本发明涉及一种生产盐酸决奈达隆的方法，用于解决目前的盐酸决奈达隆生产工艺能耗高，安全性差的技术问题。本发明通过在乙酸乙酯中用盐酸的乙醇溶液处理决奈达隆，得到盐酸决奈达隆。本发明的有益效果是，由于盐酸乙醇溶液的使用，保证了较低的生产成本、较高的工业安全性，使反应在温和条件下进行，获得高收率高质量的盐酸决奈达隆。
1.一种生产盐酸决奈达隆的方法，该方法为：20℃搅拌下，将9.5kg决奈达隆溶于28L乙酸乙酯中，搅拌30min到溶解，过滤，向滤液中滴加3.1kg 33%盐酸乙醇溶液，其中乙醇体积2.5L，HCl 1.6当量，搅拌1h后析出固体，过滤，滤饼用丙酮重结晶，抽滤，用丙酮洗滤饼，对得到的产品真空干燥，粉碎得白色固体粉末9.05kg。
2. 一种生产盐酸决奈达隆的方法，该方法为：20℃搅拌下，将9.5kg决奈达隆溶于28L乙酸乙酯中，搅拌30min到溶解，过滤，向滤液中滴加3.1kg 33%盐酸乙醇溶液，其中乙醇体积2.5L，HCl 1.6当量，搅拌1h后析出固体，过滤，用丙酮洗滤饼，对得到的产品真空干燥，粉碎得白色固体粉末9.4kg。
3. 一种生产盐酸决奈达隆的方法，该方法为：25℃搅拌下，将9.5kg决奈达隆溶于28L乙酸乙酯中，搅拌30min到溶解，过滤，向滤液中滴加6.4kg 20%盐酸乙醇溶液，其中乙醇体积6.3L，HCl 2当量，搅拌1h后析出固体，过滤，滤饼用丙酮重结晶，抽滤，用丙酮洗滤饼，对得到的产品真空干燥，粉碎得白色固体粉末8.69kg。
4. 一种生产盐酸决奈达隆的方法，该方法为：25℃搅拌下，将9.5kg决奈达隆溶于28L乙酸乙酯中，搅拌30min到溶解，过滤，向滤液中滴加4.6kg 25%盐酸乙醇溶液，其中乙醇体积4.2L，HCl 1.8当量，搅拌1.5h后析出固体，过滤，滤饼用丙酮重结晶，抽滤，用丙酮洗滤饼，对得到的产品真空干燥，粉碎得白色固体粉末8.82kg。
5. 一种生产盐酸决奈达隆的方法，该方法为：27℃搅拌下，将9.5kg决奈达隆溶于28L乙酸乙酯中，搅拌30min到溶解，过滤，向滤液中滴加2.6kg 30%盐酸乙醇溶液，其中乙醇体积2.2L，HCl 1.2当量，搅拌0.5h后析出固体，过滤，滤饼用丙酮重结晶，抽滤，用丙酮洗滤饼，对得到的产品真空干燥，粉碎得白色固体粉末8.99kg。
6. 一种生产盐酸决奈达隆的方法，该方法为：30℃搅拌下，将9.5kg决奈达隆溶于28L乙酸乙酯中，搅拌30min到溶解，过滤，向滤液中滴加2.9kg 38%盐酸乙醇溶液，其中乙醇体积2.2L，HCl 1.7当量，搅拌1.25h后析出固体，过滤，滤饼用丙酮重结晶，抽滤，用丙酮洗滤饼，对得到的产品真空干燥，粉碎得白色固体粉末9.14kg。
7. 一种生产盐酸决奈达隆的方法，该方法为：22℃搅拌下，将9.5kg决奈达隆溶于28L乙酸乙酯中，搅拌30min到溶解，过滤，向滤液中滴加1.6kg 40%盐酸乙醇溶液，其中乙醇体积1.2L，HCl 1当量，搅拌0.75h后析出固体，过滤，滤饼用丙酮重结晶，抽滤，用丙酮洗滤饼，对得到的产品真空干燥，粉碎得白色固体粉末9.04kg。
8. 一种生产盐酸决奈达隆的方法，该方法为：25℃搅拌下，将9.5kg决奈达隆溶于28L乙酸乙酯中，搅拌30min到溶解，过滤，向滤液中滴加2.4kg 35%盐酸乙醇溶液，其中乙醇体积2.4L，HCl 1.3当量，搅拌1h后析出固体，过滤，滤饼用丙酮重结晶，抽滤，用丙酮洗滤饼，对得到的产品真空干燥，粉碎得白色固体粉末9.19kg。
生产盐酸决奈达隆的方法
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，特别的涉及生产盐酸决奈达隆的方法。
背景技术
