一种(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸降解杂质的合成方法

摘要

本发明涉及有机化合物的合成技术领域，具体公开了一种(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸降解杂质7-乙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶的合成方法。该方法以对乙基苯酚、2-氯烟酸等为原料，经Williamson、环合等反应，制备得到7-乙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶。本发明合成路线短，原料简单易得，且反应条件温和，无需高温、高压或者特殊催化剂；操作简单，收率高，质量稳定，适合大批量生产。

权利要求

1.一种7-乙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶的合成方法，步骤如下：（1）2-(4-乙基苯氧基)烟酸的制备

对乙基苯酚和2-氯烟酸在碱性条件下回流反应1h，蒸除溶剂后升温至180～190℃继续反应1h，停止加热，待反应液温度降至100℃后，将其倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，水层用浓盐酸调pH值至2，析出大量白色固体，抽滤，滤饼经水洗、干燥后得白色固体2-(4-乙基苯氧基)烟酸；

（2）7-乙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶的制备在干燥的反应容器中，加入多聚磷酸和步骤（1）制备的2-(4-乙基苯氧基)烟酸，加热至100～110℃反应30min，反应毕，将反应液冷却至85~95℃后倒入碎冰中，放热并析出白色固体，抽滤，滤饼放入烧杯中，加入水，搅拌均匀后用质量分数为5%的氢氧化钠溶液调pH值到7，抽滤，滤饼经水洗、干燥后得白色固体，即为7-乙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶；

所述步骤（1）中碱性条件采用的碱为甲醇钠；

所述步骤（1）中原料2-氯烟酸、对乙基苯酚、碱三者的摩尔比为2-氯烟酸:对乙基苯酚:碱=1:3.0~4.0:1.5～2.5；

所述步骤（2）中原料2-(4-乙基苯氧基)烟酸和多聚磷酸的质量比为2-(4-乙基苯氧基)烟酸：多聚磷酸=1:10。

说明书

一种(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸降解

杂质的合成方法

技术领域

[0001] 本发明涉及有机化合物的合成技术领域，具体涉及一种(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸降解杂质7-乙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶的合成方法。

背景技术

[0002] (RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸是welfide公司(原吉福制药株式会社，现三菱制药)开发的非甾消炎镇痛药物。千寿制药株式会社将其开发为滴眼剂，1988年在日本上市。具有显著的镇痛、消炎、解热和抗风湿作用。其作用比阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬强，作用机制为抑制前列腺素合成酶，从而阻断炎症介质的作用而发挥作用。结构如下:

[0003]

[0004] 有文献报道(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸可能因氧化脱羧而产生降解杂质7-乙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶，其过程及结构如下所示:

[0005]

[0006]

[0007] 7-乙基-5-氧代-5H-[1]苯并呲喃[2，3-b]呲啶

[0008] 但是文献中并没有提到该杂质具体的合成方法或研究内容。经检索，对该杂质的研究报道较少。仅有文献Synthesis of 3-substituted-5-oxo-5H-[1]benzopyran o[2,3-b]pyridine deri-vatives.By Ishiguro, Toshihiro et al.Heterocycles,16(5),733-40;1981.报道过该化合物可以由以下路线合成:

[0009]

[0010] 该路线由2-氨基-6-乙基-4-氧代色满-3-甲醛、1,1,3,3-四甲氧基丙烷经环合得到7-乙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶，但是，该反应的收率仅为3%；所用原料2-氨基-6-乙基-4-氧代色满-3-甲醛无市场供应，合成过程繁琐且不易获得。

[0011] 我们对该杂质的合成提供了一种较好的方法，该杂质的合成可为研究用于(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸降解杂质的定性及定量分析，从而可以提高(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸的质量，减少用药风险，为人民群众安全用药提供重要的指导。

发明内容

[0012] 针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供了一种简单的(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸降解杂质7-乙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶的合成方法。发明构思如下：

[0013]

[0014] 式(I) 式(III) 式(IV)[0015] 以对乙基苯酚、2-氯烟酸等为原料，经Williamson、环合等反应，制备得到(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸降解杂质7-乙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶(即式(Ⅳ)化合物)。

[0016] 具体的，本发明的目的可以通过以下措施达到：

[0017] 一种7-乙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶的合成方法，步骤如下：

[0018] （1）2-(4-乙基苯氧基)烟酸的制备

[0019] 对乙基苯酚和2-氯烟酸在碱性条件下回流反应1h，蒸除溶剂后升温至180～190℃继续反应1h，停止加热，待反应液温度降至100℃后，将其倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，水层用浓盐酸调pH值至2，析出大量白色固体，抽滤，滤饼经水洗、干燥后得白色固体
2-(4-乙基苯氧基)烟酸；

[0020] 所述碱来自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠或氢化钾。

[0021] 所述原料2-氯烟酸、对乙基苯酚、碱三者的摩尔比为2-氯烟酸:对乙基苯酚:碱=1:3.0～4.0:1.5～2.5，优选1:3.5:2.0。

[0022] （2）7-乙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶的制备

[0023] 在干燥的反应容器中，加入多聚磷酸和步骤（1）制备的2-(4-乙基苯氧基)烟酸，加热至100～120℃反应20-40min，反应毕，将反应液冷却至85～95℃后倒入碎冰中，放热并析出白色固体，抽滤，滤饼放入烧杯中，加入水，搅拌均匀后用质量分数为5%的氢氧化钠溶液调pH值到7，抽滤，滤饼经水洗、干燥后得白色固体，即为7-乙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶；

[0024] 所述原料2-(4-乙基苯氧基)烟酸和多聚磷酸的质量比为2-(4-乙基苯氧基)烟酸：多聚磷酸=1:5～20，优选1:10。

[0025] 与现有技术相比，本发明的优点和有益效果在于:

