一种注射用盐酸头孢甲肟和复方氨基酸注射液的药物组合物

摘要

本发明涉及一种注射用盐酸头孢甲肟和复方氨基酸注射液的药物组合物，尤其是组合应用包装，包括注射用盐酸头孢甲肟和复方氨基酸注射液。使用时将注射用盐酸头孢甲肟加在复方氨基酸注射液中静脉滴注30分钟-2小时。本发明的组合应用包装相对于二者的配伍混合使用，简化了步骤，提高了安全性；而且对盐酸头孢甲肟的稳定性大有好处，提高了药品的临床应用质量和生物利用度。

权利要求

1.一种包含注射用盐酸头孢甲肟和复方氨基酸注射液的组合应用包装，其特征在于注射用盐酸头孢甲肟为盐酸头孢甲肟和无水碳酸钠混合均匀注射用粉针剂，复方氨基酸注射液为18种结晶氨基酸与木糖醇配制而成的灭菌注射液；其中，注射用盐酸头孢甲肟由盐酸头孢甲肟和无水碳酸钠的无菌粉以（C16H17N9O5S3）2·HC1计0.25-2.0g制成；复方氨基酸注射液由盐酸精氨酸2.89g，盐酸组氨酸2.46g，亮氨酸3.79g，异亮氨酸1.70g，盐酸赖氨酸

3.33g，苯丙氨酸2.83g，苏氨酸1.97g，缬氨酸1.36g，甲硫氨酸1.06g，色氨酸0.39g，甘氨酸3.24g，丙氨酸1.88g，脯氨酸1.00g，酪氨酸0.11g，丝氨酸0.67g，盐酸半胱氨酸0.44g，门冬氨酸1.15g，谷氨酸1.97g，亚硫酸氢钠0.5g，木糖醇50g，注射用水加至1000ml制成。

说明书

一种注射用盐酸头孢甲肟和复方氨基酸注射液的药物组合

物

技术领域

[0001] 本发明涉及一种注射用盐酸头孢甲肟和复方氨基酸注射液的药物组合物，具体涉及一种注射用盐酸头孢甲肟和18种结晶氨基酸与木糖醇配制而成的灭菌注射液的组合应用包装，属于医药技术领域。

背景技术

[0002] 盐酸头孢甲肟为第三代半合成的头孢菌素类广谱抗生素，通过抑制细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用。盐酸头孢甲肟对革兰氏阴性菌具有强的抗菌作用是由于其具有良好的细胞外膜通透性，对β-内酰胺酶稳定，且对青霉素结合蛋白（PBPs）1A、1B和3的亲和力强，从而对细胞壁粘肽交联形成具有较强的阻碍作用。

[0003] 体外试验表明，该品对革兰阳性菌和阴性菌均有作用。对革兰阳性菌的抗菌力，以化脓性链球菌和肺炎链球菌而论，作用强于头孢替安（CTM）和头孢唑啉（CEZ）。对消化球菌属、消化链球菌属显示有强抗菌力。对革兰阴性菌的抗菌力，以大肠杆菌和肺炎杆菌而论，稍强于CTM，远强于CEZ。对流感杆菌、变形杆菌属、粘质沙雷氏杆菌，枸橼酸杆菌属、肠道均属的抗菌力比CTM强，远比CEZ强。另外对拟杆菌属也显示有强抗菌力。

[0004] 氨基酸为人体合成蛋白质和其它组织提供了氮源，是维持人类生命的基本物质。氨基酸除为合成蛋白质提供氮源外，部分经氧化分解可作为供能物质，另少量氨基酸还能转化变成一些生理活性物质，从而维持一些组织及器官的功能，各种氨基酸可通过血液在个组织之间转运。以保证组织中的氨基酸代谢。正常人血浆氨基酸浓度不高，总浓度约为
2毫克分子/升，绝大部分在细胞内小儿更低，可能与儿童生长快，氨基酸摄入组织较多有关。因此，小儿对氨基酸摄取量应高于成人。

[0005] 复方氨基酸注射液在能量供给充足的情况下，可进入组织细胞，参与蛋白质的合成代谢，获得正氮平衡，并生成酶类、激素、抗体、结构蛋白等生理活性物质，促进组织愈合，恢复正常生理功能。

