新型阿莫西林舒巴坦组合物

摘要

本发明公开了一种经过修饰的新型阿莫西林舒巴坦组合物，对阿莫西林进行聚乙二醇化，来实现提高药物水溶性的同时，保证其具有良好稳定性。因而将两种活性成分分别进行分子修饰后，改善了理化性质，大大提高了稳定性，保证了进入体内后的有效含量，解决了已上市的普通制剂产品在配置成输液后含量大幅下降的问题，从根本上解决了该复方制剂在生产、储存、配制和输注过程中的质量稳定性问题，还大大减少了舒巴坦的用量，舒巴坦通过用葡萄糖醛酸进行修饰，改善了原分子结构的不稳定性，解决了舒巴坦变质降解后含量低、有关物高等问题。

权利要求

1.一种阿莫西林舒巴坦组合物，其特征在于：其包括阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇和活性成分为舒巴坦的药物成分，所述的阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇分子结构式为：所述的活性成分为舒巴坦的药物成分为舒巴坦-葡萄糖醛酸酯，其分子结构式为：

2.根据权利要求1所述的阿莫西林舒巴坦组合物，其特征在于：按活性成分为阿莫西林和舒巴坦的重量份数计，所述阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇和舒巴坦-葡萄糖醛酸酯的配比为1～18:1。

3.根据权利要求2所述的阿莫西林舒巴坦组合物，其特征在于：按活性成分为阿莫西林与舒巴坦的重量份数计，所述阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇和舒巴坦-葡萄糖醛酸酯的配比为1～6:1。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的阿莫西林舒巴坦组合物，其特征在于：所述的阿莫西林舒巴坦组合物为片剂、普通粉针剂及冻干粉针剂中的一种。

5.根据权利要求1所述的阿莫西林舒巴坦组合物，其特征在于：按活性成分为阿莫西林和舒巴坦的重量份数计，所述阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇和舒巴坦-葡萄糖醛酸酯的配比为1～22:1。

6.根据权利要求5所述的阿莫西林舒巴坦组合物，其特征在于：按活性成分为阿莫西林和舒巴坦的重量份数计，所述阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇和舒巴坦-葡萄糖醛酸酯的配比为6～10:1。

7.根据权利要求5～6中任一项所述的阿莫西林舒巴坦组合物，其特征在于：所述的阿莫西林舒巴坦组合物为片剂、普通粉针剂、冻干粉针剂中的一种。

8.根据权利要求7所述的阿莫西林舒巴坦组合物，其特征在于：所述的阿莫西林舒巴坦组合物为冻干粉针剂，其中添加了支架剂—甘露醇。

9.根据权利要求8所述的阿莫西林舒巴坦组合物，其特征在于：所述的甘露醇与阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇和舒巴坦-葡萄糖醛酸酯的总量之比为0.09～0.3：1。

说明书

新型阿莫西林舒巴坦组合物

技术领域

[0001] 本发明涉及一种抗生素药物，尤其涉及一种新型阿莫西林舒巴坦组合物。

背景技术

[0002] 舒巴坦为人工合成的不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，本身的抗菌活性弱，略强于克拉维酸，单用时仅对淋球菌和不动杆菌属有杀菌作用，它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌生产的绝大多数β-内酰胺酶有强大的抑制作用，但对金属β-内酰胺酶无效。舒巴坦与青霉素类或头孢菌素类药物联用，一般可以出现明显的协同作用，极大地提高了前两者的抗菌活性，也扩大了抗菌谱。如舒巴坦与作为杀菌性广谱抗生素的阿莫西林联用时，舒巴坦可有效地抑制耐药菌产生的β-内酰胺酶，从而使阿莫西林免遭酶的破坏，解决了阿莫西林耐药的问题。阿莫西林舒巴坦复方制剂抗菌作用更强，特别是对产生β-内酰胺酶的耐药菌有疗效。

[0003] 由于阿莫西林分子不稳定，易发生降解，且水溶性差，其注射剂中多用其钠盐。舒巴坦也存在一定不稳定性问题，受pH、温度、氧化等因素影响，其β-内酰胺结构易开环，导致整个分子被破坏，含量下降，有关物增加。因此，阿莫西林舒巴坦在生产、贮存及临床使用过程中应注意避免与强酸、强碱性溶液接触，避免阳光直射，在温度和湿度相对较低的环境下使用。药品说明书中特别指出需遮光，密封，置阴(不超过20℃)凉干燥处保存。如上因素给生产商和医患带来了极大地不便，因此急迫需要通过改良工艺或开发新型制剂来改善以上临床使用及实际生产中所出现的问题。

[0004] 现有的已上市的阿莫西林舒巴坦产品能够抑制细菌转肽酶，阻止细菌细胞壁合成过程中粘肽的交联反应，破坏细胞壁的完整性，使菌体膨胀破裂，同时促发细菌自溶系统，使菌体崩解。人体细胞无细胞壁，所以该药对人体无毒性作用。威奇达对临床常见的各种革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌包括厌氧菌都有明显杀灭作用，尤其当这些菌株对阿莫西林或氨苄西林耐药时，威奇达更表现出卓越的效果。

