本发明涉及一种阿佐昔芬速释微丸及其制备方法，属于西药制剂技术领域，采用微丸剂型，其表面积大，粒度小，增加了与体内溶液环境的接触面积，又通过加入崩解剂和表面活性剂，使微丸在溶液中先崩解，然后在表面活性剂的作用下，增加其溶出，这样大大提高了阿佐昔芬的溶出度和稳定性，加快了起效时间，使药物能够在释药部位迅速释药，从而使阿佐昔芬的生物利用度得以提高。
1.一种阿佐昔芬速释微丸，按该微丸的重量计，其特征在于包含:阿佐昔芬5-50份、崩解剂3-30份、表面活性剂1-5份、粘合剂2-4份、溶剂20-30份、赋形剂50-70份，其中所述的崩解剂包括干淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、甲基纤维素中的一种或多种的任意混合物；其中所述的表面活性剂选自胆固醇，脂肪酸山梨坦，聚氧乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的一种或多种的任意混合物；其中所述的粘合剂包括蔗糖、淀粉、明胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇中的一种或多种的任意混合物；其中所述的溶剂包括水或95%浓度的乙醇；其中所述的赋形剂包括淀粉、糖类、糊精、纤维素、硬脂酸、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或多种的任意混合物；所述阿佐昔芬速释微丸的直径为
0.1-5mm，制备方法包括以下步骤:将粘合剂溶解于溶剂中，加入表面活性剂搅拌均匀，得混合溶液备用；将阿佐昔芬、崩解剂、赋形剂混合均匀，然后采用离心造粒法、流化床法，将混合溶液喷入，制得阿佐昔芬速释微丸。
2.一种阿佐昔芬速释微丸，按该微丸的重量计，其特征在于包含:阿佐昔芬5-50份、崩解剂3-30份、表面活性剂1-5份、粘合剂2-4份、溶剂20-30份、赋形剂50-70份，其中所述的崩解剂包括干淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、甲基纤维素中的一种或多种的任意混合物；其中所述的表面活性剂选自胆固醇，脂肪酸山梨坦，聚氧乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的一种或多种的任意混合物；其中所述的粘合剂包括蔗糖、淀粉、明胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇中的一种或多种的任意混合物；其中所述的溶剂包括水或95%浓度的乙醇；其中所述的赋形剂包括淀粉、糖类、糊精、纤维素、硬脂酸、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或多种的任意混合物；所述阿佐昔芬速释微丸的直径为
0.1-5mm，制备方法包括以下步骤:将阿佐昔芬、崩解剂、赋形剂、粘合剂分散在溶剂中，加入表面活性剂，形成乳状液，冷却过程中高速搅拌，制得阿佐昔芬速释微丸。
一种阿佐昔芬速释微丸及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于西药制剂技术领域，特别涉及一种阿佐昔芬速释微丸及其制备方法。
背景技术
[0002] 阿佐昔芬化学名为2-(4-Methoxyphenyl)-3-[4-[2-(piperidin-1-yl)ethoxy]phenoxy]benzo thiophen-6-ol，分子式为C28H29NO4S，CAS号为182133-27-3，是由礼来公司开发的第三代雌激素受体调节剂。该化合物在子宫和乳腺组织具有雌激素拮抗剂活性，而对于骨骼和血脂则具有雌激素激动剂活性。Arzoxifene正在美国进行治疗乳腺癌的III期临床试验，以及治疗子宫内膜癌、卵巢癌和原发性腹膜癌的II期临床试验。用于预防乳腺癌的临床前研究也在进行中。Arzoxifene的潜在应用范围还包括其他雌激素依赖性疾病，如骨质疏松、子宫纤维瘤、子宫内膜异位症。Arzoxifene没有雌激素治疗相关的副作用，如诱发子宫癌等。Arzoxifene的耐受性良好，尚未发现引起子宫内膜增厚以及剂量限制性不良反应。有关机构进行评估后认为Arzoxifene世界范围的商业价值达10亿美元。但目前尚无比较研究数据。
[0003] 猴子在单次口服给药arzoxifene后，药物吸收性良好(55%)，但广泛代谢，生物利用度只有5%。血液中主要的代谢化合物是arzoxifene糖苷化产物。在静脉注射后，血中主要的化合物是Arzoxifene。口服和注射药物后的主要清除途径是粪便。32名转移性乳腺癌患者参加的I期临床试验中，单次口服arzoxifene(10-100mg/day)后，平均终末t1/2、CL和Vdss分别为33.7h、6.25L/h/kg和292L/kg。多次口服后的稳态浓度为7.72(ng/ml)/(mg/kg)，研究并开发一种生物利用度高的阿佐昔芬速释微丸显得尤为迫切。
发明内容
[0004] 本发明的目的在于克服现有的阿佐昔芬剂型存在的缺陷，通过采用特定的药用辅料和配比将阿佐昔芬制成微丸，有效地解决了上述问题，从而提供了一种疗效显著、起效快、吸收性好、刺激性小的阿佐昔芬速释微丸。具体说，通过采用将阿佐昔芬适当粉碎，加入崩解剂和表面活性剂的组合，结合微丸剂型的特点，使各药物成分之间产生了协同效果，导致阿佐昔芬溶出度高、易吸收、刺激小和稳定性好等特点。