[0006] 复方氨基酸注射液用于大面积烧伤、创伤及严重感染等应激状态下肌肉分解代谢亢进、消化系统功能障碍、营养恶化及免疫功能下降的病人的营养支持，亦用于手术后病人，改善其营养状态。用于蛋白质摄入不足、吸收障碍等氨基酸不能满足机体代谢需要的患者。亦用于改善手术后病人的营养状况。

[0007] 此外，现有技术只在使用说明书中提到注射用盐酸头孢甲肟可溶于0.9%的氯化钠注射液或葡萄糖注射液，静脉滴注，对成年人也可将本品的1次用量0.5g-2g加于糖液、电解质液或氨基酸制剂等的补液中、在30分钟-2小时内进行静脉滴注。可是临床使用中需要分别购买联合应用，并没有注射用盐酸头孢甲肟和复方氨基酸注射液组合包装出现在市场上和医疗机构内。

[0008] 申请人将本发明的注射用盐酸头孢甲肟和复方氨基酸注射液以组合包装的形式提供给医疗机构和市场，不仅大大提高了医疗机构的使用方便性和用药安全性，而且对每个单独药物的稳定性大有好处；更为重要地是通过在复方氨基酸注射液中加入木糖醇而获得预料不到的提高了同时使用注射用盐酸头孢甲肟和复方氨基酸注射的临床应用质量和生物利用度。

发明内容

[0009] 为了克服现有技术中存在的一系列问题，本发明人创造性地发现了采用复方氨基酸木糖醇注射液和注射用盐酸头孢甲肟配伍联合应用，即将独立包装的注射用盐酸头孢甲肟和18种结晶氨基酸与木糖醇配制而成的灭菌注射液溶解混合后输入体内，不仅具有广谱抗菌的作用，而且还同时治疗氨基酸类营养补充。

[0010] 本发明的目的之一，提供了一种新的盐酸头孢甲肟和复方氨基酸注射液的药物组合物，其中，注射用盐酸头孢甲肟为加入无水碳酸钠混合均匀的注射用粉针剂，复方氨基酸注射液为18种结晶氨基酸与木糖醇配制而成的灭菌注射液。

[0011] 本发明的目的之一，提供了一种注射用盐酸头孢甲肟和复方氨基酸注射液的组合应用包装，其中，注射用盐酸头孢甲肟为加入无水碳酸钠混合均匀的注射用粉针剂，复方氨基酸注射液为18种结晶氨基酸与木糖醇配制而成的灭菌注射液。

[0012] 本发明提供的组合应用包装，用法为将注射用盐酸头孢甲肟加在复方氨基酸注射液中静脉滴注30分钟-2小时。

[0013] 更为重要地，复方氨基酸注射液中的木糖醇还意料不到地有助于提高盐酸头孢甲肟药物的吸收，使其具有延迟吸收的效果，疗效更加明显，这是本发明的创新点所在。

[0014] 本发明提供的组合应用包装规格为注射用盐酸头孢甲肟以C16H17N9O5S3计0.25-2.0g，复方氨基酸注射液50-1000ml。

[0015] 本发明所述的注射用盐酸头孢甲肟由盐酸头孢甲肟于无水碳酸钠混合均匀的无菌粉分装制成，或者由盐酸头孢甲肟加适量赋形剂冷冻干燥制成。

[0016] 作为具体的实施方案之一，具体组分及用量如下：

[0017]

[0018] 本发明还提供了一种的注射用盐酸头孢甲肟的制备方法，具体步骤为：

[0019] 将盐酸头孢甲肟和无水碳酸钠混合均匀的无菌粉末送入分装间（分装岗位环境温度为18℃～26℃，相对湿度在65%以下），调试分装机，调节步数调好装量，使装量达到规定的范围，然后分装于低硼硅玻璃管制注射剂瓶中，压全塞，轧盖。