[0005] 中国专利CN101322701A公开了一种注射用阿莫西林钠舒巴坦钠及其冻干粉针剂的制备方法，通过采用高速逆流色谱将阿莫西林钠和舒巴坦钠进行分离纯化，然后冷冻干燥，无菌分装，制得注射用阿莫西林钠舒巴坦钠。该专利从一定程度上提高了制剂的纯度，但只是将两种成分简单的无菌分装制得，并没有对活性成分进行相应保护，导致产品稳定性差，影响临床疗效。

[0006] 中国专利CN101890008A提供了一种阿莫西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂，其通过一定的原辅料组合将阿莫西林钠和舒巴坦钠制成微球，再无菌分装制得；中国专利CN101822669A提供了一种阿莫西林钠舒巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，采用二棕榈酰磷脂酰胆碱、去氧胆酸钠等辅料制备而成的脂质体注射剂，这两种制剂均在一定程度上增加了活性成分的稳定性，与传统注射剂相比具有一定优越性，但还是存在着包封率低、易粘连聚集、易破裂、突释效应、可能引起免疫反应等问题。另外，这些新剂型在国内放大生产的成熟度尚不够，对制备工艺条件要求很苛刻，生产难度大，工艺重现性差，生产成本高，这无形中增大了患者的经济负担，因而也并不是理想的选择。

[0007] 聚乙二醇（PEG），以其良好的水溶性、无毒、良好的生物相容性等其他高分子无法比拟的优点，使其成为一种重要的生物修饰材料，是被美国FDA批准的极少数能作为体内注射药用的合成聚合物之一。在增强各种药物(蛋白质、抗肿瘤药和抗生素等)的疗效和扩大临床应用范围方面具有非常诱人的发展前景。

[0008] 葡萄糖醛酸是糖生物代谢的中间体，是人体本体物质，无毒害，不会产生副作用。肝细胞以葡萄糖醛酸与肝脏内的胆红素、代谢废物、药物、毒素结合后经肾脏排泄体外，因而具有保护肝脏及解毒作用。

发明内容

[0009] 为解决现有技术中存在的不足，本发明提供了一种新型阿莫西林舒巴坦组合物，在提高药物水溶性的同时，确保了药物具有良好的稳定性以及进入体内后的有效含量。此外，还降低了舒巴坦的用量，节约了成本。

[0010] 为实现上述目的，本发明的新型阿莫西林舒巴坦组合物，其包括阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇和活性成分为舒巴坦的药物成分，所述的阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇分子结构式为：

[0011]

[0012] 本发明是对阿莫西林的羧基进行聚乙二醇化，来提高药物水溶性的同时，保证其具有良好稳定性，如此得到的修饰物进入体内后，更容易分解释放出原形药物，分解释放率达到95%以上，而对阿莫西林的氨基进行聚乙二醇化的修饰物仅能释放70%左右，分析其原因，主要受空间位阻的影响：阿莫西林羧基的空间位阻比较小，容易发生化学反应，形成的化学键也容易断裂，可以保证很好地释放出原形药物，而阿莫西林氨基的空间位阻较大，难以进行反应，一旦形成化学键后就不易再断裂，很难释放出原形药物。此外，抗生素的特点是药效与给药剂量关系不大，只要药物浓度在抑菌浓度之上就有药效，但由于抗生素半衰期短，就需要多次给药。而本发明产品中，由于聚乙二醇具有缓释功效，阿莫西林被缓慢释放出来，使其长时间维持在抑菌浓度之上，因而给药次数由3-4次/日减少至1-2次/日。

[0013] 作为对本发明其中一种形式的限定，所述的活性成分为舒巴坦的药物成分为舒巴坦，按活性成分为阿莫西林和舒巴坦的重量份数计，所述阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇和舒巴坦的配比为1～18:1。

[0014] 作为对上述方式的进一步限定，按活性成分为阿莫西林与舒巴坦的重量份数计，所述阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇和舒巴坦的配比为1～6:1。

[0015] 作为对上述方式的限定，所述的新型阿莫西林舒巴坦组合物为片剂、普通粉针剂及冻干粉针剂中的一种。

[0016] 作为对本发明另一种形式的限定，所述的活性成分为舒巴坦的药物成分为舒巴坦-葡萄糖醛酸酯，其分子结构式为：

[0017]

[0018] 本发明通过对舒巴坦进行结构修饰，显著提高其稳定性，修饰物进入体内后分解出原形药物舒巴坦，发挥药效，从而大大提高了舒巴坦的利用率，显著降低其用量，减少不良反应，并降低生产及治疗成本；另外，本发明产品在释放出原形药物的同时，还释放出解毒剂葡萄糖醛酸，可用于因长期大量使用抗生素所导致的药物蓄积性中毒和残留。而将阿莫西林和舒巴坦两种活性成分分别进行分子修饰后，使两种活性成分在体内达到了很好的释放效果：药物进入体内后，首先释放出舒巴坦，并在体内与酶牢固结合后使酶失活，起到酶抑制作用，又释放了阿莫西林，从而保证后者免遭酶的破坏，最大限度地发挥抗菌作用，同时由于聚乙二醇还具有一定缓释效果，减少了阿莫西林的用药次数及给药剂量。

