺-闭环的类似物

[0100]

[0101] n可以是1到4。A可以是任何一个在上面通式(I)中阐述的基团。

[0102] 合成的视黄醛衍生物是9，11，13-三-顺-7-环视黄酯或醚、11，13-二-顺-7-环视黄酯或醚、11-顺-7-环视黄酯或醚或者9，11-二-顺-7-环视黄酯或醚。

[0103] 在另一个实施例中，合成的视黄醛衍生物是通式XI的6s-闭环的类似物。A可以是任何一个在上面通式(I)中阐述的基团。R1和R2可以独立地选自氢、甲基和其它低级烷基和取代的低级烷基。R3在指出的无论那个位置均可以独立地选自链烯基团。

[0104]

[0105] 合成的视黄醛衍生物可以是9-顺-环-稠合的衍生物，像这样一类的，例如，那些在通式XII-XIV中显示的。A可以是任何一个在上面通式(I)中阐述的基团。

[0106] 合成的视黄醛衍生物还可以是下列通式XV或XVI：

[0107]

[0108] A可以是任何一个在上面通式(I)中陈述的基团。R2到R5、R7到R14、R16和R17中的每一个可以不存在或者独立地选自氢、烷基、支链烷基、卤素、羟基、氢烷基、胺、酰胺、杂原子等。适合的烷基包括，例如，甲基、乙基、丙基、取代的烷基(例如，带羟基、氢烷基、胺、酰胺的烷基)等。适合的支链烷基可以是，例如，异丙基、异丁基、取代的支链烷基等。适合的卤素包括，例如，溴、氯、氟等。适合的杂原子包括，例如，硫、硅、和氟-和溴-取代基。适合的取代的烷基和取代的支链烷基包括，例如，被氧、羟基、氮、酰胺、胺、卤素、杂原子或其它基团取代的烷基和支链烷基。n和n1各自可独立地选自1、2或3烷基、链烯或亚烷基，条件是n和n1的总和至少为1。此外，R3-R4和/或R2-R16可包括环状碳环的链烯基团，而在这样情况下R17是不存在的。R1o和R13可共同形成一个环烷基，例如5、6、7或8元环烷基或者取代的环烷基，象这样的，例如，那些在通式IX、X、XII、XIII和XIV中显示的。

[0109] 制备合成的视黄醛和衍生物的方法公开在，例如，下列参考文献中：Anal.Biochem.272：232-42(1999)；Angew.Chem.36：2089-93(1997)；Biochemistry 14：
3933-41(1975)；Biochemistry 21：384-93(1982)；Biochemistry 28：2732-39(1989)；
Biochemistry 33：408-16(1994)；Biochemistry 35：6257-62(1996)；
BioorganicChemistry 27：372-82(1999)；Biophys.Chem.56：31-39(1995)；Biophys.J.56：
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J.Am.Chem.Soc.112：7779-82(1990)；J.Am.Chem.Soc.119：5758-59(1997)；
J.Am.Chem.Soc.121：5803-04(1999)；J.American Chem.Soc.123：10024-29(2001)；
J.AmericanChem.Soc.124：7294-302(2002)；J.Biol.Chem.276：26148-53(2001)；
J.Biol.Chem.277：42315-24(2004)；J.Chem.Soc.-Perkin T.1：1773-77(1997)；
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J.Org.Chem.58：3533-37(1993)；J.Physical ChemistryB102：2787-806(1998)；Lipids8：
558-65；Photochem.Photobiol.13：259-83(1986)；Photochem.Photobiol.44：803-07(1986)；Photochem.Photobiol.54：969-76(1991)；Photochem.Photobiol.60：64-68(1994)；Photochem.Photobiol.65：1047-55(1991)；Photochem.Photobiol.70：111-15(2002)；Photochem.Photobiol.76：606-615(2002)；Proc.NatlAcad.Sci.USA 88：9412-16(1991)；Proc.NatlAcad.Sci.USA 90：4072-76(1993)；Proc.Natl Acad.Sci.USA 94：
13442-47(1997)； and Proc.R.Soc.Lond.SeriesB，Biol.Sci.233(1270)：1988)(公开的内容引用在此作为参考)。

