一种氯虫苯甲酰胺的制备方法

摘要

本发明公开了一种氯虫苯甲酰胺的制备方法。本发明的技术方案要点为：一种氯虫苯甲酰胺的制备方法，包括以下合成步骤：（1）、2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的合成，（2）、3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的合成，（3）、氯虫苯甲酰胺的合成，具体涉及了氯虫苯甲酰胺关键中间体2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸和3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的合成方法。本发明合成杀虫剂氯虫苯甲酰胺的方法具有成本低、收率高、可操作性强、能够实现工业化生产等优点。

权利要求

1.一种氯虫苯甲酰胺的制备方法，其特征在于包括以下合成步骤：（1）、2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的合成，（2）、3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的合成，（3）、氯虫苯甲酰胺的合成；步骤（1）中所述的2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的具体合成步骤为：搅拌下向含有7-甲基吲哚-2,3-二酮的溶剂中滴加磺酰氯，加热回流，然后经萃取、干燥得5-氯-7-甲基吲哚-2,3-二酮，将5-氯-7-甲基吲哚-2,3-二酮溶解在碱液中，搅拌

5~10min，滴加质量浓度为30%的双氧水，控温12~28℃，反应完后倒入冰水中用酸调节反应液pH=3~4，静置，抽滤、干燥后得2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸，其中所述的溶剂为冰醋酸、芳香烃类化合物、脂环烃类化合物、卤化烃类化合物、酮类化合物或醚类化合物，所述的碱液为氢氧化钾、氢氧化钙、乙醇钠、丁醇钠或叔丁醇钾的水溶液；步骤（2）中3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的合成过程中2-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-5-氧代吡唑-3-甲酸乙酯的具体合成步骤为：将3-氯-2-肼基吡啶和碱加入到溶剂中，冰浴下滴加马来酸单乙酯酰氯与乙腈的混合液，滴毕，自然升至室温反应3个小时，将反应液倾入水中，用酸调节pH=6，乙酸乙酯提取，干燥、浓缩得棕红色油状物，用重结晶试剂重结晶，得淡黄色固体2-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-5-氧代吡唑-3-甲酸乙酯，其中所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾，所述的溶剂为乙腈、二氧六环、甲醇、乙醇或丙酮，所述的重结晶试剂为乙醇、石油醚、氯仿、冰醋酸或苯。

2.根据权利要求1所述的氯虫苯甲酰胺的制备方法，其特征在于所述步骤（1）中2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸合成过程中的具体反应方程式为：。

3.根据权利要求1所述的氯虫苯甲酰胺的制备方法，其特征在于所述步骤（2）中

3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的合成过程中2-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-5-氧代吡唑-3-甲酸乙酯的具体反应方程式为：。

4.根据权利要求1所述的氯虫苯甲酰胺的制备方法，其特征在于所述步骤（2）中

3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的合成过程中3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的具体合成步骤为：将3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、碱、溶剂和水加入到反应容器中，室温搅拌5 h，旋蒸出溶剂，加水稀释，调节pH=3~4，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥旋干得黄色固体3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸，其中所述的碱为氢氧化钾、乙醇钠、丁醇钠或叔丁醇钾，所述的溶剂为异丙醇、丁酮、乙醚、乙二醇二甲醚、异丁醇、1,4二氧六环或吡啶。

5.根据权利要求4所述的氯虫苯甲酰胺的制备方法，其特征在于所述步骤（2）中

3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的合成过程中3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的具体反应方程式为：。

说明书

一种氯虫苯甲酰胺的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种杀虫剂的合成工艺，具体涉及一种氯虫苯甲酰胺的制备方法。 背景技术

[0002] 氯虫苯甲酰胺，中国商品名：康宽，是美国杜邦公司2000年开发的一类新型高效、低毒的邻甲酰氨基苯甲酰胺类杀虫剂，在很低的浓度下也具有很好的杀虫活性，对鳞翅目昆虫有特效。化学名称(CAS)为：3-溴-N-{4-氯-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基]苯基}-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡啶-5-酰胺，英文通用名：chlorantraniliprole，试验代号DPX-E2Y45，CAS登记号为：500008-45-7，分子式：C18H14BrCl2N5O2，相对分子质量：483.1，其化学结构式如下：

