一种哌拉西林的结晶方法

摘要

一种哌拉西林的结晶方法，属于医药技术领域。该方法是以碳酸氢钠为碱，将哌拉西林配制成浓度为10~50%的哌拉西林钠水溶液，通过吸附除杂后在没有有机溶剂的参与下进行纯水相的分段结晶，得到哌拉西林酸成品。本发明采用纯水相的结晶方法代替常用的乙酸乙酯、丙酮或乙醇和水的混合溶媒结晶方法，避免了因有机溶媒参与而导致产品不易析晶或析晶发粘等现象，产品的质量和收率均得到大幅提高。该方法具有原料易得，成本低廉，环境危害小，安全可靠，产品质量好的优点。

权利要求

1.一种哌拉西林的结晶方法，其特征是，将哌拉西林中加入水，控制温度5~10℃，加入碳酸氢钠配制成pH值为4.9~5.1，浓度为10-50wt%的哌拉西林钠水溶液；然后哌拉西林钠水溶液通过ETDA-2Na和活性炭的吸附除杂；最后分二阶段在40~45℃下进行酸化结晶后再经抽滤、清洗和干燥得到哌拉西林酸成品；所述第一阶段酸化结晶的pH值为4.0~4.5，第二阶段酸化结晶的pH值为1.0~1.5。

2.如权利要求1所述的哌拉西林的结晶方法，其特征是，所述哌拉西林钠水溶液的浓度为30~35 wt %。

3.如权利要求1或2所述的哌拉西林的结晶方法，其特征是，所述ETDA-2Na和活性炭的质量比为1：5~20。

说明书

一种哌拉西林的结晶方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种哌拉西林的结晶方法，属于医药技术领域。

背景技术

[0002] 哌拉西林（piperacillin），化学名为(2S,5R,6R)-3，3-二甲基-6-[（R）-2-(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪甲酰氨基)-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸一水合物，由日本富山化学工业株式会社开发，是半合成青霉素类抗生素，具广谱抗菌作用。哌拉西林结构式如下：

[0003]

[0004] 目前，哌拉西林使用过程中均采用冻干法，将其制备成钠盐形式与舒巴坦钠或他唑巴坦钠等β-内酰胺抑制剂联用，以提高其抗菌活性。但是由于冻干过程没有去处杂质的能力，因此，哌拉西林酸的质量在提高药品使用过程中的抗菌活性和安全性起到非常关键的作用。哌拉西林成品中有两个主要杂质分别是：哌拉西林与氨苄西林缩合产生的聚合物（见反应式1）和哌拉西林与乙酸乙酯所产生的降解产物（见反应式2）。前者是高分子量的聚合物，在使用过程中有一定的安全隐患；后者由于乙酸乙酯残留的影响，随着储存时间的延长会逐渐增大，而影响药品的质量。

[0005]

[0006] 反应式1聚合物杂质的产生过程

[0007]

[0008] 反应式2降解杂质的产生过程

[0009] 目前，报道关于哌拉西林精制的方法较少，普遍是将哌拉西林粗品与碳酸氢钠制备成哌拉西林钠的水溶液，然后向体系中加入乙酸乙酯、丙酮或乙醇等有机溶剂，通过盐酸酸化结晶得到哌拉西林成品（如ES2321153A1，CN101941980A）。通过这种方式结晶得到的哌拉西林由于有有机溶剂的参与，导致得到的哌拉西林成品的溶剂残留较高，并且产品中的聚合物杂质很难降到较低的水平。

发明内容

[0010] 针对现有技术的不足，本发明提供了一种哌拉西林的结晶方法。该方法采用纯水相的结晶方式，成本低廉，环境危害小，安全可靠，产品质量和收率得到明显提高。

[0011] 本发明的技术方案如下：将哌拉西林中加入水，控制温度5~10℃，加入碳酸氢钠（碳酸氢钠与哌拉西林的摩尔比为1~1.01：1）配制成pH值为4.9~5.1，浓度为10-50wt%的哌拉西林钠水溶液；然后哌拉西林钠水溶液通过ETDA-2Na和活性炭的吸附除杂；最后分二阶段在 0-50℃下进行酸化结晶再经抽滤、清洗和干燥后得到哌拉西林酸成品。所述第一阶段酸化结晶的pH值为4.0~4.5，第二阶段酸化结晶的pH值为1.0~1.5。反应方程式如下：

[0012]

[0013] 所述的哌拉西林钠水溶液的浓度优选为30~35%。

[0014] 所述的酸化温度优选为40~45℃。

[0015] 所述ETDA-2Na和活性炭的质量比为1：5~20。

[0016] 本发明的有益效果是：本发明通过调整温度和pH值，可以使哌拉西林钠进行有效的吸附、除杂和纯水相的酸化结晶。本发明采用纯水相的结晶方法代替常用的乙酸乙酯、丙酮或乙醇和水的混合溶媒结晶方法，避免了因有机溶媒参与而导致产品不易析晶或析晶发粘等现象。通过该结晶方法的到的产品中的聚合物杂质含量可降低至≤0.05%，乙酸乙酯的残留降低至50ppm以下，产品的稳定性明显优于有机溶媒参与下结晶得到的产品，结晶收率≥96%。