[0110] 视黄酯可由这样一类的文献中公开的方法形成，例如，经视黄醇与羧酸的酸催化酯化反应，经酰卤与视黄醇的反应，经视黄酯和羧酸的酯交换反应，经伯卤化物与视黄酸的羧酸盐的反应，经酐与视黄醇的酸催化反应等。在一个实例中，视黄酯可以由视黄醇与羧酸，例如醋酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、油酸、硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、亚油酸、琥珀酸、富马酸等的酸催化酯化反应形成。在另一个实例中，视黄酯可以由酰卤和视黄醇的反应形成(见，例如，Van Hooser etal.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，97：8623-28(2000))。适合的酰卤包括，例如，氯化乙酰、氯化棕榈酰等。

[0111] 视黄酯可由在文献中公开的方法形成，像这样一类的，例如，视黄醇与伯烷基卤的反应。

[0112] 反式-类维生素A可经曝露在UV光线中异构化成顺式-类维生素A。例如，全-反式-视黄醛、全-反式-视黄醇、全-反式-视黄酯或全-反式-视黄酸可分别地被异构化为9-顺-视黄醛、9-顺-视黄醇、9-顺-视黄酯或9-顺-视黄酸。反式-类维生素A可被异构化为9-顺-类维生素A，例如，由曝露在具有约365nm波长并且实质上不含有造成顺-类维生素A的降解的更短波长的UV光线中，在本文中将更进一步的描述

[0113] 视黄缩醛和半缩醛可被制备，例如，在有酸催化剂的情况下通过用醇处理9-顺-和11-顺-视黄醛。在反应期间形成的水被去除，例如经Al2O3的分子筛去除。

[0114] 视黄醛肟可被制备，例如，经视黄醛与羟胺、O-甲基-或O-乙基羟胺等反应。

[0115] 对于一种特定的视蛋白蛋白质，适合的合成的视黄醛衍生物可被鉴定，例如，经一个表达系统表达视蛋白蛋白质。适合的动物模型包括，例如，RPE65-/-或LRAT-/-小鼠(见，例如，Van Hooser et al.，J.Biol.Chem.277：19173-82(2002)；Baehr et al.，Vision Res.43：2957-58(2003)；Batten et al.，J.Biol.Chem.279：10422-32(2004)；Kuksa et al.，Vision Res.43：2959-81(2003)；Thompson et al.，Dev.Ophthalmol.37：141-54(2003))。其它适合的非人类的动物模型进一步包括其它小鼠、大鼠或灵长类动物系统。这样的动物模型可被制备，例如，通过促进编码视蛋白的其染色体中的核苷酸和编码突变体视蛋白的外源性核苷酸之间的同源重组 来制备。在一方面，同源重组通过转化胚胎干(ES)细胞的衍生细胞与含有视蛋白基因的载体而实现，这样以使得同源重组发生，随后是将ES细胞注射进胚泡和将该胚泡植入一个代孕母畜，随后是嵌合体动物的出生(例如，见Capecchi，Science 244：1288-92(1989))。嵌合体动物可繁殖产生另外的转基因动物。

[0116] 适合的表达系统还可包括，例如，在活体外或活体内系统。适合的活体外系统包括，例如，配对的转录-翻译系统。适合的活体内系统包括，例如，表达视蛋白蛋白质的细胞。例如，脊椎动物视觉系统的细胞可适合于离体培养，或者可使用表达视蛋白蛋白质的重组细胞系。细胞系典型地是表达视蛋白蛋白质的稳定细胞系。合成的视黄醛或合成的视黄醛衍生物可被添加至细胞培养基，并且细胞培养一段适合的时间以使产生视蛋白/视紫质。视蛋白和/或视紫质可被分离出来(例如，通过免疫亲和法)。分离出来的蛋白质样品可被检测来确定形成色素的量，和最大吸光率。把核苷酸引进脊椎动物细胞的方法公开在，例如，Sambrooket al.，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory Press(Cold Spring Harbor，New York，2001)。

