复方氨基酸注射液（18AA-I）组合物

摘要

复方氨基酸注射液（18AA-I）组合物，每1000ml含有异亮氨酸2.8-3.5g，丝氨酸3.5-4.0g，甘氨酸1.7-2.5g，丙氨酸6.0-6.5g，甲硫氨酸1-1.5g，色氨酸1-1.5g，亮氨酸6.5-7.5g.，门冬氨酸3.7-4.3g，N-乙酰-L-酪氨酸0.5-1.0g，脯氨酸5.2-5.8g，苯丙氨酸2.5.-3.0g，缬氨酸3.1-3.8g，醋酸赖氨酸7.7-8.3g，谷氨酸6.8-7.3g，组氨酸1.7-2.5g，精氨酸3.7-4.5g，苏氨酸3.4-4.0g，盐酸半胱氨酸0.5-1.5g，其特征是所述的注射液，每1000ml还含有0.5-1g的乳酸。

权利要求

1.一种复方氨基酸注射液，每1000ml含有异亮氨酸2.8-3.5g，丝氨酸3.5-4.0g，甘氨酸1.7-2.5g，丙氨酸6.0-6.5g，甲硫氨酸1-1.5g，色氨酸1-1.5g，亮氨酸6.5-7.5g.，门冬氨酸3.7-4.3g，N-乙酰-L-酪氨酸0.5-1.0g，脯氨酸5.2-5.8g，苯丙氨酸2.5.-3.0g，缬氨酸

3.1-3.8g，醋酸赖氨酸7.7-8.3g，谷氨酸6.8-7.3g，组氨酸1.7-2.5g，精氨酸3.7-4.5g，苏氨酸3.4-4.0g，盐酸半胱氨酸0.5-1.5g，其特征是所述的注射液，每1000ml还含有0.5-1g的乳酸。

2.如权利要求1所述的注射液，其特征是每1000ml含有异亮氨酸3.1g，丝氨酸3.8g，甘氨酸2.1g，丙氨酸6.3g，甲硫氨酸1.3g，色氨酸1.4g，亮氨酸7.0g.，门冬氨酸4.1g，N-乙酰-L-酪氨酸0.6g，脯氨酸5.6g，苯丙氨酸2.7g，缬氨酸3.6g，醋酸赖氨酸7.9g，谷氨酸

7.1g，组氨酸2.1g，精氨酸4.1g，苏氨酸3.6g，盐酸半胱氨酸1.0g。

3.如权利要求1或2所述的注射液，其特征是每1000ml还含有焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠0.5-1.5g。

4.如权利要求1或2所述的注射液，其特征是每1000ml还含有焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠1.0g。

说明书

复方氨基酸注射液（18AA-I）组合物

技术领域：

[0001] 本发明涉及一种含氨基酸注射液及其制造方法。背景技术：

[0002] 氨基酸是组成蛋白质的基本单位。复方氨基酸注射液作为一种静脉注射营养剂，广泛用于营养支持治疗，如现有的通用名为小儿复方氨基酸注射液（18AA-I）的十八种氨基酸复方注射液，其配方为每1000ml含有异亮氨酸3.1g，丝氨酸3.8g，甘氨酸2.1g，丙氨酸6.3g，甲硫氨酸1.3g，色氨酸1.4g，亮氨酸7.0g.，门冬氨酸4.1g，N-乙酰-L-酪氨酸0.6g，脯氨酸5.6g，苯丙氨酸2.7g，缬氨酸3.6g，醋酸赖氨酸7.9g，谷氨酸7.1g，组氨酸2.1g，精氨酸4.1g，苏氨酸3.6g，盐酸半胱氨酸1.0g。

[0003] 根据现有规定，凡是来自动植物、微生物发酵提取物及生产过程中有可能混入组胺类或类组胺类物质的注射剂，应建立降压物质检查项。如抗生素、中药注射剂、氨基酸、多肽类等，复方氨基酸注射液（18AA-Ⅰ）作为一种配方中含有组氨酸的注射液，在经过加热灭菌后，其降压物质容易出现不合格的问题，影响产品的合格率，并容易对患者造成潜在危害，因此降低其降压物质含量成为现有技术中需要解决的问题。发明内容：

[0004] 我们意外的发现，加入作为pH调节剂的乳酸/乳酸钠后，可以显著的降低经过高温灭菌后的复方氨基酸注射液的降压物质。

[0005] 本发明提供了一种复方氨基酸注射液，每1000ml含有异亮氨酸2.8-3.5g，丝氨酸3.5-4.0g，甘氨酸1.7-2.5g，丙氨酸6.0-6.5g，甲硫氨酸1-1.5g，色氨酸1-1.5g，亮氨酸6.5-7.5g.，门冬氨酸3.7-4.3g，N-乙酰-L-酪氨酸0.5-1.0g，脯氨酸5.2-5.8g，苯丙氨酸
2.5.-3.0g，缬氨酸3.1-3.8g，醋酸赖氨酸7.7-8.3g，谷氨酸6.8-7.3g，组氨酸1.7-2.5g，精氨酸3.7-4.5g，苏氨酸3.4-4.0g，盐酸半胱氨酸0.5-1.5g，其特征是所述的注射液，每
1000ml还含有0.5-1g的乳酸。

