一种青霉烷亚砜酸二苯甲酯的制备方法

摘要

本发明提供了一种青霉烷亚砜酸二苯甲酯的制备方法，它包括以下步骤：由6-氨基青霉烷酸反应得到青霉烷酸(ⅲ)的溶液；再加入催化剂乙酰丙酮酸钼，控温滴加双氧水，反应结束后，离心得青霉烷亚砜酸；在反应制得青霉烷亚砜酸二苯甲酯。本发明所提供的方法的优点在于：1、简化合成步骤，不采取溴化与还原脱溴过程。2、反应周期短，只采取三个反应步骤，大大缩短了生产周期。3、反应选择性好，收率高，得到青霉烷亚砜酸二苯甲酯三步总收率在72％以上。4、反应条件温和，无需高危氢化反应。5、产物与中间体分离操作简单，合成青霉烷亚砜酸二苯甲酯路线中两个中间体无需精制，直接可参与合成所需化合物；最终产物可直接进行过滤分离。

权利要求

1.一种青霉烷亚砜酸二苯甲酯的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：

1）、将6-氨基青霉烷酸溶于水、酒精和硫酸中，6-氨基青霉烷酸与硫酸的摩尔比为

1:1～1:5；将亚硝酸钠溶于水中，降温到-20~10℃，同时滴加亚硝酸钠溶液和硫酸溶液，控制温度-20~10℃，滴加的硫酸质量分数范围为10～60%,滴加结束，再滴加次磷酸水溶液，

6-氨基青霉烷酸与次磷酸的摩尔比为1:0.5～1:5.0，温度为-20℃～10℃，保温为1～

10h，保温结束，用有机溶剂萃取得到青霉烷酸的溶液；

2）、再加入催化剂乙酰丙酮酸钼，控温滴加双氧水，滴加双氧水的质量分数为10%~50% ，滴加双氧水时控制的温度范围为-15~10℃，反应结束后，离心得青霉烷亚砜酸；

3）、投入丙酮和二氯甲烷，再投入青霉烷亚砜酸搅拌溶解，控制温度，投入二苯甲酮腙和碘化钾，控制温度滴加过氧乙酸，滴加过氧乙酸的温度为-20-0℃，滴加结束，保温1~5h，洗涤有机相，再结晶，离心分离得到青霉烷亚砜酸二苯甲酯。

2.按照权利要求1所述的青霉烷亚砜酸二苯甲酯的制备方法，其特征在于萃取溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯和氯仿。

3.按照权利要求1所述的青霉烷亚砜酸二苯甲酯的制备方法，其特征在于6-氨基青霉烷酸与双氧水的摩尔比为1:0.95～1:5.0。

说明书

一种青霉烷亚砜酸二苯甲酯的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及他唑巴坦原料药中间体青霉烷亚砜酸二苯甲酯的制备方法。

背景技术

[0002] 青霉烷亚砜酸二苯甲酯的结构式为

[0003]

[0004] 青霉烷亚砜酸二苯甲酯

[0005] 青霉烷亚砜酸二苯甲酯是扩环获得碳孢烯和氧头孢烯类头孢菌素——核必需的关键中间体，同时也是新型β内酰胺酶抑制剂他唑巴坦(tazobactam)的重要中间体，他唑巴坦是一种广谱高效的β-内酰胺酶抑制剂，由日本大鹏药品公司开发，因其优异的应用性能，毒副作用小，抑酶活性强及稳定性高等特性，在第三十届国际化疗会议上被评为最有前途的β-内酰胺酶抑制剂。

[0006] 根据文献报道，青霉烷亚砜酸二苯甲酯合成路线大致有以下四种：

[0007] 1.J Med Chem1987301469-1474US4496484、US4507239和EP1686131，报道合成路线如下式

[0008]

[0009] 2.synthesis2005(3)442-446所发表的路线：

[0010]

[0011] 3.Synthesis,1986年第4期第292-296和721-287页，报道合成路线如下式[0012]

[0013] 4.中国专利CN101935234A报道的合成路线如下式

[0014]

[0015] 以上路线制备青霉烷亚砜酸二苯甲酯的过程中，都涉及到溴化氧化剂与还原剂脱溴过程，其中在溴化时需使用溴元素，从直接增加生产成本；在还原脱溴过程中，需要用到还原剂与高压条件，对合成操作要求过高；在生产周期方面，合成路线繁琐，以致大大增加了生产周期；在反应选择性方面，上述合成路线反应选择性差，直接造成最终产品收率过低；在物料后处理方面，上述合成路线中中间体与产物分离操作复杂且需要精制。上述技术中存在明显的合成路线复杂问题，同时在使用溴素时会制备工艺成本投入过多，同时存在繁琐步骤以致制备工艺复杂，从而导致制备工艺周期长、收率低、原料成本高。

发明内容

[0016] 为克服以上诸如工艺路线复杂、操作繁琐、产物品质差、收率低、合成周期长，需加昂贵催化剂以及高危操作等缺陷，本发明提供了一种青霉烷亚砜酸二苯甲酯的制备方法，其合成路线如下：

[0017]

[0018] 包括以下步骤：

[0019] （1）向反应釜中抽入溶剂，加入6-氨基青霉烷酸(ⅱ)，控温搅拌溶解，控温同时滴加硫酸与亚硝酸钠，再滴加次磷酸，用有机溶剂萃取得青霉烷酸(ⅲ)的溶液，纯度≥90％。

