本发明涉及化学名称为2-环丙基-3-羟甲基-4-（4-氟苯基）-喹啉、式（Ι）所示的匹伐他汀钙中间体的制备方法，其由式（Ⅱ）所示酯类化合物在特定条件下经水解和还原制得。
在250ml三口瓶中，加入HPLC：99.5％的式(Ⅱ-2)化合物17.5g，加入LiOH2.3g，再加入纯净水75g，甲醇65g，搅拌下加热至65℃反应，TLC中控至原料反应完全，再在温度为
30～35℃，真空度250～350Pa条件下减压蒸馏除去溶剂，剩余固体中加入纯净水75ml，用稀盐酸调节pH至2～3，再用300ml乙酸乙酯分三次萃取，用50ml饱和食盐水洗涤有机相，并用无水硫酸钠对有机相进行干燥；最后在温度为30～35℃，真空度250～350Pa条件下浓缩有机相，得到类白色粉末；即式(Ⅲ)化合物粗品，将该粗品用甲基叔丁基醚重结晶得
14.9g白色晶体状固体，HPLC：99.4％，收率：89.6％；
在250ml三口瓶中加入140ml四氢呋喃和6.2g硼氢化钾，降温至-5～5℃，搅拌条件下缓慢滴加三氟化硼乙醚36g，搅拌30min～1h后，保温在-5～5℃条件下滴加HPLC：
99.4％式(Ⅲ)化合物12g，滴加完毕后保温在-5～5℃反应2～4h，再升高温度至15～
25℃反应，待式(Ⅲ)所示化合物反应完毕后，缓慢滴加甲醇淬灭反应体系，在温度为30～
35℃，真空度250～350Pa下减压蒸馏除去溶剂，加入水80ml到剩余的固体中，搅拌并调节体系pH至2～3，再用400ml甲叔醚萃取水相3次，在温度为30～35℃，真空度250～
350Pa下减压浓缩得白色固体式(I)所示化合物粗品，用乙醇进行重结晶得产物10.8g，含量99.2％，收率94.3％。
在250ml三口瓶中，加入HPLC：99.5％式(II-3)化合物20.0g，加入LiOH1.7g，再加入纯净水75g，1，4-二氧六环65g，搅拌下加热至65℃反应，TLC中控至原料反应完全，再在温度为30～35℃，真空度250～350Pa下减压蒸馏除去溶剂，剩余固体中加入纯净水75ml，用稀盐酸调节pH至2～3，再用300ml乙酸乙酯分三次萃取，用50ml饱和食盐水洗涤有机相，并用无水硫酸钠对有机相进行干燥；最后在温度为30～35℃，真空度250～350Pa下浓缩有机相，得到类白色粉末。即式III化合物粗品，将该粗品用甲基叔丁基醚重结晶得15.0g白色晶体状固体，HPLC：99.2％，收率：89.7％；
在250ml三口瓶中加入140ml四氢呋喃和6.6g硼氢化钾，降温至-5～5℃，搅拌条件下缓慢滴加氯化锌66.6g，搅拌30min～1h后，保温在-5～5℃条件下滴加HPLC：99.5％式III化合物12g，滴加完毕后保温在-5～5℃反应2～4h，再升高温度至10～20℃反应，待式III所示化合物反应完毕后，缓慢滴加甲醇淬灭反应体系，在温度为30～35℃，真空度250～350Pa下减压蒸馏除去溶剂，加入水80ml到剩余的固体中，搅拌并调节体系pH至2～3，再用400ml甲叔醚萃取水相3次，在温度为30～35℃，真空度250～350Pa下减压浓缩得白色固体式I所示化合物粗品，用乙醇进行重结晶得产物10.6g，含量99.1％，收率92.6％。
匹伐他汀钙中间体的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种匹伐他汀钙中间体的制备方法，具体涉及式（I）所示化合物的制备方法。技术背景
[0002] 匹伐他汀钙，化学名：{(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸}钙盐(2:1)，是全合成的新一代他汀类药物，属于HMG-CoA还原酶抑制剂，可显著降低低密度脂蛋白胆固醇，可用于冠心病的长期治疗、预防血管痉挛型和混合型心绞痛，也适用于心肌梗死后的治疗及慢性心衰的长期治疗。其结构式如下：
[0003]
[0004] 本发明涉及的式（Ⅰ）所示化合物是制备匹伐他汀钙的重要中间体，文献Bioorg.Med.Chem.Lett.1999,9,2977-2982以及Bioorg.Med.Chem.2001,9,2727-2743公开了上述中间体的制备方法，其主要步骤如下所示：
