制备西格玛受体抑制剂合成用1-芳基-吡唑-3-酮中间体的方法

摘要

本发明涉及制备1-芳基-吡唑-3-酮中间体，互变异构体，及它们的盐的方法，本发明涉及新型的中间体，本发明还涉及这些中间体在制备西格玛受体抑制剂中的用途。

权利要求

1.一种制备通式(V)化合物的方法，

所述方法包括步骤：

a1)在偶联剂存在下，可选择地在偶联剂的活化剂存在下，在合适的溶剂中偶联通式(II)化合物与通式(IV)化合物；或者a2)用活化剂将通式(II)化合物转化为通式(III)化合物，且在合适的溶剂中偶联所述通式(III)化合物与通式(IV)化合物，其中，在通式(II)，(III)，(IV)，和(V)化合物的每一个中，适用的是，1

R是氢或C1-6烷基；

2

R是氢，C1-6烷基，或苯基；

3

R是由选自卤素和C1-6烷氧基的一个或两个取代基可选取代的萘基；

5 6

R和R 各自独立地是C1-6烷基，多卤代C1-6烷基，-C(＝O)-C1-6烷基，苯基，被硝基可选取代的苄基；或者与它们连接的两个氧原子一起，形成由选自如下取代基的一个取代基可选取代的4-7元杂环：卤素，C1-6烷基，C2-6链烯基，多卤代C1-6烷基，三C1-6烷基甲硅烷基，二C1-6烷基苯基甲硅烷基，C1-6烷基二苯基甲硅烷基，三C1-6烷基甲硅烷基C1-6烷基，二C1-6烷基苯基甲硅烷基C1-6烷基，C1-6烷基二苯基甲硅烷基C1-6烷基，被硝基或甲氧基可选取代的苯基，和吡啶基；或者由选自卤素和C1-6烷基的两个取代基可选取代的4-7元杂环；

7 7

Z代表卤素，-O-CO-R，或–O-CO-OR；并且7

R是C1-4烷基，苯基，萘基，茚基，菲基，蒽基或苄基。

2.一种制备通式(VII)化合物，互变异构体(VIIa)，及它们的盐的方法，所述方法包括步骤：a1)在偶联剂存在下，可选择地在偶联剂的活化剂存在下，在合适的溶剂中偶联通式(II)化合物与通式(IV)化合物，或者

a2)用活化剂将通式(II)化合物转化为通式(III)化合物，且在合适的溶剂中偶联所述通式(III)化合物与通式(IV)化合物，从而得到通式(V)化合物，

随后，在合适的溶剂中，通式(V)化合物的缩酮或缩醛基团解离，从而形成通式(VI)化合物，进而使通式(VI)化合物环化，从而得到通式(VII)化合物，互变异构体(VIIa)，及它们的盐；其中，在通式(V)，(VI)，(VII)，和(VIIa)化合物的每一个中，R1，R2，R3，R5，R6，和Z如权利要求1所定义。

3.根据权利要求2所述的方法，其中，通式(V)化合物的缩酮或缩醛基团的解离是在步骤a1)或步骤a2)的相同反应混合物中进行的。

4.根据权利要求1所述的方法，其中，通式(IV)化合物通过将通式(IV)化合物的盐与碱反应而得到。

5.根据权利要求2所述的方法，其中，通式(IV)化合物通过将通式(IV)化合物的盐与碱反应而得到。

6.根据权利要求3所述的方法，其中，通式(IV)化合物通过将通式(IV)化合物的盐与碱反应而得到。

7.根据权利要求4所述的方法，其中，通式(IV)化合物的盐与碱的反应，在权利要求1的相同反应混合物中进行。

8.根据权利要求5所述的方法，其中，通式(IV)化合物的盐与碱的反应，在权利要求2的步骤a1)或步骤a2)的相同反应混合物中进行。

9.根据权利要求6所述的方法，其中，通式(IV)化合物的盐与碱的反应，在权利要求3的相同反应混合物中进行。

10.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中，步骤a1)中的偶联剂是碳二亚胺。

11.根据权利要求10所述的方法，其中，步骤a1)中的偶联剂是二环己基碳二亚胺，二异丙基碳二亚胺，或N-乙基-N'-[(3二甲氨基)丙基]碳二亚胺。

12.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中，步骤a1)中偶联剂的活化剂选自1-羟基苯并三唑(HOBt)和4-二甲氨基吡啶(4-DMAP)。

13.根据权利要求1-3的任一项所述的方法，其中，步骤a2)中的活化剂选自卤化剂。

14.根据权利要求13所述的方法，其中，步骤a2)中的活化剂选自C1-4烷基酰卤，芳基酰卤，苄基酰卤，卤甲酸C1-4烷基酯，卤甲酸芳基酯，和卤甲酸苄基酯。

15.根据权利要求1-3的任一项所述的方法，其中，通式(II)化合物由解离通式(I)化4

合物的R进行制备，

其中，在通式(I)化合物中，

1 2 5 6

R，R，R，和R如权利要求1所定义；并且4

R是C1-6烷基，苯基，萘基，茚基，菲基，蒽基或苄基。

16.根据权利要求2或3所述的方法，其中，通式(V)化合物的缩酮或缩醛基团的解离是通过在水介质，有机溶剂，或它们的混合物中进行酸处理而进行的。

17.通式(VI)化合物，其盐或立体异构体，其中，

1 2 3

R，R，和R如权利要求1所定义。

18.通式(V)化合物，其盐或立体异构体，其中，

1 2 3

R，R，和R如权利要求1所定义；并且

5 6

R和R 各自独立地是C1-6烷基，多卤代C1-6烷基，乙酰基，苯基，苄基，2-硝基苄基；或者与它们连接的两个氧原子一起，形成由选自如下取代基的一个取代基可选取代的4-7元杂环：卤素，C1-6烷基，C2-6链烯基，卤代C1-6烷基，三甲基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基甲基，苯基，2-硝基苯基，4-甲氧基苯基，2-吡啶基；或者由选自卤素和C1-6烷基的两个取代基可选取代的4-7元杂环。

19.通式(III)化合物，其盐或立体异构体，其中，

1

R是氢或C1-6烷基；

2

R是氢，C1-6烷基，或苯基；

5 6

R和R 各自独立地是乙基，丁基，或者与它们连接的两个氧原子一起，形成由选自如下取代基的一个取代基取代的4-7元杂环：卤素，C1-6烷基，C2-6链烯基，多卤代C1-6烷基，三C1-6烷基甲硅烷基，二C1-6烷基苯基甲硅烷基，C1-6烷基二苯基甲硅烷基，三C1-6烷基甲硅烷基C1-6烷基，二C1-6烷基苯基甲硅烷基C1-6烷基，C1-6烷基二苯基甲硅烷基C1-6烷基，被硝基或甲氧基可选取代的苯基，和吡啶基；或者由选自卤素和C1-6烷基的两个取代基取代的4-7元杂环；

7 7

Z代表卤素，-O-CO-R，或–O-CO-OR；并且7

R是C1-4烷基，苯基，萘基，茚基，菲基，蒽基或苄基。

20.通式(II)化合物，其盐或立体异构体，其中

1

R是氢；

2

R是甲基；

5 6

R和R 各自独立地是C3-7烷基；或者与它们连接的两个氧原子一起，形成由选自如下取代基的一个取代基取代的4-7元杂环：卤素，C1-6烷基，C2-6链烯基，多卤代C1-6烷基，三C1-6烷基甲硅烷基，二C1-6烷基苯基甲硅烷基，C1-6烷基二苯基甲硅烷基，三C1-6烷基甲硅烷基C1-6烷基，二C1-6烷基苯基甲硅烷基C1-6烷基，C1-6烷基二苯基甲硅烷基C1-6烷基，被硝基或甲氧基可选取代的苯基，和吡啶基；或者由一个卤素和一个C1-6烷基取代的4-7元杂环。

21.权利要求2或17中所述的通式(VI)化合物，权利要求1或18中所述的通式(V)化合物，权利要求1或19中所述的通式(III)化合物，权利要求1或20中所述的通式(II)化合物，权利要求15中所述的通式(I)化合物，它们的盐或立体异构体作为适用的中间体制备通式(X)化合物的用途，其中，

R1，R2，和R3如权利要求1所定义；

n是2，3，或4；并且

R8和R9各自独立地是C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，苄基，或者与它们连接的氮原子一起，形成被C1-6烷基可选取代的吗啉基；硫代吗啉基；被C1-6烷基，C1-6烷基羰基，或C1-6烷氧基羰基可选取代的哌嗪基；被C1-6烷基羰基，苯基，或3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基可选取代的哌啶基；被氨基或C1-6烷基羰基氨基可选取代的吡咯烷基；吡唑啉基；1,2,3,4-四氢异喹啉基；或3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基。

说明书

制备西格玛受体抑制剂合成用1-芳基-吡唑-3-酮中间体

的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及制备1-芳基-吡唑-3-酮中间体，互变异构体，及其盐的方法，还涉及新型的中间体，并且也涉及这些中间体在制备西格玛受体抑制剂中的用途。

背景技术

[0002] 精神病症和神经病症属于最严重和慢性的疾病和状态。由于症状和病因的多样性，这些病症也极难有效治疗。

[0003] 在对抗这些精神病症和神经病病症的治疗手段中，已经发现西格玛受体抑制剂有用于治疗精神和运动病症诸如肌张力障碍和迟发性运动障碍，和与亨廷顿氏舞蹈病或图雷特综合症有关的运动障碍，及有用于治疗帕金森氏症（沃克J.M.等人，药理学评论，1990年，第42卷，355页）（Walker,J.M.et al,Pharmacological Reviews,1990,42,355）。

[0004] 国际专利WO2006021462和WO2007098953描述了具有针对西格玛受体的药理活性的含吡唑化合物，在治疗疼痛中是特别有用的，特别是治疗神经性疼痛或异常性疼痛中是特别有用的。这些化合物具有下面的化学结构：

[0005]

[0006] 这些化合物可以按照国际专利WO2006021462和WO2007098953中公开的路线方案进行制备。特别值得注意的是由所述专利申请中的通式(II)代表的中间体（又被称为最终中间体）：

[0007]

[0008] 其中，R3和R4独立地是卤素或C1-6烷氧基，或者与它们连接的苯基一起，形成了可选取代的萘环。

[0009] 根据上述专利申请中提出的路线，这些中间体可以通过如下方法制备：通过乙酰肼（acetohydrazide）衍生物与乙酰乙酸乙酯反应；通过肼衍生物与丁炔酸乙酯反应；或者通过F.埃芬贝格尔（F.Effenberger）和W.哈特曼（W.Hartmann）在1969年德国化学学报的第102卷第10期的第3260-3267页（Chem.Ber.,102(10),3260-3267,1969）提供的方法，其中乙氧基丙烯酸酰肼与浓缩的无机酸反应。

[0010] 当考虑到与上面提到的制备的1-芳基-吡唑-3-酮中间体的不同路线时，一种方法是芳基酰肼与酮基乙酸酯（ketoacetate）直接反应。然而，这种捷径出现了肼的末端氮是最活跃的原子的缺点，其将优先与更亲电子的酮基乙酸酯的酮羰基，而不是如所希望的与相同试剂的酯羰基反应。该不期待的反应会产生烯胺，环化后产生了不需要的同分异构体1-芳基-吡唑-3-酮中间体，即1-芳基-吡唑-5-酮（在下图描绘）。这个反应被发明人再现，并描述在2004年生物有机化学和医学化学的第2317页（Bioor.and Med.Chem.2004,2317）中。

[0011]

[0012] 正因如此，由于这种不希望的反应，由国际专利WO2006021462和WO2007098953提议的方案是通过如下方法保护芳基酰肼：转化芳基酰肼为乙酰肼，从而促使现在更有反应性的酰肼的近氮原子与乙酰乙酸乙酯的酮羰基进行反应。使形成的烯胺处于强酸性条件以便被环化，从而生成1-芳基-吡唑-3-酮中间体。此类强烈条件产生大量副产品，因而减小了反应产率。