[0003]

[0004] 一、作为合成康宽的关键中间体2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸已被国内外文献在综述康宽及其中间体合成中相继报道，目前已知的2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的合成方法如下：

[0005] (1)、2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的合成

[0006]

[0007] 此方法向含有7-甲基吲哚-2,3-二酮的氢氧化钠水溶液中滴加双氧水，得2-氨基-3-甲基苯甲酸，再通过在溶有2-氨基-3-甲基苯甲酸的DMF溶液中加入NCS，反应液加热到100 ℃，反应40分钟，得2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸。该方法对双氧水需求量大，滴加双氧水时要求温度为0 ℃，滴加完后反应液要升至50 ℃，且NBS价格比较贵，成本高。

[0008] (2)、2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的合成

[0009]

[0010] 此方法向7-甲基吲哚-2,3-二酮和氯仿的混合液中滴加液溴和氯仿的混合液，回流24小时，冰浴得5-溴-7-甲基吲哚-2,3-二酮，再将5-溴-7-甲基吲哚-2,3-二酮加入氢氧化钠溶液中搅拌半小时，滴加双氧水和氢氧化钠水溶液的混合液，然后反应1.5小时，得2-氨基-3-甲基-5-溴苯甲酸。该方法反应时间过长，且液溴价格比较贵，成本高。

[0011] 二、作为合成康宽的关键中间体3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的合成已被国内外文献在综述康宽及其中间体合成中相继报道，目前已知的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的合成方法如下：

[0012] (1)、3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的合成

[0013]

[0014] 此方法以2,3-二氯吡啶，马来酸二乙酯为起始原料制备，如上图所示，此工艺比较简单，收率比较高，不需要复杂的处理就可以得到纯度较高的产品，但是金属钠的存在使反应的安全性降低，需要做适当的改进，在合成中间体3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基）-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯时还要通过硅胶柱进行纯化，也不适合工业化生产。

[0015] (2)、3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的合成

[0016]

[0017] 此方法反应路线如上图所示，以马来酸单甲酯为起始原料，不需要特殊的试剂，成本较低，反应条件比较温和，后处理也比较简单，但是此反应路线相对较长。

发明内容

[0018] 本发明解决的技术问题是提供了一种成本低、收率高、可操作性强的氯虫苯甲酰胺的制备方法。

[0019] 为解决上述技术问题，本发明提供了一种氯虫苯甲酰胺的制备方法，合成路线如下：

[0020]

[0021] 2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸（5）的合成：

[0022] 将7-甲基吲哚-2,3-二酮（3）溶解在冰醋酸中，溶液呈酒红色，慢慢滴加2.5~3.5倍7-甲基吲哚-2,3-二酮物质的量的（优选的物质的量之比为3倍）磺酰氯，磁力搅拌并加热，固体慢慢溶解完毕，回流3个小时，停止反应冷却至室温，反应液倒入碎冰中，静置1小时，萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得砖红色沉淀5-氯-7-甲基吲哚-2,3-二酮（4）。将得到的5-氯-7-甲基吲哚-2,3-二酮（4）放入质量浓度为10%的氢氧化钾溶液中，搅拌十分钟，得棕黑色溶液，常温下滴加质量浓度为30%的双氧水，其中5-氯-7-甲基吲哚-2,3-二酮和双氧水的物质的量之比为1:2.5~3（优选为1:3），有气泡冒出，溶液逐渐变为米黄色，再搅拌30分钟，将反应液倒入一定量冰水冷却，用盐酸调节溶液pH=3~4，抽滤得固体，冷水洗涤，干燥得2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸（5）。

