一种含有盐酸鲁拉西酮的制剂及其制备方法

摘要

本发明涉及一种口服制剂及制备方法，该制剂含有盐酸鲁拉西酮与分散载体的微粉化颗粒、微晶纤维素和水溶性聚合物粘合剂，更具体地，本发明涉及口服制剂，特别是片剂，该制剂具有较快的溶出特性，并具有相同的活性成分溶出特性，即使其活性成分的含量在一定范围内发生变化时也是如此。

权利要求

1.一种口服制剂，其特征在于：该制剂含有盐酸鲁拉西酮与分散载体的微粉化颗粒，微晶纤维素和水溶性聚合物粘合剂，其中所述的盐酸鲁拉西酮与分散载体的微粉化颗粒的平均粒径为0.1-12μm，所述的分散载体为甘露醇，所述的水溶性聚合物粘合剂为羟丙甲纤维素，所述制剂的处方组成如下：

2.一种口服制剂，其特征在于：该制剂含有盐酸鲁拉西酮与分散载体的微粉化颗粒，微晶纤维素和水溶性聚合物粘合剂，其中所述的盐酸鲁拉西酮与分散载体的微粉化颗粒的平均粒径为0.1-12μm，所述的分散载体为甘露醇，所述的水溶性聚合物粘合剂为羟丙甲纤维素，所述制剂的处方组成如下：

3.一种口服制剂，其特征在于：该制剂含有盐酸鲁拉西酮与分散载体的微粉化颗粒，微晶纤维素和水溶性聚合物粘合剂，其中所述的盐酸鲁拉西酮与分散载体的微粉化颗粒的平均粒径为0.1-12μm，所述的分散载体为甘露醇，所述的水溶性聚合物粘合剂为羟丙甲纤维素，所述制剂的处方组成如下：

4.一种口服制剂，其特征在于：该制剂含有盐酸鲁拉西酮与分散载体的微粉化颗粒，微晶纤维素和水溶性聚合物粘合剂，其中所述的盐酸鲁拉西酮与分散载体的微粉化颗粒的平均粒径为0.1-12μm，所述的分散载体为甘露醇，所述的水溶性聚合物粘合剂为羟丙甲纤维素，所述制剂的处方组成如下：

5.一种口服制剂，其特征在于：该制剂含有盐酸鲁拉西酮与分散载体的微粉化颗粒，微晶纤维素和水溶性聚合物粘合剂，其中所述的盐酸鲁拉西酮与分散载体的微粉化颗粒的平均粒径为0.1-12μm，所述的分散载体为甘露醇，所述的水溶性聚合物粘合剂为羟丙甲纤维素，所述制剂的处方组成如下：

6.一种口服制剂，其特征在于：该制剂含有盐酸鲁拉西酮与分散载体的微粉化颗粒，微晶纤维素和水溶性聚合物粘合剂，其中所述的盐酸鲁拉西酮与分散载体的微粉化颗粒的平均粒径为0.1-12μm，所述的分散载体为甘露醇，所述的水溶性聚合物粘合剂为羟丙甲纤维素，所述制剂的处方组成如下：

7.一种制备权利要求1-6任一项的口服制剂的方法，其特征在于，该方法为：

1)将各原辅料过40目筛备用；

2)称取处方量盐酸鲁拉西酮与甘露醇，混合均匀；粉碎得到微粒体颗粒A；

3)配制5％羟丙甲纤维素溶液，得到溶液B；

4)在微粒体颗粒A中，加入微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，得到混合物C；

5)在混合物C中加入溶液B制成软材，14目制粒，55℃干燥至失重1-3％(wt/wt)，14目整粒，得到颗粒D；

6)在颗粒D中，加入二氧化硅、硬脂酸镁，混合均匀，得中间体；

7)中间体检测；

8)根据中间体检测结果压片；

9)配制12％欧巴代，包衣。

说明书

一种含有盐酸鲁拉西酮的制剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种口服制剂及制备方法，该制剂含有盐酸鲁拉西酮与分散载体的微粉化颗粒、微晶纤维素和水溶性聚合物粘合剂，更具体地，本发明涉及口服制剂，特别是片剂，该制剂具有较快的溶出特性，并具有相同的活性成分溶出特性，即使其活性成分的含量在一定范围内发生变化时也是如此。