[0013] 国际专利WO2009130314（埃斯特韦博士实验室（Laboratorios del Dr.Esteve））涉及制备萘-2-基-吡唑-3-酮中间体，互变异构体，及其盐的方法，还涉及新型的中间体，并且也涉及中间体在制备西格玛受体抑制剂中的用途。这种替代路线特别包含使2-甲基-2-(萘-2-基二氮烯基)呋喃-3(2H)-酮处于酸性条件处理。

[0014] 上田（Ueda）等人在第102卷第8期的药学杂志(1982年)的第743-7页（Yakugaku Zasshi(1982),102(8),743-7）发表的吡唑啉酮衍生物的合成.XLII.2-甲基-1-苯基-6,7-二氢-1H,5H-吡唑[5,1-b][1,3]恶嗪-8-鎓溴的合成和镇痛活性(Synthesis of pyrazolone derivatives.XLII.Synthesis and analgesic activity of 2-methyl-1-phenyl-6,7-dihydro-1H,5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-8-ium bromide)的744页表I和745页最后两段中建议：在甲醇钠作为碱和苯作为溶剂存在下，2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸乙酯与苯肼反应，从而得到2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-N’-苯基乙酰肼，其在用10%盐酸处理并90℃水浴加热之后，被进一步环化，得到3-羟基-5-甲基-1-苯基吡唑。然而，这种方法存在甲醇钠和苯二者都不适合于工业升级这样的缺点，特别地，由于甲醇钠是危险的剧毒试剂，并且苯是致癌的，因此不适合大量使用。此外，由上田（Ueda）等人设计的反应，给出了2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-N’-苯基乙酰肼的非最佳产率（30%）。更重要地，当发明人尝试使用萘肼代替苯肼，用相似的条件再现所述反应（见下面实施例26）时，他们没有成功地制备最佳同分异构体纯度的所希望的最终中间体。相反，得到了5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-醇（所希望的同分异构体）和3-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-5-醇（不希望的同分异构体）的同分异构混合物（80:20）。这种方法不能避免肼的远端氮与酮基乙酸酯的酮羰基反应，从而产生副产品，使这种路线对于工业生产是无意义的。

[0015] 正因如此，发明人面临关于控制上述反应的区域选择的问题，并且致力于与国际专利WO2006021462，WO2007098953，WO2009130314，和上田等人建议的方法比较，是满足改进的和工业上可行的方法的需要的，他们已经设想了一种区域选择方法，其中，酮基乙酸酯被更有利的酸式试剂代替，并且已经吃惊地发现所述方法不但起作用且与现有技术方法相比引起增加的产率，而且最重要的是它可以用于这些具有高度的异构纯度的中间体的工业生产。

发明内容

[0016] 本发明涉及制备通式(V)化合物的方法，

[0017]

[0018] 所述方法包括步骤：

[0019] a1)在偶联剂存在下，可选择地在偶联剂的活化剂存在下，在合适的溶剂中偶联通式(II)化合物与通式(IV)化合物；或者

[0020]

[0021] a2)用活化剂将通式(II)化合物转化为通式(III)化合物，且在合适的溶剂中偶联所述通式(III)化合物与通式(IV)化合物，

[0022]

[0023] 其中，在通式(II)，(III)，(IV)，和(V)化合物的每一个中，适用的是，[0024] R1是氢或C1-6烷基；

[0025] R2是氢，C1-6烷基，或苯基；

[0026] R3是由选自卤素和C1-6烷氧基的一个或两个取代基可选取代的萘基；

[0027] R5和R6各自独立地是C1-6烷基，多卤代C1-6烷基，-C(=O)-C1-6烷基，苯基，被硝基可选取代的苄基；或者与它们连接的两个氧原子一起，形成由选自如下取代基的一个取代基可选取代的4-7元杂环：卤素，C1-6烷基，C2-6链烯基，多卤代C1-6烷基，三C1-6烷基甲硅烷基，二C1-6烷基苯基甲硅烷基，C1-6烷基二苯基甲硅烷基，三C1-6烷基甲硅烷基C1-6烷基，二C1-6烷基苯基甲硅烷基C1-6烷基，C1-6烷基二苯基甲硅烷基C1-6烷基，被硝基或甲氧基可选取代的苯基，和吡啶基；或者由选自卤素和C1-6烷基的两个取代基可选取代的4-7元杂环；

[0028] Z代表卤素，-O-CO-R7，或-O-CO-OR7；并且

[0029] R7是C1-4烷基，芳基，或苄基。

[0030] 本发明也涉及上面提出的方法，其中，通式(V)化合物的缩酮或缩醛基团进一步在合适的溶剂中解离；

[0031]

[0032] 从而形成通式(VI)化合物，

[0033]

[0034] 进而使通式(VI)化合物环化，从而得到通式(VII)化合物，互变异构体(VIIa)，及它们的盐；

[0035]

[0036] 其中，在通式(V)，(VI)，(VII)，和(VIIa)化合物的每一个中，在适用处，[0037] R1，R2，R3，R5，和R6如上文所定义。

[0038] 上述反应可以以一锅法方式进行。

[0039] 本发明进一步涉及通式(VI)，(V)，(III)，(II)，和(IIa)化合物本身，其盐和立体异构体，也涉及(VI)，(V)，(III)，(II)，(IIa)，和(I)，其盐和立体异构体作为中间体的用途，即作为中间体在制备通式(X)化合物，其药学上可接受的盐，同分异构体，前体药物和溶剂合物中的用途。

[0040]

[0041] 其中，在通式(I)和(X)化合物的每一个中，适用的是，

[0042] R1，R2，R3，R5，和R6如上文所定义，且R4，R8，R9，和n将在下文中被定义。

具体实施方式

[0043] 本发明涉及制备通式(V)化合物的方法，

[0044]

[0045] 所述方法包括步骤：

[0046] a1)在偶联剂存在下，可选择地在偶联剂的活化剂存在下，在合适的溶剂中偶联通式(II)化合物与通式(IV)化合物；或者

[0047]

[0048] a2)用活化剂将通式(II)化合物转化为通式(III)化合物，且在合适的溶剂中偶联所述通式(II)化合物与通式(IV)化合物，

[0049]

[0050] 其中，在通式(II)，(III)，(IV)，和(V)化合物的每一个中，适用的是，[0051] R1是氢或C1-6烷基；

[0052] R2是氢，C1-6烷基，或苯基；

[0053] R3是由选自卤素和C1-6烷氧基的一个或两个取代基可选取代的萘基；

[0054] R5和R6各自独立地是C1-6烷基，多卤代C1-6烷基，-C(=O)-C1-6烷基，苯基，被硝基可选取代的苄基；或者与它们连接的两个氧原子一起，形成由选自如下取代基的一个取代基可选取代的4-7元杂环：卤素，C1-6烷基，C2-6链烯基，多卤代C1-6烷基，三C1-6烷基甲硅烷基，二C1-6烷基苯基甲硅烷基，C1-6烷基二苯基甲硅烷基，三C1-6烷基甲硅烷基C1-6烷基，二C1-6烷基苯基甲硅烷基C1-6烷基，C1-6烷基二苯基甲硅烷基C1-6烷基，被硝基或甲氧基可选取代的苯基，和吡啶基；或者由选自卤素和C1-6烷基的两个取代基可选取代的4-7元杂环；

[0055] Z代表卤素，-O-CO-R7，或-O-CO-OR7；并且

[0056] R7是C1-4烷基，芳基，或苄基。

[0057] 如在上文或下文中所用的，C1-4烷基作为基团或基团的一部分，定义了具有1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基，诸如甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基；C1-6烷基作为基团或基团的一部分，定义了具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，诸如对C1-4烷基定义的基团和戊基，己基，2-甲基丁基等等。

[0058] 术语C2-6链烯基作为基团或基团的一部分，定义了具有饱和碳-碳键和至少一个双键并具有2至6个碳原子的直链和支链烃基，诸如，次乙基（或乙烯基），1-丙烯基，2-丙烯基（或烯丙基），1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，2-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-戊烯基及诸如此类。在C2-6链烯基之中，C2-4链烯基是最值得注意的。

[0059] 术语C1-6烷氧基的意思是C1-6烷基氧或C1-6烷基醚基，其中，术语C1-6烷基如上文所定义。合适的烷基醚基的例子包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，己烷氧及诸如此类。

[0060] 如本文中所用，术语卤化物指的是氟，氯，溴，和碘。

[0061] 术语卤通用于氟代，氯代，溴代，和碘代。

[0062] 术语多卤代C1-6烷基作为基团或诸如在多卤代C1-6烷氧基中作为基团的一部分，被定义为单-或多卤取代的C1-6烷基，特别是被至多一、二、三、四、五、六，或更多卤原子取代的C1-6烷基，诸如具有一个或多个氟原子的甲基或乙基，例如，二氟甲基，三氟甲基，三氟乙基。优选的是三氟甲基。该术语还包括全氟代C1-6烷基基团，其是C1-6烷基基团的所有氢原子被氟原子代替，例如，五氟乙基。以防在多卤代C1-6烷基的定义范围内不止一个卤原子被连接到烷基基团上，卤原子可以是相同的或不同的。

[0063] 术语萘基指的是萘-1-基或萘-2-基。萘-1-基环在位置2，3，4，5，6，7，和8的每一处可以被例如一个或两个卤素或C1-6烷氧基取代。萘-2-基环在位置1，3，4，5，6，7，和8的每一处可以被例如一个或两个卤素或C1-6烷氧基取代。在一个优选实施方式中，萘环是萘-2-基。在一个优选实施方式中，萘-2-基环是未被取代的。在另一个实施方式中，萘-2-基环在位置5，6，或7被优选自甲氧基，乙氧基，正丙氧基，和异丙氧基的C1-6烷氧基基团取代。

[0064] 芳基作为基团或基团的一部分，指的是单环和多环基，包括含有单和/或稠合芳基基团的多环基。通常芳基基团含有1至3个单或稠合环和6至约18个碳环原子，诸如苯基，萘基，茚基，菲基或蒽基。芳基可以被一个或多个取代基可选取代，诸如被羟基，巯基，卤素，烷基，苯基，烷氧基，卤代烷基，硝基，氰基，二烷氨基，氨烷基，酰基，烷氧羰基等可选取代。

[0065] 应注意定义中所用的任何分子部分上的基团位置可以是该部分上的任何位置，只要它是化学稳定的。

[0066] 除非另有说明，所述变体的定义中使用的基团包括所有可能的同分异构体。例如，戊基包括1-戊基，2-戊基和3-戊基；哌啶基包括1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，或4-哌啶基。

[0067] 当任何变体在任何组成部分发生不止一次时，每个定义是独立的。

[0068] 在本发明的各化合物中，R1优选自氢，甲基，乙基，丙基，和异丙基。更优选地，R1选1
自氢和甲基。甚至更优选地，R是氢。

[0069] 在本发明的各化合物中，R2优选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，和苯基。更优选2 2
地，R选自氢，甲基，异丙基，和苯基。甚至更优选地，R 是甲基。

[0070] 通式(V)化合物可以通过步骤a1)或步骤a2)中提出的方法中的任一个进行制备。

[0071] 步骤a1)和步骤a2)的每一个的偶联反应，按照本领域技术人员已知的方法在合适的溶剂中进行。此类合适的溶剂通常是惰性的，诸如卤代烃，例如，二氯甲烷，氯仿，偶极非质子溶剂诸如乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，醚诸如四氢呋喃，醇诸如甲醇，异丙醇等，甲苯，乙酸乙酯，水，以及其它。特别地，适合于步骤a2)的溶剂是二氯甲烷和甲苯。

