一种取代吡咯色原酮类化合物转让专利
申请号 : CN201310017310.X
文献号 : CN103073554B
文献日 : 2014-10-29
发明人 : 罗海彬 , 卜宪章 , 商娜娜 , 蔡颖红 , 邵咏贤 , 何琳 , 于艳君 , 杜军 , 李哲
申请人 : 中山大学
摘要 :
本发明涉及一种取代吡咯色原酮类化合物。本发明所述的取代吡咯色原酮类化合物具有如下结构:其中，R1、R2、R3和R4选自氢、卤素、C1-3烷基、C1-3取代烷基、烷氧基、酰基、羧酸基、羧酸根、含氮基团、含磷基团或含硫基团；R5选自取代或非取代环状基团；R6选自氢或C1-3的烷基、酰基、含羧酸基团、含羧酸根基团、含氮基团、含磷基团或含硫基团。所述的5型磷酸二酯酶抑制剂可用于制备治疗5型磷酸二酯酶相关疾病的药物，尤其适合制备治疗男性性功能障碍或肺动脉高压疾病的药物。
权利要求 :
1.一种取代吡咯色原酮类化合物，其特征在于，具有式1所述的结构：
式1；
其中，R1、R2和R4为氢；
R3为氢、甲氧基、甲基、氨基、丙基酰胺基或溴；
R5为2-呋喃基、2-噻吩基、2-萘环基、苯基、4-氟-苯基、4-溴-苯基或4-甲氧基-苯基；
R6选自氢或C1-3的烷基。
2. 根据权利要求1所述的取代吡咯色原酮类化合物，其特征在于，所述的R6选自氢或甲基。
3. 根据权利要求2所述的取代吡咯色原酮类化合物，其特征在于，所述的取代吡咯色原酮类化合物为如下任意一种化合物： 3-（4-羟基苄基）-7-甲氧基-1-（噻吩-2-基）色原酮[3,2-c]并吡咯-9（2H）酮；1-（4-氟苯基）-3-（4-羟基苄基）-7-甲基-色原酮[3,2-c]并吡咯-9（2H）酮；3-(4-羟基苄基)-1-(噻吩-2-基)-7-溴色原酮[2,3-c]并吡咯-9(2H)-酮；3-(4-羟基苄基)-1-(噻吩-2-基)色原酮[2,3-c]并吡咯-9(2H)-酮；
3-(4-羟基苄基)-1-(4-甲氧基苯基)色原酮[2,3-c]并吡咯-9(2H)-酮；3-(4-羟基苄基)-1-(萘环-2-基)色原酮[2,3-c]并吡咯-9(2H)-酮；3-(4-羟基苄基)-1-苯基色原酮[2,3-c]并吡咯-9(2H)-酮；2-甲基-3-(4-羟基苄基)- 1-苯基色原酮[2,3-c]并吡咯-9(2H)-酮；3-(4-羟基苄基)-1-(呋喃-2-基)色原酮[2,3-c]并吡咯-9(2H)-酮；
3-（4-羟基苄基）-7-甲基-1-（呋喃-2-基）色原酮[3,2-c]并吡咯-9（2H）酮；N-(3-(羟基苄基)-9-氧代-1-苯基-2,9-二氢色原酮[2,3-c]并吡咯-7-基)正丁酰胺；7-氨基-3-(4-羟基苄基)-1-苯基色原酮[2,3-c]并吡咯-9(2H)-酮。
说明书 :
一种取代吡咯色原酮类化合物
技术领域
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及一种取代吡咯色原酮类化合物。
背景技术
[0002] 环核苷酸磷酸二酯酶（Cyclic nucleotide phosphodiesterases, PDEs）是一类重要的超级酶家族，通过对cAMP和cGMP的水解，有效控制细胞内的cAMP和cGMP浓度，从而调节体内第二信使所传导的生化作用。PDEs在哺乳动物组织中分布广泛，其多样性致使不同的PDE酶在细胞和亚细胞水平有着特定的分布，可选择性调节多种细胞功能，是良好的药物设计与治疗靶点。
[0003] 5型磷酸二酯酶（PDE5）作为对cGMP特异的PDE家族，最先在老鼠的血小板中被分离并确认，之后在老鼠的肺中也被发现并纯化得到。人类PDE5A主要分布在主动脉血管平滑肌细胞、心脏、胎盘、骨骼肌细胞、胰腺、血小板，大脑、肝脏、肺部也有极少量分布。男性阴茎海绵体中的PDE5含量远高过其他PDE家族。
[0004] PDEs抑制剂中开发最成功的是PDE5A抑制剂。西地那非（Sildenafil, Viagra)、伐地那非（Vardenafil, Levitra)、他达那非（Tadalafil, Cialis）为治疗勃起功能障碍药物，西地那非之后更被证明具有临床治疗肺动脉高血压的功效。此外，人们还发现PDE5抑制剂可用于提高记忆能力、抗肿瘤、治疗心脏疾病。尽管如此，现有的PDE5A抑制剂具有不可忽视的副作用: 如头痛、视力模糊、脸红、鼻粘膜充血、消化功能紊乱、肌肉疼痛等。另一方面，现有药物也可能对严重肝肾功能不全者造成较严重的不良反应。开发新一代疗效强、副作用弱的PDE5选择性抑制剂具有重要意义。
发明内容
[0005] 本发明所要解决的技术问题是，为了克服现有技术中可作为PDE5抑制剂的[0006] 化合物结构的不足，提供一种取代吡咯色原酮类化合物。
[0007] 本发明所要解决的上述技术问题通过以下技术方案予以实现：
[0008] 一种取代吡咯色原酮类化合物，具有式1所述的结构：
[0009] 式1；
[0010] 其中，R1、R2、R3和R4选自氢、卤素、C1-3烷基、C1-3取代烷基、烷氧基、酰基、羧酸基、羧酸根、含氮基团、含磷基团或含硫基团；
[0011] R5选自取代或非取代环状基团；
[0012] R6选自氢或C1-3的烷基、酰基、含羧酸基团、含羧酸根基团、含氮基团、含磷基团或含硫基团。
[0013] 作为一种优选方案，所述的R1、R2、R3和R4选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、异丙基、氰基、硝基、N,N-二甲基、氯甲基、苄氧基、羧酸基、羧酸根、取代氨基、非取代氨基，取代胍基、非取代胍基、取代磷酸基、非取代磷酸基、取代磷酰基、非取代磷酰基、取代磺酸基、非取代磺酸基、取代磺酰基或非取代磺酸基；
[0014] R5选自取代或非取代环状基团；
[0015] R6选自氢或C1-3的烷基。
[0016] 作为一种优选方案，所述的R5选自取代稠环芳基、非取代稠环芳基、取代苯基或非取代苯基、取代含氧杂环基、非取代含氧杂环基、取代含硫杂环基、非取代含硫杂环基、取代含氮杂环基或非取代含氮杂环基。
[0017] 作为一种优选方案，所述的取代吡咯色原酮类化合物具有式2、3、4或5所示的化合物，