[0019] 作为对上述方式的限定，按活性成分为阿莫西林和舒巴坦的重量份数计，所述阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇和舒巴坦-葡萄糖醛酸酯的配比为1～22:1。阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇(mPEG)与舒巴坦-葡萄糖醛酸酯的配比（按活性成分阿莫西林（C16H19N3O5S）与舒巴坦（C8H11NO5S）的重量计）为1:1-22:1，由此制得口服制剂（片剂、胶囊等）或注射剂与上市品相比，更稳定，抑菌作用显著增强。

[0020] 作为对上述方式的进一步限定，按活性成分为阿莫西林和舒巴坦的重量份数计，所述阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇和舒巴坦-葡萄糖醛酸酯的配比为6～10:1。优选比例确定为6:1-10:1，其中口服制剂的优选比例为“6:1”，最佳给药方案是规格583mg（阿莫西林500mg与舒巴坦83mg）的产品，每日给药两次，每次一片；注射剂的优选比例为“10:1”，最佳给药方案是规格1.1g（阿莫西林1.0g与舒巴坦0.1g）的产品，每日给药两次，每次一支。由此方案进行治疗，获得的抗菌效果最佳，用药剂量低，给药次数少，副反应少，治疗成本低。

[0021] 作为对上述方式的限定，所述的新型阿莫西林舒巴坦组合物为片剂、普通粉针剂、冻干粉针剂中的一种。

[0022] 作为对上述方式的限定，所述的新型阿莫西林舒巴坦组合物为冻干粉针剂，其中添加了支架剂—甘露醇。

[0023] 作为对上述方式的限定，所述的甘露醇与阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇和舒巴坦-葡萄糖醛酸酯的总量之比为0.09～0.3：1。具体来讲，经过修饰的新型阿莫西林舒巴坦组合物的冻干粉针剂，其组成包含：配比为1:1-22:1的阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇(mPEG)与舒巴坦-葡萄糖醛酸酯和甘露醇，按冷冻干燥前，每50000ml药液中以质量体积百分比（g/ml）计算，各组分的含量分别为：甘露醇为1.5%-3.6%，阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇(mPEG)和舒巴坦-葡萄糖醛酸酯为12%-16%。更具体地，上述冻干粉针剂，按冷冻干燥前，每50000ml药液中含有甘露醇1362g，阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇(mPEG)5942g和舒巴坦-葡萄糖醛酸酯176g。

[0024] 上述冻干粉针剂，如果不加入支架剂，直接将配比1:1-22:1的阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇(mPEG)与舒巴坦-葡萄糖醛酸酯的水溶液进行冷冻干燥，所得冻干成品容易形成空洞和萎缩，药粉易粘壁，严重影响产品质量。所以必须要加入支架剂，尝试多种支架剂：葡萄糖、乳糖、右旋糖酐等，所得制剂的外观性状及水溶性未能达到要求，只有选择甘露醇作为支架剂，制得成品成型性好，水溶性好。

[0025] 表1冻干支架剂种类筛选

[0026]支架剂种类 成型性 水溶性
甘露醇 疏松粉状 好
葡萄糖 未成型 好
乳糖 未成型 一般
右旋糖酐 块状 一般
甘露醇+右旋糖酐 块状 一般

[0027] 上述冻干粉针剂，甘露醇的用量至关重要，需要严格控制，选为在冷冻干燥前每50000ml药液中以质量体积百分比（g/ml）计算，甘露醇为1.5%-3.6%，如果低于下限，甘露醇浓度不够，会影响产品外观，出现萎缩；如果高于上限，通过大量实验意外发现，稳定性变差，分析是由于在干燥过程中，甘露醇浓度过高，会使体系共熔点升高，而导致阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇(mPEG)分子被破坏分解。

[0028] 在将本发明新型阿莫西林舒巴坦组合物进行剂型制备时，可采用现有技术和通用方法来实现，如将其制备成片剂胶囊时，活性成分为舒巴坦的药物成分，采用的舒巴坦或是舒巴坦-葡萄糖醛酸酯应选取舒巴坦匹酯或舒巴坦匹酯-葡萄糖醛酸酯的形式，以适应通用情况下片剂胶囊药物的成分需要；而将其制备成粉针剂时，采用的舒巴坦或是舒巴坦-葡萄糖醛酸酯应选取舒巴坦钠或舒巴坦钠-葡萄糖醛酸酯的形式，以适应通用情况下粉针剂药物的成分需要。

[0029] 以将该新型阿莫西林舒巴坦组合物的冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：

[0030] 步骤一：将称好的所述量的甘露醇加入到无菌注射用水中至完全溶解，然后边加入所述量的阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇(mPEG)和舒巴坦钠-葡萄糖醛酸酯，边加入无菌注射用水搅拌至溶解，将溶液定容至50000ml，加入活性炭，经精滤后得滤液；

