一种肠溶替米考星缓释微囊制剂及其制备方法

摘要

本发明涉及一种肠溶替米考星缓释微囊制剂及其制备方法，属于替米考星制剂领域。本发明提出的一种肠溶替米考星缓释微囊制剂，包括内核层和包衣层，内核层包括替米考星原粉和辅料，辅料为硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、饱和甘油三酯、甘油单酯和石蜡中的一种或几种；包衣层材料为纤维醋法酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的一种或几种；操作步骤为将替米考星原粉和辅料进行第一次包被，用包衣层材料进行第二次包被，烘干即得成品。本发明用高分子材料对替米考星进行包被，经包被后的替米考星微囊在酸性环境中不溶出，在肠道碱性环境中缓慢溶出，达到缓释的目的，延长了替米考星的作用时间。

权利要求

1.一种肠溶替米考星缓释微囊制剂，其特征在于：包括内核层和包衣层，所述内核层包括替米考星原粉和辅料，所述辅料为单硬脂酸甘油脂和脂肪粉的混合物，所述包衣层材料为羟丙甲纤维素酞酸酯；以质量百分比计，所述替米考星原粉为30％，单硬脂酸甘油脂为40％，脂肪粉为20％，羟丙甲纤维素酞酸酯为10％，所述辅料的熔融状态的温度为90℃；

所述肠溶替米考星缓释微囊制剂的直径为250μm～800μm。

2.一种肠溶替米考星缓释微囊制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一、将替米考星原粉加入到温度为90℃的辅料中，进行包膜制成内核层；

步骤二、将所述步骤一中制得内核层用所述包衣层材料进行包被得微囊颗粒，微囊颗粒为250μm～800μm；

步骤三、将步骤二中制备所得微囊颗粒烘干，即得成品，

其中，所述辅料为单硬脂酸甘油脂和脂肪粉的混合物，所述包衣层材料为羟丙甲纤维素酞酸酯，以质量百分比计，所述替米考星原粉为30％，单硬脂酸甘油脂为40％，脂肪粉为

20％，羟丙甲纤维素酞酸酯为10％。

说明书

一种肠溶替米考星缓释微囊制剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于替米考星制剂领域，涉及一种肠溶替米考星缓释微囊制剂及其制备方法。

背景技术

[0002] 替米考星是畜禽专用的大环内酯类畜禽专用广谱抗生素，主要用于防治畜肺炎、禽支原体病及泌乳动物的乳腺炎，现已广泛应用于畜牧业生产。目前，国家标准中收载的剂型有预混剂、可溶性粉剂、溶液剂及注射剂。

[0003] 替米考星味极苦，适口性差，对胃黏膜具有刺激性，影响了动物机体的采食量，同时一般的替米考星预混剂、粉剂流动性较差，分散性较低，拌料给药时不易于混匀。目前国内的替米考星制剂形式主要有以下几类：

[0004] 1、普通粉剂：直接将替米考星按比例与辅料混合，工艺极其简单，但因其与饲料颗粒差别较大，使两者难以混合均匀，另外，味极苦，适口性差，在胃中不稳定，易降解且对胃黏膜具有刺激性。

[0005] 2、普通颗粒剂：将替米考星原粉与辅料简单混合，制成粒度适宜的颗粒，以提高替米考星制剂与饲料的混合效果。但是，和普通粉剂一样，味极苦，影响动物采食，在胃酸中完全溶出，无缓释功能且抗菌促生长效果差。

发明内容

[0006] 本发明的目的在于根据替米考星的生物学特性，提出一种肠溶替米考星缓释微囊制剂，达到改善替米考星的适口性，完全掩盖强苦味，不影响猪的采食量，并且提高药物的流动性和分散性，显著提高药效，减少药物添加量。

[0007] 本发明的另一个目的是提供肠溶替米考星缓释微囊制剂的制备方法，该制备方法简单易行、生产成本低。

[0008] 为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：

[0009] 一种肠溶替米考星缓释微囊制剂，包括内核层和包衣层，所述内核层包括替米考星原粉和辅料，所述辅料为硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、饱和甘油三酯、甘油单酯和石蜡中的一种或几种；所述包衣层材料为纤维醋法酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的一种或几种。