[0018]
[0019] 其中，n为0,1,2或3；m为0,1,2或3；
[0020] R7为氢或R7是以单取代或多取代形式选自下列任一一种或多种基团：氟、氯、溴、碘、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、异丙基、氰基、硝基、N,N-二甲基、氯甲基、苄氧基、羧酸基、羧酸根、取代氨基、非取代氨基、取代胍基、非取代胍基、取代磷酸基、非取代磷酸基、取代磷酰基、非取代磷酰基、取代磺酸基、非取代磺酸基或磺酰基；
[0021] 作为一种优选方案，所述的取代吡咯色原酮类化合物中的R1和 R4为氢；n为0,m为1。
[0022] 作为一种优选方案，上述的取代是指，被取代结构相应位置的氢原子，被一种或多种其它基团置换，此处所述其它基团指氟、氯、溴、碘、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、取代胍基、非取代胍基、异丙基、氰基、硝基、N,N-二甲基、氯甲基、苄氧基、羧酸基、羧酸根、取代氨基、非取代氨基、取代磷酸基、非取代磷酸基、取代磷酰基、非取代磷酰基、取代磺酸基、非取代磺酸基、取代磺酰基、非取代磺酰基、取代芳香甲基、非取代芳香甲基，取代芳香基团、非取代芳香基团以及含氨基酸侧链结构的化学结构。
[0023] 作为一种优选方案，所述的取代吡咯色原酮类化合物中的R6选自氢或甲基。
[0024] 作为一种优选方案，所述的取代吡咯色原酮类化合物中的
[0025] R1和 R4为氢；
[0026] R2为氢或甲氧基；
[0027] R3为氢、甲氧基、甲基、氨基、丙级酰胺基或溴；
[0028] R5为2-呋喃基、2-噻吩基、2-奈环基、苯基、4-氟-苯基、4-溴-苯基或4-甲氧基-苯基；
[0029] R6选自氢或甲基。
[0030] 作为一种最优选方案，所述的取代吡咯色原酮类化合物为如下任意一种化[0031] 合物：
[0032] P1：3-(7-甲基-4-(叔丁氧基)苄基)-1-(噻吩-2-基)色原酮[2,3-c]并吡咯-9(2H)-酮，P2：1-(7-甲基-4-氟苯基)-3-(4-羟基苄基)色原酮[2,3-c]并
吡咯-9(2H)-酮，P3：3-(4-羟基苄基)-1-(噻吩-2-基)-7-溴色原酮[2,3-c]并吡
咯-9(2H)-酮，P4：3-(4-羟基苄基)-1-(噻吩-2-基)色原酮[2,3-c]并吡咯-9(2H)-酮，P5：3-(4-羟基苄基)-1-(4-甲氧基苯基)色原酮[2,3-c]并吡咯-9(2H)-酮，P6：3-(4-羟基苄基)-1-(萘环-2-基)色原酮[2,3-c]并吡咯-9(2H)-酮，P7：3-(4-羟基苄基)-1-苯基色原酮[2,3-c]并吡咯-9(2H)-酮，P8：2-甲基-3-(4-羟基苄基)- 1-苯基色原酮[2,3-c]并吡咯-9(2H)-酮，P9： 3-(4-羟基苄基)-1-(呋喃-2-基)色原酮[2,3-c]并吡咯-9(2H)-酮，P10：3-(7-甲基-4-羟基苄基)-1-(呋喃-2-基)色原酮[2,3-c]并
吡咯-9(2H)-酮，P11：N-(3-(羟基苄基)-9-氧代-1-苯基-2,9-二氢色原酮[2,3-c]并吡咯-7-基)正丁酰胺，P12：7-氨基-3-(4-羟基苄基)-1-苯基色原酮[2,3-c]并吡咯-9(2H)-酮。
吡咯-9(2H)-酮，P3：3-(4-羟基苄基)-1-(噻吩-2-基)-7-溴色原酮[2,3-c]并吡
咯-9(2H)-酮，P4：3-(4-羟基苄基)-1-(噻吩-2-基)色原酮[2,3-c]并吡咯-9(2H)-酮，P5：3-(4-羟基苄基)-1-(4-甲氧基苯基)色原酮[2,3-c]并吡咯-9(2H)-酮，P6：3-(4-羟基苄基)-1-(萘环-2-基)色原酮[2,3-c]并吡咯-9(2H)-酮，P7：3-(4-羟基苄基)-1-苯基色原酮[2,3-c]并吡咯-9(2H)-酮，P8：2-甲基-3-(4-羟基苄基)- 1-苯基色原酮[2,3-c]并吡咯-9(2H)-酮，P9： 3-(4-羟基苄基)-1-(呋喃-2-基)色原酮[2,3-c]并吡咯-9(2H)-酮，P10：3-(7-甲基-4-羟基苄基)-1-(呋喃-2-基)色原酮[2,3-c]并
吡咯-9(2H)-酮，P11：N-(3-(羟基苄基)-9-氧代-1-苯基-2,9-二氢色原酮[2,3-c]并吡咯-7-基)正丁酰胺，P12：7-氨基-3-(4-羟基苄基)-1-苯基色原酮[2,3-c]并吡咯-9(2H)-酮。
[0033] 本发明所述的化合物可以通过以下方法制备得到：
[0034] S1.以β-二羰基类化合物a为原料与Fmoc保护的具有a－氨基结构的有机羧酸b，将 a与b溶于有机溶剂中，加入缩合剂常温反应2-12h，加入碱催化升温50-100℃加热反应3-12h生成色原酮并吡咯环化合物c。如下列反应式所示：
[0035]
[0036] S2.当目标分子吡咯环上氮有取代基时，采用合适的方法进行取代。以甲基取 代为例，可采用硫酸二甲酯或碘甲烷为甲基化试剂完成，如下列反应式所示：
[0037]
[0038] 上述步骤中，所述取代基X，R1,R2,R3,R4,R5如上所述。
[0039] 作为一种优选方案，步骤S1中所述有机溶剂为吡啶，DMF，或1,4-二氧六环。
[0040] 作为一种优选方案，所述缩合剂为N,N-二异丙基碳二亚胺，N,N-二环己基二亚胺，氰基膦酸二乙酯，N-羟基琥珀酰亚胺。
[0041] 作为一种优选方案，所述碱为有机碱。
[0042] 作为一种最优选方案所述有机碱为三乙胺，N,N-二甲基吡啶，吡啶，或二异丙基乙二胺。
[0043] 本发明所述的取代吡咯色原酮类化合物在制备治疗5型磷酸二酯酶相关疾病的药物中的应用。
[0044] 作为一种优选方案，本发明所述的取代吡咯色原酮类化合物在制备治疗男性性功能障碍或肺动脉高压疾病的药物中的应用。
[0045] 有益效果：本发明所述的多取代色原酮并吡咯环化合物可用于抑制PDE5酶。进而用于治疗男性性功能障碍，肺动脉高压等与PDE5相关的疾病。为PDE5相关的疾病的治疗提供了一种新的化合物。
具体实施方式