[0072] 步骤a1)的偶联反应在偶联剂存在下，根据本领域技术人员已知的方法进行。此类偶联剂可以优选自(7-氮杂苯并三氮唑-1-基-氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyAOP)，(苯并三唑-1-基-氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐 (苯并三
唑-1-基-氧基)三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP，卡斯特罗制剂(Castro’s reagent))，
1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)，N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC盐酸盐，EDAC)，1,1’-羰基-二-(1,2,4-三唑)(CDT)，1,3-二-p-甲苯基碳二亚胺，1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺甲碘化物(EDC甲碘化物)，1-异丁氧基羰基-2-异丁氧基-1,2-二氢喹啉(IIDQ)，1-叔丁基-3-乙基碳二亚胺(BEC)，2-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，2-氯-1,3-二甲基氯化咪唑鎓(DMC)，2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓六氟磷酸盐(CIP)，2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓四氟硼酸盐(CIB)，2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物，2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)，2-乙氧基-1-乙氧羰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)，2-氟-1,3-二甲基咪唑鎓六氟磷酸盐(DFIH)，
3-(二乙氧磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)，4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)，三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐 溴
代三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BroP)，氯代三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyCloP)，叠氮磷酸二苯酯(DPPA)，二吡咯烷基(N-琥珀酰亚胺氧基)碳鎓(HSPyU)，N，N，N’,N’-四甲基-O-(N-琥珀酸亚胺基)脲六氟磷酸盐(HSTU)，N，N，N’,N’-四甲基-O-(N-琥珀酸亚胺基)脲四氟硼酸盐(HSTU)，N,N’-羰基-二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，N，N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)，N，N’-二-叔丁基碳二亚胺，N-环己基-N’-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺甲基-对甲苯磺酸盐(CMC)，O-(2-氧-1(2H)吡啶基)-N，N，N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU)，O-(3,4-二氢-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3-基)-N，N，N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TDBTU)，O-(6-氯苯并三氮唑-1-基)-N，NN’,N’-四甲基脲(TCTU)，O-(6-氯苯并三氮唑-1-基)-N，N，N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HCTU)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’,N’-二（四亚甲基）脲六氟磷酸盐(HBPyU)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，O-[(乙氧羰基)氰基亚甲基胺]-N，N，N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HOTU)，O-[(乙氧羰基)氰基亚甲基胺]-N，N，N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TOTU)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’,N’-二（戊撑）脲六氟磷酸盐(HBPipU)，乙二酰二咪唑，丙基膦酸酐溶液，S-(1-环氧-2-吡啶)-N，N，N’,N’-四甲基硫脲四氟硼酸盐(TOTT)，氟代-N，N，N’,N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(TFFH)，和氟代-N，N，N’,N’-二(四亚甲基)甲脒六氟磷酸盐(BTFFH)。

[0073] 优选地，步骤a1)中的偶联剂是碳二亚胺，更优选地，二环己基碳二亚胺(DCC)，二异丙基碳二亚胺(DIC)，或N-乙基-N'-[(3二甲氨基)丙基]碳二亚胺(EDC)。

[0074] 在许多情况下，步骤a1)的偶联反应通过添加能够方便地选自1-羟基苯并三唑(HOBt)和4-二甲氨基吡啶(4-DMAP)的偶联剂的活化剂能够被增强。

[0075] 步骤a1)或a2)的偶联反应的反应温度范围可以在0℃和50℃之间，且反应时间范围可以在15分钟和24小时之间。

[0076] 根据步骤a2)制备通式(V)化合物的方法，通式(II)化合物按照本领域技术人员已知的方法使用活化剂可以转化为活化形式，即通式(III)化合物。此类活化剂可以优选自卤化剂，C1-4烷基酰卤，芳基酰卤，苄基酰卤，卤甲酸C1-4烷基酯，卤甲酸芳基酯，和卤甲酸苄基酯。

[0077] 可以使用的卤化剂的例子包括但不限于，无机酸卤化物，氰脲酰氯，亚硫酰氯，PCl5，POCl3，威尔斯迈尔试剂（Vilsmeier reagent），金试剂（Gold's reagent），氯代杂环化合物，和在脱水剂存在下，诸如卤素，CCl4，C2Cl6，或其它烷基卤化物的卤化剂，与诸如三芳基或三烷基膦或亚磷酸盐或卤化氢的还原剂的组合。C1-4烷基酰卤的例子包括乙酰氯，丙酰氯，丁酰氯，及诸如此类。芳基酰卤的例子包括邻苯二甲酰氯，间苯二甲酰氯，和对苯二甲酰氯。苄基酰卤的例子包括苯甲酰氯，苯甲酰氟，苯甲酰溴。C1-4烷基卤甲酸酯的例子包括氯甲酸甲酯，氯甲酸乙酯，氯甲酸异丙酯，及诸如此类。卤甲酸芳基酯的例子包括氯甲酸苯酯，氟甲酸苯酯，及诸如此类。卤甲酸苄基酯的例子包括氯甲酸苄酯，氟甲酸苄酯，及诸如此类。卤化剂的其它例子包括1-氯-N，N-2-三甲基-1-丙烯胺，氯-N，N，N’,N’-二(四亚甲基)甲脒四氟硼酸盐(PyClU)，和氯-N，N，N’,N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐。

[0078] 在本发明的一个实施方式中，当通式(II)化合物被活化为通式(III)化合物时，其中Z是卤代，可以方便地添加碱至反应混合物中以便中和可能在原位形成的酸，诸如盐酸。

[0079] 本发明的另一个实施方式涉及上面提出的方法，其中通式(V)化合物的缩酮或缩醛基团进一步在合适的溶剂中被解离；

[0080]

[0081] 从而形成通式(VI)化合物，

[0082]

[0083] 进而使通式(VI)化合物环化，从而得到通式(VII)化合物，互变异构体(VIIa)，及它们的盐；

[0084]

[0085] 其中，在通式(V)，(VI)，(VII)，和(VIIa)化合物的每一个中，适用的是，[0086] R1，R2，R3，R5，和R6如上文所定义。

[0087] 缩酮基团指的是由结合到–OR5和–OR6基团的碳构成的官能团，且其中R2不是氢。缩醛基团指的是由结合到–OR5和–OR6基团的碳构成的官能团，且其中R2是氢。

[0088] 本文中提到的术语盐包含任何稳定的盐，本文中描述的诸如通式(IV)，(VII)，或(VIIa)中间体的化合物能够形成这些盐。优选的是药学上可接受的盐，其是无毒的盐形式。不是药学上可接受的盐也包括在本发明的范围内，因为它们是在制备具有药理活性的化合物中有用的中间体。盐通过用此类适当的酸处理碱的形式能够方便地得到，如无机酸，例如，诸如盐酸，氢溴酸等等的氢卤酸；硫酸；硝酸；磷酸及诸如此类；或者有机酸，例如，乙酸，丙酸，羟基乙酸，2-羟基丙酸，2-氧代丙酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，2-羟基-1,2,3-丙烷-三羧酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4-甲苯-磺酸，环己烷氨基磺酸，2-羟基苯甲酸，4-氨基-2-羟基苯甲酸及类似的酸。相反地，盐的形式通过用碱处理能够转化为游离碱的形式。术语盐也包括通式(VII)和(VIIa)的化合物能够形成的水合物或溶剂合物，例如包括，诸如甲醇化物或乙醇化物的醇化物。

[0089] 短语“药学上可接受的”指的是当给予动物或人的时候，不产生不利，过敏或其它不适反应的分子实体和组合物。

[0090] 通式(V)化合物的缩酮或缩醛基团的解离，是通过本领域技术人员通常已知的方法能够实施的普通方法。解离缩酮或缩醛基团的一个通常的方法是酸处理。酸处理指的是酸在合适的溶剂中的使用，诸如在水介质，有机溶剂，或其混合物中的使用。有机溶剂可以选自水混溶性溶剂，诸如乙腈，二甲基甲酰胺，诸如甲醇的醇类，及诸如此类。

[0091] 通式(V)化合物中缩酮或缩醛基团的解离的其它可能方法在下面的段落中进行了描述。这些方法是本领域已知的，例如它们在彼得G.M.沃尔斯（Peter G.M.Wuts）和西奥多拉W.格林（Theodora W.Greene）的“有机合成中的保护基”（Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis）中进行了描述。

[0092] 其中R5和R6各自独立地是C1-6烷基或苯基，缩酮/缩醛基团的解离可以按如下方式进行：用盐酸，和水与甲醇的混合物；在诸如0℃的低温下，在氯仿与水的混合物中使用2,2,2-三氟乙酸；在丙酮中使用对苯磺酸；使用二氧化硅，和草酸或硫酸；在二氯甲烷中使用三甲基甲硅烷基碘；在二乙醚中使用四氯化钛和碘化锂；在乙腈中使用四氟硼酸锂；在戊烷中使用甲酸；在四氢呋喃和水中使用甲酸；在丙酮和水中使用大孔树脂-15；在二氯甲烷和叔丁醇中使用过氧化氢和三氯乙酸，随后添加二甲基硫醚；使用三氟乙酸和碳酸氢钠；在水中使用乙酸；在四氢呋喃和水中使用草酸；在三氯甲烷中使用三氟化硼乙醚(BF3.Et2O)，四乙基碘化铵；使用10%水，硅胶，二氯甲烷；使用二甲亚砜，水，二环氧乙烷，且加热至回流；在低温（约-40℃）下，在乙腈中使用二碘代硅烷(SiH2I2)；在乙腈中使用乙酰丙酮钼(Mo2(acac)2)；在戊烷中使用乙酰氯，氯化钐(III)(SmCl3)；使用二氯化锡脱水物，C60，和二氯甲烷；以及其它。

[0093] 其中R5和R6各自独立地是多卤代C1-6烷基，缩酮/缩醛基团的解离可以在回流温度下，在乙酸乙酯或四氢呋喃中使用锌进行。

[0094] 其中R5和R6各自独立地是苄基，缩酮/缩醛基团的解离可以采用钯碳和氢气，且采用甲醇作为溶剂进行。

[0095] 其中R5和R6各自独立地是2-硝基苄基，缩酮/缩醛基团的解离可以以350nm的光解作用进行。

[0096] 其中R5和R6各自独立地是乙酰基，缩酮/缩醛基团的解离可以采用如下方式进行：在四氢呋喃，水，或甲醇中，使用氢氧化钠或碳酸钾；在约35℃使用氧化铝；在0℃，在四氢呋喃中使用3-二甲氨基酚钾；在回流温度下，使用膨胀石墨，二氯甲烷或苯；在二氯甲烷中使用硝酸铈铵（CAN），硅胶；在回流温度下，在二氯甲烷中使用蒙脱石粘土K-10或蒙脱石粘土KSF；或者使用用于缩羰酯水解的酶。

[0097] 其中R5和R6，与它们连接的两个氧原子一起，形成1,3-二氧环己烷，1,3-二氧戊环，4-甲基-1,3-二氧戊环，缩酮/缩醛基团的解离可以按如下方式进行：加热下，使用吡啶鎓甲苯磺酸盐(PPTS)，丙酮，水；使用丙酮和对甲苯磺酸一水合物(TsOH)；在回流温度下，使用丙酮，水，PPTS；使用盐酸，和水与甲醇的混合物；在四氢呋喃中使用5%的HCl；在四氢呋喃中使用1M HCl，且从0℃加热反应混合物到25℃；在约65℃下使用80%的乙酸；使用湿的硫酸镁和苯；在二氯甲烷中使用高氯酸，且从0℃加热反应混合物到25℃；以及其它方法。

[0098] 其中R5和R6，与它们连接的两个氧原子一起，形成5-亚甲基-1,3-二氧环己烷，缩酮/缩醛基团的解离可以根据由R.J.科里（R.J.Corey）和J.W.萨格斯（J.W.Suggs）在1975年的四面体快报的第3775页（Tetrahedron Lett.,3775(1975)）描述的方法进行，或根据由H.佛若斯（H.Frauenrath）和M.克劳德（M.Kaulard）在1994年的合成有机化学快报的第517页（Synlett,517(1994)）描述的方法进行。

[0099] 其中R5和R6，与它们连接的两个氧原子一起，形成5,5-二溴-1,3-二氧环己烷，缩酮/缩醛基团的解离可以在四氢呋喃和乙酸中使用Zn-Ag进行。

[0100] 其中R5和R6，与它们连接的两个氧原子一起，形成5-(2’-吡啶)-1,3-二氧环己烷，缩酮/缩醛基团的解离可以根据由A.R.凯崔特斯（A.R.Katritzky），W.-Q.范（W.-Q.Fan），和Q.-L.李（Q.-L.Li）在1987年的第28卷四面体快报的第1195页（Tetrahedron Lett.,28,1195(1987).）描述的方法进行。