[0026] 本发明路线短，原料对乙基苯酚、2-氯烟酸等市场上已有大量供应，简单易得。且反应条件温和，无需高温、高压或者特殊催化剂；操作简单，收率较高，质量稳定，适合大批量生产。

附图说明

[0027] 图1为实施例1步骤1得到的2-(4-乙基苯氧基)烟酸的核磁共振氢谱图。

[0028] 图2为实施例1所制得产品7-乙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶的核磁共振氢谱图。

具体实施方式

[0029] 下面结合具体实施例对本发明方法做进一步详细描述。

[0030] 应该理解，本领域技术人员基于此部分公开的内容，可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围的各种修改和改进。它们应当都落在本申请的权利要求定义的专利保护范围内。此外，应该理解，此处提供的实施例仅用于说明本发明的目的，而不应解释为对本发明的限制。

[0031] 实施例1

[0032] 1.2-(4-乙基苯氧基)烟酸的制备

[0033] 在干燥的100mL圆底烧瓶中，加入无水甲醇30mL和甲醇钠6.1g，室温搅拌下加入对乙基苯酚24g，加毕继续搅拌5min，再向其中加入2-氯烟酸8.8g，回流反应1h；蒸除甲醇，升温至180～190℃继续反应1h，停止加热，待反应液温度降至100℃后，将其倒入60mL冰水中，用乙酸乙酯萃取，水层用浓盐酸（37wt%，以下实施例同）调pH值至2，析出大量白色1
固体，抽滤，滤饼用少量水洗涤，干燥得白色固体8.2g，收率60%。H-NMR(d-DMSO,400M Hz)δ(ppm):1.19(m,3H);2.1(m,2H);6.99(d,2H,J=8.4Hz);7.21(m,3H);8.24(m,2H);13.21(s,1H)。

[0034] 2.7-乙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶的制备

[0035] 在干燥的250mL圆底烧瓶中，加入5g步骤1制备的2-(4-乙基苯氧基)烟酸与50g多聚磷酸，加热至100～110℃反应30min，反应毕，将反应液冷却至85～95℃后倒入70g碎冰中，放热并析出白色固体，抽滤，滤饼放入250mL烧杯中，加入30mL水，搅拌均匀后用质量分数5%的氢氧化钠溶液调pH值到7，抽滤，滤饼用少量水洗涤，干燥，得白色固体3.7g，1
收率80%，经HPLC测定其纯度为98.8%，产物mp:96℃～97℃,H-NMR(d-DMSO,400MHz)δ(ppm):1.25(m,3H,J=7.6Hz);2.80(m,2H,J=7.6Hz);7.63(dd,1H,J=4.6,7.6Hz);7.69(d,1H,J=8.6Hz);7.81(d,1H,J=8.6Hz);8.00(s,1H);8.66(m,1H,J=7.6Hz);8.84(m,1H)。

[0036] 实施例2

[0037] 1.2-(4-乙基苯氧基)烟酸的制备

[0038] 在100mL圆底烧瓶中，加入甲醇30mL和氢氧化钠4.5g，室温搅拌下加入对乙基苯酚24g，加毕继续搅拌5min，再向其中加入2-氯烟酸8.8g，回流反应1h；蒸除甲醇，升温至180～190℃继续反应1h，停止加热，待反应液温度降至100℃后，将其倒入60mL冰水中，用乙酸乙酯萃取，水层用浓盐酸调pH值至2，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用少量水洗涤，干燥得白色固体7.1g，收率52%，其结构式经核磁共振氢谱图得到确证。

[0039] 2.7-乙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶的制备

[0040] 在干燥的250mL圆底烧瓶中，加入5g步骤1制备的2-(4-乙基苯氧基)烟酸与50g多聚磷酸，加热至110～120℃反应30min，反应毕，将反应液冷却至85～95℃后倒入70g碎冰中，放热并析出白色固体，抽滤，滤饼放入250mL烧杯中，加入30mL水，搅拌均匀后用质量分数5%的氢氧化钠溶液调pH值到7，抽滤，滤饼用少量水洗涤，干燥，得白色固体3.8g，收率82%，经HPLC测定其纯度为98.9%，产物mp:96℃～97℃，其结构式经核磁共振氢谱图得到确证。

[0041] 实施例3

[0042] 1.2-(4-乙基苯氧基)烟酸的制备

[0043] 在干燥的1L圆底烧瓶中，加入无水甲醇300mL和甲醇钠60g，室温搅拌下加入对乙基苯酚240g，加毕继续搅拌5min，再向其中加入2-氯烟酸90g，回流反应1h，蒸除甲醇，升温至180～190℃继续反应1h，停止加热，待反应液温度降至100℃后，将其倒入600mL冰水中，用乙酸乙酯萃取，水层用浓盐酸调pH值至2，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用少量水洗涤，干燥得白色固体87g，收率64%，其结构式经核磁共振氢谱图得到确证。

[0044] 2.7-乙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶的制备

[0045] 在干燥的3L圆底烧瓶中，加入50g步骤1制备的2-(4-乙基苯氧基)烟酸与500g多聚磷酸，加热至100～110℃反应30min，反应毕，将反应液冷却至85～95℃后倒入700g碎冰中，放热并析出白色固体，抽滤，滤饼放入3L烧杯中，加入300mL水，搅拌均匀后用质量分数5%的氢氧化钠溶液调pH值到7，抽滤，滤饼用少量水洗涤，干燥，得白色固体40g，收率86%，经HPLC测定其纯度为98.7%，产物mp：96℃～97℃，其结构式经核磁共振氢谱图得到确证。