背景技术

[0002] 盐酸鲁拉西酮((3aR,4S,7R,7aS)-2-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基]六氢-1H-4,7-甲基异吲哚-1,3-二酮盐酸盐)，即具有以下通式(1)所示的化合物：

[0003]

[0004] 盐酸鲁拉西酮已知具有治疗精神病的作用，其可用作针对精神分裂症等的治疗药物。

[0005] 专利文献1公开了盐酸鲁拉西酮这样的化合物可经口服给药，但是该文献中没有公开这样一种口服制剂，其中该制剂中活性成分含量增高，其溶出特性与每片中具有较低含量的多药片中的活性成分溶出特性相似。

[0006] 为了确保实现当给药具有不同含量的活性成分的药物制剂后具有生物等效性的目的，从而使彼此之间具有相同的剂量，人们已经出版了一本指南，即″具有不同含量的口服固体剂型生物等效性研究指南″(Notification No.64 of theEvaluation and Licensing Division,Pharmaceutical and Food Safety Bureau,promulgated on February 14,2000)，其中该指南要求具有不同含量的药物制剂应当在每一种测试溶液中具有相同的溶出特性，所述测试溶液如PH为1.2,3.0至5.和6.8的缓冲液(其分别相当于胃液、肠道和口腔出的PH值)，水和食盐水。

[0007] 专利文献2公开了含有盐酸鲁拉西酮作为活性成分的口服制剂，该制剂具有速溶性。特别是该文献公开了一种活性成分含量增加的口服制剂，该制剂的溶出特性与每片中具有较低含量的多药片的溶出特性相似，并且能从该制剂中以所需浓度释放出微溶于水的活性成分。

[0008] 专利文献2进一步公开了一种口服制剂，特别是一种片剂，该片剂的活性成分能速溶，甚至在制剂中活性成分在5mg至40mg的范围内变化时也能速溶。该文献中公开了4种制备方法：

[0009] 1)将第一崩解剂和水溶性赋形剂混合，随后加入水难溶性有效成分混合，使用水溶性高分子结合剂制作成固体成形体，将其混合与第二崩解剂而制剂化；

[0010] 2)将第一崩解剂、水溶性赋形剂和水难溶性有效成分混合，使用水溶性高分子结合剂制作成固体成形体，将其混合与第二崩解剂而制剂化；

[0011] 3)将第一崩解剂与糖醇混合，随后加入水难溶性有效成分混合，使用水溶性高分子结合剂，制作成固体成形体而制剂化；

[0012] 4)将第一崩解剂、糖醇混合和水难溶性有效成分混合，使用水溶性高分子结合剂，制作成固体成形体而制剂化。

[0013] 该文献公开了活性成分在5mg至40mg的范围内变化时具有相同的溶出特性，当活性成分含量增加时，则不具有该特性。

[0014] 专利文献3公开了含有盐酸鲁拉西酮作为活性成分的口服制剂，该制剂具有速溶性。说明书中提供范围至40mg至120mg盐酸鲁拉西酮/片具有相同溶出特性的口服制剂。并且提供了专利文献2中公开的口服制剂，当每片中活性成分的含量增加一倍时，即为80mg片剂时，该药片即不具有相同的溶出特性。依照专利文献3制备获得的，每片中活性成分增加至160mg的片剂，该药片不再具有相同的溶出特性，如图1所示。对于盐酸鲁拉西酮这样微溶于水的活性成分来说，很难提供相同溶出特性的口服制剂。

[0015] 专利文献3保护了含有盐酸鲁拉西酮、预糊化淀粉、水溶性赋形剂和水溶性聚合物粘合剂的口服制剂，而本发明提供的口服制剂含有盐酸鲁拉西酮与分散载体的微粉化颗粒，并且提供了与专利文献2不同的制备方法，达到了具有较快的溶出特性，并具有相同的活性成分溶出的特性，即使其活性成分的含量较高时也是如此。

