藻酸双酯钠冻干粉针

摘要

本申请涉及一种藻酸双酯钠冻干粉针剂。

权利要求

1.一种藻酸双酯钠冻干粉针，其中活性成分为藻酸双酯钠，

其中甘露醇、葡萄糖和右旋糖酐三者的重量比例为3:5:2，精氨酸和盐酸半胱氨酸二者重量比例为2:3，盐酸溶液浓度为0.1mol/l，分别称取藻酸双酯钠、甘露醇、葡萄糖和右旋糖酐的组合物、精氨酸和盐酸半胱氨酸的组合物、乙二胺四乙酸二钠，加入注射用水中，充分搅拌使溶解，加入活性炭，吸附，脱碳过滤，调节pH值至6.5，用0.22μm滤膜过滤后，灌装至已经洗净烘干灭菌的西林瓶中，每只装3mL，半压盖，开启冻干机,降温至-40℃，冻干，轧盖，检查，包装。

说明书

藻酸双酯钠冻干粉针

技术领域

[0001] 本申请涉及一种藻酸双酯钠冻干粉针。

背景技术

[0002] 藻酸双酯钠(propyleneglycolalginatesodiumsulfate,PSS)是由中国海洋大学研制开发的我国第一个海洋糖类药物，为类肝素药物，临床主要用于缺血性心、脑血管疾病和高脂血症的防治。PSS在临床的应用已有20余年，主要用于缺血性脑血管疾病如脑血栓、脑栓塞、短暂性脑缺血发作及心血管疾病，如高血压、高脂蛋白血症、冠心病、心绞痛等疾病的防治。PSS在治疗心脑血管类疾病临床疗效方面的总有效率达到80%~95%，并且随着临床用药和研究，还发现PSS对另外一些疾病也有很好的疗效，如癌症、糖尿病、慢性肾小球肾炎、肝炎、银屑病、不安腿综合征(restlesslegssyndrome,RLS)等。

[0003] PSS是一种硫酸化多糖类化合物，以褐藻(如海带)提取物褐藻酸为基本原料，首先经过降解得到低聚褐藻酸，再通过化学修饰的方法引入丙二醇酯基和硫酸酯基，以β-D-(1,4)-甘露糖醛酸(mannuronicacid,M)和α-L-(1,4)-古罗糖醛酸(guluronicacid,G)为基本糖链骨架组成的聚阴离子化合物，具有肝素样的结构特征和生理作用。作为一种多糖类药物，PSS原料药的相对分子质量一般为10000~20000，其分布宽度<1.80，其中甘露糖醛酸和古罗糖醛酸的比例(M/G)约为7:3。PSS作为海洋多糖类药物的代表，在抗凝血、抗血栓、降血脂和改善微循环等方面具有极其重要的应用。

发明内容

[0004] 本申请的目的在于提供一种新型藻酸双酯钠冻干粉针，能够克服上述藻酸双酯钠的缺陷，提高藻酸双酯钠生物利用度，使用方便，吸收快，发挥作用迅速。

[0005] 本发明通过对藻酸双酯钠冻干粉针处方的筛选，发现使用特定的赋形剂，并且同时使用抗氧化剂和螯合剂，得到的注射用藻酸双酯钠冻干粉针制剂成品的稳定性高，杂质少，副作用小，安全性更高，具有方便储存和使用，生产成本低等优点。

[0006] 本发明所述藻酸双酯钠冻干粉针，包括药物活性成分藻酸双酯钠，赋形剂，抗氧化剂，螯合剂，pH调节剂。

[0007] 其中所述赋形剂是甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖的一种或多种；抗氧化剂是精氨酸、盐酸半胱氨酸或谷胱甘肽的一种或多种；螯合剂是乙二胺四乙酸二钠；PH调节剂是盐酸、枸橼酸、氢氧化钠或碳酸氢钠。

[0008] 申请人意外地发现，使用甘露醇、葡萄糖和右旋糖酐的组合物作为赋形剂，且三者的重量比例为3∶5∶2；并且抗氧化剂选用精氨酸和盐酸半胱氨酸的组合物，且二者重量比例为2∶3；并且同时使用螯合剂乙二胺四乙酸二钠。制备得到的藻酸双酯钠冻干粉针剂稳定性高，有关物质含量低。