[0010] 优选地，以质量百分比计，所述替米考星原粉为10%～50%，所述辅料为40%～85%，所述包衣层材料为2%～15%。

[0011] 进一步的，以质量百分比计，所述替米考星原粉为20%～40%，所述辅料为50%～75%，所述包衣层材料为5%～12%。

[0012] 优选地，所述肠溶替米考星缓释微囊制剂的直径为250μm～800μm。

[0013] 一种肠溶替米考星缓释微囊制剂的制备方法，包括以下步骤：

[0014] 步骤一、将替米考星原粉加入到温度为70℃～100℃的辅料中，进行包膜制成内核层；

[0015] 步骤二、将所述步骤一中制得内核层用所述包衣层材料进行包被得微囊颗粒；

[0016] 步骤三、将步骤二中制备所得微囊颗粒烘干，即得成品。

[0017] 优选地，所述步骤一中加热温度为85℃～95℃。

[0018] 与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

[0019] 1、本发明用硬脂酸等高分子材料在融熔状态下使替米考星以分子状态进行包裹制成微囊颗粒，再在微囊颗粒表面喷涂一层肠溶包衣材料，使替米考星与外界完全隔离；经双层包被后完全掩盖了替米考星的强苦味，且由于第二层肠溶包衣材料的特性，使产品在胃酸环境中不溶解，在肠道碱性环境中逐渐溶解，达到缓释的目的，延长了替米考星的作用时间；

[0020] 2、本发明提出的制备方法简单，成本低，易操作，损耗少，产品总收率高；

[0021] 3、本发明提出的肠溶替米考星缓释微囊制剂可以避免肝脏首过效应，不被肝脏分解，直接进入血液循环，显著提高药效，减少药物添加量；

[0022] 4、本发明的肠溶替米考星缓释微囊制剂，能使猪适口性好，当以一定比例拌入饲料内给猪喂食时，不会发生猪拒食现象，并且仍能保持原有替米考星的治疗效果。

附图说明

[0023] 图1为本发明实施例的工艺流程图；

[0024] 图2为不同加工工艺替米考星的吸收效果图。

具体实施方式

[0025] 本发明所述的实例是对本发明的说明而不能限制本发明，在与本发明相当的含义和范围内的任何改变和调整，都应认为是在本发明的范围内。

[0026] 下面结合实施例对本发明做进一步说明。

[0027] 实施例1

[0028] 一种肠溶替米考星缓释微囊制剂的制备方法，包括以下步骤：

[0029] 步骤一、将替米考星原粉加入到温度为70℃～100℃的辅料中，进行包膜制成内核层；

[0030] 步骤二、将所述步骤一中内核层表面喷涂包衣层材料，得到近似球形的微囊颗粒，微囊颗粒直径为250μm～800μm；

[0031] 步骤三、将步骤二中制备所得微囊颗粒烘干，即得成品。

[0032] 在本发明中替米考星原粉的质量百分比为10%～50%，在本实施例中优选替米考星的质量百分比为10%。

[0033] 常用的辅料为硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、饱和甘油三酯、甘油单酯、脂肪粉和石蜡，在本发明中辅料为硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、饱和甘油三酯、甘油单酯和石蜡中的一种或几种，辅料的质量百分比为40%～85%。硬脂酸为含18个碳原子的饱和脂肪酸，熔点为69.6℃，是构成动、植物油脂的一种主要成分，可用于药物制剂、油膏、肥皂和栓剂等产品。单硬脂酸甘油酯是含有C16－C18长链脂肪酸与丙三醇进行酯化反应而制得，是一种非离子型的表面活性剂，它既有亲水又有亲油基因，具有润湿、乳化、起泡等多种功能；其为乳白色似蜡固体，可溶于甲醇、乙醇、氯仿，丙酮和乙醚等溶液单硬脂酸甘油酯是食物的乳化剂和添加剂；化妆品及医药膏剂中用作乳化剂。

[0034] 硬脂醇为十八醇，为白色、滑腻的蜡质块状或颗粒，在药剂制造中，主要用作乳膏基质。饱和甘油三酯（Triglyceride，缩写TG）是长链脂肪酸和甘油形成的脂肪分子，饱和甘油三酯是人体内含量最多的脂类，大部分组织均可以利用饱和甘油三酯分解产物供给能量，同时肝脏、脂肪等组织还可以进行饱和甘油三酯的合成，在脂肪组织中贮存。甘油（丙三醇）分子中的三个羟基之一被酸（有机羧酸或磷酸）脱水缩合成的单酯化合物，其广泛用作乳化剂、增稠剂、溶剂、气相色谱固定液和生化试剂等。