[0117] 表达视蛋白蛋白质的重组细胞系可被通过，例如，把编码视蛋白蛋白质的表达质粒引进适合的细胞系进行制备。表达质粒典型地包括可手术的结合到编码视蛋白蛋白质的核苷酸的启动因子，以及随意地终止信号。编码视蛋白的核苷酸可获得，例如，通过使用来自数据库的信息(例如，基因组或互补DNA文库)，通过多聚酶链式反应等。例如，视蛋白-编码核苷酸可通过杂交获得。(一般参见Sambrook et al.(supra)。)编码核苷酸的视蛋白可通过低、中或高严谨杂交获得。

[0118] 视蛋白-编码的氨基酸可通过高严谨杂交获得。作为非限定性的实例，使用如下高严谨条件的操作：含有DNA的过滤器的预杂交在65℃的由6x SSC、50mM Tris-HCl(pH 7.5)、1mM EDTA、0.02％PVP、0.02％Ficoll、0.02％BSA和500μg/ml变性的鲑精DNA组成的缓冲液中进行8小时至过夜。过滤器在65℃的含有100μg/ml变性的鲑精DNA和5-20x106cpm 32P标记探针的预杂交混合物中进行杂交48小时。过滤器的洗涤在65℃的含有2x SSC、0.01％PVP、
0.01％Ficoll和0.01％BSA的溶液中于1小时内完成。接下来在放射自显影之前在50℃的
0.1x SSC中洗涤45分钟。可使用的高严谨杂交的其它条件是在本领域是众所周知的(一般参见Sambrook et al.(supra))。

[0119] 表达质粒可随意地包括一个或多个复制起始区和/或可选标记(例如，一个抗生素抗性基因)。适合的可选标记包括，例如，那些对氨比西林、四环素、新霉 素、G418等抗性的。适合的细胞系包括，例如，HEK293细胞、T-RExTM-293细胞、CHO细胞和其它细胞或细胞系。

[0120] 视紫质(包括视蛋白和合成的视黄醛)的紫外可见光谱可被监控以确定合成的视黄醛是否已经形成带视蛋白蛋白质的希夫碱。例如，酸-变性的、纯化的蛋白质可被分析以确定约490nm的最大吸光率是否存在，提供合成的视黄醛衍生物形成带视蛋白蛋白质的希夫碱的证据。羟胺处理可被用于证实希夫碱与外界环境隔离。

[0121] 适合的合成的视黄醛衍生物还可通过视紫质的分子模型选择。对视紫质晶体结构的坐标是可以从蛋白质数据库(1HZX)(Teller et al.，Biochemistry 40：7761-72(2001))得到。氨基酸取代基在视紫质结构上，和在视蛋白与11-顺-视黄醛，或合成的视黄醛之间的接触上的作用，可通过分子模型进行测定。

[0122] 来自蛋白质数据库(1HZX)(Teller et al.，Biochemistry 40：7761-72(2001))的视紫质晶体结构的坐标可用于产生一个计算机模型。氢原子的添加和最优化可被完成，例如，使用Insight II(InsightII release 2000，Accelrys，Inc.，San Diego，CA)。结晶的水可被去除，并且水分子在胞外区中易受影响的位置的基础上被引进。典型地，在加水之前没有最小化被完成。水层(例如， 厚)可被用于覆盖视紫质的胞外部分以及剩余和极性的磷脂头接触。所有的水分子可自由移动，当作有视黄醛的视紫质胞外的部分。如果没有水帽放在视紫质的细胞质部分上，这部分的分子可被冻结以阻止模型的降解。

[0123] 水帽可被放在视紫质的胞外部分上(同时埋入薄膜的那部分与磷脂的极性头接触)。水和视紫质的胞外部分可被允许运动并且模型的运动可以任何适合的频率。例如，模型视紫质的运动可作为在100ps模拟实验的模型。