[0101] 其中R5和R6，与它们连接的两个氧原子一起，形成5-三甲基甲硅烷基-1,3-二氧环己烷，缩酮/缩醛基团的解离可以在四氢呋喃中使用三氟化硼乙醚(BF3.Et2O)进行；或者在约65℃，在四氢呋喃中使用四氟硼酸锂进行。

[0102] 其中R5和R6，与它们连接的两个氧原子一起，形成4-溴甲基-1,3-二氧戊环，缩酮/缩醛基团的解离可以根据由E.J.科里（E.J.Corey）和R.A.鲁登（R.A.Ruden）在1973年的第38卷有机化学杂志的第834页（J.Org.Chem.,38,834(1973)）描述的方法进行。

[0103] 其中R5和R6，与它们连接的两个氧原子一起，形成4-(3-丁烯基-1,3-二氧戊环，缩酮/缩醛基团的解离可以根据由Z.吴（Z.Wu），D.R.穆托（D.R.Mootoo）和B.弗雷泽-里德（B.Fraser-Reid）在1988年第29卷四面体快报的第6549页（Tetrahedron Lett.,29,6549(1988)）描述的方法进行。

[0104] 其中R5和R6，与它们连接的两个氧原子一起，形成4-苯基-1,3-二氧戊环，缩酮/缩醛基团的解离可以用电解进行：高氯酸锂，水，吡啶，乙腈，N-羟基邻苯二甲酰亚胺；或使用0.85V SCE（饱和甘汞电极）进行；或者用钯碳和氢气进行。

[0105] 其中R5和R6，与它们连接的两个氧原子一起，形成4-(4-甲氧基苯基)-1,3-二氧戊环，缩酮/缩醛基团的解离可以根据由C.E.麦克唐纳（C.E.McDonald），L.E.奈斯（L.E.Nice）和K.E.肯尼迪（K.E.Kennedy）在1994年第35卷四面体快报的第57页（Tetrahedron Lett.,35,57(1994)）描述的方法进行。

[0106] 其中R5和R6，与它们连接的两个氧原子一起，形成4-(2-硝基苯基)-1,3-二氧戊环，缩酮/缩醛基团的解离可以通过使用苯并在350nm照射而进行。

[0107] 其中R5和R6，与它们连接的两个氧原子一起，形成4-三甲基甲硅烷基甲基-1,3-二氧戊环，缩酮/缩醛基团的解离可以根据由B.M.莉莉（B.M.Lillie）和M.A.艾沃瑞（M.A.Avery）在1994年第35卷四面体快报的第969页（Tetrahedron Lett.,35,969(1994)）描述的方法进行。

[0108] 一旦通式(V)化合物的缩酮或缩醛基团被解离，生成的通式(VI)化合物在相同反应混合物中环化。环化通常是自发发生的。或者，环化通过加热或本领域技术人员已知的其它方法可以引发或加速。在一个优选实施方式中，环化在室温和回流温度之间的温度下进行，优选在50℃和回流温度之间的温度下进行，更优选在回流温度下进行。

[0109] 在本发明的一个实施方式中，通式(V)，(VI)，(VII)化合物，互变异构体(VIIa)，及它们的盐的制备，以一锅法（one-pot procedure）发生，其在工业生产中是有利的。正因如此，本发明的一个实施方式涉及制备通式(VII)化合物，互变异构体(VIIa)，及它们的盐的方法，如权利要求2定义的，所述方法包括步骤：

[0110] a1)在偶联剂存在下，可选择地在偶联剂的活化剂存在下，在合适的溶剂中偶联通式(II)化合物与通式(IV)化合物，

[0111]

[0112] 或者

[0113] a2)用活化剂将通式(II)化合物转化为通式(III)化合物，且在合适的溶剂中偶联所述通式(II)化合物与通式(IV)化合物，

[0114]

[0115] 从而得到通式(V)化合物，

[0116]

[0117]

[0118] 随后，在相同反应混合物中，在合适的溶剂中通式(V)化合物的缩酮或缩醛基团解离，从而形成通式(VI)化合物，

[0119]

[0120] 且使通式(VI)化合物环化，从而得到通式(VII)化合物，互变异构体(VIIa)，及它们的盐；其中，在通式(V)，(VI)，(VII)，和(VIIa)化合物的每一个中，适用的是，[0121] R1，R2，R3，R5，R6，R7，和Z如上文所定义。

[0122] 在上述反应中，特别是在步骤a1)或a2)中，通式(IV)化合物可以以游离碱形式加入，或以游离碱盐的形式加入。在通式(IV)化合物以盐的形式被加入的情况下，游离碱的形式是通过所述盐与碱基反应得到的。根据情况，此类反应可以在包含通式(II)或(III)化合物的相同反应混合物中进行。通式(IV)化合物通常可以形成的盐已经在上面提到。优选的盐是氯化物。

[0123] 令人感兴趣的通式(IV)化合物包括以下：

[0124] ●2-萘肼（CAS登记号：2243-57-4），其可以从贝达医药开发上海（BetaPharma Shanghai），HC科 技 资 源（HC Scientific Resources），双 龙 医 药 服 务（Bidragon Pharmservice），ARVI公司，激光筛选（Aurora Screening），及很多其它途径而得到；

[0125] ●2-盐酸萘肼（CAS登记号：2243-58-5），其可以从先进技术（Advanced Technology），阿利化学（Allichem），AK科学（AK Scientific），亚太化工（ChemPacific），HC科技资源（HC Scientific Resources），双龙医药服务（Bidragon Pharmservice），及很多其它途径而得到。

[0126] 在本发明的一个实施方式中，通式(II)化合物可以通过解离通式(I)化合物的R4而制备。

[0127]

[0128] 其中，在通式(I)化合物中，

[0129] R1，R2，R5，和R6如上文所定义；且

[0130] R4是C1-6烷基，芳基，或苄基。

[0131] 通式(I)化合物的取代基R4的解离，根据本领域技术人员已知的解离酯的若干种方法而实施。

[0132] 解离酯的一般方法是水解。水解方法的例子包括添加强酸的水溶液，诸如HCl或H2SO4，或者强碱的水溶液，诸如NaOH，KOH或LiOH。水解反应能够在如下试剂中实施：有机溶剂中，水中，有机溶剂的混合物中，或有机溶剂与水的混合物中。有机溶剂的例子包括醚，诸如二乙醚，丁基甲醚，二氧环己烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；或烃，诸如苯，甲苯，二甲苯或石油醚；或醇，诸如甲醇或乙醇；或卤代烃，诸如四氯化碳，氯代甲烷或二氯代甲烷。在本发明的一个优选实施方式中，溶剂是水与甲醇或二氧环己烷的混合物。反应通常会在从-20℃至90℃的温度范围实施，优选从0℃至90℃的温度范围实施。反应能够在大气压，高压或低压（例如在从0.5至5巴的范围）下实施。通常，反应在大气压下实施。

[0133] 令人感兴趣的通式(I)化合物包括下列化合物：

[0134] ●乙基2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸酯（CAS登记号：6290-17-1），其可以从3B科技公司（3B Scientific Corporation），高砂国际公司（Takasago International Corp），埃美凡有限公司（Amfinecom Inc.），和毕德医药有限公司（Bepharm Ltd.），其它途径得到。

[0135] ●乙基3,3-二乙氧基丙酸酯CAS登记号：10601-80-6），其可以从APAC制药华世通科技泽林斯基筛选（APAC Pharmaceutical Waterstone Technology Zelinsky Screening），TCI有机化学（TCI Organic Chemicals），奥尔德里奇（Aldrich），和很多其它途径得到。

[0136] 明显的是在上述和下列反应中，反应产物可以从反应介质中分离，并且如果必要的话，根据本领域众所周知的方法诸如萃取法，结晶法和色谱法进一步纯化。

[0137] 正因如此，本发明的一个实施方式涉及通式(VI)化合物本身，其盐或立体异构体，

[0138]

[0139] 其中，

[0140] R1是氢或C1-6烷基；

[0141] R2是氢，C1-6烷基，或苯基；并且

[0142] R3是由选自卤素和C1-6烷氧基的一个或两个取代基可选取代的萘基。

[0143] 令人感兴趣的化合物组是通式(VI)的那些化合物，其中应用一个或多个下列限定：

[0144] ●R1是氢；

[0145] ●R2是C1-6烷基；并且/或者

[0146] ●R3是由选自卤素和C1-6烷氧基的一个或两个取代基可选取代的萘基。

[0147] 另一令人感兴趣的化合物组是通式(VI)的那些化合物，其中应用一个或多个下列限定：

[0148] ●R1是氢；

[0149] ●R2是甲基；并且/或者

[0150] ●R3是萘-2-基。

[0151] 本发明的另一个实施方式涉及通式(V)化合物本身，其盐或立体异构体，[0152]

[0153] 其中，

[0154] R1是氢或C1-6烷基；

[0155] R2是氢，C1-6烷基，或苯基；

[0156] R3是由选自卤和C1-6烷氧基的一个或两个取代基可选取代的萘基；并且[0157] R5和R6各自独立地是C1-6烷基，多卤代C1-6烷基，-C(=O)-C1-6烷基，苯基，被硝基可选取代的苄基；或者与它们连接的两个氧原子一起，形成由选自如下取代基的一个取代基可选取代的4-7元杂环：卤素，C1-6烷基，C2-6链烯基，多卤代C1-6烷基，三C1-6烷基甲硅烷基，二C1-6烷基苯基甲硅烷基，C1-6烷基二苯基甲硅烷基，三C1-6烷基甲硅烷基C1-6烷基，二C1-6烷基苯基甲硅烷基C1-6烷基，C1-6烷基二苯基甲硅烷基C1-6烷基，被硝基或甲氧基可选取代的苯基，和吡啶基；或者由选自卤素和C1-6烷基的两个取代基可选取代的4-7元杂环。

[0158] 另一令人感兴趣的化合物组是通式(V)的那些化合物，其中应用一个或多个下列限定：

[0159] ●R1是氢；

[0160] ●R2是氢或C1-6烷基；

[0161] ●R3是由选自卤素和C1-6烷氧基的一个或两个取代基可选取代的萘基；并且/或者

[0162] ●R5和R6各自独立地是C1-6烷基；或者与它们连接的两个氧原子一起，形成由选自如下取代基的一个取代基可选取代的4-7元杂环：卤素，C1-6烷基，C2-6链烯基，卤代C1-6烷基，三甲基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基甲基，苯基，2-硝基苯基，4-甲氧基苯基，2-吡啶基；或者由选自卤素和C1-6烷基的两个取代基可选取代的4-7元杂环。

[0163] 另一令人感兴趣的化合物组是通式(V)的那些化合物，其中应用一个或多个下列限定：

[0164] ●R1是氢；

[0165] ●R2是甲基；

[0166] ●R3是萘-2-基；并且/或者

[0167] ●R5和R6与它们连接的两个氧原子一起，形成由一个C1-6烷基取代的5元杂环。

[0168] 本发明的另一个实施方式涉及通式(III)化合物本身，其盐或立体异构体，[0169]

[0170] 其中，

[0171] R1是氢或C1-6烷基；

[0172] R2是氢，C1-6烷基，或苯基；

[0173] R5和R6各自独立地是乙基，丁基，或者与它们连接的两个氧原子一起，形成由选自如下取代基的一个取代基或多个取代基取代的4-7元杂环：卤素，C1-6烷基，C2-6链烯基，多卤代C1-6烷基，三C1-6烷基甲硅烷基，二C1-6烷基苯基甲硅烷基，C1-6烷基二苯基甲硅烷基，三C1-6烷基甲硅烷基C1-6烷基，二C1-6烷基苯基甲硅烷基C1-6烷基，C1-6烷基二苯基甲硅烷基C1-6烷基，被硝基或甲氧基可选取代的苯基，和吡啶基；或者由选自卤素和C1-6烷基的两个取代基取代的4-7元杂环；并且/或者