[0035] 脂肪粉即为植物脂肪粉，反式脂肪酸，氢化植物油，又因为它的组织结构类似奶粉，经乳化处理的脂肪粉，具有良好的溶解性、乳化分散性，它具有良好的亲水性、乳化任、稳定性、速溶性、延展性以及特殊营养性。石蜡是从原油蒸馏所得的润滑油馏分经溶剂精制、溶剂脱蜡或经蜡冷冻结晶、压榨脱蜡制得蜡膏，再经溶剂脱油、精制而得的片状或针状结晶，属矿物油，在肠内不被消化，吸收极少，对肠壁和粪便起润滑作用，且能阻止肠内水分吸收，软化大便，使之易于排出。

[0036] 在本实施例中优选辅料为硬脂酸，其质量百分比为85%，在辅料为熔融状态温度为100℃时，包膜制得内核层。

[0037] 常用的包衣层材料有纤维醋法酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，在本发明中包衣层材料为纤维醋法酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的一种或几种，其质量百分比为2%～15%。

[0038] 纤维醋法酯由部分乙酰化的醋酸纤维与苯二甲酸酐缩合制得，其为白色或灰白色的无定形纤维状或细条状或粉末，略有醋酸味，为药用辅料。羟丙基甲基纤维素酞酸酯（HPMCP）是一种性能优良的肠溶性簿膜包衣材料，主要用作片剂和颗粒剂等肠溶包衣材料和缓控释骨架材料，粘合剂以及微囊基质，植入剂，掩味剂等的制备。

[0039] 丙烯酸树脂是由丙烯酸酯类和甲基丙烯酸酯类及其它烯属单体共聚制成的树脂，其包括丙烯酸树脂L型和丙烯酸树脂S型。聚醋酸乙烯苯二甲酸酯由邻苯二甲酸酐与部分水解的聚乙烯醇缩乙醛反应而制，在药剂中主要作胃溶包衣材料和微囊包囊材料，用于制备片剂、微囊、贴布剂等。醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）是一种纤维素基的功能材料，是由纤维素醚羟丙基甲基纤维素（HPMC）经混合酯化而得到的混合醚双酯，此纤维素衍生物被认为是最具前景的肠溶性包衣材料，其本身具有可塑性，且成膜性能好，在小肠上段溶解。

[0040] 在本实施例中优选包衣层材料为丙烯酸树脂L型，其质量百分比为5%。

[0041] 实施例2

[0042] 与实施例1相同，不同之处在于：

[0043] 替米考星的质量百分比为20%，辅料为单硬脂酸甘油酯和脂肪粉的混合物，其中单硬脂酸甘油酯额质量百分比为50%，脂肪粉的质量百分比为25%，包衣层材料为羟丙甲纤维素酞酸酯，其质量百分比为5%，其熔融状态的温度为95℃。

[0044] 实施例3

[0045] 与实施例1相同，不同之处在于：

[0046] 替米考星的质量百分比为30%，辅料为单硬脂酸甘油酯和脂肪粉的混合物，其中单硬脂酸甘油酯额质量百分比为40%，脂肪粉的质量百分比为20%，包衣层材料为羟丙甲纤维素酞酸酯，其质量百分比为10%，其熔融状态的温度为90℃。

[0047] 实施例4

[0048] 与实施例1相同，不同之处在于：

[0049] 替米考星的质量百分比为40%，辅料为脂肪粉和石蜡的混合物，其中脂肪粉的质量百分比为30%，石蜡的质量百分比为20%，包衣层材料为丙烯酸树脂S型，其质量百分比为10%，其熔融状态的温度为85℃。

[0050] 实施例5

[0051] 与实施例1相同，不同之处在于：

[0052] 替米考星的质量百分比为50%，辅料为脂肪粉和石蜡的混合物，其中脂肪粉的质量百分比为20%，石蜡的质量百分比为20%，包衣层材料为丙烯酸树脂L型，其质量百分比为10%，其熔融状态的温度为70℃。

[0053] 实施例6

[0054] 与实施例3相同，不同之处在于：

[0055] 替米考星的质量百分比为30%，辅料为单硬脂酸甘油酯和脂肪粉的混合物，其中单硬脂酸甘油酯额质量百分比为30%，脂肪粉的质量百分比为38%，包衣层材料为羟丙甲纤维素酞酸酯，其质量百分比为2%，其熔融状态的温度为70℃。

[0056] 实施例7

[0057] 与实施例3相同，不同之处在于：

[0058] 替米考星的质量百分比为30%，辅料为单硬脂酸甘油酯和脂肪粉的混合物，其中单硬脂酸甘油酯额质量百分比为30%，脂肪粉的质量百分比为28%，包衣层材料为羟丙甲纤维素酞酸酯，其质量百分比为12%，其熔融状态的温度为85℃。