[0124] 合成的视黄醛可与视蛋白蛋白质在适合的条件下和一段充足的时间之内接触以充分满足视蛋白蛋白质/合成的视黄醛复合物的形成。视蛋白/合成的视黄醛复合物的稳定性可通过在这里描述的或对于本领域技术人员公知的方法测定。在视蛋白/合成的视黄醛复合物中的视蛋白是稳定的当它显示了增强的稳定性(例如，当结合作为与游离视蛋白相比较的合成的视黄醛时增加的半衰期(也就是，不结合类维生素A)，对羟胺是更低敏感的，在聚集体中显示了更少的积聚等等)。

[0125] 合成的视黄醛可和活体外或活体内的视蛋白接触。例如，视蛋白可在体外翻译系统中合成(例如，小麦胚芽或网织红细胞裂解表达系统)以及合成的视黄醛加入到表达系统。视蛋白蛋白质可与活体外的视蛋白蛋白质接触，然后该复合物 可被给予脊椎动物的眼。

[0126] 在另一方面，提供使用合成的视黄醛衍生物的方法来恢复或稳定光感受器功能，或者改善丧失的光感受器，在脊椎动物的视觉系统中。合成的视黄醛衍生物可被给予患有类维生素A缺乏(例如，11-顺-视黄醛的缺乏)、游离视蛋白过量、类维生素A的废产物(例如，降解物)或者全-反式-视黄醛循环的中间产物过量等的脊椎动物的眼。脊椎动物的眼典型地包括一种野生型的视蛋白蛋白质。检测在脊椎动物眼里内源性类维生素A的浓度和这样的类维生素A缺乏的方法公开在，例如，美国临时的专利申请号NO.60/538051(2004年2月12日提交的申请)(公开的内容引用在此作为参考)中。其它检测在脊椎动物眼里内源性类维生素A浓度和这样的类维生素A的缺乏的方法，包括例如，通过对来自受治疗者样品的类维生素A的高压液相色谱(HPLC)进行分析。例如，类维生素A的浓度或者这样浓度的缺乏可由从来自受治疗者的血样检测。

[0127] 血样可从受治疗者中获得并且在样品中的类维生素A的类型和在样品中的浓度可通过正相高压液相色谱(HPLC)(例如，用HP1100HPLC和Beckman，Ultrasphere-Si，使用流量率为1.4ml/minute的10％乙酸乙酯/90％己烷的4.6mm x250mm柱)分离和分析。类维生素A可被检测到，例如通过在325nm使用一个二极管阵列检测器和HP Chemstation A.03.03软件的检测。类维生素A的缺乏可被检测，例如，通过将样品中类维生素A的外形轮廓与来自对照受治疗者的样品(例如，一个正常的受试者)比较。

[0128] 在这里使用的，内源性类维生素A，例如11-顺-视黄醛的缺乏、不足或消耗的浓度，指的是内源性类维生素A的浓度比那些在健康的同种脊椎动物的眼里发现的低。合成的视黄醛衍生物可提供对内源性类维生素A的需要。

[0129] 在这里使用的，“预防的”和“预防地”是指给予合成的视黄醛衍生物以阻止脊椎动物的视觉系统损害或更进一步地损害，作为与可比较的没有接受合成的视黄醛衍生物的脊椎动物视觉系统进行比较。术语“恢复”是指脊椎动物视觉系统的光感受器功能的长期(例如，按周或月衡量)改进，作为与一个可比较的没有接受合成的视黄醛衍生物的脊椎动物视觉系统进行比较。术语“稳定”是指脊椎动物视觉系统中附加的降解减到最小限度，作为与一个可比较的没有接受合成的视黄醛衍生物的脊椎动物视觉系统比较。