[0046] 以下结合具体实施来进一步解释本发明，但实施例对发明不做任何形式的限定。
[0047] 以下为本实施例所涉及的原料化合物：
[0048]
[0049] 实施例1
[0050] 1mmol的1-(噻吩基-2-)-3-(2-羟基-5-甲氧基苯基)丙烷-1,3-二酮（a1）与1.8mmol Fmoc-Tyr(tBu)-OH溶于10ml吡啶中，加入2mmol N,N-二环己基二亚胺，加入0.6mmol N,N-二甲基吡啶，室温搅拌反应约3h，至TLC检测原料a1消失，升温至50℃反应
4-6h至生成一个主要的黄色的点。反应完全蒸干吡啶，加入乙酸乙酯，N,N-二环己基脲会沉淀出来，抽滤，滤液柱层析得到P0-1，黄色固体,产率是77%，其结构与核磁数据如下:
4-6h至生成一个主要的黄色的点。反应完全蒸干吡啶，加入乙酸乙酯，N,N-二环己基脲会沉淀出来，抽滤，滤液柱层析得到P0-1，黄色固体,产率是77%，其结构与核磁数据如下:
[0051]
[0052] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.35 (1H), 8.02 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J =13.4, 3.9 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.20 –
13
7.13 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.11 (1H), 3.85 (3H), 1.25 (9H); C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.34, 155.11, 154.23, 151.58, 142.37, 133.19, 132.81, 128.88×2,
127.84, 126.35, 125.23, 124.52×2, 123.28, 122.69, 122.56, 118.63, 111.71,
107.98, 106.77, 78.51, 55.77, 29.32, 28.82×3。
13
7.13 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.11 (1H), 3.85 (3H), 1.25 (9H); C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.34, 155.11, 154.23, 151.58, 142.37, 133.19, 132.81, 128.88×2,
127.84, 126.35, 125.23, 124.52×2, 123.28, 122.69, 122.56, 118.63, 111.71,
107.98, 106.77, 78.51, 55.77, 29.32, 28.82×3。
[0053] 再将100mg 化合物P0-1溶于10ml乙酸乙酯，加入8ml乙醇，滴加2-3ml的乙酰氯，常温反应2-3h，薄层层析确定原料反应完全。旋干溶剂，加乙酸乙酯，水洗三次，饱和食盐水除水，无水MgSO4除水，柱层析得到纯品P1，黄色固体，产率45%，其结构与核磁数据如下：
[0054]
[0055] 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.92 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.0 Hz, 1H),7.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H),
13
7.10 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.09 (2H), 3.88 (3H). C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.61, 155.69, 154.67, 150.62, 141.25, 133.26, 129.52, 128.92×2,
127.26, 126.05, 125.97, 122.43, 122.23, 121.26, 118.79, 115.19×2, 113.11,
106.98, 106.73, 55.51, 28.32。
13
7.10 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.09 (2H), 3.88 (3H). C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.61, 155.69, 154.67, 150.62, 141.25, 133.26, 129.52, 128.92×2,
127.26, 126.05, 125.97, 122.43, 122.23, 121.26, 118.79, 115.19×2, 113.11,
106.98, 106.73, 55.51, 28.32。
[0056] 实施例2
[0057] 1mmol 1-(4-氟苯基)-3-(2-羟基-5-甲基苯基)丙烷-1,3-二酮（a2）与1.8mmol Fmoc-Tyr(tBu)-OH，2mmol N,N-二环己基二亚胺，0.6mmol N,N-二甲基吡啶，按照实施例1的方法，得到P0-2，黄色固体,其直接用于下一步合成。结构如下：
[0058]
[0059] 化合物P0-2按照实施例1的方法处理，得到P2，黄色固体，产率56%，其结构与核磁数据如下：
[0060]1
[0061] H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.30 (1H), 9.20(1H), 8.13 (s, 2H), 7.94 (s, 1H),7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.10 (d, J
13