[0023] 5-氯-7-甲基吲哚-2,3-二酮（4）合成反应中，溶剂不限于冰醋酸，还可为苯、甲苯或二甲苯等芳香烃类；环己烷、环己酮或甲苯环己酮等脂环烃类；氯苯、二氯苯或二氯甲烷等卤化烃类；丙酮、甲基丁酮或甲基异丁酮等酮类；乙醚、环氧丙烷或四氢呋喃等醚类。2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸（5）的合成中碱也不限于氢氧化钾，也可为氢氧化钙、乙醇钠、丁醇钠或叔丁醇钾等。

[0024] 2-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-5-氧代吡唑-3-甲酸乙酯（7）的合成：

[0025] 向装有干燥管和冰浴的三颈瓶中加入3-氯-2-肼基吡啶、碳酸氢钠、乙腈，降温至0°C后，滴加溶有马来酸单乙酯酰氯的乙腈溶液，滴毕，自然升至室温反应0.5小时。将反应液倾入适量水中，用醋酸调pH=6，乙酸乙酯提取，干燥、浓缩得棕红色油状物，乙醇重结晶，得淡黄色固体2-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-5-氧代吡唑-3-甲酸乙酯（7）。

[0026] 2-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-5-氧代吡唑-3-甲酸乙酯（7）的合成中碱不限于碳酸氢钠，也可为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾等，溶剂也不限于乙腈，也可为二氧六环、甲醇、乙醇或丙酮等；调酸剂也不限于醋酸，也可为稀硫酸、盐酸或稀硝酸；重结晶试剂不限于乙醇，也可为石油醚、氯仿、冰醋酸或苯等。

[0027] 3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸（10）的合成

[0028] 向烧瓶中加入3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，氢氧化钾，异丙醇和水，室温搅拌5 h，旋出大部分溶剂，加水稀释，调pH=3~4，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥旋干得黄色固体，得3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸（10）。

[0029] 3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸（10）的合成中所用碱不限于氢氧化钾，也可为醇钠、醇钾等；调酸剂可为稀硫酸、醋酸、盐酸或稀硝酸等；溶剂也不限于异丙醇，也可为丁酮、乙醚、乙二醇二甲醚、异丁醇、1,4二氧六环或吡啶等；萃取溶剂也不限于乙酸乙酯，也可为苯、甲苯、四氯化碳、环己烷或正己烷等。

[0030] 本发明相对于传统方法具有以下有益效果：

[0031] 1、本发明中以7-甲基吲哚-2,3-二酮为原料经过两步反应生成2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸，从反应试剂用磺酰氯上氯，绕过了液溴，NCS这些昂贵试剂，在反应试剂的用量上与原方法相比，减少了双氧水的用量，节约了成本，同时缩短了反应时间，简化了实验操作。

[0032] 2、本发明中将3-氯-2-肼基吡啶直接与马来酸单乙酯酰氯反应得到产物，条件温和易行，不仅避免了金属钠，增强了实验的安全性，而且简化了步骤，节约了成本。 [0033] 3、本发明中3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸合成，我们通过选择不同的碱和溶剂，提高了产物收率。

具体实施方式

[0034] 为了便于对本发明的进一步了解，下面提供实施例对其做了更详细的说明。这些实施例仅供叙述而并非用来限制本发明的范围或实施原则。

[0035] 实施例1

[0036] N-2-甲基苯-2-异亚硝基乙酰胺(2)的合成

[0037]

[0038] 溶液A: 250 ml的三颈圆底烧瓶，装上冷凝装置，温度计，加入盐酸羟胺(3.5 g，50 mmol)，无水硫酸钠(23.7 g, 167 mmol)，水合氯醛(2.7 g, 16.3 mmol)，67 ml的水。
剧烈搅拌加热到40°C使溶解。溶液B：逐滴向盛有15 ml水和1.5 ml浓盐酸中加入的邻甲苯胺(1.8 g, 16.8 mmol)。B溶液一次性加入A溶液中，快速搅拌加热至回流，1-2 min后，混合液变为乳白色，伴随有少量棕色副产物的白色沉淀析出，撤掉油浴，冰浴降至室温(20°C)，室温静置过夜后抽滤得到沉淀，冰水洗涤，五氧化二磷干燥，得到2.24 g黄色固体，收率75%，m.p. 117-118°C。粘有棕色副产物的晶体，最主要为主要产物，不需纯化直
1
接用于下一步反应，也可通过乙醇重结晶得到近乎无色的产品。H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ= 2.29 (s, 3H, CH3), 7.08-7.12 (q, 1H, CH), 7.20-7.26 (q, 2H, Ar-H), 7.62 (s, 1H, Ar-H), 7.96 (d, 1H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 8.22 (s, 1H, Ar-H), 8.34 (s, 1H, NH), 8.35 (s, 1H, OH).