[0006] 所述的注射液，优选每1000ml含有异亮氨酸3.1g，丝氨酸3.8g，甘氨酸2.1g，丙氨酸6.3g，甲硫氨酸1.3g，色氨酸1.4g，亮氨酸7.0g.，门冬氨酸4.1g，N-乙酰-L-酪氨酸0.6g，脯氨酸5.6g，苯丙氨酸2.7g，缬氨酸3.6g，醋酸赖氨酸7.9g，谷氨酸7.1g，组氨酸2.1g，精氨酸4.1g，苏氨酸3.6g，盐酸半胱氨酸1.0g。

[0007] 所述的注射液，优选每1000ml还含有焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠0.5-1.5g，优选1.0g。

[0008] 所述的注射液采用如下方法配制

[0009] 1） 取处方量50％～80％的注射用水，氮气保护下，加温至40~60℃，投入亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、门冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、醋酸赖氨酸、组氨酸、甘氨酸及色氨酸使之全溶。再加入N-乙酰-L-酪氨酸，盐酸半胱氨酸充分搅拌至完全溶解，加入处方量乳酸，用氢氧化钠溶液调节pH值应在5.0~7之间再加入并补足水量处方量，。降温至30~50℃。

[0010] 2） 加0.1~1%（g/ml）药用炭搅拌均匀，药液经0.22μm微孔终端滤器循环过滤至药液可见异物合格，瓶内充氮气灌封。

[0011] 3） 灭菌：100~120℃ 恒温20~50分钟。

[0012] 所述药用炭的用量为相对于注射液总体积的重量体积百分比。

[0013] 在制备中我们发现，当采用其他常见的pH调节剂如醋酸/醋酸盐，磷酸/磷酸盐、柠檬酸/柠檬酸盐、以及不加入pH调节剂时，都不能实现降低高温灭菌后注射液降压物质含量的目的，而仅有加入了乳酸作为pH调节剂后，意外的发现高温灭菌后注射液降压物质含量出现了显著的降低，提高了注射液的质量降低了不良反应。

具体实施方式

[0014] 在实施例中，下表中处方为以10000ml计算的投料量，，分装采用250ml玻瓶。灭菌采用热压灭菌，105℃，45min。加入所述pH调节剂后，再用0.1M的氢氧化钠溶液或盐酸将pH调节至5.5-6.5。（如pH合格可不用再加）

[0015] 所述的注射液采用如下方法配制

[0016] 1） 取处方量50％～80％的注射用水，氮气保护下，投入亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、门冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、醋酸赖氨酸、组氨酸、甘氨酸及色氨酸使之全溶。再加入N-乙酰-L-酪氨酸，盐酸半胱氨酸充分搅拌至完全溶解，加入处方量pH调节剂（实施例7-8不加pH调节剂），用氢氧化钠溶液调节pH值（如pH合格可不用再加氢氧化钠），再加入并补足水量至10000ml，。降温至30~50℃。

[0017] 2） 加0.5%（g/ml）药用炭搅拌均匀，药液经0.22μm微孔终端滤器循环过滤至药液可见异物合格，瓶内充氮气灌封。

[0018] 实施例0-8的配方如下，其中实施例0-3为采用本发明提供技术方案的实施例，而实施例4-8为对比例，其中实施例8与实施例7所得的注射液配方相同，分装后不经过加热灭菌直接进行降压物质实验

[0019]

[0020] 药理实验1降压物质实验

[0021] 按照中国药典2010版要求，

[0022] 对照品（T）溶液的配制：精密称取磷酸组胺对照品（T）适量，按组胺计算，加水溶解使成每1mL中含1.0mg的溶液，分装于适宜的容器内于4-8℃下储存。临用前，精密量取磷酸组胺对照品溶液适量，用氯化钠注射液配成每1mL中含组胺0.5μg的稀释液。

[0023] 实验动物的选用和处理：取雄性健康家猫，体重2.5-3.0kg，称重后, 按1.0ml/kg（30g/L）股静脉注射戊巴比妥钠溶液麻醉（30s内注射完）。仰卧位固定于保温手术台上, 牵引舌头以免堵塞气管引起窒息。试验分离左侧颈动脉与股静脉, 颈动脉插管与压力换能器相连，股静脉插管以备注射药液用，压力换能器与RM6240多道生理分析仪相连，分析记录信号。实验中应注意保持动物体温。全部手术完毕后，将测压计调节到与动物血压相当的高度，（一般为13.3～16.0kpa），开启动脉夹, 待血压稳定后，方可进行药液注射。各次注射速度应相同, 每次注射后立即注入一定量的氯化钠注射液，相邻两次注射的间隔时间应一定，每次注射应在前一次反应恢复稳定以后进行。每次注射实验例药物前，应先注射磷酸对照品（T），对照品（T）的剂量为0.1μg/kg，（注射对照品时，实验动物压降不小于2.67kpa/0.1μg组胺，如不符合应更换实验动物）。

[0024] 实验方法：

[0025] 按照中国药典2010版附录XIG中规定的方法，将实施例1-7药物作为供试品（S）给药，给药剂量为1ml/kg，测定供试品（S）引起的压降dS与对照品（T）引起的压降dT进行对比得到比值如下表，

[0026]