[0130] 在一方面，脊椎动物的眼表现出患有利伯先天性黑矇(“LCA”)的特征。这种疾病是一种非常罕见的儿童期病症，它从出生或其后不久起影响着儿童。它 影响视杆细胞和视锥细胞。例如，在基因编码RPE65和LRAT蛋白质中的某种突变涉及到LCA。在两者基因中的突变导致人无法产生足够量的11-顺-视黄醛。这样，11-顺-视黄醛或者不存在或者以缩减的量存在。在RPE65-缺陷个体中，视黄酯在RPE中积累。LRAT-缺陷个体无法产生酯类和接着分泌任何额外的类维生素A。对于LCA，合成的视黄醛衍生物可被用于取代不存在的或消耗的11-顺-视黄醛。

[0131] 在另一方面，脊椎动物的眼表现出患有白点状视网膜炎的特征。这种疾病是显示了在视杆细胞中11-顺-视黄醛缺乏的色素性视网膜炎的一种形式。合成的视黄醛衍生物可被用于取代不存在的或消耗的11-顺-视黄醛。

[0132] 在另一方面，脊椎动物的眼表现出患有先天性静止性夜盲(“CSNB”)或白点状眼底病的特征。这是一组已经被证实为夜盲症的疾病，但在色素性视网膜炎中没有递进的视力损失。CSNB的一些类型是由于11-顺-视黄醛再循环的延缓。直到最近白点状眼底病被认为是CSNB中的一种特殊情况，其中视网膜的形态是在视网膜里出现许许多多小白点的异常形态。最近已经被证明这也是一种进行性疾病，尽管比色素性视网膜炎慢很多。它是由一种导致11-顺-视黄醛循环延缓的基因缺陷造成的。这样，合成的视黄醛衍生物可被作为类维生素A替代物进行给予以恢复光感受器功能。

[0133] 还有在另外一个方面，脊椎动物的眼表现出患有年龄相关性黄斑变性(“AMD”)的特征。AMD可以是湿性的或干性的。在AMD中，当疾病晚期的并发症造成在视网膜下面长出新血管或视网膜萎缩时出现视力丧失。没有打算被任何特殊的理论所约束，来自光感受器的废产物的过度产生可能使RPE超载。这是由于有效结合视蛋白的11-顺-视黄醛的不足。游离视蛋白不是一种稳定的化合物并且可自发地造成没有附加光线的视觉级联的生化反应的燃烧。

[0134] 对脊椎动物的眼给予合成的视黄醛衍生物可减少11-顺-视黄醛的缺乏和抑制视蛋白自发的不燃烧。合成的视黄醛衍生物的给药可减少废产物的产生和/或减少脉网膜小疣的形成，和减少或减缓视力丧失(例如，脉络膜新生血管和/或脉络膜视网膜萎缩)。

[0135] 还有在其它方面，合成的视黄醛衍生物被给予中老年受治疗者，例如人类。在这里使用的，中老年人类受治疗者典型地为至少45岁，或者至少50岁，或者至少60岁，或者至少65岁。受治疗者具有老化的眼部，其表现出患有夜视力和/或对比敏感性下降的特征。过量非结合的视蛋白任意地刺激视觉换能系统。这在系 统里产生干扰并且因此更多的光线和更多的对比敏感性对于良好看见来说是必需的。用合成的视黄醛抑制这些游离视蛋白分子将减少自发的不燃烧和增加对噪声比的信号，从而改善夜视力和对比敏感性。

[0136] 合成的视黄醛衍生物可被给予人类或者其它非人类脊椎动物。合成的视黄醛衍生物可以基本上是纯化的，在这一点上它含有少于约5％或少于约1％，或少于约0.1％，的其它类维生素A。合成的视黄醛衍生物的组合可以被给药。

[0137] 合成的视黄醛衍生物可通过任何适合的方法，包括，例如，口服、静脉、肌肉内或局部给药而给药至眼部。局部给药的方式可包括，例如，滴眼剂、眼内注射或眼周注射。眼周注射典型地包括将合成的视黄醛衍生物注射进结膜或Tennon氏囊(在眼球上部的纤维组织)。眼内注射典型地包括将合成的视黄醛衍生物注射进玻璃体。给药可以是无创式的，例如经滴眼剂或口服剂型。

