一种亚氨基芪甲酰氯的合成方法

摘要

本发明公开了一种亚氨基芪甲酰氯的合成方法，其如下步骤：在有机溶剂和引发剂作用下，亚氨基二苄甲酰氯与溴化剂于100－120℃溴化反应10－20h，然后升温回流4－5小时，回流结束后反应液经后处理即得。该方法通过选用不同的溴化剂，提高了溴化剂的利用率，降低了生产过程中对劳动保护的要求，利于环保。

权利要求

1.一种亚氨基芪甲酰氯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：在有机溶剂和引发剂作用下，亚氨基二苄甲酰氯与溴化剂于100－120℃溴化反应10－20h，然后升温回流

4－5小时，回流结束后反应液经后处理即得；所述有机溶剂为氯苯或二甲苯；所述引发剂为过氧化苯甲酰或偶氮二异丁氰；所述溴化剂为二溴海因、N-溴代丁二酰亚胺、或溴水与溴酸钠的混合物。

2.如权利要求1所述亚氨基芪甲酰氯的合成方法，其特征在于，所述亚氨基二苄甲酰氯与溴化剂的摩尔比为1：1－1.2。

3.如权利要求1所述亚氨基芪甲酰氯的合成方法，其特征在于，所述引发剂的添加量为亚氨基二苄甲酰氯重量的3－6%。

4.如权利要求1所述亚氨基芪甲酰氯的合成方法，其特征在于，反应液的后处理具体为：反应液冷至0－5℃，加水洗涤，静置分层，有机相干燥后减压浓缩蒸除有机溶剂，所得固相添加乙醇室温混合搅拌打浆，过滤，滤饼经干燥后即得产品。

说明书

一种亚氨基芪甲酰氯的合成方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种亚氨基芪甲酰氯的合成方法。

背景技术

[0002] 亚氨基芪甲酰氯（Iminostilbene carbonyl chloride）是一种医药中间体，它水解得亚氨基芪，亚氨基芪甲酰氯和亚氨基芪是合成卡马西平、奥匹哌醇的关键中间体，具有广泛的用途。

[0003]

[0004] 亚氨基芪甲酰氯 　　　　卡马西平　　　　　　　奥匹哌醇[0005] 中国专利CN200810062839.2公开了一种以亚氨基二苄为原料在催化剂作用下脱氢一步合成亚氨基芪的方法，该工艺具有生产成本低、合成步骤短的优点，但因其对设备要求高，反应温度高、操作条件苛刻、催化剂价格贵以及设备投资大等限制了它的推广。

[0006] 中国专利CN 200410066503.5公开了一种将亚氨基二苄甲酰氯与溴素反应后再高温脱除溴化氢得到亚氨基芪甲酰氯的方法，该工艺存在以下不足：１）生产过程中使用液溴，因液溴是强烈刺激性物质，不利于劳动保护。

[0007] 2）溴利用率低。从下述反应式可看出，反应生成溴化氢，最高为50%。

[0008] 3）反应过程中溴化氢排放量大，不利于环保。

发明内容

[0009] 本发明目的在于克服现有技术不足，提供一种新的亚氨基芪甲酰氯的合成方法，该方法通过选用不同的溴化剂，提高了溴化剂的利用率，降低了生产过程中对劳动保护的要求，溴化氯排放量减少（为原工艺的一半），利于环保。

[0010] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

[0011] 一种亚氨基芪甲酰氯的合成方法，其包括如下步骤：在有机溶剂和引发剂作用下，亚氨基二苄甲酰氯（化学名称：10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰氯）与溴化剂于100－120℃溴化反应10－20h，然后升温回流4－5小时，回流结束后反应液经后处理即得。

[0012] 具体的，所述有机溶剂优选为氯苯或二甲苯；所述引发剂优选为过氧化苯甲酰或偶氮二异丁氰；所述溴化剂优选为二溴海因、N-溴代丁二酰亚氨、或溴水与溴酸钠的混合物。

[0013] 所述亚氨基二苄与溴化剂（以溴计）的摩尔比以1：1－1.2为宜。

[0014] 反应过程中，所述引发剂的添加量优选为亚氨基二苄甲酰氯重量的3－6%（即每100g亚氨基二苄甲酰氯添加3－6g引发剂）。引发剂可以在反应开始时一次性全部加入；
也可以在反应开始时先加入约1/2的用量，剩余的每反应间隔6h左右补加一次。溶剂的用量一般以1g亚氨基二苄甲酰氯添加2.5－4ml为宜。

[0015] 反应液的后处理具体为：反应液冷至0－5℃，加水洗涤，静置分层，有机层干燥后减压浓缩蒸除有机溶剂，所得固相添加乙醇室温混合搅拌打浆，过滤，滤饼经干燥后即得产品。

[0016] 本发明方法的合成路线如下：

[0017]

[0018] 本发明方法中，选用三种不同的溴化剂对应的反应式如下：

[0019]

[0020]

[0021] 5 RH+2 Br2+BrO3-+H+→5 RBr+2H2O。

[0022]

[0023] 本发明方法以亚氨基二苄甲酰氯为原料，用二溴海因、N-溴代丁二酰亚氨、或溴水与溴酸钠的混合物作为溴化剂进行溴化反应得到亚氨基二苄甲酰氯溴化物，然后回流加热脱溴化氢得目标亚氨基芪甲酰氯。与现有方法相比较，本方法具有以下优点：1）溴化剂选用二溴海因、或溴代丁二酰亚氨，降低了毒性，提高了溴的利用率，理论上可达100%。2）选用溴与溴酸钠的混合物进行溴化反应，溴化中产生的溴化氢可与溴酸钠反应生成单质溴，同样提高了溴的利用率。3）该方法具有设备投资少、溴利用率高、溴化氯排放量减少（为原