[0009] 本发明技术方案为（重量）：

[0010] 藻酸双酯钠1-100份

[0011] 赋形剂 1-500份

[0012] 抗氧化剂 1-50份

[0013] 螯合剂 1-50份

[0014] pH调节剂调节pH至5.5-6.5

[0015] 制备方法：

[0016] 分别称取处方量的藻酸双酯钠、赋形剂、抗氧化剂和螯合剂，加入注射用水中，充分搅拌使溶解，加入活性炭，吸附，脱碳过滤。调节pH值至5.5-6.5。用0.22μm滤膜过滤后，灌装至已经洗净烘干灭菌的西林瓶中，每只装3mL，半压盖，开启冻干机，降温至-40℃，冻干，轧盖，检查，包装。

[0017] 优选地，本发明技术方案为：

[0018] 藻酸双酯钠 80g

[0019] 甘露醇、葡萄糖和右旋糖酐的组合物（三者的重量比例为3∶5∶2） 250g[0020] 精氨酸和盐酸半胱氨酸的组合物（二者重量比例为2∶3） 15g

[0021] 乙二胺四乙酸二钠 10g

[0022] 盐酸溶液（0.1mol/l）适量调节pH至6.5

[0023] 注射用水加至1000ml

[0024] 实施例1：

[0025] 藻酸双酯钠80g

[0026] 甘露醇、葡萄糖和右旋糖酐的组合物（三者的重量比例为3∶5∶2）250g[0027] 精氨酸和盐酸半胱氨酸的组合物（二者重量比例为2∶3）15g

[0028] 乙二胺四乙酸二钠10g

[0029] 盐酸溶液（0.1mol/l）适量调节pH至6.5

[0030] 注射用水加至1000ml

[0031] 制备方法：

[0032] 分别称取处方量的藻酸双酯钠、甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、精氨酸、盐酸半胱氨酸和乙二胺四乙酸二钠，加入注射用水中，充分搅拌使溶解，加入活性炭，吸附，脱碳过滤。盐酸溶液调节pH值至6.5。用0.22μm滤膜过滤后，灌装至已经洗净烘干灭菌的西林瓶中，每支装3mL，半压盖，开启冻干机，降温至-40℃，冻干，轧盖，检查，包装。

[0033] 实施例2

[0034] 藻酸双酯钠90g

[0035] 甘露醇、葡萄糖和右旋糖酐的组合物（三者的重量比例为3∶5∶2） 300g[0036] 精氨酸和盐酸半胱氨酸的组合物（二者重量比例为2∶3）10g

[0037] 乙二胺四乙酸二钠 5g

[0038] 枸橼酸（0.1mol/l）适量调节pH至5.5

[0039] 注射用水加至1000ml

[0040] 制备方法同实施例1

[0041] 实施例3

[0042] 藻酸双酯钠 90g

[0043] 山梨醇 250g

[0044] 精氨酸 15g

[0045] 乙二胺四乙酸二钠 5g

[0046] 枸橼酸（0.1mol/l）适量调节pH至6.0

[0047] 注射用水加至1000ml

[0048] 制备方法同实施例1

[0049] 实施例4

[0050] 藻酸双酯钠 80g

[0051] 右旋糖酐 300g

[0052] 谷胱甘肽 15g

[0053] 乙二胺四乙酸二钠 12g

[0054] 碳酸氢钠（0.1mol/l）适量调节pH至6.5

[0055] 注射用水加至1000ml

[0056] 制备方法同实施例1

[0057] 实施例5

[0058] 藻酸双酯钠 95g

[0059] 甘露醇 270g

[0060] 盐酸半胱氨酸 20g

[0061] 乙二胺四乙酸二钠 12g

[0062] 枸橼酸（0.1mol/l）适量调节pH至5.5

[0063] 注射用水加至1000ml

[0064] 制备方法同实施例1

[0065] 实施例6

[0066] 藻酸双酯钠 80g

[0067] 乳糖 300g

[0068] 谷胱甘肽 15g

[0069] 乙二胺四乙酸二钠 10g

[0070] 氢氧化钠（0.1mol/l）适量调节pH至6.0

[0071] 注射用水加至1000ml

[0072] 制备方法同实施例1

[0073] 稳定性对照试验

[0074] 实施例1-6和对照品（注射用藻酸双酯钠冻干粉针，青岛正大海尔制药有限公司），瓶装，于（40±2℃）、相对湿度（75±5）％条件下放置6个月，监测湿度，于1、2、3、6个月末取样，对冻干粉针中藻酸双酯钠进行稳定性检测，以考察制剂加速稳定性。同样，样品瓶装于（25±2℃）、相对湿度（60±10）％条件下放置24个月，监测湿度，于0、3、6、9、12、24个月末取样，对冻干粉针中藻酸双酯钠进行稳定性检测，以考察制剂长期稳定性。结果见表1.和表2.

[0075] 对照品处方：

[0076] 藻酸双酯钠 50mg

[0077] 甘露醇 180mg