[0138] 合成的视黄醛衍生物可被按配方制造，例如，作为对眼局部给药至眼和/或静脉、肌内或口服给药的药物组合物。在一些实施方案里，药物组合物不是局部的剂型。在其它的实施方案里，药物组合物不是化妆品剂型。

[0139] 合成的视黄醛衍生物可利用药学上可接受的赋形剂以及在文献中常规使用的技术来配制用于给药。赋形剂可以根据合成的视黄醛衍生物的溶解性来选择。适合的药物组合物包括那些可局部给予眼的，例如通过滴眼剂、注射等。关于滴眼剂，制剂还可任意地包括，例如，眼科适合的试剂，例如等渗剂，例如氯化钠、浓缩的丙三醇等等；缓冲剂，例如磷酸钠、醋酸钠等等；表面活性剂，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯(也是指聚山梨酯80)、聚乙二醇硬脂酸酯40、聚氧乙烯氢化蓖麻油等等；稳定剂，例如柠檬酸钠、依地酸钠等等；防腐剂，例如苯扎氯铵、对羟苯甲酸酯等等；以及其它成份。防腐剂可被使用，例如，以从约0.001到约1.0％重量/体积的浓度。制剂的pH通常在眼科制剂可接受的范围之内，例如在约pH 4到8的范围内。

[0140] 适合的药物组合物还包括那些制成的注射剂。例如，合成的视黄醛衍生物可被供给注射等级的溶于纯水的氯化钠溶液，以可注射的脂质体溶液，或者其它载体或赋形剂的形式。眼内注射和眼周注射对于那些本领域的技术人员是已知的并且被描述在很多的出版物中，包括，例如，Ophthalmic Surgery.Principles ofPractice，Ed.，G.L.Spaeth，W.B.Sanders Co.，Philadelphia，Pa.，U.S.A.，85-87页(1990)。

[0141] 合成的视黄醛衍生物还可以以延时释放制剂给药，例如以包括缓释聚合体的 组合物。合成的视黄醛衍生物可与保护化合物对抗迅速释放的载体一起制备，例如控制释放制剂，包括埋植剂和微囊密封递药系统。生物可降解的、生物适合性的聚合体可被使用，例如乙烯醋酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、多正酯类、聚乳酸和聚乳、聚乙醇酸共聚物(PLG)。许多用于制备这样制剂的方法对那些本领域的技术人员是已知的。

[0142] 适合的口服剂型包括，例如，片剂，丸剂，囊剂，或者硬或软明胶、甲基纤维素或其它在消化道易溶解的适合的材料的胶囊。可被使用的适合的无毒固体载体包括，例如，药物等级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁。(参见，例如，Remington″PharmaceuticalSciences″，17Ed.，Gennaro(ed.)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania(1985).)

[0143] 合成的视黄醛衍生物的剂量可依靠受治疗者的临床情况、条件和年龄、剂型等来合适地选择。关于滴眼剂，合成的视黄醛衍生物可被给药，例如，从约0.01mg、约0.1mg、或约1mg，至约25mg、至约50mg、或至约90mg每单次剂量。根据需要，滴眼剂可每天给药一次或多次。关于注射剂，适合的剂量可以是，例如，约0.0001mg、约0.001mg、约0.01mg、或约0.1mg至约10mg、至约25mg、至约50mg、或至约500mg的合成的视黄醛衍生物，每周1至4次。在其它的实施方案里，约1.0mg至约300mg的合成的视黄醛衍生物可被每周1至3至5次给药。