[0020] （2）向步骤（1）中青霉烷酸(ⅲ)溶液中加入催化剂乙酰丙酮酸钼，在控温滴加双氧水，再保温数小时，分离得到青霉烷亚砜酸（ⅳ），收率≥90％，纯度≥95％。

[0021] （3）向反应釜中抽入溶剂，加入青霉烷亚砜酸与二苯甲酮腙，控温搅拌溶解，加入碘化钾，控温滴加过氧乙酸，反应结束后，洗涤有机相，结晶，离心烘干得青霉烷亚砜酸二苯甲酯，收率≥90％，纯度≥98％。

[0022] 进一步地，滴加的硫酸质量分数范围为10～60％。

[0023] 进一步地，6-氨基青霉烷酸与硫酸的摩尔比为1∶1～1∶5。

[0024] 进一步地，6-氨基青霉烷酸与次磷酸的摩尔比为1∶0.5～1∶5.0。

[0025] 进一步地，滴加次磷酸水溶液的温度为-20℃～10℃，反应时间为1～10h。

[0026] 进一步地，萃取溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯和氯仿。

[0027] 滴加双氧水的质量分数为10％～50％。

[0028] 进一步地，6-氨基青霉烷酸与双氧水的摩尔比为1∶0.95～1∶5.0。

[0029] 进一步地，滴加双氧水时控制的温度范围为-15～10℃。

[0030] 进一步地，青霉烷亚砜酸（iv）结晶温度为-20～15℃。

[0031] 本发明所提供的方法的优点在于：

[0032] 1、简化合成步骤，不采取溴化与还原脱溴过程。

[0033] 2、反应周期短，只采取三个反应步骤，大大缩短了生产周期

[0034] 3、反应选择性好，收率高，得到青霉烷亚砜酸二苯甲酯三步总收率在72％以上。

[0035] 4、反应条件温和，无需高危氢化反应。

[0036] 5、产物与中间体分离操作简单，合成青霉烷亚砜酸二苯甲酯路线中两个中间体无需精制，直接可参与合成所需化合物；最终产物可直接进行过滤分离。

附图说明

[0037] 图1为本发明实例2中的青霉烷亚砜酸二苯甲酯的高效液相纯度图谱，跟 中国药品生物制品检定所的标准品对照后含量为99.67％。

具体实施方式

[0038] 实例1：青霉烷亚砜酸（ⅳ）的制备

[0039] 向500L反应釜中依次抽入36％硫酸（80kg）、60L乙醇，投入45kg6-氨基青霉烷酸(ⅱ)。控温-20℃～10℃同时滴加37％硫酸（100kg）与37％亚硝酸钠水溶液（60kg），然后控温-20℃～10℃℃滴加50％次磷酸水溶液（28kg），保温1～10h，用二氯甲烷萃取得到青霉烷酸(ⅲ)的二氯甲烷溶液，纯度≥90％。向反应釜加入催化剂乙酰丙酮酸钼，再控温-15～10℃滴加50％双氧水（45kg），滴加结束，保温0.5～5h，离心得到青霉烷亚砜酸（iv）（38.1kg），收率≥90％，纯度≥95％。

[0040] 实例2：青霉烷亚砜酸二苯甲酯（i）的制备

[0041] 向500L反应釜抽入丙酮（36kg）与二氯甲烷（265kg），投入青霉烷亚砜酸（ⅳ）（30kg），控温小于0℃投入二苯甲酮腙（39kg）与抽入1％KI水溶液（11kg）。控温-20-0℃滴加过氧乙酸（75kg），保温1～5h，用100ml盐水和100ml碳酸氢钠溶液洗涤有机相，再减压蒸干，加入甲苯（50kg），控温-20～15℃搅拌3h后，离心烘干得青霉烷亚砜酸二苯甲酯（48kg），收率≥72％，含量≥98％。纯度图谱参见图1，跟企业检定的标准品对照后含量为99.67％。

[0042]

[0043]

[0044] 实例3：青霉烷亚砜酸（ⅳ）的制备

[0045] 向500L反应釜中依次抽入20％硫酸（144kg）、60L乙醇，投入45kg6-氨基青霉烷酸(ⅱ)。控温-20℃～10℃同时滴加15％硫酸（98kg）与35％亚硝酸钠水溶液（45kg），然后控温-20℃～10℃℃滴加40％次磷酸水溶液（38kg），保温1～10h，用二氯甲烷萃取得到青霉烷酸(ⅲ)二氯甲烷溶液，纯度≥90％。向反应釜加入催化剂乙酰丙酮酸钼，再控温-15～10℃滴加50％双氧水（45kg），滴加结束，保温0.5～5h，离心得到青霉烷亚砜酸（ⅳ）（37.8kg），收率≥90％，纯度≥95％。

[0046] 实例4：青霉烷亚砜酸二苯甲酯（i）的制备

[0047] 向500L反应釜抽入丙酮（36kg）与二氯甲烷（265kg），投入青霉烷亚砜酸（ⅳ）（30kg），控温小于0℃投入二苯甲酮腙（39kg）与抽入1％KI水溶液（9kg）。控温-20-0℃滴加过氧乙酸（68kg），保温1～5h，用80L盐水和80L碳酸氢钠溶液洗涤有机相，再减压蒸干，加入甲苯（50kg），控温-20～15℃搅拌3h后，离心烘干得青霉烷亚砜酸二苯甲酯（48.5kg），收率≥72％，纯度≥98％。以下为对制得的产物的检测结果：

[0048]

[0049]