= 7.6 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.04(2H), 2.40(3H); C NMR (101 MHz, DMSO) δ
174.17, 162.79, 160.34, 155.69, 154.21, 141.53, 134.87, 131.74, 129.86, 129.78,
129.58, 128.96×2, 127.56, 127.54, 126.09, 125.80, 121.54, 117.22, 115.18×2,
115.07, 114.86, 113.50, 107.28, 28.43, 20.29。
13
= 7.6 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.04(2H), 2.40(3H); C NMR (101 MHz, DMSO) δ
174.17, 162.79, 160.34, 155.69, 154.21, 141.53, 134.87, 131.74, 129.86, 129.78,
129.58, 128.96×2, 127.56, 127.54, 126.09, 125.80, 121.54, 117.22, 115.18×2,
115.07, 114.86, 113.50, 107.28, 28.43, 20.29。
[0062] 实施例3
[0063] 1mmol的1-(噻吩基-2-)-3-(2-羟基-5-溴苯基)丙烷-1,3-二酮（a3）与1.8mmol Fmoc-Tyr(tBu)-OH，2mmol N,N-二环己基二亚胺，0.6mmol N,N-二甲基吡啶,按照实施例1的方法，得到P0-3，黄色固体,其直接用于下一步合成。结构如下：
[0064]
[0065] 化合物P0-3按照实施例1的方法得到P3，黄色固体，产率32%，其结构与核磁数据如下：
[0066]
[0067] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.41 (1H), 9.21(1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 – 7.14 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz,13
2H), 4.04 (2H); C NMR (101 MHz, DMSO) δ 172.39, 155.73, 155.06, 140.87, 136.41,
132.88, 129.29, 128.94×2, 128.35, 127.37, 126.43, 123.59, 122.08, 120.11,
115.20×2, 114.71, 113.69, 106.51, 28.28。
2H), 4.04 (2H); C NMR (101 MHz, DMSO) δ 172.39, 155.73, 155.06, 140.87, 136.41,
132.88, 129.29, 128.94×2, 128.35, 127.37, 126.43, 123.59, 122.08, 120.11,
115.20×2, 114.71, 113.69, 106.51, 28.28。
[0068] 实施例4
[0069] 1mmol的1-(噻吩基-2-)-3-(2-羟基苯基)丙烷-1,3-二酮（a4）与1.8mmol Fmoc-Tyr(tBu)-OH，2mmol N,N-二环己基二亚胺，0.6mmol N,N-二甲基吡啶，按照实施例1的方法，得到P0-4,直接用于下一步合成，其结构如下：
[0070]
[0071] 化合物P0-4按照实施例1方法得到P4，黄色晶体，产率60%，其结构与核磁数据如下：
[0072]
[0073] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.33 (1H), 9.21 (1H), 8.16 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz,1H), 8.04 – 8.00 (m, 1H), 7.74 – 7.67 (m, 1H), 7.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 5.0, 3.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J =
13
8.4 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.05 (2H); C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.80,
156.06, 155.71, 141.03, 133.99, 133.16, 129.48, 128.93×2, 127.30, 126.27,
126.16, 122.79, 121.93, 121.65, 117.45, 115.20×2, 113.40, 106.98, 28.32。
13
8.4 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.05 (2H); C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.80,
156.06, 155.71, 141.03, 133.99, 133.16, 129.48, 128.93×2, 127.30, 126.27,
126.16, 122.79, 121.93, 121.65, 117.45, 115.20×2, 113.40, 106.98, 28.32。
[0074] 实施例5
[0075] 1mmol的1-(4-甲氧基苯基)-3-(2-羟基苯基)丙烷-1,3-二酮（a5）与1.8mmol Fmoc-Tyr(tBu)-OH，2mmol N,N-二环己基二亚胺，0.6mmol N,N-二甲基吡啶,按照实施例1的方法，得到P0-5,直接用于下一步合成，其结构如下：