[0039] 实施例2

[0040] 7-甲基吲哚-2,3-二酮的合成(3)的合成

[0041]

[0042] 在装有冷凝管，温度计的50 ml的三颈圆底烧瓶中，加入26.5 ml浓硫酸，加热至60°C，分批加入N-2-甲基苯-2-异亚硝基乙酰胺(6.7 g, 37.6 mmol)，保持温度控制在
60-70°C之间，溶液变为紫红色，加完后升温至80°C搅拌10 min，停止反应，室温冷却，将反应液在搅拌下倾倒在160 g碎冰上，静置过夜，抽滤，得铁锈色沉淀，将铁锈色沉淀溶解在
12 ml热水中，加NaOH溶液(即1.4 g的氢氧化钠溶解在5 ml H2O中)使其溶解，然后用
4 M盐酸溶液调PH至3，出现沉淀，过滤，滤渣为黑色物质，滤液继续调pH=1，抽滤，五氧化二
1
磷干燥，得橙色块状固体3.8 g，收率62.7%，m.p. 271-273°C。H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ= 2.17 (s, 3H, CH3), 6.97 (t, 1H, J = 7.6 Hz, J = 7.6 Hz, Ar-H), 7.32 (d,
1H, J = 7.6 Hz, Ar-H), 7.42 (d, 1H, J = 7.6 Hz, Ar-H), 11.08 (s, 1H, NH).[0043] 实施例3

[0044] 5-氯-7-甲基吲哚-2,3-二酮的合成

[0045]

[0046] （1）、向50 ml三口瓶中加入1.2 g （7.5 mmol）7-甲基吲哚-2,3-二酮和18 ml冰醋酸，搅拌5分钟，溶液呈酒红色，但仍有部分固体不溶解。室温下向反应液中滴加磺酰氯1.5 ml (18.5 mmol)，油浴加热，内温65 ℃时固体溶解完毕，继续加热内温118 ℃，回流3个小时，停止反应，冷却至室温后倒入碎冰中，用二氯甲烷萃取，干燥，旋蒸，得砖红色固体
1
1. 24 g，收率85.1%。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 2.17 (s, 3H, CH3), 7.37 (s,
1H, Ar-H), 7.51 (s, 1H, Ar-H), 11.20 (s, 1H, NH)。

[0047] （2）、向50 ml三口瓶中加入1.2 g（7.5 mmol）7-甲基吲哚-2,3-二酮和18 ml冰醋酸，搅拌5分钟，溶液呈酒红色，但仍有部分固体不溶解。室温下向反应液中滴加磺酰氯2.1 ml (25.9 mmol)，油浴加热，内温65 ℃时固体溶解完毕，继续加热内温118 ℃，回流3个小时，停止反应，冷却至室温后倒入碎冰中，用二氯甲烷萃取，干燥，旋蒸，得砖红色固体1.29 g，收率88.5%。

[0048] 实施例4

[0049] 2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的合成

[0050]

[0051] (1)、向50 ml反应瓶中加入1.9 g（9.72 mmol）5-氯-7-甲基吲哚-2,3-二酮和20 ml 质量浓度为10%的氢氧化钾溶液，溶液变为棕黑色，搅拌十分钟，常温下滴加质量浓度为30%的双氧水2.5 ml (24.56 mmol)，有气泡冒出，随着反应的进行溶液逐渐变为米黄色，滴加完毕后继续搅拌30分钟，停止反应，向反应瓶中加入15 g的冰，待到冰完全融化1
时用盐酸调节溶液pH=3~4，抽滤，得乳白色固体，干燥称重1.73 g，收率96%。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 2.10 (s, 3H, CH3), 7.14 (s, 1H, Ar-H), 7.54 (s, 1H, Ar-H)。