[0144] 口服剂量可典型地从约1.0到约1000mg的范围，每天1至4次，或更多。可作为典范的用于口服给药的剂量范围是从约10到约250mg，每天1至3次。

[0145] 下列的实施例仅被提供说明发明的各个方面并且不能被解释为以任何方式限制发明。

[0146] 实施例

[0147] 实施例1：

[0148] 9-顺-视黄酯恢复LCA小鼠模型的视色素。LRAT-/-小鼠被饲喂如附图1的图例中标明的全-反式-视黄醇棕榈酸酯、全-反式-视黄醇乙酸酯或9-顺-视黄醇乙酸酯。接下来的处理，类维生素A从眼和肝脏提取出，然后通过HPLC分析。如附图1左边所示，仅用9-顺-视黄醇乙酸酯，但不用全-反式-视黄类似物处理的小鼠恢复了syn-9-顺-视黄醛肟的存在，表明在这些小鼠里发色团的形成和视力恢复。在肝脏中没有观察到显著的类维生素A的滞留，其中LRAT是 高表达的，表示在这个人类LCA的动物模型中类维生素A的低毒性或无毒。9-顺-视黄酯恢复了大约5hr的视色素(附图2)，过量的类维生素A被去除和代谢(如对9-顺-视黄醇的阐述)。

[0149] 实施例2：

[0150] 维生素A和它的衍生物可在光线的照射下异构化。例如，Rao等人(Tetrahedron Letters31：3441-44(1990))显示的利用宽波长UV光线的全-反式-视黄醇乙酸酯(维生素A的衍生物)光致异构化可以产生全-反式、13-顺和9-顺视黄醇醋酸酯异构体的混合物。然而，这种方法一般效率低且产生少量这样的类维生素A。

[0151] 方法

[0152] 全-反式-类维生素A制成在甲醇中浓度为1mg/ml的溶液。溶液被添加到一个玻璃培养皿，并且利用一台以8瓦F8T5灯泡替换原来灯泡的Bio-Rad GSGenelinker仪的365nm UV光照射，而时间长短的变化取决于目标类维生素A。波长是重要的，因为较短波长的光线迅速地破坏类维生素A。接着的UV处理，溶液被全部弄干，溶于己烷，并且使用正相HPLC纯化。每一种全-反式-衍生物的转化产量不同。非异构的全-反式-衍生物，或13-顺和11-顺-衍生物可以后重复再使用，从而增加产量。

[0153] 结果

[0154] 来自全-反式-视黄醇乙酸酯的9-顺-视黄醇乙酸酯的产物。全-反式-视黄醇乙酸酯(Sigma#R4632)溶解在甲醇中达到1mg/ml的浓度。溶液倒进一个玻璃培养皿并且用365nm的UV光线照射，诱导产生异构化作用(附图3)。两分钟的照射产生了异构体的混合物，～25％9-顺-视黄醇乙酸酯，如HPLC所示(附图4)。

[0155] 下列的图表举例说明了一些可以用这种方法制备的其它化合物。

[0156]

[0157] R是氢或从C1到C6范围的低级烷。R’是R或其它较高级的烷，例如棕榈酸酯、油酸酯、或复合基团(例如琥珀酸酯、富马酸酯和其它功能团)。

[0158] 实施例3

[0159] 施以单剂量或多剂量的9-顺-视黄醇-乙酸酯(9-顺-R-Ac)之后的Lrat-/-小鼠眼里的9-顺-RAL肟(作为syn-和anti-9-顺-视黄基乙醛测量)的浓度。9-顺-R-Ac的剂量通过500μl(2.5mg/ml)体积的植物油(100％芥花子油)口服饲喂给予Lrat-/-小鼠。小鼠体重约为30-50g。3天后，9-顺-RAL肟的浓度通过HPLC进行测定。简要的说，有关来自解剖的小鼠眼的类维生素A的提取、衍生和分离的所有的实验程序如前面描述进行关。见Van Hooser等人，J.Biol.Chem.277：19173-182(2002)；Van Hooser等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97：
8623-28(2000)；Maeda等人，J.Neurochem.85：944-56(2003)。所有涉及类维生素A的反应在暗淡的红灯下实行。