[0005]
[0006] 该工艺的主要缺陷是：
[0007] 1、工艺中使用的DIBAL-H非常昂贵；
[0008] 2、DIBAL-H还原需要在低温下反应（约-80℃），能耗、设备成本和生产成本都会很大，很不利于工业化生产；
[0009] 3、反应收率低。
发明内容
[0010] 本发明要解决的技术问题在于提供一种低成本、宜于工业化生产的式（I）所示的匹伐他汀钙中间体的制备方法，以克服现有技术存在的缺陷。
[0011] 本发明的方法具体包括如下步骤：
[0012] （1）将式（Ⅱ）所示酯类化合物在金属化合物存在条件下水解为式（Ⅲ）所示羧酸化合物，
[0013]
[0014] （2）将式（Ⅲ）所示羧酸化合物在特定的还原剂条件下还原得到式（I）所示化合物，[0015]
[0016] 其中，R选自C1-C5烷基。
[0017] 优选地，
[0018] 步骤（1）中的金属化合物为金属氢氧化物和/或其水合物，进一步优选为NaOH和/或LiOH或其水合物；
[0019] 步骤（2）中所述的特定的还原剂为硼氢化物与路易斯酸还原体系，进一步优选为硼氢化钾和三氟化硼乙醚体系、硼氢化钠和三氟化硼乙醚体系、硼氢化锂和三氟化硼乙醚体系、硼氢化钾和H2SO4体系、硼氢化钾和ZnCl2体系、硼氢化钾和AlCl3体系、硼氢化钾和I2体系、硼氢化钾和CF3COOH体系、硼氢化钾和HCOOH体系、硼氢化钾和MsOH体系、硼氢化钾和CH3COOH体系、硼氢化钾和NiCl2体系、硼氢化锌和H2SO4体系、硼氢化锌和ZnCl2体系、硼氢化锌和AlCl3体系、硼氢化锌和I2体系、硼氢化锌和CF3COOH体系、硼氢化锌和HCOOH体系、硼氢化锌和MsOH体系、硼氢化锌和CH3COOH体系、硼氢化锌和NiCl2体系、硼氢化钠和H2SO4体系、硼氢化钠和ZnCl2体系、硼氢化钠和AlCl3体系、硼氢化钠和I2体系、硼氢化钠和CF3COOH体系、硼氢化钠和HCOOH体系、硼氢化钠和MsOH体系、硼氢化钠和CH3COOH体系、硼氢化钠和NiCl2体系、硼氢化锂和H2SO4体系、硼氢化锂和ZnCl2体系、硼氢化锂和AlCl3体系、硼氢化锂和I2体系、硼氢化锂和CF3COOH体系、硼氢化锂和HCOOH体系、硼氢化锂和MsOH体系、硼氢化锂和CH3COOH体系和/或硼氢化锂和NiCl2体系；
[0020] R为甲基、乙基和丙基；
[0021] 式（Ⅱ）所示酯类化合物与金属化合物的重量比为5～15:1，优选7.6:1、11:1或12:1；
[0022] 步骤（1）中的水解温度为50～80℃；优选60～70℃；更优选65℃；
[0023] 硼氢化物与路易斯酸的重量比为0.05～0.5:1；优选0.1～0.2:1；更优选0.12:1或者0.17:1；
[0024] 将硼氢化物与路易斯酸在四氢呋喃中、-5~5℃条件下混匀。本发明的所提供的式（I）所示化合物的制备方法，跳出传统的用昂贵的DIBAL-H作为还原剂将式（Ⅱ）所示酯类化合物直接还原为醇类化合物的合成方法，先在特定条件下水解后再在常见的便宜的还原剂条件下还原得到式（I）所示化合物，降低了生产成本，提高了产品收率，适合工业化生产。
具体实施方式
[0025] 下面结合具体实施例对本发明作进一步的描述，但不限制本发明。
[0026] 实施例1
[0027] 步骤1：
[0028]
[0029] 在250ml三口瓶中，加入式（Ⅱ-1）化合物18.2g（HPLC：99.5%），加入LiOH 1.6g，再加入纯净水75g，四氢呋喃75g，搅拌下加热至65℃反应，TLC中控至原料反应完全，再减压蒸馏（温度为30~35℃，真空度250~350Pa）除去溶剂，剩余固体中加入纯净水75ml，用稀盐酸调节pH至2~3，再用300ml乙酸乙酯分三次萃取，用50ml饱和食盐水洗涤有机相，并用无水硫酸钠对有机相进行干燥。最后浓缩（温度为30~35℃，真空度250~350Pa）有机相，得到类白色粉末。即式（Ⅲ）化合物粗品，将该粗品用甲基叔丁基醚重结晶得14.5g白色晶体状固体，HPLC：99.5%，收率：86.82%。