[0076]
[0077] 化合物P0-5按照实施例1的方法得到P5，黄色固体，产率56%,其结构与核磁数据如下：
[0078]
[0079] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.16 (1H), 9.20 (1H), 8.10 (dd, J = 39.1, 6.3 Hz,3H), 7.69 (t, 3H), 7.46 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.31 (t, 3H), 7.06 (dd, J = 26.7, 6.2 Hz,
4H), 6.69 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.04 (2H), 3.82 (3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 174.47,
159.42, 156.48, 156.16, 141.73, 134.29, 130.22, 129.66×2, 129.45×2, 128.22,
126.88, 124.07, 123.08, 122.51, 117.83, 115.67×2, 114.04×2, 113.26, 107.19,
55.67, 28.91。
4H), 6.69 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.04 (2H), 3.82 (3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 174.47,
159.42, 156.48, 156.16, 141.73, 134.29, 130.22, 129.66×2, 129.45×2, 128.22,
126.88, 124.07, 123.08, 122.51, 117.83, 115.67×2, 114.04×2, 113.26, 107.19,
55.67, 28.91。
[0080] 实施例6
[0081] 1mmol的1-(奈环基-2-)-3-(2-羟基苯基)丙烷-1,3-二酮（a6）与1.8mmol Fmoc-Tyr(tBu)-OH，2mmol N,N-二环己基二亚胺，0.6mmol N,N-二甲基吡啶按照实施例1的方法，得到黄色中间体,此黄色物质按照实施例1的方法得到P6，棕色固体，产率25%,其结构与核磁数据如下：
[0082]1
[0083] H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.51(1H), 9.24 (1H) , 8.67 (1H), 8.24 (ddd, J = 9.9, 8.3, 1.7 Hz, 2H), 8.01 – 7.92 (m, 3H), 7.72 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 –7.48 (m, 3H), 7.35 (dd, J = 11.1, 3.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.72 (dd,
13
J = 6.6, 4.7 Hz, 2H), 4.12 (2H); C NMR (101 MHz, DMSO) δ 174.12, 156.00, 155.71,
141.72, 133.94, 132.76, 132.20, 129.59, 129.02×2, 128.52, 128.06, 127.50,
127.35, 127.18, 126.46, 126.42, 126.24, 126.20, 125.98, 122.75, 122.02, 117.43,
115.22×2, 114.22, 107.69, 28.50。
13
J = 6.6, 4.7 Hz, 2H), 4.12 (2H); C NMR (101 MHz, DMSO) δ 174.12, 156.00, 155.71,
141.72, 133.94, 132.76, 132.20, 129.59, 129.02×2, 128.52, 128.06, 127.50,
127.35, 127.18, 126.46, 126.42, 126.24, 126.20, 125.98, 122.75, 122.02, 117.43,
115.22×2, 114.22, 107.69, 28.50。
[0084] 实施例7
[0085] 1mmol的1-(苯基)-3-(2-羟基-苯基)丙烷-1,3-二酮（a7）与1.8mmolFmoc-Tyr(tBu)-OH，2mmol N,N-二环己基二亚胺，0.6mmol N,N-二甲基吡啶，按照实施例1的方法，得到P0-7,黄色固体，产率78%，已知化合物，其结构如下：
[0086]
[0087] 化合物P0-7按照实施例1的方法，得到P7，黄色固体，产率83%，其结构与核磁数据如下：
[0088]1
[0089] H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.39 (1H), 9.20(1H), 8.17 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz,1H), 8.09 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.71 (ddd, J = 8.6, 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.52 – 7.41 (m,
3H), 7.34 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz,2H),
13
4.06 (2H); C NMR (101 MHz, DMSO) δ 174.05, 155.96, 155.69, 141.52, 133.88,
