一种含有奥扎格雷钠化合物的药物组合物

摘要

本发明涉及一种含有奥扎格雷钠的药物组合物，是冻干粉针注射剂，每1000支注射剂，由以下配比的组分制成：奥扎格雷钠20g；甘露醇100-200g；EDTA钙1-3g；葡萄糖1-2g；摩尔比为1：4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液2000ml；溶液pH值为7.0。

权利要求

1.一种含有奥扎格雷钠的药物组合物，是冻干粉针注射剂，每1000支注射剂，由以下配比的组分制成：奥扎格雷钠20g；

甘露醇150g；

EDTA钙2g；

葡萄糖1.5g；

摩尔比为1：4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液2000ml；

溶液pH值为7.0；

其制备方法如下：先配制柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液2000ml，然后取奥扎格雷钠，甘露醇，EDTA钙，葡萄糖加入柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液中混合溶解，经孔径截留分子量20000的过滤膜滤过，灌装，半压塞，冷冻干燥，即得。

说明书

一种含有奥扎格雷钠化合物的药物组合物

技术领域

[0001] 本发明涉及一种奥扎格雷钠的冻干粉针制剂及其制备方法，属医药领域。

背景技术

[0002] 奥扎格雷，英文名称：Ozagrel，化学结构式如下：

[0003]

[0004] 奥扎格雷为血栓素合成酶抑制剂，能抑制TXA2生成，因而具有抗血小板聚积和扩张血管作用。动物实验表现，静脉给药能降低血浆TXB2水平，Keto-PGF12/TXB2比值下降，对不同诱导剂所致血小板聚集均有抑制作用，对大鼠中脑动脉引起的脑梗塞有预防作用。

[0005] 奥扎格雷钠静脉滴注后，血药浓度-时间曲线符合二室开放模型，t1/2β为1.22±0.44h，Vd为2.32±0.62L/kg，AUC为0.47±0.08μg·hr/ml。Cl为3.25±0.82L/h/kg，受试者半衰期最长为1.93h，血药浓度可测到停药后3h，停药24h几乎全部药物经尿排出体外。

[0006] 已经上市的奥扎格雷钠注射剂为奥扎格雷钠的冷冻干燥粉针剂，因奥扎格雷钠易溶于水，其配方中一般只使用甘露醇作为填充剂，但实践中发现，现有药剂长时间存放后有颜色发黄的问题，需要低温储存。有些产品在临床使用过程中溶解速度不理想，造成使用不便，本发明提供一种新的处方和制备方法，使药剂长时间存放也不会发黄，同时使溶解速度提高。

发明内容

[0007] 本发明提供一种含有奥扎格雷钠化合物的药物组合物，是以奥扎格雷钠为活性成分的注射用冻干粉针制剂，每1000支注射剂，由以下配比的组分制成：

[0008] 奥扎格雷钠20g；

[0009] 甘露醇100-200g；

[0010] EDTA钙1-3g；

[0011] 葡萄糖1-2g，

[0012] 摩尔比为1：4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液2000ml；

[0013] 溶液pH值为7.0；

[0014] 其制备方法如下：

[0015] 先配柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液2000ml，然后取上述量的奥扎格雷钠，甘露醇，EDTA钙，葡萄糖加柠檬酸缓冲液溶解，经孔径截留分子量20000的过滤膜滤过，澄明度合格后，灌装，半压塞，进箱冷冻干燥，包装，即得。

[0016] 其中，柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液的配制方法如下：称取柠檬酸氢二钠26g，柠檬酸三钠120g溶解于2000ml注射用水中得到pH值7.0的缓冲溶液。

[0017] 本发明所述的组合物，最优选的配方每1000支注射剂，由以下配比的组分制成：

[0018] 奥扎格雷钠20g；

[0019] 甘露醇150g；

[0020] EDTA钙2g；

[0021] 葡萄糖1.5g，

[0022] 摩尔比为1：4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液2000ml，

[0023] 溶液pH值为7.0；

[0024] 本发明使用了柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液使本发明的得到的溶液PH值保持在6.9-7.1，波动范围极小，保证其稳定性。

[0025] 采用大剂量甘露醇使冻干后的粉末溶解速度加快，使用EDTA钙和葡萄糖保证其在使用时放置较长时间也不会有变化，保证其稳定性。

[0026] 本发明所述的组合物，其配方是经过筛选获得的，其中最优选的配方组成，参见实施例1。筛选过程如下：

[0027] 表1：以溶解时间为指标的配方筛选实验

[0028]

[0029] 实验方法：

[0030] 以上配方的药物，配成溶液，装入容量为5ml安瓶，以实施例1的方法制备成冻干制剂，进行再溶解实验。

[0031] 样品：

[0032] 每个配方的样品各10瓶，每瓶加入注射用氯化钠溶液5ml，用手摇动。

[0033] 溶解指标：

[0034] 肉眼看无絮状物存在为全部溶解。

[0035] 表2：各配方药物的溶解速度表（分钟）

[0036]

[0037] 由上表可知，配方4溶解速度最快，适合应用。

[0038] 表3考察实施例1和已经上市的注射用奥扎格雷钠样品的各项指标结果[0039]实施例1样品 已经上市的奥扎格雷钠样品
成型性 好 一般
溶解性 好 一般
含水量 1.32% 1.30%
储存条件 室温 0-8℃