[0020] 或者，将盐酸头孢甲肟和适量赋形剂溶解后，分装，冷冻干燥，压塞，轧盖。

[0021] 本发明所述的复方氨基酸注射液为18种结晶氨基酸与木糖醇配制而成的灭菌水溶液，具体组分包括盐酸精氨酸2.89g，盐酸组氨酸2.46g，亮氨酸3.79g，异亮氨酸1.70g，盐酸赖氨酸3.33g，苯丙氨酸2.83g，苏氨酸1.97g，缬氨酸1.36g，甲硫氨酸1.06g，色氨酸0.39g，甘氨酸3.24g，丙氨酸1.88g，脯氨酸1.00g，酪氨酸0.11g，丝氨酸0.67g，盐酸半胱氨酸0.44g，门冬氨酸1.15g，谷氨酸1.97g，亚硫酸氢钠0.5g，木糖醇50g，注射用水加至
1000ml。

[0022] 本发明还提供了一种的复方氨基酸注射液的制备方法，具体步骤为：

[0023] （1）取约全量的60%注射用水煮沸加入适量木糖醇使溶解，再加入约0.15%（g/ml）活性炭煮沸20分钟，回滤脱色20分钟后滤入稀配灌。

[0024] （2）稀配罐中滤入木糖醇液后随即通入氮气，同时再加入另外约全量40%的已经用0.15（g/ml）活性炭煮沸吸附20分钟预处理过的注射用水与木糖醇液合并，开冷却水使合并液冷却至60℃时开始投料。

[0025] （3）先将抗氧剂亚硫酸氢钠分为二等份，将其中一份抗氧剂投入合并液中，然后按上述配方顺序将各氨基酸逐个投入使溶解，至色氨酸时应控制温度在约50℃以下方能投入，氨基酸投料完毕，加入另一份抗氧剂与盐酸半胱氨酸。

[0026] （4）用约10%氢氧化钠液缓缓加入以调节pH值5.5-7.0，添加注射用水至全量，加入0.15%（g/ml）活性炭搅拌脱色20分钟，循环过滤30分钟。

[0027] （5）滤至可见异物合格后，灌装，封口，灭菌，即得。

[0028] 本发明还提供了一种注射用盐酸头孢甲肟和复方氨基酸注射液的组合应用包装在制备治疗氨基酸类营养补充药物和广谱抗菌药物中的应用，具有促进人体蛋白质代谢正常，纠正负氮平衡，补充蛋白质，加快伤口愈合，为机体提供能量和必需氨基酸的作用。另外，本品必需氨基酸符合Vuj-N配方比例，非必需氨基酸符合人体血清蛋白模式。必需氨基酸和非必需氨基酸的比为1.04：1，每种氨基酸易被有效地用于人体蛋白质的合成，其生物利用度高。本品所含的木糖醇能进入无胰岛素的细胞内部，且具抑制酮体形成，节约蛋白质，提高氨基酸利用率，以及促进肝糖原蓄积的作用，对糖代谢无不利影响，未见引起代谢性并发症。

具体实施方式

[0029] 实施例1注射用盐酸头孢甲肟的制备

[0030] 处方：

[0031]

[0032] 制备过程：

[0033] （1）将盐酸头孢甲肟无菌粉末250g（以C16H17N9O5S3)2·HC1计）送入分装间（分装岗位环境温度为18℃～26℃，相对湿度在65%以下），调试分装机，调节步数调好装量，使装量达到规定的范围，然后分装于低硼硅玻璃管制注射剂瓶中，压全塞，轧盖。

[0034] （2）将盐酸头孢甲肟无菌粉末500g（以C16H17N9O5S3)2·HC1计）送入分装间（分装岗位环境温度为18℃～26℃，相对湿度在65%以下），调试分装机，调节步数调好装量，使装量达到规定的范围，然后分装于低硼硅玻璃管制注射剂瓶中，压全塞，轧盖。

[0035] （3）将盐酸头孢甲肟无菌粉末1000g（以C16H17N9O5S3)2·HC1计）送入分装间（分装岗位环境温度为18℃～26℃，相对湿度在65%以下），调试分装机，调节步数调好装量，使装量达到规定的范围，然后分装于低硼硅玻璃管制注射剂瓶中，压全塞，轧盖。

[0036] （4）将盐酸头孢甲肟无菌粉末2000g（以C16H17N9O5S3)2·HC1计）送入分装间（分装岗位环境温度为18℃～26℃，相对湿度在65%以下），调试分装机，调节步数调好装量，使装量达到规定的范围，然后分装于低硼硅玻璃管制注射剂瓶中，压全塞，轧盖。

