一种含雷贝拉唑钠的药物组合物及其制备方法

摘要

本发明涉及一种含雷贝拉唑钠的药物组合物及其制备方法，其原料含有以下重量份的成分：雷贝拉唑钠1份和叔丁醇50-200份。本发明提供的含雷贝拉唑钠的药物组合物制备成溶液时，稳定性好，pH基本无变化，雷贝拉唑钠在溶液中较为稳定，基本无降解。

权利要求

1.一种含雷贝拉唑钠的药物组合物，其特征在于，其原料由以下重量份的成分组成：雷贝拉唑钠1份、叔丁醇50-200份和用量为将90％处方量的叔丁醇的pH值调节为

11.0-12.5用pH调节剂，其由以下方法制备：

1)雷贝拉唑钠溶液的制备：称取处方量90％的叔丁醇，用pH调节剂调节pH值至

11.0-12.5，然后加入雷贝拉唑钠，搅拌均匀，再加叔丁醇至全量，搅拌均匀，即得雷贝拉唑钠溶液；

2)冻干过程：将所得雷贝拉唑钠溶液灌装，半加塞，将其置于冻干机中，控制温度-40--45℃预冻2-4小时，然后在12小时内升温至-5-5℃真空干燥4-6小时，再继续升温至25℃，真空干燥6-8小时冻干结束，压塞、轧盖，即得含雷贝拉唑钠的药物组合物。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述原料由以下重量份的成分组成：雷贝拉唑钠1份和叔丁醇50-150份和用量为将90％处方量的叔丁醇的pH值调节为

11.0-12.5用pH调节剂。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述原料由以下重量份的成分组成：雷贝拉唑钠1份和叔丁醇100份和用量为将90％处方量的叔丁醇的pH值调节为

11.0-12.5用pH调节剂。

4.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于所述pH调节剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或磷酸氢二钠。

5.一种制备权利要求1-4任一项所述的药物组合物的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

1)雷贝拉唑钠溶液的制备：称取处方量90％的叔丁醇，用pH调节剂调节pH值至

11.0-12.5，然后加入雷贝拉唑钠，搅拌均匀，再加叔丁醇至全量，搅拌均匀，即得雷贝拉唑钠溶液；

2)冻干过程：将所得雷贝拉唑钠溶液灌装，半加塞，将其置于冻干机中，控制温度-40--45℃预冻2-4小时，然后在12小时内升温至-5-5℃真空干燥4-6小时，再继续升温至25℃，真空干燥6-8小时冻干结束，压塞、轧盖即得含雷贝拉唑钠的药物组合物。

说明书

一种含雷贝拉唑钠的药物组合物及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及雷贝拉唑钠的药物制剂领域，具体涉及一种含雷贝拉唑钠的药物组合物及其制备方法。

背景技术

[0002]

[0003] 雷贝拉唑钠（Sodium rabeprazole）是雷贝拉唑的药用钠盐，其分子式C18H20N3O3SNa，分子量：381.43，化学名为：2-{4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基甲亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠，其化学结构式为：

[0004] 雷贝拉唑钠是一种白色至微黄白色粉末，具有引湿性，易溶于水、甲醇，微溶于乙醇、氯仿及乙酸乙酯，不溶于乙醚与正己烷。

[0005] 雷贝拉唑钠的作用机理是通过抑制胃粘膜壁细胞的H+/K+-ATP酶来降低胃酸分泌，阻断了胃酸分泌的最终步骤。

[0006] 雷贝拉唑钠是最新的质子泵抑制剂，其抗胃酸分泌活动大于原始质子泵抑制剂奥美拉唑钠；与奥美拉唑相比，雷贝拉唑抑制H+/K+-ATP酶作用更强，而且抑制可恢复，对血浆胃泌素水平影响较少，具有选择性强烈抑制幽门螺旋杆菌的作用。

[0007] 雷贝拉唑钠的上市品种有缓释片、肠溶片，注射剂，其中肠溶片是日本卫材公司开发的新产品，于1997年首先在日本上市，临床上主要用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流对食管炎及卓-艾氏综合症等适应症。注射用雷贝拉唑钠于2004年7月在印度上市，生产公司为印度Cadila制药有限公司。