具体实施方式

[0017] 下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。

[0018] 实施例1：

[0019] 向1000mL三口瓶中依次投入哌拉西林200g，纯化水600mL，控制温度5~10℃，缓慢加入碳酸氢钠固体31.5g，加完后继续搅拌60min至体系溶解澄清，此时体系pH值为4.95。加入EDTA-2Na1.0g，活性炭10g，搅拌脱色30min后抽滤。将滤液转移至洁净的三口烧瓶中，调节体系温度至40~45℃之间，缓慢滴加2mol/L盐酸至体系pH值为4.0，搅拌析晶60min。
继续缓慢滴加盐酸至体系pH值为1.0，搅拌析晶60min。将反应体系抽滤，用纯化水100mL打浆洗料。经干燥得到白色结晶性哌拉西林成品196.5g，结晶收率98.3%，HPLC含量99.9%，聚合物含量0.02%，乙酸乙酯残留21ppm。

[0020] 实施例2：

[0021] 向1000mL三口瓶中依次投入哌拉西林200g，纯化水1200mL，控制温度5~10℃，缓慢加入碳酸氢钠固体31.5g，加完后继续搅拌60min至体系溶解澄清，此时体系pH值为5.05。加入EDTA-2Na1.0g，活性炭10g，搅拌脱色30min后抽滤。将滤液转移至洁净的三口烧瓶中，调节体系温度至40~45℃之间，缓慢滴加2mol/L盐酸至体系pH值为4.15，搅拌析晶60min。继续缓慢滴加盐酸至体系pH值为1.05，搅拌析晶60min。将反应体系抽滤，用纯化水100mL打浆洗料。经干燥得到白色结晶性哌拉西林成品192.3g，结晶收率96.2%，HPLC含量99.8%，聚合物含量0.04%，乙酸乙酯残留39ppm。

[0022] 实施例3：

[0023] 向1000mL三口瓶中依次投入哌拉西林200g，纯化水1800mL，控制温度5~10℃，缓慢加入碳酸氢钠固体31.5g，加完后继续搅拌60min至体系溶解澄清，此时体系pH值为5.10。加入EDTA-2Na1.0g，活性炭10g，搅拌脱色30min后抽滤。将滤液转移至洁净的三口烧瓶中，调节体系温度至40~45℃之间，缓慢滴加2mol/L盐酸至体系pH值为4.10，搅拌析晶60min。继续缓慢滴加盐酸至体系pH值为1.13，搅拌析晶60min。将反应体系抽滤，用纯化水100mL打浆洗料。经干燥得到白色结晶性哌拉西林成品192.8g，结晶收率96.4%，HPLC含量99.7%，聚合物含量0.05%，乙酸乙酯残留43ppm。

[0024] 实施例4：

[0025] 向1000mL三口瓶中依次投入哌拉西林200g，纯化水400mL，控制温度5~10℃，缓慢加入碳酸氢钠固体31.5g，加完后继续搅拌60min至体系溶解澄清，此时体系pH值为4.93。加入EDTA-2Na1.0g，活性炭10g，搅拌脱色30min后抽滤。将滤液转移至洁净的三口烧瓶中，调节体系温度至40~45℃之间，缓慢滴加2mol/L盐酸至体系pH值为4.13，搅拌析晶60min。
继续缓慢滴加盐酸至体系pH值为1.21，搅拌析晶60min。将反应体系抽滤，用纯化水100mL打浆洗料。经干燥得到白色结晶性哌拉西林成品194.5g，结晶收率97.3%，HPLC含量99.9%，聚合物含量0.03%，乙酸乙酯残留32ppm。

[0026] 实施例5：

[0027] 向1000mL三口瓶中依次投入哌拉西林200g，纯化水700mL，控制温度5~10℃，缓慢加入碳酸氢钠固体31.5g，加完后继续搅拌60min至体系溶解澄清，此时体系pH值为4.97。加入EDTA-2Na1.0g，活性炭10g，搅拌脱色30min后抽滤。将滤液转移至洁净的三口烧瓶中，调节体系温度至40~45℃之间，缓慢滴加2mol/L盐酸至体系pH值为4.27，搅拌析晶60min。
继续缓慢滴加盐酸至体系pH值为1.20，搅拌析晶60min。将反应体系抽滤，用纯化水100mL打浆洗料。经干燥得到白色结晶性哌拉西林成品196.1g，结晶收率98.1%，HPLC含量99.9%，聚合物含量0.02%，乙酸乙酯残留25ppm。

[0028] 对比例：

[0029] 采用CN101941980A（专利申请号：201010273253.8，发明名称：哌拉西林酸的改良的结晶提纯析出方法）中的实施例2的结晶方法。其结晶收率86.5%，HPLC含量99.9%，聚合物含量0.25%，乙酸乙酯残留3000ppm。

[0030] 以下是实施例1-5的产品聚合物含量、乙酸乙酯残留和收率与现有技术（CN101941980A）的比较如表1所示。从表1可以看出：本发明结晶方法显著降低了聚合物含量和乙酸乙酯残留量，提高了产品收率。

[0031] 表1实施例1-5的产品聚合物含量、乙酸乙酯残留和收率与现有技术的比较表[0032]结晶方法 聚合物含量 乙酸乙酯残留 产品收率
CN101941980A 0.25% 3000ppm 86.5%
实施例1 0.02% 21ppm 98.3%
实施例2 0.04% 39ppm 96.2%
实施例3 0.05% 43ppm 96.4%