[0002] 盐酸决奈达隆，化学名为N-[2-正丁基-3-[4-[3-(二正丁胺基)丙氧基]苯氧基]-5-苯并呋喃基]甲磺酰胺盐酸盐，是法国赛诺菲一安万特公司开发的抗心律失常的新药。经临床试验证明盐酸决奈达隆能够显示出显著降低房颤/心房扑动患者的发病率和死亡率。盐酸决奈达隆于2009年7月1日获得FDA批准在美国上市，是治疗心律失常非常有潜力的药物，其结构式如下式（2）所示：
[0003] 。
[0004] 盐酸决奈达隆由决奈达隆游离碱与HCl反应生成，关于盐酸决奈达隆的制备方法，现有技术中公开情况如下：
[0005] 2001年12月10日，赛诺菲-安万特申请了中国专利CN01820378.7，该专利公开了制备盐酸决奈达隆的方法，将决奈达隆溶于无水乙酸乙酯中，滴加盐酸/乙醚溶液。该专利公开的方法中用到了无水乙酸乙酯和乙醚溶液，因此需要对工业乙酸乙酯进行无水处理，而乙酸乙酯与水存在共沸点，普通精馏无法分离，得使用精馏加倾析器的双塔流程来进行分离，大大增加了工业生产的难度和生产成本。乙醚沸点为34.6℃，易燃易爆，降低了工业生产安全性，因此该专利方法不符合现在安全节耗的工业生产宗旨。
[0006] 2011年10月20日，南京工业大学申请了中国专利CN201110319991.6，该专利披露了将决奈达隆溶于乙酸乙酯，滴加盐酸的饱和丁醚溶液的方法。该方法虽然避免了高成本的无水乙酸乙酯的使用，但是饱和盐酸的丁醚溶液依旧增加了成本，丁醚价格较高，且具有低毒，在工业生产中很少用到。醚类试剂在贮存或光照条件下容易产生具有爆炸性的过氧化物，工业生产应尽量避免使用。
[0007] 2011年7月20日，北京 赛科药 业有 限责 任公司 申请 了中 国专 利CN201110203671.4，该专利保护了盐酸决奈达隆的合成方法，决奈达隆游离碱溶于乙酸乙酯，通入氯化氢气体，生成盐酸盐，直接旋转蒸发至干燥得到盐酸决奈达隆。该方法克服了使用醚类危险试剂的缺点，但由于酸性气体HCl的存在，直接对反应液进行旋转蒸发会损坏旋蒸仪器，且旋转蒸发法无法应用于工业生产中，此外，工业生产难以实现通入氯化氢气体的操作，也无法对通入的HCl进行定量，因此该方法仅适合实验室规模生产。
[0008] 李素义等在中国医药工业杂志（2011,42：161-164）《盐酸决奈达隆的合成》中报道了，冰浴条件下，向决奈达隆的乙酸乙酯溶液中滴加氯化氢饱和的乙酸乙酯溶液，得到盐酸决奈达隆的方法，该方法中用到的氯化氢饱和乙酸乙酯溶液，无法直接购买，只能自制，质量难以控制，且氯化氢在乙酸乙酯中的溶解度不大，导致反应效率低下，为了避免氯化氢的溢出，反应要求在冰浴条件下，增加了能耗，不利于工业化生产。
[0009] 由于以上决奈达隆成盐反应技术方案均难实现安全、高产的工业化生产，因此其他申请人又尝试了一系列的其他方法。
[0010] PCT专利WO2011104591中公开了如下方法：将决奈达隆溶解于丙酮中，加入37%的HCl溶液的方法。该方法变换了反应条件，但是盐酸决奈达隆在该体系中溶解度较大，不利于产品析出，导致收率偏低。该专利报道的收率为71%，经试验证明，产率仅为36%，且产品发粘，质量不符合要求。
[0011] PCT专利WO2011070380中披露了盐酸决奈达隆的制备方法，将决奈达隆溶解于异丙醇中，加入37%盐酸溶液，得到盐酸决奈达隆。该方法虽然保证了反应的安全性，但该反应极易分层，不易控制，收率也低，且反应时间长达5小时。
[0012] 鉴于以上，现有技术中缺少一种优良的生产盐酸决奈达隆的工业方法，能够降低生产成本，提高生产安全性，保证较高的反应收率和质量。
发明内容