[0016] 专利文献1：JP2800953；专利文献2：WO2002/024166；专利文献3：CN101184489B。

发明内容

[0017] 本发明的目的是提供一种具有高含量的盐酸鲁拉西酮的口服制剂，该制剂具有较快的溶出特性，并具有相同的活性成分溶出特性，即使其活性成分的含量在一定范围内发生变化时也是如此。特别是本发明提供一种活性成分含量增加的口服制剂，该制剂的溶出特性与每片中活性成分含量较低的多药片的溶出特性相似，并且能从该制剂中以所需浓度释放出活性成分。

[0018] 本发明的另一目的是提供一种制备该口服制剂的方法。

[0019] 为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：

[0020] 一种口服制剂，含有盐酸鲁拉西酮与分散载体的微粉化颗粒，其中所述的盐酸鲁拉西酮与分散载体的微粉化颗粒的平均粒径为0.1-12μm。

[0021] 在本发明的口服制剂中，所述的分散载体为聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙烯氧化物、甘露醇、乳糖或蔗糖，并且分散载体总量为制剂重量的的10-75%(wt/wt)，优选地为20-55%(wt/wt)，更优选地为24-50%(wt/wt)。

[0022] 在本发明的口服制剂中，还含有微晶纤维素和水溶性聚合物粘合剂，所述的微晶纤维素总量为制剂重量的10-45%(wt/wt)，优选地为15-40%(wt/wt)；水溶性聚合物粘合剂总量为制剂重量的0.5-10%(wt/wt)，优选地为1-3%(wt/wt)。

[0023] 在本发明的口服制剂中，所述的盐酸鲁拉西酮含量为制剂重量的10-50%(wt/wt),优选地为20-45%(wt/wt)，更优选地为22-25%(wt/wt)。

[0024] 在本发明的口服制剂中，每片中的盐酸鲁拉西酮含量为20-160mg，优选地为120-160mg。

[0025] 一种口服制剂的制备方法，包括将制剂中的盐酸鲁拉西酮与分散载体混合后，采用研磨及粉碎的方法分散形成微粉化颗粒，加入微晶纤维素后采用水溶性聚合物粘合剂粒化，其中所述的盐酸鲁拉西酮与分散载体的微粉化颗粒的平均粒径为0.1-12μm。

[0026] 本发明中的口服制剂制备方法，具体为：

[0027] (1)制备水溶性聚合物粘合剂的水溶液：将水溶性聚合物粘合剂溶于水中。水溶性聚合物粘合剂的总量为纯水重量的1-20%(wt/wt)，优选地为2-8%(wt/wt)；

[0028] (2)制备盐酸鲁拉西酮及甘露醇的微粉化颗粒：将盐酸鲁拉西酮及甘露醇混合，研磨及粉碎至平均粒径为0.1-12μm的微粉化颗粒；

[0029] (3)制粒：向剪切制粒机中加入盐酸鲁拉西酮与甘露醇的微粉化颗粒、微晶纤维素和部分崩解剂，倒入步骤(1)中配置的水溶性聚合物粘合剂进行粒化。干燥颗粒：将上述颗粒在大气压下干燥、干燥的标准是干燥失重为3wt%以内，优选地为1-2%(wt/wt)；

[0030] (4)混入润滑剂及剩余崩解剂：在(3)所得颗粒中混入润滑剂及剩余崩解剂；

[0031] (5)压片：将上述混合物压制得到片剂；

[0032] (6)薄膜包衣：任选物料进行薄膜包衣，包衣材料例如羟丙甲纤维素、聚乙烯醇或羟丙纤维素，增塑剂例如聚乙二醇、丙二醇或甘油。

[0033] 在本发明的口服制剂的制备方法中，所述的分散载体为聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙烯氧化物、甘露醇、乳糖或蔗糖，并且分散载体总量为制剂重量的的10-75%(wt/wt)，优选地为20-55%(wt/wt)，更优选地为24-50%(wt/wt)。。

[0034] 在本发明的口服制剂的制备方法中，所述的微晶纤维素总量为制剂重量的10-45%(wt/wt)，优选地为15-40%(wt/wt)；水溶性聚合物粘合剂总量为制剂重量的
0.5-10%(wt/wt)，优选地为1-3%(wt/wt)。

[0035] 在本发明的口服制剂的制备方法中，所述的盐酸鲁拉西酮含量为制剂重量的10-50%(wt/wt),优选地为20-45%(wt/wt)，更优选地为22-25%(wt/wt)。