130.94, 129.61, 128.98×2, 128.07×2, 127.71×2, 127.57, 127.26, 126.40, 122.69,
121.98, 117.40, 115.19×2, 113.74, 107.30, 28.44。
3H), 7.34 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz,2H),
13
4.06 (2H); C NMR (101 MHz, DMSO) δ 174.05, 155.96, 155.69, 141.52, 133.88,
130.94, 129.61, 128.98×2, 128.07×2, 127.71×2, 127.57, 127.26, 126.40, 122.69,
121.98, 117.40, 115.19×2, 113.74, 107.30, 28.44。
[0090] 实施例8
[0091] 化合物P7溶于10ml的乙腈中，加入3倍量的碳酸钾，5-10倍的碘甲烷，50℃回流3h，薄层层析检测反应完全得到P8，米黄色固体，产率34%，其结构与核磁数据如下：
[0092]
[0093] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H),7.52 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.9
13
Hz, 2H), 5.02(1H), 4.23 (2H), 3.46 (3H); C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.05, 156.09,
155.82, 141.24, 133.78, 131.02×2, 129.73, 128.93×2, 128.49, 128.20, 127.78×2,
126.09, 122.70, 122.06, 117.55, 115.44×2, 114.39, 107.17, 32.05, 27.35。
13
Hz, 2H), 5.02(1H), 4.23 (2H), 3.46 (3H); C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.05, 156.09,
155.82, 141.24, 133.78, 131.02×2, 129.73, 128.93×2, 128.49, 128.20, 127.78×2,
126.09, 122.70, 122.06, 117.55, 115.44×2, 114.39, 107.17, 32.05, 27.35。
[0094] 实施例9
[0095] 1mmol的1-(呋喃基-2-)-3-(2-羟基苯基)丙烷-1,3-二酮（a8）与1.8mmol Fmoc-Tyr(tBu)-OH，2mmol N,N-二环己基二亚胺，0.6mmol N,N-二甲基吡啶，按照实施例1的方法，得到P0-9，黄色固体，产率47%,其结构与核磁数据如下:
[0096]1
[0097] H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.60 (1H), 8.19 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.83 –7.81 (m, 1H), 7.79 – 7.76 (m, 1H), 7.71 (dt, J = 6.5, 2.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 7.37 – 7.31 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.69 (dd,
13
J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 4.12 (2H), 1.25 (9H); C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.51, 156.18,
153.28, 146.09, 142.51, 141.13, 134.12, 133.98, 128.56×2, 126.21, 123.69×2,
122.87, 122.04, 118.18, 117.51, 112.95, 112.24, 109.31, 106.50, 77.60, 28.45×3。
1H), 7.37 – 7.31 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.69 (dd,
13
J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 4.12 (2H), 1.25 (9H); C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.51, 156.18,
153.28, 146.09, 142.51, 141.13, 134.12, 133.98, 128.56×2, 126.21, 123.69×2,
122.87, 122.04, 118.18, 117.51, 112.95, 112.24, 109.31, 106.50, 77.60, 28.45×3。
[0098] 化合物P0-9按照实施例1的方法，得到P9，黄色固体，产率51%，其结构与核磁数据如下：
[0099]
[0100] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.55 (1H), 9.19 (1H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.72 (dd, J = 15.0, 5.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 1H),