[0052] (2)、向50 ml反应瓶中加入1.9 g（9.72 mmol）5-氯-7-甲基吲哚-2,3-二酮和20 ml 质量浓度为10%的氢氧化钾溶液，溶液变为棕黑色，搅拌十分钟，常温下滴加质量浓度为30%的双氧水3 ml (29.5 mmol)，有气泡冒出，随着反应的进行溶液逐渐变为米黄色，滴加完毕后继续搅拌30分钟，停止反应，向反应瓶中加入15 g的冰，待到冰完全融化时用盐酸调节溶液pH=3~4，抽滤，得乳白色固体，干燥称重1.75 g。收率97%。

[0053] 实施例5

[0054] 3-氯-2-肼基吡啶的合成(6)的合成

[0055]

[0056] 向带有冷凝管，温度计，装有回流装置的50 ml烧瓶中加入2, 3-二氯吡啶(3.1 g, 21.0 mmol)，17 ml乙醇，9 ml 85%的水合肼，加热至回流，反应36 h，室温冷却，有固1
体析出，抽滤得白色针状晶体2.8 g，收率93.2%。m.p. 168-170°C。H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ= 3.74 (s, 2H, NH2), 6.24 (s, 1H, NH), 6.62-6.64 (q, 1H, pyridyl-H),
7.47 (t, 1H, J = 6.4 Hz, J = 1.2 Hz, pyridyl-H), 8.09 (d, 1H, J = 4.4 Hz, pyridyl-H).

[0057] 实施例6

[0058] 2-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-5-氧代吡唑-3-甲酸乙酯(7)的合成

[0059]

[0060] （1）、向装有干燥管和冰浴的250 ml三颈瓶中加入3-氯-2-肼基吡啶(5.74 g, 40 mmol)、碳酸氢钠(5.12 g, 80 mmol)、乙腈130 ml，降温至0°C后，滴加马来酸单乙酯酰氯(6.5 g, 40 mmol) 溶于30 ml乙腈的溶液，滴毕，自然升至室温反应30 min。将反应液倾入适量水中，用醋酸调pH=6，乙酸乙酯提取，干燥、浓缩得棕红色油状物，乙醇重结晶，得1
淡黄色固体2-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-5-氧代吡唑-3-甲酸乙酯5.65 g，收率52.4%. H NMR (400MHz, CDCl3) : δ= 1.18 (t, 3H, J = 6.8 Hz, J = 6.4 Hz, CH3), 2.41 (d,1H, J = 16.8 Hz, CH2), 2.94 (q,1H, CH), 4.25 (q, 2H, CH2), 4.78 (d, 1H, J = 8.4 Hz, CH2), 7.33 (dd, 1H, J = 3.2 Hz, J = 6.8 Hz, pyridyl-H), 7.98 (d, 1H, J = 7.6 Hz, pyridyl-H), 8.23 (d, 1H, J = 4.4 Hz, pyridyl-H), 11.16 (br s, 1H, NH)。

[0061] （2）、向装有干燥管和冰浴的250 ml三颈瓶中加入3-氯-2-肼基吡啶(5.74 g,40 mmol)、碳酸氢钠(5.12 g, 80 mmol)、乙腈130 ml，降温至0°C后，滴加马来酸单乙酯酰氯(7.8 g, 48 mmol) 溶于30 ml乙腈的溶液，滴毕，自然升至室温反应30 min。将反应液倾入适量水中，用醋酸调pH=6，乙酸乙酯提取，干燥、浓缩得棕红色油状物，乙醇重结晶，得淡黄色固体2-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-5-氧代吡唑-3-甲酸乙酯5.79 g，收率53.7%。 [0062] 实施例7

[0063] 3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基）-4, 5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(8)的合成[0064]