[0030] 步骤2：
[0031]
[0032] 在250ml三口瓶中加入140ml四氢呋喃和4.4g硼氢化钠，降温至-5~5℃，搅拌条件下缓慢滴加三氟化硼乙醚36g，搅拌30min~1h后，保温在-5~5℃条件下滴加式（Ⅲ）化合物12g（HPLC：99.5%），滴加完毕后保温在-5~5℃反应2~4h，再升高温度至20~30℃反应，待式（Ⅲ）所示化合物反应完毕后，缓慢滴加甲醇淬灭反应体系，减压蒸馏（温度为30~35℃，真空度250~350Pa）除去溶剂，加入水80ml到剩余的固体中，搅拌并调节体系pH至2~3，再用400ml甲叔醚萃取水相3次，减压浓缩（温度为30~35℃，真空度250~350Pa）得白色固体式（I）所示化合物粗品，用乙醇进行重结晶得产物10.4g，含量99.0%，收率90.8%。
[0033] 式（I）化合物核磁数据为1HNMR（CDCl3）：δ1.00（2H，m），1.28（2H，m），2.50（1H，m），4.65（2H，s），7.05-7.27（6H，m），7.51（1H，m）,7.88（1H，m）ppm。
[0034] 实施例2
[0035] 步骤1：
[0036]
[0037] 在250ml三口瓶中，加入式（Ⅱ-2）化合物17.5g（HPLC：99.5%），加入LiOH 2.3g，再加入纯净水75g，甲醇65g，搅拌下加热至65℃反应，TLC中控至原料反应完全，再减压蒸馏（温度为30~35℃，真空度250~350Pa）除去溶剂，剩余固体中加入纯净水75ml，用稀盐酸调节pH至2~3，再用300ml乙酸乙酯分三次萃取，用50ml饱和食盐水洗涤有机相，并用无水硫酸钠对有机相进行干燥。最后浓缩（温度为30~35℃，真空度250~350Pa）有机相，得到类白色粉末。即式（Ⅲ）化合物粗品，将该粗品用甲基叔丁基醚重结晶得14.9g白色晶体状固体，HPLC：99.4%，收率：89.6%。
[0038] 步骤2：
[0039]
[0040] 在250ml三口瓶中加入140ml四氢呋喃和6.2g硼氢化钾，降温至-5~5℃，搅拌条件下缓慢滴加三氟化硼乙醚36g，搅拌30min~1h后，保温在-5~5℃条件下滴加式（Ⅲ）化合物12g（HPLC：99.4%），滴加完毕后保温在-5~5℃反应2~4h，再升高温度至15~25℃反应，待式（Ⅲ）所示化合物反应完毕后，缓慢滴加甲醇淬灭反应体系，减压蒸馏（温度为30~35℃，真空度250~350Pa）除去溶剂，加入水80ml到剩余的固体中，搅拌并调节体系pH至2~3，再用400ml甲叔醚萃取水相3次，减压浓缩（温度为30~35℃，真空度250~350Pa）得白色固体式（I）所示化合物粗品，用乙醇进行重结晶得产物10.8g，含量99.2%，收率94.3%。
1
[0041] 式（I）化合物核磁数据为 HNMR（CDCl3）：δ1.00（2H，m），1.28（2H，m），2.50（1H，m），4.65（2H，s），7.05-7.27（6H，m），7.51（1H，m）,7.88（1H，m）ppm。
[0042] 实施例3
[0043] 步骤1：
[0044]
[0045] 在250ml三口瓶中，加入式（II-3）化合物20.0g（HPLC：99.5%），加入LiOH 1.7g，再加入纯净水75g，1，4-二氧六环65g，搅拌下加热至65℃反应，TLC中控至原料反应完全，再减压蒸馏（温度为30~35℃，真空度250~350Pa）除去溶剂，剩余固体中加入纯净水75ml，用稀盐酸调节pH至2~3，再用300ml乙酸乙酯分三次萃取，用50ml饱和食盐水洗涤有机相，并用无水硫酸钠对有机相进行干燥。最后浓缩（温度为30~35℃，真空度250~350Pa）有机相，得到类白色粉末。即式III化合物粗品，将该粗品用甲基叔丁基醚重结晶得15.0g白色晶体状固体，HPLC：99.2%，收率：89.7%。
[0046] 步骤2：