[0037] 实施例2复方氨基酸注射液的制备

[0038] 处方：

[0039]

[0040] 制备过程：

[0041] （1）取60L注射用水煮沸加入5000g木糖醇使溶解，再加入150g活性炭煮沸20分钟，回滤脱色20分钟后滤入稀配灌。

[0042] （2）稀配罐中滤入木糖醇液后随即通入氮气，同时再加入另外40L的已经用150g活性炭煮沸吸附20分钟预处理过的注射用水与木糖醇液合并，开冷却水使合并液冷却至60℃时开始投料。

[0043] （3）先将抗氧剂亚硫酸氢钠50g分为二等份，将其中一份抗氧剂25g投入合并液中，然后按上述配方顺序将盐酸精氨酸289g，盐酸组氨酸246g，亮氨酸379g，异亮氨酸170g，盐酸赖氨酸333g，苯丙氨酸283g，苏氨酸197g，缬氨酸136g，甲硫氨酸106g，色氨酸
39g，甘氨酸324g，丙氨酸188g，脯氨酸100g，酪氨酸11g，丝氨酸67g，门冬氨酸115g，谷氨酸197g逐个投入使溶解，至色氨酸时应控制温度在约50℃以下方能投入，氨基酸投料完毕，加入另一份抗氧剂25g与盐酸半胱氨酸44g。

[0044] （4）用约10%氢氧化钠液缓缓加入以调节pH值6.3，添加注射用水至全量，加入150g活性炭搅拌脱色20分钟，循环过滤30分钟。

[0045] （5）滤至可见异物合格后，灌装，100ml/瓶或250ml/瓶或500ml瓶，封口，121℃热压灭菌20分钟，即得。

[0046] 实施例3组合包装药物的制备

[0047] 组合1：注射用盐酸头孢甲肟0.25g和复方氨基酸注射液100ml。

[0048] 组合2：注射用盐酸头孢甲肟0.25g和复方氨基酸注射液250ml。

[0049] 组合3：注射用盐酸头孢甲肟0.25g和复方氨基酸注射液500ml。

[0050] 组合4：注射用盐酸头孢甲肟0.5g和复方氨基酸注射液100ml。

[0051] 组合5：注射用盐酸头孢甲肟0.5g和复方氨基酸注射液250ml。

[0052] 组合6：注射用盐酸头孢甲肟0.5g和复方氨基酸注射液500ml。

[0053] 组合7：注射用盐酸头孢甲肟1.0g和复方氨基酸注射液100ml。

[0054] 组合8：注射用盐酸头孢甲肟1.0g和复方氨基酸注射液250ml。

[0055] 组合9：注射用盐酸头孢甲肟1.0g和复方氨基酸注射液500ml。

[0056] 组合10：注射用盐酸头孢甲肟2.0g和复方氨基酸注射液100ml。

[0057] 组合11：注射用盐酸头孢甲肟2.0g和复方氨基酸注射液250ml。

[0058] 组合12：注射用盐酸头孢甲肟2.0g和复方氨基酸注射液500ml。

[0059] 实施例4稳定性试验

[0060] 为了验证本发明组合包装临床应用过程中对盐酸头孢甲肟的稳定性大有好处，我们选取实施例1制备的注射用盐酸头孢甲肟与下列注射液进行配伍混合，

[0061] （1）0.9%氯化钠注射液批号：20120801-1青州尧王制药有限公司[0062] （2）5%葡萄糖注射液批号：20121002-5青州尧王制药有限公司

[0063] （3）复方电解质注射液批号：1206003四川科伦药业股份有限公司[0064] （4）复方氨基酸注射液本发明实施例2制备

[0065] 然后检测混合液在0、1、2、4、6小时盐酸头孢甲肟的有关物质变化情况，进行对比，结果如下：

[0066]

[0067] 结论：由以上试验结果可以看出，注射用盐酸头孢甲肟和本发明实施例2制备的复方氨基酸注射液配伍混合，6小时有关物质增加最小，说明溶液稳定性远远好于其他三种注射液，所以本发明的组合包装在临床使用过程中对盐酸头孢甲肟的稳定性大有好处，保障了产品质量。