[0031] 步骤二：将步骤一所得的滤液分装至西林瓶中，半加塞，放入冻干机中进行冷冻干燥，制得新型阿莫西林舒巴坦冻干粉针；

[0032] 上述步骤二中冷冻干燥分为预冻、一次升华和二次升华三个阶段，其中预冻阶段要重复两次完成：快速冷冻至温度-50℃，升温至-40℃，维持2.5小时，如此重复两次；抽真空2Pa，用16小时由预冻温度-40℃缓慢升温至一次升华温度-12℃，继续干燥2小时；维持真空2Pa，缓慢升至二次升华温度25℃，干燥时间6-8小时。

[0033] 预冻阶段要重复两次完成，是为了将药液充分冻实，有利于在进行干燥过程中形成疏松结构。

[0034] 延长了一次升华中温度升高的时间，使其充分除去固态冰，否则，升温后水汽在硬壳下聚集，部分抽真空的结果就是鼓泡和外形不饱满。所以一次升华的设定条件是抽真空2Pa，用16小时由预冻温度-40℃缓慢升温至一次升华温度-12℃，继续干燥2小时，冻干效果很好。

[0035] 综上所述，本发明产品在抗感染方面的疗效显著，同时在体内释放的葡萄糖醛酸具有解毒功效，总之，本发明不仅保证了产品质量及其稳定性，提高了抗菌效力，还降低了药物的毒副作用，减少了给药的频率和剂量，极具临床价值。因此，综合来讲，改善了理化性质，大大提高了稳定性，保证了进入体内后的有效含量，解决了已上市的普通制剂产品在配置成输液后含量大幅下降、有关物明显增加等问题，从根本上解决了该复方制剂在生产、储存、配制和输注过程中的质量稳定性问题，并大大减少了舒巴坦的用量。

具体实施方式

[0036] 实施例1阿莫西林—单甲氧基聚乙二醇舒巴坦复方药物

[0037] 一、阿莫西林—单甲氧基聚乙二醇的制备

[0038] 阿莫西林—单甲氧基聚乙二醇的反应路线：

[0039]

[0040] （1）制备氨基化单甲氧基聚乙二醇（mPEG-NH2）

[0041] 将1M叠氮酸的二氯甲烷溶液1.5L加入896g（0.5mol）单甲氧基聚乙二醇（mPEG）的四氢呋喃溶液10L中，然后加入0.3L（1.5mol）偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)的四氢呋喃溶液2L，所得混合物中再加入787g（3.0mol）三苯基膦的四氢呋喃溶液5L，在室温下搅拌30分钟，在65℃下加热2小时。最后加入1M盐酸1L，在65℃下再加热2小时，冷却至室温，过滤，真空干燥。收率为99%。

[0042] （2）制备阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇

[0043] 将365g(1mol)的阿莫西林溶于3.3L含173ml(1.5mol)二异丙基乙基胺（DIEA）的二甲基甲酰胺（DMF）溶液中，搅拌下加入900g(0.5mol)单甲氧基聚乙二醇活化酯（mPEG-NH2）的DMF溶液，反应在室温下进行3小时。反应液加入1M HCl，至有固体析出，静置，过滤，固体用无水乙醇溶解，浓缩后用甲醇-乙醚（1：10）沉淀。得到716g白色固体，产率为67％。熔点：70℃。纯度：96%-99%。

[0044] 小分子药物进行PEG修饰时，存在载药量太小的问题，需尽可能用分子量小的PEG，分子量超过1000的PEG通常无毒。最终，反应（1）中选用的单甲氧基聚乙二醇（mPEG）分子量为1500-2000。

[0045] 二、阿莫西林—单甲氧基聚乙二醇舒巴坦普通粉针剂的制备

[0046] 在该粉针剂制备过程中，舒巴坦采用舒巴坦钠，即最终制成阿莫西林—单甲氧基聚乙二醇舒巴坦钠普通粉针剂，其制备方法如下：

[0047] 按所述配比分别称取处方量的阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇(mPEG)和舒巴坦钠，混合均匀，将混好的粉末在无菌条件下定量分装于无菌玻璃瓶里，用无菌胶塞扣塞封口，然后再用无菌铝盖进行轧盖密封，贴签，装盒。

[0048]

[0049]

[0050] 上表中，实施例1-1～1-6分别列出了在制备过程中，阿莫西林单甲氧基聚乙二醇(mPEG)和舒巴坦钠的六种不同重量比的情形。

[0051] 实施例2阿莫西林钠舒巴坦—葡萄糖醛酸酯复方药物

[0052] 本实施例中涉及的复方药物，是由没有经过修饰的阿莫西林和经过修饰的舒巴坦构成，其中，作为活性成分的阿莫西林采用阿莫西林钠。其方法如下：

[0053] 一、舒巴坦—葡萄糖醛酸酯的制备

[0054] 我们选择对舒巴坦的羧基进行修饰，使其与葡萄糖醛酸中的羟基进行酯化反应。由于舒巴坦异构化羧基的空间位阻比较大，所以酯化反应只发生在葡萄糖醛酸中羧基所连碳的对位碳的羟基上，产物单一，并且修饰物进入体内可以迅速释放出活性成分。另外，为了提高舒巴坦的酯化活性，首先将其羧基转化为酰氯，再与葡萄糖醛酸结构中的羟基进行酯化，进而制得舒巴坦-葡萄糖醛酸酯。