[0013] 本发明的目的是提供一种优良的生产盐酸决奈达隆的工业方法，与现有技术相比，所述方法具备较低的生产成本、较高的工业安全性、温和的反应条件、优良的反应收率和产品质量。
[0014] 发明人考虑到盐酸决奈达隆的良好市场前景，一直致力于寻找一种优良的生产盐酸决奈达隆的工业方法。尝试过无数方法后，发明人偶然的发现，用盐酸的乙醇溶液会产生意想不到的效果。
[0015] 乙醇为制药行业常用反应溶剂，属于第Ⅲ类溶剂，价格低廉，安全系数高。盐酸的乙醇溶液（简称盐酸乙醇）是指将氯化氢溶于乙醇后形成的溶液，为实验室及工业常用的溶液，相比盐酸的乙醚溶液，其具备较高的安全性，并且市场上有成品出售，容易购得。从盐酸决奈达隆1991年最早公开的合成方法报道至今，20年间却从未见到将盐酸的乙醇溶液用于盐酸决奈达隆的生产中的文献报道，这是因为，在工业生产中，盐酸决奈达隆最终产品应该以结晶或沉淀形式析出，但众所周知盐酸决奈达隆能溶于乙醇溶液，在使用了盐酸的乙醇溶液后，产物无法析出，因此理论上此方法不具有工业制备的可行性。事实上，发明人的试验结果也验证了以上观点。
[0016] 发明人发现在使用乙酸乙酯溶解决奈达隆并滴加盐酸乙醇溶液时，反应速率较快，但是产品却无法以沉淀形式析出，需要用旋蒸仪器将溶剂旋干，才能得到最终产品。正当发明人打算放弃之时，惊奇的发现控制乙醇的加入量到一定范围内出现了产物快速且充分析出的现象。发明人进一步对该范围进行摸索，发现当盐酸乙醇与乙酸乙酯的体积比小于1:5时，盐酸决奈达隆析出较完全，而且乙醇相对加入量越少，收率越高。正当发明人为此发现而感到欣喜时，却发现在反应时，仅仅控制乙醇的加入量，是不能完全实现本发明的。反应体系中的氯化氢的量对反应有很大影响，如果氯化氢加量较少，则反应不充分；如果氯化氢加量较多，则收率降低。发明人不得不深入的进行新一轮的尝试，最终竟意外的发现为了使反应快且彻底，决奈达隆和盐酸的当量比优选控制在1:1～1:2之间。决奈达隆和盐酸的当量比小于1:1反应不彻底，当量大于1:2时，会降低收率。
[0017] 由于乙醇的体积及盐酸的用量都需要控制，使得盐酸乙醇溶液的最佳浓度有了选择性：盐酸乙醇溶液的浓度太低，导致加入的乙醇量变大，不利于产物析出；浓度太高，不利于盐酸乙醇溶液的制备，且HCl会逃逸，影响环境及人体健康。因此，发明人在考虑了所有因素后，经过不断试验，发现将盐酸乙醇溶液的质量百分比浓度控制在20%～40%之间，能达到理想的制备效果。经创造性的工作后得到了本发明的技术方案，具体而言：
[0018] 本发明提供了一种生产式（2）化合物即盐酸决奈达隆的方法，该方法包括：在乙酸乙酯中，利用盐酸乙醇溶液处理式（1）化合物即决奈达隆游离碱，得到产物。
[0019]
[0020] 优选的，所述盐酸乙醇溶液的质量百分比浓度为20～40%。
[0021] 更优选的，所述盐酸乙醇溶液的质量百分比浓度为25～38%。
[0022] 特别优选的，所述盐酸乙醇溶液的质量百分比浓度为30～38%。
[0023] 进一步地，本发明提供的方法，其中决奈达隆与所使用的盐酸当量比为1:1～1:2。
[0024] 上述本发明提供的方法，具体包括以下步骤：
[0025] ①在15～30℃搅拌下，将决奈达隆溶于乙酸乙酯中，搅拌溶解；
[0026] ②向溶液中滴加上述浓度的盐酸乙醇溶液，搅拌0.5～1.5h后析出固体，过滤，得到盐酸决奈达隆。
[0027] 本发明提供的方法所制备的最终产品盐酸决奈达隆的质量收率可达到90%，HPLC检测含量为99%以上。
[0028] 本发明还可以有后续的纯化步骤，即，可以选择在丙酮或其他适宜溶剂中进行重结晶，进一步提高纯度。
[0029] 本发明的有益之处为：