[0008] 雷贝拉唑钠对酸、光、热极不稳定，尤其在有水存在的条件下，更易发生剧烈变化。雷贝拉唑钠在酸性条件下不稳定，在胃酸中容易被破坏，因此其肠溶片或肠溶胶囊口服吸收慢，且生物利用度低。

[0009] CN02135784.6提供了一种注射用雷贝拉唑钠，该药物包含雷贝拉唑钠以及赋形剂和pH调节剂、抗氧剂等，其中赋形剂为甘露醇或氯化钠，优选甘露醇；pH调节剂为磷酸氢二钠、磷酸二氢钠或磷酸钠，以磷酸氢二钠最佳。

[0010] CN200810024461.7公开了一种雷贝拉唑钠冻干粉针剂，由雷贝拉唑钠、葡甲胺、赋形剂和稳定剂组成，其中雷贝拉唑钠和葡甲胺的质量比为1∶0.1-1。

[0011] CN201010152661.8提供了一种雷贝拉唑钠的冻干粉针制剂，该制剂稳定性好，工艺独特，赋形剂选自甘露醇，具体重量比例为雷贝拉唑钠∶甘露醇＝1∶2-2.5，优选的，重量比例为雷贝拉唑钠∶甘露醇＝1∶2。

[0012] CN200910305832.3提供一种雷贝拉唑钠组合物，该组合物由活性成分雷贝拉唑钠、甘露醇、乙二胺四乙酸二钠组成，所述的乙二胺四乙酸二钠与雷贝拉唑钠的重量比为0.05-0.5∶1。

[0013] CN201210011133.X公开了一种雷贝拉唑钠药物组合物冻干粉针剂及其制备方法，该药物组合物由雷贝拉唑钠和药学上可接受的辅料组成，所述的药学上可接受的辅料为甘露醇和乙二胺四乙酸二钠，还包括葡甲胺和亚硫酸钠。其冻干过程如下：将滤液从室温快速降温至-25~-20℃，维持2.5~3小时，然后再降至-35~-45℃，预冻3~4小时，抽真空，在5~7小时内将冻结的雷贝拉唑钠的温度升至-5~10℃，真空干燥16~18小时，继续升温，在2~4小时内升至30~35℃，真空干燥5-10小时，即得到雷贝拉唑钠冻干粉针。处方中采用的辅料过多，对临床安全用药带来隐患，且冻干工艺复杂，不易于商业化大生产。

[0014] CN201010103622.9公开了一种稳定的雷贝拉唑钠冻干制剂及其制备方法，该冻干制剂由雷贝拉唑钠、碳水化合物、pH调节剂组成，所述的药学上可接受的碳水化合物为甘露醇、右旋糖酐40及葡萄糖，pH调节剂为氢氧化钾、氢氧化钠。

[0015] 由此可知，目前雷贝拉唑钠冻干粉针的制备技术使用注射用水溶解主药，大多需加入不同的辅料防止制备过程药物的降解，尚不能较好的保证活性成分在制备过程中的稳定性，随着制备时间的延长，主药降解明显。而较多的辅料容易增加临床用药隐患，其中金属离子螯合剂（如依地酸二钠等），能够与二价、三价重金属离子络合，进入人体后容易与血液中钙离子结合，减少血钙浓度，可发生低钙性抽搐，病人可有头晕、恶心、关节疼、乏力等症状，大剂量可损害肾脏。

[0016] 针对现有技术的不足，本发明提供了一种稳定的雷贝拉唑钠药物制剂及其制备方法，本发明的药物组合物中可以不含金属离子螯合剂、抗氧剂、支撑剂等辅料。

发明内容

[0017] 本发明的目的是提供一种含雷贝拉唑钠的药物组合物及其制备方法。

[0018] 本发明提供的一种含雷贝拉唑钠的药物组合物，其原料含有雷贝拉唑钠和叔丁醇。

[0019] 具体的，所述含雷贝拉唑钠的药物组合物，其原料含有以下重量份的成分：雷贝拉唑钠1份和叔丁醇50-200份。

[0020] 优选地，所述含雷贝拉唑钠的药物组合物，其原料含有以下重量份的成分：雷贝拉唑钠1份和叔丁醇50-150份。

[0021] 进一步优选，所述含雷贝拉唑钠的药物组合物，其原料含有以下重量份的成分：雷贝拉唑钠1份和叔丁醇100份。

[0022] 上述组合物中还含有pH调节剂，其用量为将90%处方量的叔丁醇的pH值调节为11.0-12.5。

[0023] 所述pH调节剂优选为选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或磷酸氢二钠。

[0024] 所述药物组合物为冻干粉针剂。

[0025] 本发明还提供了制备上述含雷贝拉唑钠的药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：

[0026] 1）雷贝拉唑钠溶液的制备：称取处方量90%的叔丁醇，用pH调节剂调节pH值至11.0-12.5，然后加入雷贝拉唑钠，搅拌均匀，再加叔丁醇至全量，搅拌均匀，即得雷贝拉唑钠溶液；