[0174] Z代表卤素，-O-CO-R7，或-O-CO-OR7；并且

[0175] R7是C1-4烷基，芳基，或苄基。

[0176] 另一令人感兴趣的化合物组是通式(III)的那些化合物，其中应用一个或多个下列限定：

[0177] ●R1是氢；

[0178] ●R2是氢或C1-6烷基；

[0179] ●R5和R6各自独立地是乙基，丁基，或者与它们连接的两个氧原子一起，形成由选自如下取代基的一个取代基取代的5元杂环：卤素，C1-6烷基，C2-6链烯基，多卤代C1-6烷基；并且/或者

[0180] ●Z代表卤素，-O-CO-R7，或–O-CO-OR7；并且

[0181] ●R7是C1-4烷基。

[0182] 另一令人感兴趣的化合物组是通式(III)的那些化合物，其中应用一个或多个下列限定：

[0183] ●R1是氢；

[0184] ●R2是甲基；

[0185] ●R5和R6与它们连接的两个氧原子一起，形成由选自如下取代基的一个取代基取代的5元杂环：卤素，C1-6烷基，C2-6链烯基，多卤代C1-6烷基；并且/或者

[0186] ●Z代表卤素，-O-CO-R7，或–O-CO-OR7；并且

[0187] ●R7是C1-4烷基。

[0188] 进一步令人感兴趣的化合物是被通式(III)包括的下列化合物：

[0189]

[0190] 本发明的另一个实施方式涉及通式(II)化合物本身，其盐或立体异构体，[0191]

[0192] 其中

[0193] R1是氢；

[0194] R2是甲基；

[0195] R5和R6各自独立地是C3-7烷基；或者与它们连接的两个氧原子一起，形成由选自如下取代基的一个取代基取代的4-7元杂环：卤素，C1-6烷基，C2-6链烯基，多卤代C1-6烷基，三C1-6烷基甲硅烷基，二C1-6烷基苯基甲硅烷基，C1-6烷基二苯基甲硅烷基，三C1-6烷基甲硅烷基C1-6烷基，二C1-6烷基苯基甲硅烷基C1-6烷基，C1-6烷基二苯基甲硅烷基C1-6烷基，被硝基或甲氧基可选取代的苯基，和吡啶基；或者由一个卤素和一个C1-6烷基取代的4-7元杂环。

[0196] 本发明的另一个实施方式涉及下列通式(IIa)化合物本身，其盐或立体异构体。

[0197]

[0198] 通式(I)，(II)，(IIa)，(III)，(V)，和(VI)化合物可以具有至少一个手性中心（在下面用星号标出），且以立体化学的同分异构形式存在。如本文中所用的术语“立体化学的同分异构形式”定义了由相同顺序的键结合的相同原子组成，但具有不可互变的不同三维结构的所有可能化合物，这样通式(I)，(II)，(IIa)，(III)，(V)，和(VI)化合物可以保持。

[0199]

[0200] 在上面描绘的每个化合物中，当R1是C1-6烷基时，R1取代的碳原子成为手性中心。

[0201] 关于用(R)或(S)标明取代基内手性原子的绝对构型的例子，需要考虑整个化合物而不是孤立的取代基进行标明。

[0202] 除非另有提及或指出，化合物的化学名称包含所述化合物可以具有的所有可能的立体化学的同分异构形式的混合物。所述混合物可以含有所述化合物的基本分子结构的所有非对映体和/或对映体。本发明化合物的所有立体化学的同分异构形式，包括纯形式或相互之间的混合，都包括在本发明的范围内。

[0203] 本文提到的化合物和中间体的纯立体异构形式，被定义为基本没有所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其它对映或非对映形式的同分异构体。特别地，术语“立体异构纯”涉及具有至少80%立体异构过量（stereoisomeric excess）（即最少90%的一种同分异构体和最多10%的另一个可能同分异构体）至多100%立体异构过量（即100%的一种同分异构体且没有另一种）的化合物或中间体，更特别地，具有从90%到至多100%的立体异构过量的化合物或中间体，甚至更特别地具有从94%到至多100%的立体异构过量的化合物或中间体，且最特别地具有从97%到至多100%的立体异构过量的化合物或中间体。术语“对映体纯”和“非对映体纯”应以相似的方式理解，然而需分别注意到所讨论的混合物的对映体过量和非对映体过量。

[0204] 本发明的化合物和中间体的纯立体异构形式，可以通过应用本领域已知方法得到。例如，对映体可以通过用光学活性酸或碱选择性结晶它们的非对映体盐从而彼此分离。其例子是酒石酸，二苯甲酰酒石酸，二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。可选择地，对映体可以通过使用手性固定相的色谱技术进行分离。所述纯的立体化学的同分异构形式也可以来自适当起始材料的相应纯的立体化学的同分异构形式，假如反应立体定向地发生的话。优选地，如果需要特定立体异构体，所述化合物将通过立体定向方法的制备而合成。这些方法将有利地使用光学纯起始材料。

[0205] 在上述各个反应中，在必要的时候，得到的化合物的每一个根据本领域已知方法能够从反应混合物中收集。例如，当存在不溶物质时，在通过过滤去除不溶物质，去除溶剂后，能够得到所需化合物，例如，通过在减压下去除溶剂，和/或通过添加水至残余物，并用诸如乙酸乙酯等的与水不混溶的有机溶剂提取混合物。可选择地，所需化合物用无水硫酸钠干燥后能够被得到，如果必要的话进一步包括，例如，通过用任何常规方法纯化，诸如再结晶，柱色谱法，或其它技术。

[0206] 根据本发明的通式(VII)或(VIIa)的具体化合物的例子，包括下面实施例中提到的那些化合物，及其盐。

[0207] 通式(VII)或(VIIa)包括的不同的化合物，遵照本领域已知的官能团转化反应可以彼此转化。合适地，它们用起始材料得到，即通式(I)和(IV)的化合物已经包括所需的1 2 3
取代基R，R，或R。

[0208] 本发明的通式的化合物，遵照本领域已知的转化三价氮为它的N-氧化物形式的方法，可以转化为相应的N-氧化物形式。本发明化合物的N-氧化物形式意指包含通式(VII)或(VIIa)的化合物，其中一个或几个氮原子被氧化为所谓的N-氧化物。所述N-氧化反应通常可以通过通式(VII)或(VIIa)化合物与适当的有机或无机过氧化物反应进行实施。例如，适当的无机过氧化物包含，过氧化氢，诸如过氧化钠，过氧化钾的碱金属或碱土金属过氧化物；例如，适当的有机过氧化物可以包含过氧酸，例如过氧苯甲酸或诸如3-氯过氧苯甲酸的卤代过氧苯甲酸，诸如过氧乙酸的过氧烷酸（peroxoalkanoic acids），诸如叔丁基过氧化物的烷基过氧化物（alkylhydroperoxides）。合适的溶剂是，例如，水，诸如乙醇等的低级醇，诸如甲苯的碳氢化合物，诸如2-丁酮的酮，诸如二氯甲烷的卤化烃，和这些溶剂的混合物。

[0209] 正如从实施例明显看到的，由于本发明的化合物的良好的加工性能，它们作为中间体在制备如上定义的通式(X)化合物中是有用的。通常，本发明的化合物在制备通式(X)化合物，它的药学上可接受的盐，同分异构体，前体药物，和溶剂中是有用的，其具有对抗中枢神经系统的细胞表面受体即西格玛受体的药理活性，据说与阿片类药（opioids）的烦躁不安，引起幻觉和心脏兴奋效果有关。

[0210] 正因如此，本发明的一个实施方式涉及通式(VII)化合物，互变异构体(VIIa)，及它们的盐的用途，即作为中间体，制备通式(X)化合物，它的药学上可接受的盐，同分异构体，前体药物，和溶剂的用途，所述制备按照本文描述的方法或步骤。

[0211]

[0212] 其中，

[0213] R1，R2，和R3如上文所定义；

[0214] n是2，3，或4；并且

[0215] R8和R9各自独立地是C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，苄基，或者与它们连接的氮原子一起，形成被C1-6烷基可选取代的吗啉基；硫代吗啉基；被C1-6烷基，C1-6烷基羰基，或C1-6烷氧基羰基可选取代的哌嗪基；被C1-6烷基羰基，苯基，或3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基可选取代的哌啶基；被氨基或C1-6烷基羰基氨基可选取代的吡咯烷基；吡唑啉基；1,2,3,4-四氢异喹啉；或3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基。

[0216] 本发明的另一个实施方式涉及通式(VI)，(V)，(III)，(II)，(IIa)，和(I)化合物，其盐或立体异构体中的任一种化合物，如上文所述，各自独立地作为中间体，在制备通式(X)化合物，它的药学上可接受的盐，同分异构体，前体药物，和溶剂合物中的用途。

[0217] 术语3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基指的是下列部分：

[0218]

[0219] 术语1,2,3,4-四氢异喹啉指的是下列部分：

[0220]

[0221] 全文中使用的术语“前体药物”意思是药理学可接受的衍生物，诸如酯，酰胺，和磷酸盐，以便衍生物的在体内生成的生物转化产物，是如通式(X)化合物中定义的活性药物。古德曼（Goodman）和吉尔曼（Gilman）的参考文献（治疗学的药学逻辑基础，第8版，麦格劳-希尔教育出版公司.1992年，“药物的生物转化”，13-15页）(The Pharmaco-logical Basis ofTherapeutics,8th ed,McGraw-I-Till,hit.Ed.1992,“Biotransformation of Drugs”,p13-15)描述的前体药物，通常由此被涉及在内。前体药物优选具有优异的水溶性，提高的生物利用率，且在体内容易代谢成活性抑制剂。本发明化合物的前体药物可以通过下述方式制备：通过对母体化合物进行常规操作或体内操作的解离这样的修饰方式，修饰存在于化合物中的官能团。

[0222] 当提到通式(X)化合物时，术语“溶剂合物”指的是含有化学计算量或非化学计算量溶剂的那些结晶形式的通式(X)化合物。由于水是溶剂，溶剂也包括水合物。术语“假多晶型物”是溶剂合物的同义词，因为它应用于在多晶形物晶格结构中结合有溶剂分子的多晶形物。溶剂合物的例子是水合物和诸如甲醇化物或乙醇化物的醇化物。

[0223] 下列具体实施例被提供以进一步说明本发明和各种优选实施方式。

[0224] 实施例

[0225] ●通式(II)化合物的合成

[0226] 如实施例1和2所示，合成了通式(II)的两种不同化合物：用于随后反应的2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸[即化合物(IIa)]，和3,3-二乙氧基丙酸。

[0227] 实施例1：2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸[化合物(IIa)]的制备[0228]

[0229] 酸2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸，作为衍生物由酯乙基2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸酯皂化而得到。乙基2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸酯在碱性介质中的水解在不同出版物中进行了描述：a)米兰达（Miranda）等人在1987年的四面体的第143页（Miranda et al.,Tetrahedron,1987,143）；b)勒朗代（Lelandais）等人在1983年加拿大化学杂志的第584页；c)邑久（Oku）等人在1997有机化学杂志的第2123页（Oku et al.,J. Org.Chem.,1997,2123）。得到了产率在50-82%内变化的酸。

[0230] 在室温、磁力搅拌条件下，将3.6g2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸乙酯，在1.18g（1.1当量）KOH的8mL水溶液中混合。4小时后，将碱性含水层用5mL叔丁基甲醚去除，从起始材料中回收257mg(7%)。将含水层干燥。将残余物在2ml NaCl-饱和水和8mL CH2Cl2的混合物中，在剧烈搅拌下搅拌。将H2SO4加入直至达到酸性pH。有机层用硫酸钠干燥，滤除及蒸发，得到2.344g目标化合物（考虑之前回收的7%为82%）。

[0231] 实施例2：3,3-二乙氧基丙酸的制备

[0232]

[0233] 参考F.萨拉戈萨（F.Zaragoza）等人，2005年第48卷第1期药物化学杂志的第306页（F.Zaragoza et al,J.Med.Chem.,2005,48(1),306）。

[0234] 将预先制备的NaOH(5.23g,131.0mmol)的水溶液(30mL)，加入到含有3,3-二乙氧基丙酸乙酯(20.0g，102.0mmol，无色油，97%)的带磁力搅拌的250mL圆底烧瓶中。将生成的混合物搅拌回流(100℃)1小时。在使它降温后，混合物使用37%HCl酸化，且用8x20mL醋酸乙酯（AcOEt）萃取。生成的有机相用1x20mL NaCl饱和溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩至干。得到的油被确认为与目标化合物(15.9g，98.0mmol，96%)相一致。