[0030] 本发明技术方案对乙酸乙酯没有要求，避免了使用苛刻的无水乙酸乙酯，降低了生产成本。用盐酸乙醇溶液代替了危险系数大的盐酸醚类试剂，为安全有效的工业生产提供了保障。本发明操作简单，在常温下即可以进行，避免了冰浴条件，有效的降低了企业能耗。所得产品纯度及质量较高，符合药用要求，收率高，降低生产成本，使高效低耗工业化生产盐酸决奈达隆成为可能。
具体实施方式
[0031] 本发明通过下述实施例详细说明，但本发明并不受其限制。
[0032] 实施例1
[0033] 20℃搅拌下，将9.5kg决奈达隆溶于28L乙酸乙酯中，搅拌30min到溶解，过滤，向滤液中滴加3.1kg 33%盐酸乙醇溶液（乙醇体积约2.5L，HCl 1.6当量），搅拌1h后析出固体，过滤，滤饼用丙酮重结晶，抽滤，用丙酮洗滤饼，对得到的产品真空干燥，粉碎得白色固体粉末9.05kg（质量收率95.3%）。
[0034] 实施例2
[0035] 20℃搅拌下，将9.5kg决奈达隆溶于28L乙酸乙酯中，搅拌30min到溶解，过滤，向滤液中滴加3.1kg 33%盐酸乙醇溶液（乙醇体积约2.5L，HCl 1.6当量），搅拌1h后析出固体，过滤，用丙酮洗滤饼，对得到的产品真空干燥，粉碎得白色固体粉末9.4kg（质量收率99.3%）。
[0036] 实施例3
[0037] 25℃搅拌下，将9.5kg决奈达隆溶于28L乙酸乙酯中，搅拌30min到溶解，过滤，向滤液中滴加6.4kg 20%盐酸乙醇溶液（乙醇体积约6.3L，HCl 2当量），搅拌1h后析出固体，过滤，滤饼用丙酮重结晶，抽滤，用丙酮洗滤饼，对得到的产品真空干燥，粉碎得白色固体粉末8.69kg（质量收率91.4%）。
[0038] 实施例4
[0039] 25℃搅拌下，将9.5kg决奈达隆溶于28L乙酸乙酯中，搅拌30min到溶解，过滤，向滤液中滴加4.6kg 25%盐酸乙醇溶液（乙醇体积约4.2L，HCl 1.8当量），搅拌1.5h后析出固体，过滤，滤饼用丙酮重结晶，抽滤，用丙酮洗滤饼，对得到的产品真空干燥，粉碎得白色固体粉末8.82kg（质量收率92.8%）。
[0040] 实施例5
[0041] 27℃搅拌下，将9.5kg决奈达隆溶于28L乙酸乙酯中，搅拌30min到溶解，过滤，向滤液中滴加2.6kg 30%盐酸乙醇溶液（乙醇体积约2.2L，HCl 1.2当量），搅拌0.5h后析出固体，过滤，滤饼用丙酮重结晶，抽滤，用丙酮洗滤饼，对得到的产品真空干燥，粉碎得白色固体粉末8.99kg（质量收率94.6%）。
[0042] 实施例6
[0043] 30℃搅拌下，将9.5kg决奈达隆溶于28L乙酸乙酯中，搅拌30min到溶解，过滤，向滤液中滴加2.9kg 的38%盐酸乙醇溶液（乙醇体积约2.2L，HCl 1.7当量），搅拌1.25h后析出固体，过滤，滤饼用丙酮重结晶，抽滤，用丙酮洗滤饼，对得到的产品真空干燥，粉碎得白色固体粉末9.14kg（质量收率96.2%）。
[0044] 实施例7
[0045] 22℃搅拌下，将9.5kg决奈达隆溶于28L乙酸乙酯中，搅拌30min到溶解，过滤，向滤液中滴加1.6kg 40%盐酸乙醇溶液（乙醇体积约1.2L，HCl 1当量），搅拌0.75h后析出固体，过滤，滤饼用丙酮重结晶，抽滤，用丙酮洗滤饼，对得到的产品真空干燥，粉碎得白色固体粉9.04kg（质量收率95.1%）。
[0046] 实施例8
[0047] 25℃搅拌下，将9.5kg决奈达隆溶于28L乙酸乙酯中，搅拌30min到溶解，过滤，向滤液中滴加2.4kg 35%盐酸乙醇溶液（乙醇体积约2.4L，HCl 1.3当量），搅拌1h后析出固体，过滤，滤饼用丙酮重结晶，抽滤，用丙酮洗滤饼，对得到的产品真空干燥，粉碎得白色固体粉末9.19kg（质量收率96.7%）。