[0027] 2）冻干过程：将步骤1）所述雷贝拉唑钠溶液灌装，半加塞，经冷冻干燥，即得含雷贝拉唑钠的药物组合物。

[0028] 上述方法中：

[0029] 所述冻干过程具体为：灌装，半加塞，将其置于冻干机中，控制温度-40--45℃预冻2-4小时，然后在12小时内升温至-5-5℃，真空干燥4-6小时，再继续升温至25℃，真空干燥6-8小时冻干结束，压塞、轧盖即得最终的粉针剂。

[0030] 本发明还提供了另外一种含雷贝拉唑钠的药物组合物，其原料含有以下重量份的成分：雷贝拉唑钠1份、叔丁醇50-200份、依地酸二钠0.0001-0.1份和甘露醇0.001-1.5份。

[0031] 优选地，所述含雷贝拉唑钠的药物组合物，其原料含有以下重量份的成分：雷贝拉唑钠1份、叔丁醇50-150份、依地酸二钠0.0001-0.05份和甘露醇0.001-0.6份；

[0032] 进一步优选，所述含雷贝拉唑钠的药物组合物，其原料含有以下重量份的成分：雷贝拉唑钠1份、叔丁醇100份、依地酸二钠0.0001-0.02份、甘露醇0.001-0.2份。

[0033] 上述组合物中还含有pH调节剂，其用量为将90%处方量的叔丁醇的pH值调节为11.0-12.5。

[0034] 所述pH调节剂优选为选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或磷酸氢二钠。

[0035] 所述药物组合物为冻干粉针剂。

[0036] 本发明还提供了上述制备含雷贝拉唑钠的药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：

[0037] 1）雷贝拉唑钠溶液的制备：称取处方量90%的叔丁醇，用pH调节剂调节pH值至11.0-12.5，然后加入处方量的雷贝拉唑钠、依地酸二钠、甘露醇，搅拌均匀，再加叔丁醇至全量，搅拌均匀，即得雷贝拉唑钠溶液；

[0038] 2）冻干过程：将雷贝拉唑钠溶液灌装，半加塞，经冷冻干燥，即得含雷贝拉唑钠的药物组合物。

[0039] 上面所述方法中：

[0040] 所述冻干过程包括以下步骤：灌装，半加塞，将其置于冻干机中，控制温度-40--45℃预冻2-4小时，然后在12小时内升温至-5-5℃，真空干燥4-6小时，再继续升温至25℃，真空干燥6-8小时冻干结束，压塞、轧盖，即可。

[0041] 上述含雷贝拉唑钠的组合物可以贮存在药学领域中常用的容器内，其可以包括：塑料容器或玻璃容器，例如标准的中性硼硅玻璃容器。所有的容器可以是注射器或小瓶。

[0042] 本发明的含雷贝拉唑钠的药物组合物具有以下优点：

[0043] 1、本发明提供的含雷贝拉唑钠的药物组合物制备成溶液时，稳定性好，pH基本无变化，雷贝拉唑钠在溶液中较为稳定，基本无降解。

[0044] 2、本发明提供的雷贝拉唑钠的药物组合物的制备方法，制备过程水的用量少，减少了甚至避免了制备过程中主药的降解，同时，减少了冻干周期，便于在大生产中实施。

[0045] 3、本发明提供的含雷贝拉唑钠的药物组合物未检出有机溶剂残留，水分含量少，提高了长期放置过程中稳定性；同时，因为最终得到的药物组合物中不含有或含有非常少的金属离子螯合剂、抗氧剂、支撑剂等药用辅料，降低了临床使用的副作用。