13
7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 4.03 (2H); C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.53, 156.20, 155.66, 146.12, 142.45, 140.92, 133.98, 129.64, 128.99×2,
126.20, 122.84, 122.03, 117.96, 117.53, 115.14×2, 113.61, 112.22, 109.20,
106.51, 28.33。
13
7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 4.03 (2H); C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.53, 156.20, 155.66, 146.12, 142.45, 140.92, 133.98, 129.64, 128.99×2,
126.20, 122.84, 122.03, 117.96, 117.53, 115.14×2, 113.61, 112.22, 109.20,
106.51, 28.33。
[0101] 实施例10
[0102] 1mmol的1-(呋喃基-2-)-3-(2-羟基-5-甲基苯基)丙烷-1,3-二酮（a9）与1.8mmol Fmoc-Tyr(tBu)-OH，2mmol N,N-二环己基二亚胺，0.6mmol N,N-二甲基吡啶，按照实施例1的方法，得到P0-10，黄色固体，产率25%。其结构与核磁数据如下：
[0103]1
[0104] H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.57 (1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (d, J =3.4 Hz, 1H), 7.54 – 7.49 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H),
13
6.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.68 – 6.65 (m, 1H), 4.10 (2H), 2.40 (3H), 1.25 (9H); C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.59, 154.38, 153.28, 146.13, 142.45, 141.22, 134.92, 134.14,
131.98, 128.55×2, 125.65, 123.67×2, 121.67, 118.01, 117.32, 112.79, 112.22,
109.20, 106.58, 77.62, 28.47×3, 20.25。
13
6.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.68 – 6.65 (m, 1H), 4.10 (2H), 2.40 (3H), 1.25 (9H); C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.59, 154.38, 153.28, 146.13, 142.45, 141.22, 134.92, 134.14,
131.98, 128.55×2, 125.65, 123.67×2, 121.67, 118.01, 117.32, 112.79, 112.22,
109.20, 106.58, 77.62, 28.47×3, 20.25。
[0105] 化合物P0-10按照实施例1的方法，得到P10，黄色固体，产率33%，其结构与核磁数据如下：
[0106]
[0107] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.51 (1H), 9.18 (1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (s, 1H),7.72 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (d,
13
J = 8.1 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 4.02 (2H), 2.40 (3H); C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.60, 155.64, 154.40, 146.17, 142.40, 141.01, 134.91, 131.94, 129.67,
128.97×2, 125.65, 121.66, 117.79, 117.34, 115.12×2, 113.44, 112.21, 109.09,
106.58, 28.33, 20.26。
13
J = 8.1 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 4.02 (2H), 2.40 (3H); C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.60, 155.64, 154.40, 146.17, 142.40, 141.01, 134.91, 131.94, 129.67,
128.97×2, 125.65, 121.66, 117.79, 117.34, 115.12×2, 113.44, 112.21, 109.09,
106.58, 28.33, 20.26。
[0108] 实施例11
[0109] 1mmol的a16与1.8mmol Fmoc-Tyr(tBu)-OH，2mmol N,N-二环己基二亚胺，0.6mmol N,N-二甲基吡啶按照实施例1的方法，得到黄色中间体,此黄色物质按照实施例1的方法得到P11，黄色固体，产率67%, 其结构与核磁数据如下：