[0235] ●通式(V)化合物2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-N′-(萘-2-基)乙酰肼经过步骤a1)的合成

[0236] 实施例3：使用EDC制备通式(V)化合物2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-N'-(萘-2-基)乙酰肼

[0237]

[0238] 将EDC(1.307g，6.82mmol)的10mL水溶液，加入到通式(IV)化合物萘-2-基-盐酸肼(1.236g，6.35mmol)与化合物(IIa)2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸(1.072g，6.69mmol)的30mL水悬浮液之中。15分钟后，将反应混合物过滤，且将溶液用40mL的10-3M的HCl洗涤，然后用40mL水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，且过滤溶剂后蒸发至干燥。得到相应的0.705g(37%)目标酰肼。进一步的环化没有实施。

[0239] ●通式(VII)/(VIIa)化合物5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-醇经过步骤a1)的合成

[0240] 下列反应方案显示实施例4-21中发生的化学转化。

[0241]

[0242] 实施例4：用DCC制备通式(VII)/(VIIa)化合物5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-醇

[0243] 将二环己基碳二亚胺(DCC，1.629g，7.91mmol，1.07当量)的14mL无水二氯甲烷溶液，加入到如下悬浮液之中：通式(IV)化合物萘-2-基-盐酸肼(1.434g，7.37mmol)，化合物(IIa)2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸(1.242g,7.75mmol,1.05当量)，和三乙胺(1070μL，7.75mmol，1.05当量)的10mL无水二氯甲烷悬浮液。20分钟后，反应被认为完成了。将固体过滤，然后粗品用40mL的10-3M HCl洗涤，然后用40mL水洗涤。有机层用MgSO4干燥，且过滤溶剂后，蒸发至干燥，以得到通式(V)化合物2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-N'-(萘-2-基)乙酰肼。

[0244] 干燥的粗品溶于100mL的甲醇（MeOH）中。将HCl的水溶液(2mL浓HCl溶于5mL水)加入，且反应回流1小时，以水解缩酮基团，因此得到随后会进行环化的通式(VI)化合物N'-(萘-2-基)-3-氧代丁酰肼。使反应冷却至室温。然后将粗品在旋转蒸发仪（rotavapor）中浓缩，以便尽可能多地减小甲醇（MeOH）的体积。该蒸发的粗品用2M NaOH碱化至pH≈14，得到沉淀物。将碱化的粗品过滤，将因此得到的滤液用稀释的乙酸（AcOH）（用水1:5稀释）酸化至pH≈7。在中和过程中，观察到新的沉淀物，然后过滤并在干燥器中干燥。得到了1.334g(81%)的与目标化合物相一致的固体。得到的[5-甲基-1-(萘-2-yl)-1H-吡唑-3-醇]:[3-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-5-醇]的同分异构比例是98:2。

[0245] 实施例5：使用DCC制备通式(VII)/(VIIa)化合物5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-醇

[0246] 将DCC(1.644g，7.95mmol)的8mL甲醇（MeOH）溶液，加入到如下悬浮液中：通式(IV)化合物萘-2-基-盐酸肼(1.406g，7.22mmol)，化合物(IIa)2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸(1.273g，7.95mmol)，和三乙胺(1050μL，7.59mmol)的6mL甲醇（MeOH）的悬浮液。20分钟后，反应被认为完成了。将其过滤，并干燥，以得到通式(V)化合物2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-N'-(萘-2-基)乙酰肼。

[0247] 将干燥的粗品溶于100mL的MeOH中。将HCl的水溶液(2mL浓HCl溶于5mL水中)加入，且反应回流1小时，以水解缩酮基团，因此得到随后会进行环化的通式(VI)化合物N'-(萘-2-基)-3-氧代丁酰肼。使反应冷却至室温。然后将粗品在旋转蒸发仪中浓缩，以便尽可能多地减小MeOH的体积。该蒸发的粗品用2M NaOH碱化至pH≈14，得到沉淀物。将碱化的粗品过滤，将因此得到的滤液用稀释的AcOH（用水1:5稀释）酸化至pH≈7。在中和过程中，观察到新的沉淀物，然后过滤并在干燥器中干燥。得到了0.894g(55%)的与目标化合物相一致的固体。得到的[5-甲基-1-(萘-2-yl)-1H-吡唑-3-醇]:[3-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-5-醇]的同分异构比例是99,5:0,5。

[0248] 实施例6：使用DCC制备通式(VII)/(VIIa)化合物5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-醇

[0249] 将DCC(8.098g，39.25mmol，1.1当量)的15mL无水二氯甲烷溶液，加入到如下悬浮液中：通式(IV)化合物萘-2-基-盐酸肼(6.944g，35.67mmol)，化合物(IIa)2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸(6.282g，39.22mmol，1.1当量)，和三乙胺(5.2mL，37.46mmol，1.05当量)的35mL无水二氯甲烷悬浮液。20分钟后，反应被认为完成了。将-3
固体过滤，然后将粗品用80mL的10 M HCl洗涤，然后用80mL水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，且过滤溶剂后蒸发至干燥，以得到通式(V)化合物2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-N'-(萘-2-基)乙酰肼。

[0250] 将干燥的粗品溶于200mL的MeOH中。将HCl的水溶液(4mL浓HCl溶于10mL水中)加入，且反应回流1小时，以水解缩酮基团，因此得到随后会进行环化的通式(VI)化合物N'-(萘-2-基)-3-氧代丁酰肼。使反应冷却至室温。然后将粗品在旋转蒸发仪中浓缩，以便尽可能多地减小MeOH的体积。该蒸发的粗品用2M NaOH碱化至pH≈14，得到沉淀物。将碱化的粗品过滤，将因此得到的滤液用稀释的AcOH（用水1:5稀释）酸化至pH≈7。在中和过程中，观察到新的沉淀物，然后过滤并在干燥器中干燥。得到5.488g(69%)的与目标化合物相一致的固体。

[0251] 实施例7：使用DCC制备通式(VII)/(VIIa)化合物5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-醇

[0252] 将DCC(8.122g，39.36mmol，1.1当量)的20mL二氯甲烷溶液，在0℃加入到如下悬浮液之中：通式(IV)化合物萘-2-基-盐酸肼(6.942g，35.67mmol)，化合物(IIa)2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸(6.575g，41.05mmol,1.15当量)，和三乙胺(5.4mL，39.24mmol，1.1当量)的40mL二氯甲烷悬浮液。60分钟后，反应被认为完成-3了。将固体过滤，然后将粗品用80mL的10 M HCl洗涤，然后用80mL水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，且过滤溶剂后蒸发至干燥，以得到通式(V)化合物2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-N'-(萘-2-基)乙酰肼。

[0253] 将干燥的粗品溶于200mL的MeOH中。将HCl的水溶液(4mL浓HCl溶于10mL水中)加入，且反应回流1小时，以水解缩酮基团，因此得到随后会进行环化的通式(VI)化合物N'-(萘-2-基)-3-氧代丁酰肼。使反应冷却至室温。然后将粗品在旋转蒸发仪中浓缩，以便尽可能多地减小MeOH的体积。该蒸发的粗品用4M NaOH(≈20mL)碱化至pH≈14，得到沉淀物。将碱化的粗品过滤，将因此得到的滤液用稀释的AcOH（用水1:5稀释）酸化至pH≈7。在中和过程中，观察到新的沉淀物，然后过滤并在干燥器中干燥。得到8.9g(>100%)的与目标化合物相一致的固体。

[0254] 洗涤：将固体粗品(8.9g)的悬浮液，在50mL的MeOH中，加热回流1小时。冷滤。将固体用20mL冷MeOH洗涤，生成5.321g(56%)目标化合物。

[0255] 实施例8：使用DCC制备通式(VII)/(VIIa)化合物5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-醇

[0256] 将 溶 于25mL二 氯 甲 烷 的DCC(5.906g，28.62mmol，1.1当 量 )和 化 合 物(IIa)2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸(4.317g，26.97mmol，1.05当量)的混合物，在0℃缓慢加入到如下悬浮液中：通式(IV)化合物萘-2-基-盐酸肼(4.999g，25.69mmol)，和三乙胺(3.7mL，26.97mmol，1.05当量)，溶于50mL二氯甲烷的悬浮液。60-3
分钟后，将固体过滤，然后将粗品用80mL的10 M HCl洗涤，然后用80mL水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，且过滤溶剂后蒸发至干燥，以得到通式(V)化合物2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-N'-(萘-2-基)乙酰肼。

[0257] 将干燥的粗品溶于130mL的MeOH中。将HCl的水溶液(3mL浓HCl溶于7mL水中)加入，且反应回流1小时，以水解缩酮基团，因此得到随后会进行环化的通式(VI)化合物N'-(萘-2-基)-3-氧代丁酰肼。使反应冷却至室温。

[0258] 然后将粗品在旋转蒸发仪中浓缩，以便尽可能多地减小MeOH的体积。该蒸发的粗品用2M NaOH(≈40mL)碱化至pH≈14，得到沉淀物。将碱化的粗品过滤，将因此得到的滤液用稀释的AcOH（用水1:5稀释）酸化至pH≈7。在中和过程中，观察到新的沉淀物，其然后过滤并在干燥器中干燥。得到了3.223g(56%)的与目标化合物相一致的固体。

[0259] 洗涤：将固体粗品(3.101g)的悬浮液，在30mL的MeOH中，加热回流1小时。冷滤。将固体用10mL冷MeOH洗涤，生成2.183g(38%)目标化合物。

[0260] 实施例9：使用DCC制备通式(VII)/(VIIa)化合物5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-醇

[0261] 将溶于20mL甲苯的DCC(5.861g，28.41mmol，1.1当量)溶液加入到如下浓悬浮液中：通式(IV)化合物萘-2-基盐酸肼(4.993g,25.69mmol)，化合物(IIa)2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸(4.588g，28.64mmol，1.10当量)，和三乙胺(3.7mL，26.97mmol，1.05当量)，溶于25mL甲苯的浓悬浮液。60分钟后，将固体过滤，然后将粗品用-3
80mL的10 M HCl洗涤，然后用80mL水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，且过滤溶剂后，蒸发至干，以得到通式(V)化合物2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-N'-(萘-2-基)乙酰肼。

[0262] 将干燥的粗品溶于130mL的MeOH中。将HCl的水溶液(3mL浓HCl溶于7mL水中)加入，且反应回流1小时，以水解缩酮基团，因此得到随后会进行环化的通式(VI)化合物N'-(萘-2-基)-3-氧代丁酰肼。使反应冷却至室温。然后将粗品在旋转蒸发仪中浓缩，以便尽可能多地减小MeOH的体积。该蒸发的粗品用2M NaOH(≈40mL)碱化至pH≈14，得到沉淀物。将碱化的粗品过滤，将且因此得到的滤液用稀释的AcOH（用水1:5稀释）酸化至pH≈7。在中和过程中，观察到新的沉淀物，然后过滤并在干燥器中干燥。得到了5.032g(87%)的与目标化合物相一致的固体。

[0263] 实施例10：使用DCC制备通式(VII)/(VIIa)化合物5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-醇

[0264] 将溶于20mL的THF的DCC(5.844g，28.32mmol，1.1当量)溶液，在0℃加入到如下悬浮液中：将通式(IV)化合物萘-2-基盐酸肼(5.004g,25.71mmol)，化合物(IIa)2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸(4.330g，27.03mmol，1.05当量)，和三乙胺(3.7mL，26.97mmol，1.05当量)溶于40mL的THF的悬浮液。100分钟后，将固体过滤，且蒸发溶剂至干燥，以得到通式(V)化合物2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-N'-(萘-2-基)乙酰肼。