具体实施方式

[0046] 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

[0047] 实施例1：含雷贝拉唑钠的药物组合物

[0048] 1、处方：

[0049] 雷贝拉唑钠 20g

[0050] 1mol/L氢氧化钠溶液 适量，至pH=11.5

[0051] 叔丁醇 2000g

[0052] 2、制备过程：

[0053] 量取1800g叔丁醇，加1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至11.5，加入雷贝拉唑钠20g，搅拌溶解后，加叔丁醇200g，搅拌均匀得到的雷贝拉唑钠组合物，检测组合物溶液含量，检测合格后，组合物溶液进行无菌过滤，灌装，半加塞；

[0054] 将上述溶液置于冻干机中，控制温度-40--45℃预冻2小时，然后经12小时升温至0-5℃真空干燥6小时，再继续升温至25℃，真空干燥6小时，冻干结束，压塞、轧盖，即得冻干粉针剂。

[0055] 实施例2：含雷贝拉唑钠的药物组合物

[0056] 1、处方：

[0057] 雷贝拉唑钠 20g

[0058] 1mol/L氢氧化钠溶液 适量，至pH=11.5

[0059] 叔丁醇 1000g

[0060] 2、制备过程：

[0061] 量取900g叔丁醇，加1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至11.5，加入雷贝拉唑钠20g，搅拌溶解后，加叔丁醇100g，搅拌均匀得雷贝拉唑钠组合物，测组合物溶液含量；检测合格后，组合物溶液进行无菌过滤，灌装，半加塞；

[0062] 将上述溶液置于冻干机中控制温度-40--45℃预冻4小时，然后经10小时升温至-5-0℃真空干燥4小时，再继续升温至25℃，真空干燥6小时，冻干结束，压塞、轧盖，即得冻干粉针剂。

[0063] 实施例3：含雷贝拉唑钠的药物组合物

[0064] 1、处方：

[0065] 雷贝拉唑钠 20g

[0066] 碳酸氢钠溶液 适量，至pH=11.5

[0067] 叔丁醇 1500g

[0068] 2、制备过程：

[0069] 量取1350g叔丁醇，加碳酸氢钠溶液调节pH值至11.5，加入雷贝拉唑钠20g，搅拌溶解后，加叔丁醇150g，搅拌均匀得到雷贝拉唑钠组合物，检测组合物溶液的含量，检测合格后，组合物溶液进行无菌过滤，灌装，半加塞；

[0070] 将上述溶液置于冻干机中控制温度-40--45℃预冻3小时，然后经8小时升温至0-5℃真空干燥5小时，再继续升温至25℃，真空干燥7小时，冻干结束，压塞、轧盖，即得冻干粉针剂。

[0071] 实施例4：含雷贝拉唑钠的药物组合物

[0072] 1、处方：

[0073] 雷贝拉唑钠 20g

[0074] 磷酸氢二钠溶液 适量，至pH=11.0

[0075] 叔丁醇 4000g

[0076] 2、制备过程：

[0077] 量取3600g叔丁醇，加磷酸氢二钠溶液调节pH值至11.0，加入雷贝拉唑钠20g，搅拌溶解后，加叔丁醇400g，搅拌均匀得到雷贝拉唑钠组合物，测组合物溶液含量；检测合格后，组合物溶液进行无菌过滤，灌装，半加塞；

[0078] 将上述溶液置于冻干机中控制温度-40--45℃预冻2小时，然后在12小时内升温至-5-0℃真空干燥4小时，再继续升温至25℃，真空干燥6小时冻干结束，压塞、轧盖，即得冻干粉针剂。

[0079] 实施例5：含雷贝拉唑钠的药物组合物

[0080] 1、处方：

[0081] 雷贝拉唑钠 20g

[0082] 碳酸钠溶液 适量，至pH=12.5

[0083] 叔丁醇 2000g

[0084] 2、制备过程：

[0085] 量取3600g叔丁醇，加碳酸钠溶液调节pH值至12.5，加入雷贝拉唑钠20g，搅拌溶解后，加叔丁醇400g，搅拌均匀得到雷贝拉唑钠组合物，测组合物溶液含量；检测合格后，组合物溶液进行无菌过滤，灌装，半加塞；

[0086] 将上述溶液置于冻干机中控制温度-40--45℃预冻4小时，然后经6小时升温至-5-0℃真空干燥6小时，再继续升温至25℃，真空干燥8小时冻干结束，压塞、轧盖，即得冻干粉针剂。