[0068] 实施例5血药浓度的测定

[0069] 将40只大鼠随机分成4组，其中第一组静脉注射实施例1制备的注射用盐酸头孢甲肟与市售品0.9%氯化钠注射液（批号：20120801-1，青州尧王制药有限公司）的配伍混合液；第二组静脉注射实施例1制备的注射用盐酸头孢甲肟与市售品5%葡萄糖注射液（批号：20121002-5，青州尧王制药有限公司）的配伍混合液；第三组静脉注射实施例1制备的注射用盐酸头孢甲肟与市售品复方电解质注射液（批号：1206003，四川科伦药业股份有限公司）的配伍混合液；第四组静脉注射实施例1制备的注射用盐酸头孢甲肟与实施例2制备的复方氨基酸注射液的配伍混合液。将0.5g盐酸头孢甲肟与100ml注射液配伍，注射剂量为
8ml/kg体重。给药后分别于0.5h、1h、1.5h、2h、3h、6h、8h和12h，采血，血样经处理后，以HPLC-MS法测定盐酸头孢甲肟的血药浓度。绘制四组配伍溶液静脉注射的血药浓度与时间的关系曲线，示于附图1中。

[0070] 由图1可知，四组配伍溶液中，第四组溶液静脉注射具有以下优点：盐酸头孢甲肟的血药浓度峰值高，在体内的消除速度减缓，在体循环中分布时间延长，达到了改进的延迟释放效果，生物利用度增加。

[0071] 实施例6生物利用度的测定

[0072] 取24只大鼠，体重（205±10）g，随机分成4组，其中第一组静脉注射实施例1制备的注射用盐酸头孢甲肟与市售品氯化钠注射液（批号：20120801-1，青州尧王制药有限公司）的配伍混合液；第二组静脉注射实施例1制备的注射用盐酸头孢甲肟与市售品5%葡萄糖注射液（批号：20121002-5，青州尧王制药有限公司）的配伍混合液；第三组静脉注射实施例1制备的注射用盐酸头孢甲肟与市售品复方电解质注射液（批号：1206003，四川科伦药业股份有限公司）的配伍混合液；第四组静脉注射实施例1制备的注射用盐酸头孢甲肟与实施例2制备的复方氨基酸注射液的配伍混合液。剂量均为注射用盐酸头孢甲肟1.0g加注射液250ml。给药后2h采血到48小时。

[0073] 采用高效液相色谱法检测盐酸头孢甲肟的血药浓度，具体为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水-醋酸（10:50:1）为流动相；检测波长为254nm,理论板数按头孢甲肟计算不低于2000，头孢甲肟峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。精密称取适量盐酸头孢甲肟混合粉末（约相当于头孢甲肟25mg），置于25ml量瓶中，加0.1mol/L磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾6.4g,磷酸氢二钠18.9g,用水750ml溶解，用1mol/L氢氧化钠调节pH值至6.8，用水稀释至1000ml）5ml使溶解，用流动相稀释制成每1ml含头孢甲肟0.1mg的溶液，作为供试品溶液，精密量取20ul注入液相色谱仪；记录色谱图；另取盐酸头孢甲肟对照品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算供试品中头孢甲肟的含量。使用软件3p87和WT1.4进行数据分析，有关药动学参数结果如下表。

[0074]

[0075] 由以上实验数据可以看出，四组配伍溶液中，第四组溶液即本发明实施例1制备的注射用盐酸头孢甲肟与实施例2制备的复方氨基酸注射液的配伍混合液静脉注射比其他三组配伍混合液静脉注射，生物利用度大大提高，充分说明了本发明将注射用盐酸头孢甲肟和复方氨基酸注射液的组合包装静脉注射的益处，木糖醇的延迟释放，促进吸收的效果明显的体现出来，使得注射剂大大地提高生物利用度，获得了预料不到技术效果。

[0076] 工业实用性

[0077] 以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，不过应理解，这些说明并不对本发明的范围构成任何限制，在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换，这些均因落入本发明的保护范围内。

[0078] 本申请中提及或引用的各个参考文献，在此全文引入作为参考。