[0040] 由表可知，实施例1优于对照品。

[0041] 表4考察实施例1和已经上市的注射用奥扎格雷钠三批样品，检测重金属与杂质含量

[0042]

[0043] 从试验数据看，实施例1的三批注射剂重金属和杂质含量少于已经上市的药物。

[0044] 表5另一实验组室温放置90天，再检测重金属与杂质含量三批，结果如下表：

[0045]

[0046] 从试验数据看，实施例1的注射剂重金属和杂质含量明显少于已经上市的药物。

[0047] 另外实验样品室温放置90天，实施例1溶液PH值的波动范围是6.9-7.1，已经上市的奥扎格雷钠是6.7～7.4。

[0048] 溶解速度试验：

[0049] 用本发明实施例1的方法制备的本发明冻干粉针剂和已经上市的奥扎格雷钠冻干粉针剂进行溶解速度试验，结果显示，本发明实施例1的产品溶解速度高于对照组。

[0050]

[0051] 贮藏稳定性试验

[0052] 将实施例1和已经上市的奥扎格雷钠冻干粉针剂在室温下贮藏18个月，以杂质为考察指标，进行长期稳定性考察试验。结果见下表：

[0053] 不同处方在2~8℃贮藏条件下长期稳定性

[0054]测定时间 实施例1 已经上市的奥扎格雷钠冻干粉针剂
0月 0.5% 0.6%
6月 1.0% 0.9%
12月 1.2% 1.3%
18月 1.4% 1.9%

[0055] 药品标准要求杂质的含量不应大于1.5%。由表可见，本发明较市售处方制备的样品更稳定。

[0056] 对本发明市场上购买的含有奥扎格雷钠的冻干注射剂。进行了稳定性试验的研究，结果表明本发明的稳定性优于市场上的产品。

[0057] 本发明提供的新的注射用奥扎格雷钠冻干药物组合物，具有稳定性好，不变色，注射时没有刺激，耐受性好，溶解迅速，使用方便等多项优点，极大的满足患者的需要。

[0058] 具体实施方法

[0059] 实施例1

[0060] 奥扎格雷钠20g；

[0061] 甘露醇150g；

[0062] EDTA钙2g；

[0063] 葡萄糖1.5g，

[0064] 摩尔比为1：4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液2000ml；

[0065] 制备方法

[0066] （1）按处方量称取原辅料

[0067] （2）将甘露醇、EDTA钙、葡萄糖加入摩尔比为1：4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液1000ml，搅拌溶解。

[0068] （3）加处方量的奥扎格雷钠加入到溶液中，搅拌使溶解完全。补加摩尔比为1：4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液至全量，搅拌使混合均匀。

[0069] （4）测溶液PH值为7.0。

[0070] （5）用0.2μm的微孔滤膜精滤，检查溶液澄明度。

[0071] （6）根据测定结果，以2ml左右的体积将药液灌装于西林玻璃瓶中。

[0072] （7）将样品放入冻干机冷冻干燥，–35℃预冻4h，–35℃低温真空干燥的18h，50℃升温再干燥4h。

[0073] （8）冻干结束，样品加塞，压盖。

[0074] 实施例2

[0075] 奥扎格雷钠20g；

[0076] 甘露醇100g；

[0077] EDTA钙1g；

[0078] 葡萄糖1g，

[0079] 摩尔比为1：4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液2000ml；

[0080] 制备方法

[0081] （1）按处方量称取原辅料

[0082] （2）将甘露醇、EDTA钙、葡萄糖加入摩尔比为1：4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液1000ml，搅拌溶解。

[0083] （3）加处方量的奥扎格雷钠加入到溶液中，搅拌使溶解完全。补加摩尔比为1：4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液至全量，搅拌使混合均匀。

[0084] （4）测溶液PH值，为7.0。

[0085] （5）用0.2μm的微孔滤膜精滤，检查溶液澄明度。

[0086] （6）根据测定结果，以2ml左右的体积将药液灌装于西林玻璃瓶中。

[0087] （7）将样品放入冻干机冷冻干燥，–35℃预冻4h，–35℃低温真空干燥的18h，50℃升温再干燥4h。

[0088] （9）冻干结束，样品加塞，压盖。

[0089] 实施例3

[0090] 奥扎格雷钠20g；

[0091] 甘露醇200g；

[0092] EDTA钙3g；

[0093] 葡萄糖2g，

[0094] 摩尔比为1：4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液2000ml；

[0095] 制备方法

[0096] （1）按处方量称取原辅料

[0097] （2）将甘露醇、EDTA钙、葡萄糖加入摩尔比为1：4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液1000ml，搅拌溶解。

[0098] （3）加处方量的奥扎格雷钠加入到溶液中，搅拌使溶解完全。补加摩尔比为1：4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液至全量，搅拌使混合均匀。

[0099] （4）测溶液PH值，为7.0。

[0100] （5）用0.2μm的微孔滤膜精滤，检查溶液澄明度。

[0101] （6）根据测定结果，以2ml左右的体积将药液灌装于西林玻璃瓶中。

[0102] （7）将样品放入冻干机冷冻干燥，–35℃预冻4h，–35℃低温真空干燥的18h，