[0087] 实施例6：含雷贝拉唑钠的药物组合物

[0088] 1、处方：

[0089]

[0090] 2、制备过程：

[0091] 量取1800g叔丁醇，加1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至11.5，加入雷贝拉唑钠20g，搅拌溶解后，加叔丁醇200g，搅拌均匀得到的雷贝拉唑钠组合物，再加入2g依地酸二钠和30g甘露醇搅拌至全溶，测溶液含量；检测合格后，溶液进行无菌过滤，灌装，半加塞；

[0092] 将上述溶液置于冻干机中控制温度-40--45℃预冻2小时，然后经4小时升温至0-5℃真空干燥6小时，再继续升温至25℃，真空干燥6小时，冻干结束，压塞、轧盖，即得冻干粉针剂。

[0093] 实施例7：含雷贝拉唑钠的药物组合物

[0094] 1、处方：

[0095]

[0096] 2、制备过程：

[0097] 量取900g叔丁醇，加1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至11.5，加入雷贝拉唑钠20g，搅拌溶解后，加叔丁醇100g，搅拌均匀得雷贝拉唑钠组合物，再加入1g依地酸二钠和
12g甘露醇搅拌至全溶，测溶液含量；检测合格后，溶液进行无菌过滤，灌装，半加塞；

[0098] 将上述溶液置于冻干机中控制温度-40--45℃预冻4小时，然后经10小时升温至-5-0℃真空干燥4小时，再继续升温至25℃，真空干燥6小时，冻干结束，压塞、轧盖，即得冻干粉针剂。

[0099] 实施例8：含雷贝拉唑钠的药物组合物

[0100] 1、处方：

[0101]

[0102] 2、制备过程：

[0103] 量取1800g叔丁醇，加碳酸氢钠溶液调节pH值至11.5，加入雷贝拉唑钠20g，搅拌溶解后，加叔丁醇200g，搅拌均匀得到雷贝拉唑钠组合物，再加入0.4g依地酸二钠和4g甘露醇搅拌至全溶，测溶液的含量，检测合格后，溶液进行无菌过滤，灌装，半加塞；

[0104] 将上述溶液置于冻干机中控制温度-40--45℃预冻3小时，然后经8小时升温至0-5℃真空干燥5小时，再继续升温至25℃，真空干燥7小时，冻干结束，压塞、轧盖，即得冻干粉针剂。

[0105] 实施例9：含雷贝拉唑钠的药物组合物

[0106] 1、处方：

[0107]

[0108] 2、制备过程：

[0109] 量取3600g叔丁醇，加磷酸氢二钠溶液调节pH值至11.0，加入雷贝拉唑钠20g，搅拌溶解后，加叔丁醇400g，搅拌得到雷贝拉唑钠组合物，再加入0.2g依地酸二钠和3g甘露醇搅拌至全溶，测溶液含量；检测合格后，溶液进行无菌过滤，灌装，半加塞；

[0110] 将上述溶液置于冻干机中控制温度-40～-45℃预冻2小时，然后经6小时升温至0-5℃真空干燥4小时，再继续升温至25℃，真空干燥6小时冻干结束，压塞、轧盖，即得冻干粉针剂。

[0111] 实施例10：含雷贝拉唑钠的药物组合物

[0112] 1、处方：

[0113]

[0114] 2、制备过程：

[0115] 量取3600g叔丁醇，加碳酸钠溶液调节pH值至12.5，加入雷贝拉唑钠20g，搅拌溶解后，加叔丁醇400g，搅拌得到雷贝拉唑钠组合物，再加入0.1g依地酸二钠和1g甘露醇搅拌至全溶，测溶液含量；检测合格后，溶液进行无菌过滤，灌装，半加塞；

[0116] 将上述溶液置于冻干机中控制温度-40～-45℃预冻4小时，然后经10小时升温至-5-0℃真空干燥6小时，再继续升温至25℃，真空干燥8小时冻干结束，压塞、轧盖即得冻干粉针剂。

[0117] 对比例1：含雷贝拉唑钠的药物组合物

[0118] 1、处方：

[0119]