[0065] 向带有冷凝管，温度计，装有回流装置的烧瓶中加入2-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-5-氧代吡唑-3-甲酸乙酯(1.1 g, 4.1 mmol)，三溴氧磷(1.4 g, 4.9 mmol)，20 ml乙腈，回流5 h，加10 ml饱和碳酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相水洗、无水硫酸钠干燥，1
旋干溶剂得淡黄色固体1.22 g，收率90.2%，文献收率95%。 H NMR (400MHz, CDCl3) : δ= 1.18-1.25 (q, 3H, CH3), 3.22-3.29 (q, 1H, CH2), 3.42-3.49 (q, 1H, CH), 4.17 (dd, 2H, J = 7.2 Hz, J = 14.0 Hz, CH2), 5.27-5.32 (q, 1H, CH2), 6.88 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, J = 8.0 Hz, pyridyl-H), 7.66-7.68 (q, 1H, pyridyl-H), 8.08 (dd, 1H, J = 1.2 Hz, J = 4.8 Hz, pyridyl-H).

[0066] 实施例8

[0067] 3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(9)的合成

[0068]

[0069] 向带有冷凝管，温度计，装有回流装置的烧瓶中加入3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基）-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯（8）(4.3 g, 12.9 mmol)，30 ml乙腈，2.7 g浓硫酸，搅拌3 min后，加过二硫酸钾(3.49 g, 12.9 mmol)，TLC监控反应，回流4.5 h，冷至60°C，抽滤，滤液旋干，加水搅拌，出现颗粒状固体，抽滤得棕黄色固体，用25%的乙腈洗3次，五氧化二磷干燥得3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯（10）3.93 g，收1
率91.9%。m.p. 140-142°C，文献收率90%。H NMR (400MHz, CDCl3) : δ= 1.16-1.23 (m, 3H, CH3), 4.19-4.25 (m, 2H, CH2), 7.03 (d, 1H, J = 1.2 Hz, pyrazole-H),
7.42-7.46 (m, 1H, pyridyl-H), 7.89-7.92 (q, 1H, pyridyl-H), 8.50-8.51 (q, 1H, pyridyl-H).

[0070] 实施例9

[0071] 3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸（10）的合成

[0072]

[0073] 向烧瓶中加入3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯（9）(3.6 g, 10.9 mmol)，0.88 g氢氧化钾，28 ml异丙醇，14 ml水，室温搅拌5 h，旋出大部分溶剂，加水稀释，调pH=3~4，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥旋干得黄色固体3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸（10）3.05 g，收率92.5%。m.p. 195-198°C， 1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ= 7.12 (s, 1H, pyrazole-H), 7.32 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, J =7.8 Hz, pyridyl-H), 7.89 (dd, 1H, J = 1.4 Hz, J = 8.0 Hz, pyridyl-H), 8.49 (dd,
1H, J = 1.4 Hz, J = 4.8 Hz, pyridyl-H).

[0074] 实施例10

[0075] 6-氯-2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基)-8-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(11)的合成

[0076]

[0077] 向25 ml烧瓶加入5-氯-3-甲基-2-氨基苯甲酸(0.8 g, 4 mmol)，0.8 ml甲基磺酰氯，有少许白雾，0.9 ml三乙胺，20 ml乙腈，再加入3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸(1.2 g, 4 mmol)，0.8 ml甲基磺酰氯，0.9 ml三乙胺，室温搅拌，颜色变为浅黄色，TLC监测反应完全，加少量水稀释，有固体生成，抽滤，五氧化二磷干燥1
得黄色固体1.61 g，收率90.0%，m.p. 199-200°C。H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ =
1.81 (s, 3H, CH3), 7.48-7.51 (q, 2H, Ar-H, pyridin-H), 7.96-8.02 (m, 2H, Ar-H, pyridin-H), 8.55 (t, 1H, J = 1.2 Hz, J = 3.2 Hz, pyridin-H).

[0078] 实施例11

[0079] 氯虫苯甲酰胺（12）的合成

[0080]