[0055] 舒巴坦-葡萄糖醛酸酯反应路线：

[0056]

[0057] （1）制备舒巴坦酰氯

[0058] 取27.96g（0.12mol）舒巴坦置于烧瓶中，加入6.5ml二氯亚砜（SOCl2），在80℃下反应回流6小时，冷却至室温后，先减压蒸出多余的二氯亚砜，再减压蒸出浅黄色液体舒巴坦酰氯27.82g，收率92%。

[0059] （2）制备舒巴坦-葡萄糖醛酸酯

[0060] 将葡萄糖醛酸34.92g（0.18mol）溶解于150ml二氯甲烷，加入吡啶12.1ml（0.15mol），室温下边搅拌边滴加舒巴坦酰氯25.20g（0.10mol），滴加速度控制在1小时，之后继续在该温度下搅拌反应3小时，减压回收溶剂及多余的吡啶，然后加入水和氯仿（体积比1:4）进行萃取，取有机相用无水硫酸钠干燥，减压回收氯仿后，得到白色固体舒巴坦-葡萄糖醛酸酯25.77g，收率63%，纯度：96%-98%。

[0061] 以上反应（2）中，舒巴坦酰氯与葡萄糖醛酸的摩尔比1:1.8，葡萄糖醛酸过量，可保证舒巴坦酰氯只和葡萄糖醛酸中羧基所连碳的对位碳的羟基反应，而不与其他位置的羟基反应，使得反应产物单一，易于分离纯化。

[0062] 二、阿莫西林钠舒巴坦-葡萄糖醛酸酯普通粉针剂的制备

[0063] 按所述配比分别称取处方量的阿莫西林钠和舒巴坦-葡萄糖醛酸酯，混合均匀，将混好的粉末在无菌条件下定量分装于无菌玻璃瓶里，用无菌胶塞扣塞封口，然后再用无菌铝盖进行轧盖密封，贴签，装盒。

[0064] 实施例2-1～2-3分别为一种阿莫西林钠和舒巴坦-葡萄糖醛酸酯普通粉针剂的制备方法，区别之处仅在于所涉及的原料参数不同，具体参见下表：

[0065]

[0066] 实施例3阿莫西林—单甲氧基聚乙二醇和舒巴坦—葡萄糖醛酸酯的制备[0067] 本实施例涉及的药物成分中，活性成分为阿莫西林和舒巴坦均采用经过修饰的形式。

[0068] 一、阿莫西林—单甲氧基聚乙二醇的制备

[0069] （1）制备氨基化单甲氧基聚乙二醇（mPEG-NH2）

[0070] 将1M叠氮酸的二氯甲烷溶液1.5L加入896g（0.5mol）单甲氧基聚乙二醇（mPEG）的四氢呋喃溶液10L中，然后加入0.3L（1.5mol）偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)的四氢呋喃溶液2L，所得混合物中再加入787g（3.0mol）三苯基膦的四氢呋喃溶液5L，在室温下搅拌30分钟，在65℃下加热2小时。最后加入1M盐酸1L，在65℃下再加热2小时，冷却至室温，过滤，真空干燥。收率为99%。

[0071] （2）制备阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇

[0072] 将365g(1mol)的阿莫西林溶于3.3L含173ml(1.5mol)二异丙基乙基胺（DIEA）的二甲基甲酰胺（DMF）溶液中，搅拌下加入900g(0.5mol)单甲氧基聚乙二醇活化酯（mPEG-NH2）的DMF溶液，反应在室温下进行3小时。反应液加入1M HCl，至有固体析出，静置，过滤，固体用无水乙醇溶解，浓缩后用甲醇-乙醚（1：10）沉淀。得到716g白色固体，产率为67％。熔点：70℃。纯度：96%-99%。

[0073] 二、舒巴坦—葡萄糖醛酸酯的制备

[0074] （1）制备舒巴坦酰氯

[0075] 取27.96g（0.12mol）舒巴坦置于烧瓶中，加入6.5ml二氯亚砜（SOCl2），在80℃下反应回流6小时，冷却至室温后，先减压蒸出多余的二氯亚砜，再减压蒸出浅黄色液体舒巴坦酰氯27.82g，收率92%。

[0076] （2）制备舒巴坦-葡萄糖醛酸酯

[0077] 将葡萄糖醛酸34.92g（0.18mol）溶解于150ml二氯甲烷，加入吡啶12.1ml（0.15mol），室温下边搅拌边滴加舒巴坦酰氯25.20g（0.10mol），滴加速度控制在1小时，之后继续在该温度下搅拌反应3小时，减压回收溶剂及多余的吡啶，然后加入水和氯仿（体积比1:4）进行萃取，取有机相用无水硫酸钠干燥，减压回收氯仿后，得到白色固体舒巴坦-葡萄糖醛酸酯25.77g，收率63%。纯度：96%-98%。

[0078] 上述所有反应都是在无水条件下进行的，所用试剂也均提前做了无水处理。

[0079] 实施例3-1～3-3分别为一种舒巴坦—葡萄糖醛酸酯的制备，区别之处仅在于所涉及的参数不同，具体参见下表：

[0080]