[0265] 将干燥的粗品溶于130mL的MeOH中。将HCl的水溶液(3mL浓HCl溶于7mL水中)加入，且反应回流1小时，以水解缩酮基团，因此得到随后会进行环化的通式(VI)化合物N'-(萘-2-基)-3-氧代丁酰肼。使反应冷却至室温。然后将粗品在旋转蒸发仪中浓缩，以便尽可能多地减小MeOH的体积。该蒸发的粗品用2M NaOH(≈40mL)碱化至pH≈14，得到沉淀物。将碱化的粗品过滤，将因此得到的滤液用稀释的AcOH（用水1:5稀释）酸化至pH≈7。在中和过程中，观察到新的沉淀物，然后被过滤并在干燥器中干燥。得到了4.729g(82%)的与目标化合物相一致的固体。

[0266] 洗涤：将固体粗品(4.589g)的悬浮液，在10mL乙酸乙酯中，加热回流30分钟。冷滤。将固体用6mL冷乙酸乙酯洗涤，生成3.041g(53%)目标化合物。

[0267] 实施例11：使用DCC制备通式(VII)/(VIIa)化合物5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-醇

[0268] 将溶于20mL的AcOEt的DCC(5.823g，28.22mmol，1.1当量)溶液，加入到如下悬浮液中：将通式(IV)化合物萘-2-基-盐酸肼(4.988g，25.62mmol)，化合物(IIa)2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸(4.352g，27.17mmol，1.05当量)，和三乙胺(3.7mL，26.97mmol，1.05当量)溶于40mL的AcOEt的悬浮液。60分钟后，将固体过滤，然后将粗品-3
用60mL的10 M HCl洗涤，然后用60mL水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，且过滤溶剂后蒸发至干燥，以得到通式(V)化合物2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-N'-(萘-2-基)乙酰肼。

[0269] 将干燥的粗品溶于130mL的MeOH中。将HCl的水溶液(3mL浓HCl溶于7mL水中)加入，且反应回流1小时，以水解缩酮基团，因此得到随后会进行环化的通式(VI)化合物N'-(萘-2-基)-3-氧代丁酰肼。使反应冷却至室温。然后将粗品在旋转蒸发仪中浓缩，以便尽可能多地减小MeOH的体积。该蒸发的粗品用2M NaOH(≈40mL)碱化至pH≈14，得到沉淀物。将碱化的粗品过滤，将因此得到的滤液用稀释的AcOH（用水1:5稀释）酸化至pH≈7。在中和过程中，观察到新的沉淀物，然后过滤并在干燥器中干燥。得到了3.614g(62%)的与目标化合物相一致的固体。

[0270] 实施例12：使用DCC制备通式(VII)/(VIIa)化合物5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-醇

[0271] 将溶于20mL的CH3CN的DCC(5.842g，28.31mmol，1.1当量)溶液，在0℃加入到如下悬浮液中：通式(IV)化合物萘-2-基-盐酸肼(4.994g，25.65mmol)，化合物(IIa)2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸(4.354g，26.97mmol，1.05当量)，和三乙胺(3.7mL，26.97mmol，1.05当量)，溶于40mL的CH3CN的悬浮液。60分钟后，将固体过滤，且蒸发溶剂至干燥，以得到通式(V)化合物2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-N'-(萘-2-基)乙酰肼。

[0272] 将干燥的粗品溶于130mL的MeOH中。将HCl的水溶液(3mL浓HCl溶于7mL水中)加入，且反应回流1小时，以水解缩酮基团，因此得到随后会进行环化的通式(VI)化合物N'-(萘-2-基)-3-氧代丁酰肼。使反应冷却至室温。然后将粗品在旋转蒸发仪中浓缩，以便尽可能多地减小MeOH的体积。该蒸发的粗品用2M NaOH(≈40mL)碱化至pH≈14，得到沉淀物。将碱化的粗品过滤，将因此得到的滤液用稀释的AcOH（用水1:5稀释）酸化至pH≈7。在中和过程中，观察到新的沉淀物，然后过滤并在干燥器中干燥。得到了3.791g(66%)的与目标化合物相一致的固体。

[0273] 实施例13：使用DCC制备通式(VII)/(VIIa)化合物5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-醇

[0274] 将溶于20mL异丙醇的DCC(5.542g，26.86mmol，1.1当量)溶液，在0℃加入到如下悬浮液中：将通式(IV)化合物萘-2-基-盐酸肼(4.720g，24.25mmol)，化合物(IIa)2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸(4.095g，25.57mmol，1.05当量)，和三乙胺(3.5mL，25.46mmol，1.05当量)，溶于40mL的CH3CN的悬浮液。60分钟后，将固体过滤，且蒸发溶剂至干燥，以得到通式(V)化合物2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-N'-(萘-2-基)乙酰肼。

[0275] 将干燥的粗品溶于130mL的MeOH中。将HCl的水溶液(3mL浓HCl溶于7mL水中)加入，且反应回流1小时，以水解缩酮基团，因此得到随后会进行环化的通式(VI)化合物N'-(萘-2-基)-3-氧代丁酰肼。使反应冷却至室温。然后将粗品在旋转蒸发仪中浓缩，以便尽可能多地减小MeOH的体积。该蒸发的粗品用2M NaOH(≈40mL)碱化至pH≈14，得到沉淀物。将碱化的粗品过滤，将因此得到的滤液用稀释的AcOH（用水1:5稀释）酸化至pH≈7。在中和过程中，观察到新的沉淀物，然后被过滤并在干燥器中干燥。得到了2.587g(48%)的与目标化合物相一致的固体。

[0276] 实施例14：使用DCC制备通式(VII)/(VIIa)化合物5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-醇

[0277] 在化合物(IIa)2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸(8.68kg，54.2mol)的二氯甲烷(35L)溶液中，加入三乙胺(5.7kg，56.6mol)，通式(IV)化合物萘-2-基-盐酸肼(10.5kg，53.9mol)，和二环己基碳二亚胺(11.3kg，55.0mol)的二氯甲烷(13L)溶液。回流直至合适的反应控制，在室温冷却，且将悬浮液固体过滤，并用二氯甲烷(10.5L)洗涤。将二氯甲烷蒸馏，将得到的通式(V)化合物2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-N'-(萘-2-基)乙酰肼溶于甲醇(157L)，且加入35%HCl(6.3L)与水(19L)。将混合物回流1小时，以水解缩酮基团，因此得到随后会进行环化的通式(VI)化合物N'-(萘-2-基)-3-氧代丁酰肼。将甲醇蒸馏，将水加入(42L)，且溶液在碱性pH下用二氯甲烷洗涤。将有机层去除，且含水层的pH调整至6。将沉淀的固体离心，用水(15L)洗涤，并悬浮于乙酸乙酯(37L)中。离心，用乙酸乙酯(5L)洗涤，并在50℃真空干燥。得到了
8.7kg的5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-醇(产率72%)。没有检测到同分异构体。

[0278] 实 施 例 15：使 用 DCC和 HOBt 制 备 通 式 (VII)/(VIIa) 化 合 物 5- 甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-醇

[0279] 将溶于20mL甲苯的DCC(5.853g，28.37mmol，1.1当量)溶液，在0℃加入到如下悬浮液中：将通式(IV)化合物萘-2-基-盐酸肼(4.999g，25.69mmol)，化合物(IIa)2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸(4.351g，27.16mmol，1.05当量)，三乙胺(3.7mL，26.97mmol，1.05当量)，和1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)(201mg，1.31mmol)溶于40mL甲苯的悬浮液。反应在0℃保持1小时。60分钟后，将固体过滤，且然后将粗品用-360mL的10 M HCl洗涤，然后用60mL水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，且最后蒸发溶剂至干燥，以得到通式(V)化合物2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-N'-(萘-2-基)乙酰肼。

[0280] 将干燥的粗品溶于130mL的MeOH中。将HCl水溶液(3mL浓HCl溶于7mL水中)加入，且反应回流1小时，以水解缩酮基团，因此得到随后会进行环化的通式(VI)化合物N'-(萘-2-基)-3-氧代丁酰肼。使反应冷却至室温。然后将粗品在旋转蒸发仪中浓缩，以便尽可能多地减小MeOH的体积。该蒸发的粗品用2M NaOH(≈40mL)碱化至pH≈14，得到沉淀物。将碱化的粗品过滤，将且因此得到的滤液用稀释的AcOH（用水1:5稀释）酸化至pH≈7。在中和过程中，观察到新的沉淀物，然后被过滤并在干燥器中干燥。得到了4.086g(71%)的与目标化合物相一致的固体。得到的[5-甲基-1-(萘-2-yl)-1H-吡唑-3-醇]:[3-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-5-醇]的同分异构比例是99.5:0.5。

[0281] 实 施 例 16：使 用 DCC和 HOBt 制 备 通 式 (VII)/(VIIa) 化 合 物 5- 甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-醇

[0282] 将溶于20mL甲苯的DCC(5.830g，28.26mmol，1.1当量)溶液，在0℃加入到如下悬浮液中：将通式(IV)化合物萘-2-基-盐酸肼(5.012g，25.75mmol)，化合物(IIa)2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸(4.329g，27.03mmol，1.05当量)，三乙胺(3.7mL，26.97mmol，1.05当量)，和HOBt(201mg，1.31mmol)，溶于40mL甲苯的悬浮液。反应在0℃保持2小时。60分钟后，将固体过滤，且滤液被蒸发至干燥，以得到通式(V)化合物2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-N'-(萘-2-基)乙酰肼。

[0283] 将干燥的粗品溶于130mL的MeOH中。将HCl水溶液(3mL浓HCl溶于7mL水中)加入，且反应回流1小时，以水解缩酮基团，因此得到随后会进行环化的通式(VI)化合物N'-(萘-2-基)-3-氧代丁酰肼。使反应冷却至室温。然后将粗品在旋转蒸发仪中浓缩，以便尽可能多地减小MeOH的体积。该蒸发的粗品用2M NaOH(≈40mL)碱化至pH≈14，得到沉淀物。将碱化的粗品过滤，且将因此得到的滤液用稀释的AcOH（用水1:5稀释）酸化至pH≈7。在中和过程中，观察到新的沉淀物，然后过滤并在干燥器中干燥。得到了4.495(78%)的与目标化合物相一致的固体。得到的[5-甲基-1-(萘-2-yl)-1H-吡唑-3-醇]:[3-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-5-醇]的同分异构比例是99.5:0.5。

[0284] 实 施 例 17：使 用 DCC和 HOBt 制 备 通 式 (VII)/(VIIa) 化 合 物 5- 甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-醇

[0285] 将溶于60mL甲苯的DCC(17.526g，84.94mmol，1.1当量)溶液，在0℃加入到如下悬浮液中：将通式(IV)化合物萘-2-基-盐酸肼(14.991g，77.01mmol)，化合物(IIa)2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸(13.016g，81.26mmol，1.05当量)，三乙胺(11.2mL，80.91mmol，1.05当量)，和HOBt(593mg，3.87mmol)，溶于120mL甲苯的悬浮-3液。反应在0℃保持1小时15分钟。60分钟后，将固体过滤，且然后将粗品用180mL的10 M HCl和180mL水洗涤。最后蒸发有机层的溶剂至干燥，以得到通式(V)化合物2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-N'-(萘-2-基)乙酰肼。

[0286] 将干燥的粗品溶于250mL的MeOH中。将HCl水溶液(9mL浓HCl溶于21mL水中)加入，且反应回流1小时，以水解缩酮基团，因此得到随后会进行环化的通式(VI)化合物N'-(萘-2-基)-3-氧代丁酰肼。使反应冷却至室温。然后将粗品在旋转蒸发仪中浓缩，以便尽可能多地减小MeOH的体积。该蒸发的粗品用2M NaOH(≈40mL)碱化至pH≈14，得到沉淀物。将碱化的粗品过滤，且将因此得到的滤液用稀释的AcOH（用水1:5稀释）酸化至pH≈7。在中和过程中，观察到新的沉淀物被，然后被过滤并在干燥器中干燥。得到了14.020g(81%)的与目标化合物相一致的固体。得到的[5-甲基-1-(萘-2-yl)-1H-吡唑-3-醇]:[3-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-5-醇]的同分异构比例是99.5:0.5。

[0287] 实 施 例 18：使 用 DCC和 HOBt 制 备 通 式 (VII)/(VIIa) 化 合 物 5- 甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-醇