[0110]1
[0111] H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.32 (1H), 10.09 (1H), 9.20 (1H), 8.38 (s, 1H),8.07 (t, 2H), 7.97 – 7.90 (m, 1H), 7.44 (m, J = 3.1 Hz, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.10 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.05 (2H), 2.31 (2H), 1.63 (2H), 0.93 (3H);
13
C NMR (101 MHz, DMSO) δ 174.45, 171.53, 156.16, 152.29, 142.09, 134.90, 131.50,
130.12×2, 129.45×2, 128.55×2, 128.22, 128.00, 127.52, 126.08, 122.36, 118.06,
116.11×2, 115.67, 114.05, 107.65, 38.73, 28.94, 19.03, 14.09。
13
C NMR (101 MHz, DMSO) δ 174.45, 171.53, 156.16, 152.29, 142.09, 134.90, 131.50,
130.12×2, 129.45×2, 128.55×2, 128.22, 128.00, 127.52, 126.08, 122.36, 118.06,
116.11×2, 115.67, 114.05, 107.65, 38.73, 28.94, 19.03, 14.09。
[0112] 实施例12
[0113] 化合物P11溶于乙醇中，加入10ml 6N的稀盐酸溶液，回流3h，薄层层析确定无原料，蒸干乙醇，加水稀释，饱和碳酸钾溶液调中性PH约为7-8，抽滤得黄色沉淀沉淀，柱层析得到P12, 产率65%。其结构与核磁数据如下：
[0114]1
[0115] H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.17 (1H), 9.19 (1H), 8.06 (d, J=7.4Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz ,2H), 7.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz,13
2H), 5.16 (2H), 4.02 (2H); C NMR (101 MHz, DMSO) δ 174.49, 155.61, 148.13, 144.11,
141.90, 131.25, 129.83, 128.93×2, 128.01×2, 127.62×2, 127.24, 126.35, 122.34,
121.54, 117.62, 115.14×2, 113.01, 107.89, 107.37, 28.45。
2H), 5.16 (2H), 4.02 (2H); C NMR (101 MHz, DMSO) δ 174.49, 155.61, 148.13, 144.11,
141.90, 131.25, 129.83, 128.93×2, 128.01×2, 127.62×2, 127.24, 126.35, 122.34,
121.54, 117.62, 115.14×2, 113.01, 107.89, 107.37, 28.45。
[0116] 对比例1
[0117] 1mmol的1-(苯 基)-3-(2- 羟 基苯 基 )丙 烷-1,3-二 酮（a7）与 1.8mmol Fmoc-Glu(tBu)-OH，2mmol N,N-二环己基二亚胺，0.6mmol N,N-二甲基吡啶，按照实施例1的方法，得到D1，黄色固体,产率是82%，其结构与核磁数据如下:
[0118]
[0119] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.16 (1H), 8.11 (dd, J = 29.6, 7.1 Hz, 3H), 7.68 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.46 (s, 3H), 7.33 (dd, J = 14.5, 7.0 Hz, 2H), 3.04 (2H), 2.7013
(2H), 1.32 (9H); C NMR (101 MHz, DMSO) δ 174.01, 171.23, 155.91, 141.56, 133.84,
130.96, 128.08×2, 127.66×2, 127.56, 127.37, 126.37, 122.61, 121.92, 117.32,
112.58, 107.14, 79.67, 34.34, 27.58×3, 19.56。
(2H), 1.32 (9H); C NMR (101 MHz, DMSO) δ 174.01, 171.23, 155.91, 141.56, 133.84,
130.96, 128.08×2, 127.66×2, 127.56, 127.37, 126.37, 122.61, 121.92, 117.32,
112.58, 107.14, 79.67, 34.34, 27.58×3, 19.56。
[0120] 对比例2
[0121] 1mmol的1-(噻吩基-2-)-3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)丙烷-1,3-二酮（a10）与1.8mmol Fmoc-Lys(BOC)-OH，2mmol N,N-二环己基二亚胺，0.6mmol N,N-二甲基吡啶按照实施例1的方法，得到D2。黄色固体，产率44%，已知化合物，其结构如下：