[0036] 在本发明的口服制剂的制备方法中，每片中的盐酸鲁拉西酮含量为20-160mg，优选地为120-160mg。

[0037] 以下将详细解释在本说明书上下文的描述中所提及的多个定义的合适例子和说明。

[0038] 术语″分散载体″包括例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙烯氧化物、甘露醇、蔗糖或乳糖。优选地包括甘露醇、蔗糖或乳糖。更优选地为甘露醇。同样，分散载体可以单独使用，也可以两种或两种以上联合使用。

[0039] 术语″微晶纤维素″指各种粒子形状的微晶纤维素，包括例如PH101、PH102、PH200、PH301、PH302、KG802或KG1000。优选地包括PH101、PH301或KG802。最优选地包括KG802。所述微晶纤维素可以单独使用也可以两种或两种以上联合使用。

[0040] 术语″水溶性聚合物粘合剂″包括例如羟丙纤维素、羟丙甲纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。优选地包括羟丙纤维素或羟丙甲纤维素。所述水溶性聚合物粘合剂可以单独使用也可以两种或两种以上联合使用。

[0041] 术语″微粉化″是指将固体药物粉碎成微粉的过程。微粉是细微粒子的集合体，组成细分的粒子直径可小到0.1μm。

[0042] 术语″微粉化颗粒″是指经由上述过程后形成的颗粒。

附图说明

[0043] 图1显示了具有不同盐酸鲁拉西酮含量的制剂的溶出特性的对比。对根据专利文献3公开的技术制备的制剂进行溶出特性测量，其每片中盐酸鲁拉西酮的含量为40mg(2片)、80mg(1片)、80mg(2片)和160mg(1片)。

[0044] 图2显示了本发明提供的具有不同盐酸鲁拉西酮含量制剂的溶出特性对比，其每片中盐酸鲁拉西酮的含量依次为120mg、120mg、120mg、160mg、160mg和160mg。

[0045] 本发明的有益效果

[0046] 1.提供了一种盐酸鲁拉西酮与分散载体的微粉化颗粒，使制得的口服制剂，含有更高含量盐酸鲁拉西酮时，也具有相同溶出特性的制剂。

[0047] 2.提供了一种新的制备方法，操作简便，改善活性成分溶出特性。

[0048] 3.提供了一种适合长期储存的制剂。

[0049] 具体实施方法

[0050] 下面通过非限定的实施例来对本发明进行说明，应当理解为，此处描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。

[0051] 实施例

[0052] 处方：

[0053]

[0054] 制备方法：

[0055] 1)将各原辅料过40目筛备用。

[0056] 2)称取处方量盐酸鲁拉西酮与甘露醇，混合均匀。粉碎得到微粒体颗粒A。

[0057] 3)配制5%羟丙甲纤维素溶液，得到溶液B。

[0058] 4)在微粒体颗粒A中，加入微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，得到混合物C。

[0059] 5)在混合物C中加入溶液B制成软材，14目制粒，55℃干燥至失重1-3%(wt/wt)，14目整粒，得到颗粒D。

[0060] 6)在颗粒D中，加入二氧化硅、硬脂酸镁，混合均匀，得中间体。

[0061] 7)中间体检测。

[0062] 8)根据中间体检测结果压片。

[0063] 9)配制12%欧巴代，包衣。

[0064] 溶出特性试验：

[0065] 溶出特性试验按中国药典第二法进行溶出试验。试验溶液为稀释McIlvaine缓冲液，pH3.8，50rpm，试验液：900ml。

[0066]

[0067] 由结果得出结论，根据本发明公开的方法制备盐酸鲁拉西酮120mg和160mg的片剂显示速溶性，并且具有相同的活性成分溶出特性，即使其中的活性成分含量发生变化也是如此，如图2所示。

[0068] 产品实用性：

[0069] 本发明可以提供一种用于口服给药的具有良好的溶出特性的制剂，该制剂含有盐酸鲁拉西酮作为活性成分，其具有相同的活性成分溶出特性，即使其中的活性成分含量发生变化也是如此。

[0070] 最后需要说明的是：以上所述仅为本发明的部分优选实施例，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细说明，对于本领域技术人员，其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中的部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。