[0081] 实施例4阿莫西林—单甲氧基聚乙二醇(mPEG)和舒巴坦—葡萄糖醛酸酯复方药物片剂的制备

[0082] 以实施例3-1中所制备的阿莫西林—单甲氧基聚乙二醇和舒巴坦—葡萄糖醛酸酯作为原料药，其复方药物片剂的制备方法如下所示：

[0083] 微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、微粉硅胶过80目筛，硬脂酸镁过200目筛，备用。按所述配比分别称取阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇(mPEG)和舒巴坦-葡萄糖醛酸酯，加入微晶纤维素（内加部分）、硬脂酸镁（内加部分）混匀，在干挤型颗粒机上干压制成颗粒。颗粒与微晶纤维素（外加部分）、硬脂酸镁（外加部分）、交联羧甲纤维素钠和微粉硅胶混匀，用压片机进行压片。

[0084] 实施例4-1～4-7分别为一种阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇(mPEG)和舒巴坦-葡萄糖醛酸酯片剂的制备方法，区别之处仅在于所涉及的原料参数不同，具体参见下表：

[0085]

[0086]

[0087] 实施例5阿莫西林—单甲氧基聚乙二醇(mPEG)和舒巴坦—葡萄糖醛酸酯复方药物普通粉针剂的制备

[0088] 按所述配比分别称取处方量的阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇(mPEG)和舒巴坦-葡萄糖醛酸酯，混合均匀，将混好的粉末在无菌条件下定量分装于无菌玻璃瓶里，用无菌胶塞扣塞封口，然后再用无菌铝盖进行轧盖密封，贴签，装盒。

[0089] 实施例5-1～5-7分别为一种阿莫西林单甲氧基聚乙二醇(mPEG)和舒巴坦-葡萄糖醛酸酯普通粉针剂的制备方法，区别之处仅在于所涉及的原料参数不同，具体参见下表：

[0090]

[0091] 实施例6阿莫西林—单甲氧基聚乙二醇(mPEG)和舒巴坦—葡萄糖醛酸酯复方药物冻干粉针剂的制备

[0092] 经过修饰的新型阿莫西林舒巴坦组合物的冻干粉针剂，其组成包含：配比为1:1-22:1的阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇(mPEG)与舒巴坦-葡萄糖醛酸酯和甘露醇，按冷冻干燥前，每50000ml药液中以质量体积百分比（g/ml）计算，各组分的含量分别为：甘露醇为1.5%-3.6%，阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇(mPEG)和舒巴坦-葡萄糖醛酸酯为12%-16%。

[0093] 更具体地，上述冻干粉针剂，按冷冻干燥前，每50000ml药液中含有甘露醇1362g，阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇(mPEG)5942g和舒巴坦-葡萄糖醛酸酯176g。

[0094] 上述冻干粉针剂，如果不加入支架剂，直接将配比1:1-22:1的阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇(mPEG)与舒巴坦-葡萄糖醛酸酯的水溶液进行冷冻干燥，所得冻干成品容易形成空洞和萎缩，药粉易粘壁，严重影响产品质量。所以必须要加入支架剂，尝试多种支架剂：葡萄糖、乳糖、右旋糖酐等，所得制剂的外观性状及水溶性未能达到要求，只有选择甘露醇作为支架剂，制得成品成型性好，水溶性好。

[0095] 表1冻干支架剂种类筛选

[0096]支架剂种类 成型性 水溶性
甘露醇 疏松粉状 好
葡萄糖 未成型 好
乳糖 未成型 一般
右旋糖酐 块状 一般
甘露醇+右旋糖酐 块状 一般

[0097] 上述冻干粉针剂，甘露醇的用量至关重要，需要严格控制，选为在冷冻干燥前每50000ml药液中以质量体积百分比（g/ml）计算，甘露醇为1.5%-3.6%，如果低于下限，甘露醇浓度不够，会影响产品外观，出现萎缩；如果高于上限，通过大量实验意外发现，稳定性变差，分析可能是由于在干燥过程中，甘露醇浓度过高，会使体系共熔点升高，而导致阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇(mPEG)分子被破坏分解。

[0098] 步骤一：将称好的所述量的甘露醇加入到无菌注射用水中至完全溶解，然后边加入所述量的阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇(mPEG)5942g和舒巴坦-葡萄糖醛酸酯172g，边加入无菌注射用水搅拌至溶解，将溶液定容至50000ml，加入活性炭，经精滤后得滤液；

[0099] 步骤二：将步骤一所得的滤液分装至西林瓶中，半加塞，放入冻干机中进行冷冻干燥，制得阿莫西林—单甲氧基聚乙二醇(mPEG)和舒巴坦—葡萄糖醛酸酯复方药物冻干粉针剂；

[0100] 上述步骤二中冷冻干燥分为预冻、一次升华和二次升华三个阶段，其中预冻阶段要重复两次完成：快速冷冻至温度-50℃，升温至-40℃，维持2.5小时，如此重复两次；抽真空2Pa，用16小时由预冻温度-40℃缓慢升温至一次升华温度-12℃，继续干燥2小时；维持真空2Pa，缓慢升至二次升华温度25℃，干燥时间6-8小时。