[0120] 2、制备过程：

[0121] 量取1800ml注射用水，依次加入甘露醇、依地酸二钠、雷贝拉唑钠，搅拌使全溶后，加1mol/L NaOH溶液调节药液的pH值至11.5，再加注射用水至全量，完全搅拌均匀后，测中间体含量；中间体检测合格后，药液进行无菌过滤，灌装，半加塞；

[0122] 将上述溶液置于冻干机中控制温度-40～-45℃预冻3-小时，然后缓慢升温至-5-0℃，低温真空干燥11-小时，待一倍水样抽干后，再继续升温至25℃，高温真空干燥7小时，在成品水份含量在≤2%的范围结束冻干，压塞、轧盖，即得冻干粉针剂。

[0123] 实验例1：处方筛选

[0124] 雷贝拉唑钠易降解，在水溶液中极其不稳定。

[0125] 发明人经过大量实验惊喜地发现，雷贝拉唑钠溶于有机溶剂中可以降低其降解的速率，而在不同的有机溶剂中放置稳定性亦不同。因此，发明人试图将同一批雷贝拉唑钠同时溶解于不同的常用有机溶剂（AR，分析纯）中，调节pH至11.5±0.5，定容至相同浓度（20mg/ml），分别于室温下（25℃）放置，考察其稳定性，检测项目及检测方法为：

[0126] 1、有关物质：检测方法为：

[0127] 供试品溶液的配制：取本品内容物约22mg，置20ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；

[0128] 对照品溶液的配制：精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。

[0129] 照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）测定，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.05mol/L磷酸盐溶液（0.05mol/L磷酸氢二钠溶液用0.05mol/L磷酸二氢钾溶液调节pH至7.0，即得）-甲醇（40：60）为流动相；检测波长为290nm。精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪中，记录色谱图，理论板数按雷贝拉唑钠峰计算，应不得低于2000。

[0130] 取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%；再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍(1.5%)。

[0131] 2、含量测定：测定方法照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）测定，具体测定方法为：

[0132] 色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.05mol/L磷酸盐溶液（0.05mol/L磷酸氢二钠溶液用0.05mol/L磷酸二氢钾溶液调节pH至7.0，即得）-甲醇（40：60）为流动相；检测波长为290nm；精密量取对照品溶液20μl注入液相色谱仪，理论塔板数按雷贝拉唑钠峰计算，应不低于2000。

[0133] 3、pH：测定方法为：取本品2瓶，分别加水20ml使溶解，依法测定（中国药典2010年版二部附录Ⅵ H），pH值应为10.0-11.5。

[0134] 检测结果见表1：

[0135] 表1：不同溶剂的稳定性检测

[0136]

[0137]

[0138] 表1结果显示：对于活性成分雷贝拉唑钠而言，叔丁醇相对于其他溶剂有着明显的优越性，用叔丁醇配制的雷贝拉唑钠溶液放置过程中性状无变化，pH值和有关物质变化趋势很小，同时，由于用叔丁醇沸点较低，作为溶剂在冻干过程中可以方便地进行干燥除去。

[0139] 实验例2：稳定性考察

[0140] 将实施例1-10和对比例1、2制备的含雷贝拉唑钠的药物组合物，分别置40度、避光加速条件下进行稳定性考察，再按月取出，分别检查其pH值、不溶性微粒、含量和有关物质，检测方法同实验例1。残留溶剂的检测方法为：

[0141] 残留溶剂检测方法：取本品约0.1g，精密称定，置顶空瓶中，精密加入内标溶液（称取甲醇适量，用异丁醇稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液）1ml，密封，振摇，作为供试品溶液；另取叔丁醇适量，精密称定，用内标溶液定量稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，精密量取1ml，置顶空瓶中，密封，作为对照品溶液。照残留溶剂测定法（中国药典2010年版二部附录Ⅷ P第三法）试验，以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷(或极性相近)为固定液的毛细管色谱柱；起始温度为40℃，维持7分钟，再以每分钟30℃的速率升温至180℃，维持5分钟；检测器为氢火焰离子化检测器（FID），检测器温度为230℃；进样口温度为200℃；顶空瓶平衡温度为90℃，平衡时间为30分钟。取供试品溶液与对照品溶液分别进样，记录色谱图。按内标法以峰面积比计算，含叔丁醇不得过0.5%。

[0142] 其结果见表2。

[0143] 表2：注射用雷贝拉唑钠粉针剂检查结果

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