[0160] 关于附图5a，显示了在不同剂量9-顺-R-Ac后的Lrat-/-小鼠眼里的9-顺 -RAL的浓度。由保留时间和UV光谱鉴定出峰值并且与标准进行比较。在19min周围的波峰由溶液组分中的变化引起。类维生素A的分析在一个装备了二极管阵列检测器和HP Chemstation(A.07.01)软件的HP1100HPLC上完成，使得可以根据它们特定的保留时间和最大吸收值来鉴别类维生素A异构体。用正相柱(Beckman Ultrasphere Si 5μ，4.6mm x 250mm)和0.5％乙酸乙酯的己烷恒溶剂系统(v/v)洗脱15分钟，接着以己烷中的4％乙酸乙酯以1.4ml/min的流速洗脱60分钟(总共80分钟)，在325nm处检测，可在20℃使11-顺-视黄酯、13-顺-视黄酯和全-反式-视黄酯部分分离。

[0161] 每只眼9-顺-RAL的浓度稳定在约4-6μmol的量。关于附图5b，显示了施用不同容量和剂量的9-顺-R-Ac后的Lrat-/-小鼠眼里的9-顺-RAL的浓度。9-顺-RAL的浓度随着时间而蓄积。9-顺-RAL的浓度从每只眼约50μmol增加到每只眼约600μmol。灰色实线代表作为通过测量在10次饲喂后的Lrat-/-小鼠眼里的9-顺-视黄醛肟的异视紫红质的最大浓度；灰色虚线表明了标准差。异视紫红质的最大浓度可与野生型(WT)小鼠的视紫质浓度相比。

[0162] 实施例4

[0163] 发色团(视蛋白/视黄醛复合物)的浓度在服药全-反式-类维生素A亚型和9-顺-视黄醇琥珀酸酯后的小鼠的眼里测量。全反式-棕榈酸视黄酯、全-反式-视黄醇乙酸酯、全-反式-视黄醛(维生素A醛)、全-反式-视黄醇(维生素A)、全-反式-视黄醇琥珀酸酯和9-顺-视黄醇琥珀酸酯通过口服给药于Lrat-/-小鼠。5毫克的类维生素A亚型或9-顺-视黄醇琥珀酸酯以40mg/ml的浓度在100％芥花子油中被给药。3天后，发色团的浓度(以全-反式-视黄醛肟或9-顺-视黄醛肟计)如如前述进行测定。见Van Hooser等人，J.Biol.Chem.277：19173-182(2002)；Van Hooser等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97：8623-28(2000)；Maeda等人，J.Neurochem.85：944-56(2003)。所有涉及类维生素A的反应在暗淡的红灯下进行。

[0164] 关于附图6，全-反式-类维生素A亚型对发色团浓度的恢复基本上没有影响。相反地，9-顺-视黄醇琥珀酸酯的给予恢复了发色团浓度。

[0165] 实施例5

[0166] 在LRAT-/-模型中口服给药9-顺-视黄醛和9-顺-视黄醇乙酸酯的生物利用度的比较。9-顺-视黄醛和9-顺-视黄醇乙酸酯以低剂量(10μmoles)和高剂量(15μmoles)给药于LRAT-/-小鼠。发色团浓度(以9-顺-视黄醛肟计)如前 述进行检测。见Van Hooser等人，J.Biol.Chem.277：19173-182(2002)；Van Hooser等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97：8623-28(2000)；Maeda等人，J.Neurochem.85：944-56(2003)。所有涉及类维生素A的反应在暗淡的红灯下实行。

[0167] 关于附图7，在低剂量和高剂量时，9-顺-视黄醇乙酸酯的给药比9-顺-视黄醛的给药更有效地恢复发色团浓度。这种效果在低剂量(10μmoles)时更显著。因为类维生素A的给药可导致毒性，前体药物例如视黄酯(例如，9-顺-视黄醇乙酸酯)提供了一种适合的生物可利用的形式来恢复发色团浓度同时降低了与类维生素A毒性有关的风险。

[0168] 前面的实施例被提供用于举例说明但不局限于所要求的发明的范围。发明的其它变化对那些本领域的普通技术人员是很容易明白的，并且均包含在附加的权利要求中。在本文中引用的所有出版物、专利、专利申请书和其它参考文献在这里均参考引用。