[0101] 实施例6-1-1～6-1-5分别为一种阿莫西林—单甲氧基聚乙二醇(mPEG)和舒巴坦—葡萄糖醛酸酯有效成分重量比为1 0:1的复方药物冻干粉针剂区别之处仅在于所涉及的冷冻干燥前每50000ml药液中甘露醇含量不同，具体参见下表：

[0102]

[0103] 实施例6-2-1～6-2-5分别为一种阿莫西林—单甲氧基聚乙二醇(mPEG)和舒巴坦—葡萄糖醛酸酯有效成分重量比为1:1的复方药物冻干粉针剂区别之处仅在于所涉及的冷冻干燥前每50000ml药液中甘露醇含量不同，具体参见下表：

[0104]

[0105] 实施例6-3-1～6-3-5分别为一种阿莫西林—单甲氧基聚乙二醇(mPEG)和舒巴坦—葡萄糖醛酸酯有效成分重量比为22:1的复方药物冻干粉针剂区别之处仅在于所涉及的冷冻干燥前每50000ml药液中甘露醇含量不同，具体参见下表：

[0106]

[0107]

[0108] 实施例6-4-1～6-4-5分别为一种阿莫西林—单甲氧基聚乙二醇(mPEG)和舒巴坦—葡萄糖醛酸酯有效成分重量比为2:1的复方药物冻干粉针剂区别之处仅在于所涉及的冷冻干燥前每50000ml药液中甘露醇含量不同，具体参见下表：

[0109]

[0110] 实施例6-5-1～6-5-5分别为一种阿莫西林—单甲氧基聚乙二醇(mPEG)和舒巴坦—葡萄糖醛酸酯有效成分重量比为18:1的复方药物冻干粉针剂区别之处仅在于所涉及的冷冻干燥前每50000ml药液中甘露醇含量不同，具体参见下表：

[0111]

[0112] 实施例6-6-1～6-6-5分别为一种阿莫西林—单甲氧基聚乙二醇(mPEG)和舒巴坦—葡萄糖醛酸酯有效成分重量比为14:1的复方药物冻干粉针剂区别之处仅在于所涉及的冷冻干燥前每50000ml药液中甘露醇含量不同，具体参见下表：

[0113]

[0114] 实施例6-7-1～6-7-5分别为一种阿莫西林—单甲氧基聚乙二醇(mPEG)和舒巴坦—葡萄糖醛酸酯有效成分重量比为6:1的复方药物冻干粉针剂区别之处仅在于所涉及的冷冻干燥前每50000ml药液中甘露醇含量不同，具体参见下表：

[0115]

[0116] 实施例7实施例1-6中所有不同配比产品抗菌效果研究

[0117] 试验方法可参考如下期刊论文：

[0118] （1）白玉等人.注射用阿莫西林钠舒巴坦钠抗菌活性研究.西北药学杂志，第2007年第22卷6期，第311-31 3页。

[0119] （2）毛忠秋.国产与进口阿莫西林钠/舒巴坦钠治疗132例急性细菌感染疗效比较.上海医药，第2008年第5期，第211-213页。

[0120] （3）梁德荣等人.阿莫西林钠舒巴坦钠治疗急性细菌性感染的多中心临床研究.中国抗生素杂志，第2002年第27卷6期，第344-350。

[0121] 采用现有技术中的方法，针对急性细菌性感染患者进行临床试验，以治愈率作为评价指标，获得以下抗菌作用强度表，“+”越多表示抗菌作用越强。

[0122] 入选标准：年龄18-65岁的住院患者，经临床和实验室确诊为中、重度急性细菌感染者。最终入选360例患者，随机分为72组。

[0123] 按表1、表2中所述给药剂量和频率对72组患者给予治疗，治疗周期为14天。

[0124] 通过将阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇(mPEG)与舒巴坦-葡萄糖醛酸酯按不同的配比制成口服制剂（片剂、胶囊等），与上市品、由阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇(mPEG)与舒巴坦钠所制备口服制剂和由阿莫西林钠与舒巴坦-葡萄糖醛酸酯所制备口服制剂比较抗菌作用。结果如表1所示，所述配比以活性成分阿莫西林（C16H19N3O5S）和舒巴坦（C8H11NO5S）的重量计算。

[0125] 表1口服制剂抗菌效果比较

[0126]

[0127]

[0128] 通过将阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇(mPEG)与舒巴坦-葡萄糖醛酸酯按不同的配比制成注射剂，与上市品、由阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇(mPEG)与舒巴坦钠所制备注射剂和由阿莫西林钠与舒巴坦-葡萄糖醛酸酯所制备注射剂比较抗菌作用。结果如表2所示，所述配比以活性成分阿莫西林（C16H19N3O5S）和舒巴坦（C8H11NO5S）的重量计算。

[0129] 表2注射剂抗菌效果比较

[0130]

[0131]

[0132]