[0059] 实施例8

[0060] 与实施例3相同，不同之处在于：

[0061] 替米考星的质量百分比为30%，辅料为单硬脂酸甘油酯和脂肪粉的混合物，其中单硬脂酸甘油酯额质量百分比为27%，脂肪粉的质量百分比为28%，包衣层材料为羟丙甲纤维素酞酸酯，其质量百分比为15%，其熔融状态的温度为100℃。

[0062] 实施例9

[0063] 对实施例1～8制得的肠溶替米考星微囊制剂做试验，将80头猪随机分为8组，每组10头猪，各组平均体重接近，各组处理方法见表1，检测结果见表2。

[0064] 表1

[0065]组别 头数 剂量（mg/kg.b.w） 处理方法
实施例1 10 20 感染，灌胃给药，1次/天，连续给药7天
实施例2 10 20 感染，灌胃给药，1次/天，连续给药7天
实施例3 10 20 感染，灌胃给药，1次/天，连续给药7天
实施例4 10 20 感染，灌胃给药，1次/天，连续给药7天
实施例5 10 20 感染，灌胃给药，1次/天，连续给药7天
实施例6 10 20 感染，灌胃给药，1次/天，连续给药7天
实施例7 10 20 感染，灌胃给药，1次/天，连续给药7天
实施例8 10 20 感染，灌胃给药，1次/天，连续给药7天

[0066] 表2

[0067]组别 头数 治愈率（％） 有效率（％） 无效率（％）
实施例1 10 70 100 0
实施例2 10 80 100 0
实施例3 10 90 100 0
实施例4 10 80 100 0
实施例5 10 70 100 0
实施例6 10 80 100 0
实施例7 10 80 100 0
实施例8 10 78 90 10

[0068] 从表2可以看出，以有效率为评价标准，肠溶替米考星缓释微囊制剂实施例3对猪气喘病的治疗效果差异极显著。因此实施例3为最佳实施例。

[0069] 对比例10

[0070] 对实施例3制得的肠溶替米考星微囊制剂和市场上现售的替米考星粉剂做疗效试验测试，将60头猪随机分为6组，每组10头猪，各组平均体重接近，各组及处理方法见表3，如表3所示，其中实施例3的制得微囊制剂对前四组猪使用剂量分别为20mg/kg.b.w、40mg/kg.b.w和50mg/kg.b.w，分别编号为1#、2#和3#；最后一组为感染对照组，对其不给药，作为对照组。

[0071] 检测结果见表4，表4为各组的检测结果，如表4所示。

[0072] 表3

[0073]组别 头数 剂量（mg/kg.b.w） 处理方法
1# 10 20 感染，灌胃给药，1次/天，连续给药7天
2# 10 40 感染，灌胃给药，1次/天，连续给药7天
3# 10 50 感染，灌胃给药，1次/天，连续给药7天
粉剂对照组 10 20 感染，灌胃给药，1次/天，连续给药7天
感染对照组 10 - 感染，不给药

[0074] 表4

[0075]组别 头数 治愈率（％） 有效率（％） 无效率（％）
1# 10 90 100 0
2# 10 80 100 0
3# 10 80 90 10
粉剂对照组 10 80 80 20
感染对照组 10 - - 100

[0076] 从表4可以看出，以有效率为评价标准，替米考星缓释微囊制剂1#、2#、3#及替米考星粉剂对照组与发病对照组对猪气喘病的治疗效果差异极显著。替米考星缓释微囊制剂1#、2#、3#与替米考星粉剂对猪气喘病的有效率分别为100％、100％、90％、80％。综合本次试验治疗结果，得出临床推荐使用剂量：替米考星缓释微囊制剂用于猪临床治疗气喘病时，按20mg/kg.b.w.灌胃给药，每天给药一次，连续7天，对猪气喘病有良好的治疗效果。

[0077] 图1为本发明实施例1～8的加工工艺流程图；图2为不同加工工艺替米考星的吸收特性图，图2中的各组对应数据如表5所示，其中标号线1为替米考星微囊制剂吸收特性图，标号线2为替米考星粉剂吸收特性图，从图2中可以看出在相同用药量的情况下，采用本发明生产方法制得的替米考星微囊制剂与未经包裹的替米考星粉剂相比，在猪血液中的浓度以及最大存留时间都大大提高，药物摄入率高，缓释作用效果显著。

[0078] 表5

[0079]

[0080] 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。