[0005] 本发明的目的是这样实现的：
[0006] 一种阿佐昔芬速释微丸，按该微丸的重量计，其包含:阿佐昔芬5-50份、崩解剂3-30份、表面活性剂1-5份、粘合剂2-4份、溶剂20-30份、赋形剂50-70份，其中所述的崩解剂包括干淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、甲基纤维素中的一种或多种的任意混合物；其中所述的表面活性剂选自胆固醇，脂肪酸山梨坦，聚氧乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的一种或多种的任意混合物；其中所述的粘合剂包括蔗糖、淀粉、明胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇中的一种或多种的任意混合物；其中所述的溶剂包括水或95%浓度的乙醇；其中所述的赋形剂包括淀粉、糖类、糊精、纤维素、硬脂酸、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或多种的任意混合物；所述阿佐昔芬速释微丸的直径为0.1-5mm。
[0007] 上述阿佐昔芬速释微丸的制备方法，其包括以下步骤:将粘合剂溶解于溶剂中，加入表面活性剂搅拌均匀，得混合溶液备用;将阿佐昔芬、崩解剂、赋形剂混合均匀，然后采用离心造粒法、流化床法，将混合溶液喷入，制得阿佐昔芬速释微丸。
[0008] 上述阿佐昔芬速释微丸的制备方法，其包括以下步骤:将阿佐昔芬、崩解剂、赋形剂、粘合剂分散在溶剂中，加入表面活性剂，形成乳状液，冷却过程中高速搅拌，制得阿佐昔芬速释微丸。
[0009] 与现有技术相比，本发明阿佐昔芬速释微丸中包含的阿佐昔芬是难溶性的药物。本发明采用微丸剂型，其表面积大，粒度小，增加了与体内溶液环境的接触面积，又通过加入崩解剂和表面活性剂，使微丸在溶液中先崩解，然后在表面活性剂的作用下，增加其溶出，这样大大提高了阿佐昔芬的溶出度和稳定性，加快了起效时间，使药物能够在释药部位迅速释药，从而使阿佐昔芬的生物利用度得以提高。本发明阿佐昔芬微丸，阿佐昔芬是经过粉碎处理的，优选微粉化的阿佐昔芬，服用后很快分布在各组织和体液中。
附图说明
[0010] 图1为实施例1的阿佐昔芬速释微丸体外溶出曲线
具体实施方式
[0011] 以下通过实施例形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
[0012] 实施例1
[0013] 称取阿佐昔芬5g、崩解剂3g、表面活性剂1g、粘合剂2g、溶剂20g、赋形剂50g，崩解剂为干淀粉1g，表面活性剂为脂肪酸山梨坦2g，粘合剂为蔗糖3g，溶剂为水100ml，赋形剂为糊精3g，将粘合剂溶解于溶剂中，加入表面活性剂搅拌均匀，得混合溶液备用;将阿佐昔芬、崩解剂、赋形剂混合均匀，然后采用离心造粒法，将混合溶液喷入，制得阿佐昔芬速释微丸，直径为0.1mm。
[0014] 实施例2
[0015] 阿佐昔芬25g、崩解剂15g、表面活性剂3g、粘合剂3g、溶剂25g、赋形剂60g，崩解剂为微晶纤维素5g，表面活性剂为脂肪酸山梨坦2g，粘合剂为明胶4g，溶剂为95%浓度的乙醇80ml，赋形剂为硬脂酸5g，将粘合剂溶解于溶剂中，加入表面活性剂搅拌均匀，得混合溶液备用;将阿佐昔芬、崩解剂、赋形剂混合均匀，然后采用流化床法，将混合溶液喷入，制得阿佐昔芬速释微丸，直径为3mm。
[0016] 实施例3
[0017] 称取阿佐昔芬50g、崩解剂30g、表面活性剂5g、粘合剂4g、溶剂30g、赋形剂70g，崩解剂为甲基纤维素5g，表面活性剂为聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物6g，粘合剂为乙基纤维素7g，溶剂为95%浓度的乙醇70ml，赋形剂为磷酸氢钙5g，将粘合剂溶解于溶剂中，加入表面活性剂搅拌均匀，得混合溶液备用;将阿佐昔芬、崩解剂、赋形剂混合均匀，然后采用离心造粒法，将混合溶液喷入，制得阿佐昔芬速释微丸，直径为5mm。实施例4:阿佐昔芬速释微丸的释放度研究
[0018] 将本发明实施例1制备的阿佐昔芬速释微丸（规格50mg）与阿佐昔芬普通微丸（见图1中对比实施例1）进行比较。
[0019] 释放度试验方法：分别取实施例1制备的阿佐昔芬速释微丸（规格50mg）与阿佐昔芬普通微丸（规格50mg），照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XD第一法），以蒸馏水900ml为溶剂，转速每分钟50转，依法操作，经1、4、8小时，取溶液10ml，立即经0.8um滤膜滤过，并及时补充10ml溶剂，精密量取续滤液适量，用蒸馏水定量稀释成每1ml中约含16ug的溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录ⅥA），在252nm的波长处测定吸收度。另精密称取阿佐昔芬对照品适量，用蒸馏水溶解并定量稀释成每1ml中含15μg的溶液。同法测定吸收度，计算出每粒的溶出量。限度为1小时释放25-45%，4小时释放60-85%，
10小时释放80%以上。