[0133] 由表1和表2可知，本发明口服和注射制剂产品，阿莫西林与舒巴坦的配比为1:1-22:1，其抗菌作用均强于上市品，其中注射剂中普通粉针剂与冻干粉针剂的效果相当；
在所述配比的产品中，配比为“10:1-22:1”口服制剂产品和配比为“14:1-22:1”注射剂产品的抗菌作用有所减弱，是由于舒巴坦的量不足导致的，使酶破坏了部分的阿莫西林，从而影响抗菌效果；配比为“1:1-2:1”口服制剂产品和“1:1-6:1”注射剂产品的抗菌作用很强，但舒巴坦用量过盛，大大增加了成本，还提高了副反应发生率。

[0134] 因而，本发明口服制剂的优选配比为“6:1”，最佳给药方案是规格583mg（阿莫西林500mg与舒巴坦83mg）的产品，每日给药两次，每次一片，较上市品配比为“1:1”，每日给药3次，每次两片（阿莫西林250mg与舒巴坦250mg），抗菌效果显著提高；本发明注射剂的优选配比为“10:1”，最佳给药方案是规格1.1g（阿莫西林1.0g与舒巴坦0.1g）的产品，每日给药两次，每次一支，较上市品配比为“2:1”，每日给药3-4次，每次一支（阿莫西林1.0g与舒巴坦0.5g），抗菌效果最佳，用药剂量低，给药次数少，副反应少，治疗成本低。

[0135] 本发明所研究的产品是一种降低舒巴坦所占比例并产生良好临床疗效的阿莫西林舒巴坦口服或注射制剂，即要降低成本，还要保证舒巴坦用量，使其充分发挥酶抑制剂作用，不能使阿莫西林过量，这才是最佳的配比。

[0136] 本发明产品中，口服制剂的用法用量为1片/次，1-2次/日；注射剂的用法用量为1支/次，1-2次/日，均可达到很好的抗菌效果。但分两次给药的治疗效果比每天一次给药更好，主要是由于一天一次给药，在治疗后期舒巴坦作用很弱了，这时阿莫西林可能会被酶破坏，而被削弱了抗菌作用。

[0137] 由阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇（mPEG）与舒巴坦钠组成的口服制剂产品，阿莫西林与舒巴坦的配比为1:1—14:1的抗菌作用优于上市品，配比为18:1—22:1的抗菌作用与上市品相当。其中配比为1:1的抗菌作用最强，成为该类产品的最佳配比。而其注射剂产品，配比为1:1—18:1的抗菌作用优于上市品，配比为22:1的抗菌作用与上市品相当。其中配比为1:1—2:1的产品抗菌作用最强，而配比为2:1的产品还同时降低了舒巴坦的用量，成为该类产品的最佳配比。

[0138] 由阿莫西林钠与舒巴坦-葡萄糖醛酸酯组成的口服制剂产品，阿莫西林与舒巴坦的配比为1:1—14:1的抗菌作用优于上市品，配比为18:1—22:1的抗菌作用与上市品相当。其中配比为1:1—6:1的产品抗菌作用最强，而配比为6:1的产品还同时降低了舒巴坦的用量，成为该类产品的最佳配比。而其注射剂产品，配比为1:1—18:1的抗菌作用优于上市品，配比为22:1的抗菌作用与上市品相当。其中配比为1:1—10:1的产品抗菌作用最强，而配比为10:1的产品还同时降低了舒巴坦的用量，成为该类产品的最佳配比。但阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇（mPEG）舒巴坦钠制剂产品的抑菌效果不及阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇（mPEG）舒巴坦-葡萄糖醛酸酯制剂产品。而阿莫西林钠舒巴坦-葡萄糖醛酸酯制剂产品的抑菌效果还不如阿莫西林-单甲氧基聚乙二醇（mPEG）舒巴坦钠制剂产品。

[0139] 实施例8质量考察研究

[0140] 将已上市片剂与实施例4-1—4-3，按药典规定在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的条件下进行长期稳定性试验36个月。“含量”、“溶出度”和“水分”项的检测方法为新药转正标准方法（参加新药转正标准55册），得到的稳定性数据结果如下。

[0141] 片剂长期稳定性试验对比表

[0142]

[0143]

[0144] 上市片剂在12个月的长期稳定性试验中，质量符合规定（含量90.0%—110.0%，溶出度限度70%，水分不得过8.0%），在18个月时出现含量、溶出度、水分超标现象，质量开始严重下降，到36个月时阿莫西林的含量仅为60.4%,舒巴坦的含量为70.6%，溶出度为50.1%，水分为15.2%。而本发明制备的实施例4-1—4-3，长期放置36个月仍然稳定，两成分含量均在95%之上，溶出度和水分也均符合规定。

[0145] 将已上市注射用粉针剂与实施例5-1～5-3、实施例6-1-1～6-1-5、实施例6-2-1～6-2-5、实施例6-3-1～6-3-5、实施例1-1～1-6、实施例2-1～2-3进行质量比较，按药典规定在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的条件下进行长期稳定性试验36个月。“溶液澄清度与颜色”、“含量”、“有关物”和“水分”等检测项目的检测方法均为新药转正标准方法（参加新药转正标准47册），得到的稳定性数据结果如下。

[0146] 注射剂长期稳定性试验对比表

[0147]

[0148]

[0149]

[0150]

[0151]

[0152]

[0153]