[0288] 将溶于20mL的CH2Cl2的DCC(5.859g，28.40mmol，1.1当量)溶液，在0℃加入到如下悬浮液中：将通式(IV)化合物萘-2-基-盐酸肼(5.007g，25.72mmol)，化合物(IIa)2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸(4.331g，27.04mmol，1.05当量)，三乙胺(3.7mL，26.97mmol，1.05当量)，和HOBt(199mg，1.30mmol)，溶于40mL的CH2Cl2的悬-3浮液。反应在0℃保持1小时。60分钟后，将固体过滤，然后将滤液用60mL的10 M HCl和60mL水洗涤，且将有机层用MgSO4干燥。最后蒸发溶剂至干燥，以得到通式(V)化合物
2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-N'-(萘-2-基)乙酰肼。

[0289] 将干燥的粗品溶于130mL的MeOH中。将HCl水溶液(3mL浓HCl溶于7mL水中)加入，且反应回流1小时，以水解缩酮基团，因此得到随后会进行环化的通式(VI)化合物N'-(萘-2-基)-3-氧代丁酰肼。使反应冷却至室温。然后将粗品在旋转蒸发仪中浓缩，以便尽可能多地减小MeOH的体积。该蒸发的粗品用2M NaOH(≈40mL)碱化至pH≈14，得到沉淀物。将碱化的粗品过滤，且将因此得到的滤液用稀释的AcOH（用水1:5稀释）酸化至pH≈7。在中和过程中，观察到新的沉淀物，然后过滤并在干燥器中干燥。得到了5.136g(89%)的与目标化合物相一致的固体。得到的[5-甲基-1-(萘-2-yl)-1H-吡唑-3-醇]:[3-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-5-醇]的同分异构比例是99.5:0.5。

[0290] 实 施 例 19：使 用 DCC和 HOBt 制 备 通 式 (VII)/(VIIa) 化 合 物 5- 甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-醇

[0291] 将溶于20mL的MeOH的DCC(5.830g，28.26mmol，1.1当量)溶液，在0℃加入到如下悬浮液中：将通式(IV)化合物萘-2-基-盐酸肼(5.006g，25.72mmol)，化合物(IIa)2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸(4.337g，27.08mmol，1.05当量)，三乙胺(3.7mL，26.97mmol，1.05当量)，和HOBt(197mg，1.28mmol)，溶于40mL的MeOH的悬浮液。反应在0℃保持1小时。60分钟后，将固体过滤，且蒸发溶剂至干燥，以得到通式(V)化合物2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-N'-(萘-2-基)乙酰肼。

[0292] 将干燥的粗品溶于130mL的MeOH中。将HCl水溶液(3mL浓HCl溶于7mL水中)加入，且反应回流1小时，以水解缩酮基团，因此得到随后会进行环化的通式(VI)化合物N'-(萘-2-基)-3-氧代丁酰肼。使反应冷却至室温。然后将粗品在旋转蒸发仪中浓缩，以便尽可能多地减小MeOH的体积。该蒸发的粗品用2M NaOH(≈40mL)碱化至pH≈14，得到沉淀物。将碱化的粗品过滤，且将因此得到的滤液用稀释的AcOH（用水1:5稀释）酸化至pH≈7。在中和过程中，观察到新的沉淀物，然后过滤并在干燥器中干燥。得到了2.248g(39%)的与目标化合物相一致的固体。得到的[5-甲基-1-(萘-2-yl)-1H-吡唑-3-醇]:[3-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-5-醇]的同分异构比例是99.5:0.5。

[0293] 实施例20：使用EDC制备通式(VII)/(VIIa)化合物5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-醇

[0294] 将溶于14mL无水二氯甲烷的N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC，1.439g，7.51mmol)溶液加入到如下悬浮液中：将通式(IV)化合物萘-2-基-盐酸肼(1.357g，6.99mmol)，化合物(IIa)2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸(1.179g，7.36mmol)，和三乙胺(1020μL，7.36mmol)，溶于6mL无水二氯甲烷的悬浮液。
-3
15分钟后，将溶液用40mL的10 M HCl洗涤，然后用40mL水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，且过滤溶剂后，蒸发至干燥，以得到通式(V)化合物2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-N'-(萘-2-基)乙酰肼。

[0295] 将1燥的粗品溶于100mL的MeOH中。将HCl的水溶液(2mL浓HCl溶于5mL水中)加入，且反应回流1小时，以水解缩酮基团，因此得到随后会进行环化的通式(VI)化合物N'-(萘-2-基)-3-氧代丁酰肼。使反应冷却至室温。然后将粗品在旋转蒸发仪中浓缩，以便尽可能多地减小MeOH的体积(至≈10-15ml)。该蒸发的粗品用2M NaOH(≈40mL)碱化至pH≈14，得到沉淀物。将碱化的粗品过滤，将固体丢弃，且将因此得到的滤液用稀释的AcOH（用水1:5稀释）酸化至pH≈7。在中和过程中，观察到新的沉淀物，然后被过滤并在干燥器中干燥。得到了1.301g(83%)的与目标化合物相一致的固体。得到的[5-甲基-1-(萘-2-yl)-1H-吡唑-3-醇]:[3-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-5-醇]的同分异构比例是99.5:0.5。

[0296] 实施例21：使用EDC制备通式(VII)/(VIIa)化合物5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-醇

[0297] 将溶于15mL二氯甲烷的EDC(5.041g，26.30mmol，1.16当量)溶液，在0℃加入到如下悬浮液中：将通式(IV)化合物萘-2-基-盐酸肼(4.414g，22.68mmol，1当量)，化合物(IIa)2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸(4.030g，25.16mmol，1.1当量)，和三乙胺(3.5mL，24.95mmol，1.1当量)，溶于35mL无水二氯甲烷的悬浮液。15分-3钟后，将反应混合物用80mL的10 M HCl洗涤，然后用80mL水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，且过滤溶剂后，蒸发至干燥，以得到通式(V)化合物2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-N'-(萘-2-基)乙酰肼。

[0298] 将干燥的粗品溶于130mL的MeOH中。将HCl水溶液(3mL浓HCl溶于7mL水中)加入，且反应回流1小时，以水解缩酮基团，因此得到随后会进行环化的通式(VI)化合物N'-(萘-2-基)-3-氧代丁酰肼。使反应冷却至室温。然后将粗品在旋转蒸发仪中浓缩，以便尽可能多地减小MeOH的体积(至≈10-15ml)。该蒸发的粗品用4M NaOH碱化至pH≈14，得到沉淀物。将碱化的粗品过滤，将固体丢弃，且将因此得到的滤液用稀释的AcOH（用水1:5稀释）酸化至pH≈7。在中和过程中，观察到新的沉淀物被，然后被过滤并在干燥器中干燥。得到了4.613g(91%)的与目标化合物相一致的固体。得到的[5-甲基-1-(萘-2-yl)-1H-吡唑-3-醇]:[3-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-5-醇]的同分异构比例是99.5:0.5。

[0299] ●通式(VII)/(VIIa)化合物5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-醇经过步骤a2)的合成

[0300] 下列反应方案显示实施例22-23中发生的化学转化。

[0301]

[0302] 实施例22：经过通式(III)的混合酸酐制备通式(VII)/(VIIa)化合物5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-醇

[0303] 在溶于50mL的CH2Cl2的化合物(IIa)2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸(4.320g，26.97mmol)的溶液中，将氯甲酸乙酯(2.5mL，25.75mmol)在0℃加入。保持温度在0℃，将无水Et3N(3.9mL，28.26mmol)缓慢加入，以得到通式(III)化合物2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸乙基碳酸酸酐。搅拌20分钟后，将如下悬浮液在室温加入到混合酸酐中：通式(IV)化合物萘-2-基-盐酸肼(5.007g，25.69mmol)和Et3N(3.9mL，28.26mmol)，溶于35mL无水CH2Cl2中的悬浮液。3小时后，蒸发溶剂，以得到通式(V)化合物2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-N'-(萘-2-基)乙酰肼。

[0304] 将干燥的粗品溶于130mL的MeOH中。将HCl水溶液(3mL浓HCl溶于7mL水中)加入，且反应回流1小时，以水解缩酮基团，因此得到随后会进行环化的通式(VI)化合物N'-(萘-2-基)-3-氧代丁酰肼。使反应冷却至室温。然后将粗品在旋转蒸发仪中浓缩，以便尽可能多地减小MeOH的体积。该蒸发的粗品用2M NaOH(≈40mL)碱化至pH≈14，得到沉淀物。将碱化的粗品过滤，将固体丢弃，且将因此得到的滤液用稀释的AcOH（用水1:5稀释）酸化至pH≈7。在中和过程中，观察到新的沉淀物，然后被过滤并在干燥器1
中干燥。得到5.612g(97%)的根据 H NMR与目标化合物相一致的固体。得到的[5-甲基-1-(萘-2-yl)-1H-吡唑-3-醇]:[3-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-5-醇]的同分异构比例是98:2。

[0305] 实施例23：经过通式(III)的混合酸酐制备通式(VII)/(VIIa)化合物5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-醇

[0306] 在溶于二氯甲烷(27.5L)的化合物(IIa)2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸(3.06kg，19.1mol)溶液中，将三乙胺(4.1kg,40.1mol)和氯甲酸乙酯(2.0kg,18.7mol)在约0-5℃加入，以得到通式(III)化合物2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸乙基碳酸酸酐。将通式(IV)化合物萘-2-基-盐酸肼(3.69kg，20.0mol)加入，并在室温下搅拌直至适当的反应控制。将二氯甲烷蒸馏，且将得到的通式(V)化合物2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-N'-(萘-2-基)乙酰肼溶于甲醇(44L)，且将
35%HCl(2.2L)和水(6.5L)加入。将混合物回流1小时，以水解缩酮基团，因此得到随后会进行环化的通式(VI)化合物N'-(萘-2-基)-3-氧代丁酰肼。将甲醇蒸馏，将水加入(15L)，且将溶液用二氯甲烷在碱性pH洗涤。将有机层去除，且将含水层的pH调整至6。将沉淀的固体离心，用水(7.5L)洗涤并在50℃真空干燥。得到3.7kg的5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-醇(产率86%)。

[0307] 下列反应方案显示实施例24-25中发生的化学转化。

[0308]

[0309] 实施例24：经过通式(III)的酰基氯制备通式(VII)/(VIIa)化合物5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-醇

[0310] 将适量化合物(IIa)2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸(1.043g，6.51mmol)溶于20ml甲苯。在搅拌下，将亚硫酰氯(550μL，7.49mmol，1.15当量)加入，且溶液在80℃加热2小时15分钟。这段时间之后，使溶液冷却至室温，且通过蒸馏减少一半体积的甲苯，因此得到通式(III)化合物2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酰氯的溶液。

[0311] 该酰基氯的甲苯溶液，通过套管进入冰浴中的如下溶液中：通式(IV)化合物萘-2-基肼(游离碱，1.072g，6.84mmol)和Et3N(1350μL，9.76mmol)，溶于10mL二氯甲烷的溶液。一旦酰基氯被加入，将冷却浴去除，且混合物在室温搅拌45分钟。这段时间之后，将反应混合物浓缩至干燥，以得到通式(V)化合物2-(2,4-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-N'-(萘-2-基)乙酰肼。

[0312] 将干燥的粗品溶于100mL的MeOH中。将HCl水溶液(2mL浓HCl溶于5mL水中)加入，以水解缩酮基团，因此得到随后会进行环化的通式(VI)化合物N'-(萘-2-基)-3-氧代丁酰肼。反应回流1小时，且冷却至室温。然后将粗品在旋转蒸发仪中浓缩，以便尽可能多地减小MeOH的体积(至≈10-15mL)。该蒸发的粗品用2M NaOH碱化至pH≈14，得到沉淀物。将碱化的粗品过滤，且将因此得到的滤液用稀释的AcOH（用水1:5稀释）酸化至pH≈7。在中和过程中，观察到新的沉淀物，然后被过滤并在干燥器中干燥。得到1.126g(77%)的与目标化合物相一致的固体。得到的[5-甲基-1-(萘-2-yl)-1H-吡唑-3-醇]:[3-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-5-醇]的同分异构比例是97:3。

[0313] 实施例25：经过通式(III)的酰基氯制备通式(VII)/(VIIa)化合物5-甲