由4-烷氧基呋喃-2(5H)-酮或4-芳基烷氧基呋喃-2(5H)-酮制备4-氨基丁-2-烯羟酸内酯的新方法

摘要

本发明涉及制备式(I)的4-氨基丁-2-烯羟酸内酯化合物的方法，其包括在布氏酸存在下，将式(II)的4-烷氧基呋喃-2(5H)-酮化合物或4-芳基烷氧基呋喃-2(5H)-酮化合物与式(III)的胺反应，其中R1、R2和A具有本发明说明书中给出的定义。

权利要求

1.制备式(I)的4-氨基丁-2-烯羟酸内酯化合物的方法，其包括在布氏酸存在下，将式(II)的4-烷氧基呋喃-2(5H)-酮化合物或4-芳基烷氧基呋喃-2(5H)-酮化合物与式(III)的胺反应，其中

1

R 为C1-12-烷基或C1-12-卤代烷基；

2

R 为C1-12-烷基；和

A为6-位任选被F、Cl、Br、CH3、CF3或OCF3取代的吡啶-3-基，其中所述布氏酸选自下组：磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸氢钾、三氟乙酸、乙酸、甲磺酸和对甲苯磺酸，且其中所用的布氏酸与式(III)的胺的摩尔比范围为5:0.8至1:1.5。

2.根据权利要求1所述的方法，其中在化合物(III)中，1

R 为C1-6-烷基或C1-6-卤代烷基；和A选自6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-三氟甲基吡啶-3-基或6-三氟甲氧基吡啶-3-基。

3.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中所用的式(II)的化合物与式(III)的胺的摩尔比为1:0.5-1:10。

说明书

由4-烷氧基呋喃-2(5H)-酮或4-芳基烷氧基呋

喃-2(5H)-酮制备4-氨基丁-2-烯羟酸内酯的新方法

[0001] 本发明涉及由4-烷氧基呋喃-2(5H)-酮或4-芳基烷氧基呋喃-2(5H)-酮制备4-氨基丁-2-烯羟酸内酯的方法。

[0002] 从EP-A-0539588和WO 2007/115644中已知某些取代的4-氨基丁-2-烯羟酸内酯化合物为有效的杀虫化合物。它们可通过多种方法合成。

[0003] 因此，例如杂环化合物(Heterocycles)Vol.27,No.8,第1907-1923页(1988)和EP-A-0539588描述了烯氨基羰基化合物(3)可由无水季酮酸(tetronic acid)(1)和胺(2)制备，如路线1所示。然而，由于无水季酮酸(1)不能以符合成本效益的方式制备，该方法不太适合大规模工业化生产烯氨基羰基化合物。

[0004] 路线1：

[0005]

[0006] 迄今为止季酮酸不能相对大量地商业获得，这意味着它必须从乙酰乙酸酯出发通过溴化和后续的氢化来制备(参见合成通讯(Synthetic Communication),11(5),第385-390页(1981))，以用于上述方法中。季酮酸相对低的收率(通常低于40%)和季酮酸必须无水的条件导致了高成本。

[0007] 制备季酮酸的另一种方法描述于瑞士专利申请503722。使4-氯乙酰乙酸酯与芳香胺反应得到3-芳基氨基巴豆酸内酯(3-arylaminocrotonolactone)，随后经矿物酸处理，释放出季酮酸。季酮酸仅可通过在高真空下蒸馏来分离，这不利于该方法的大规模工业应用。

[0008] EP-A-0153615同样描述了由2,4-二氯乙酰乙酸酯制备季酮酸的多阶段方法，其不太适用于大规模工业生产。该方法需要多个复杂的阶段，且以比较中等的收率65%生产所需的季酮酸。

[0009] 制备季酮酸的另一种方法以丙二酸酯和氯乙酰氯化物为起始物，公开于化学会志(J.Chem.Soc.)Perkin Trans.1(1972),9/10,第1225-1231页。该方法得到了所需的目标化合物，但收率仅为43%。

[0010] 四面体快报(Tetrahedron Letters),No.31,第2683-2684页(1974)还描述了季酮酸的制备，如路线2所示。所用的起始原料为丁炔二酸二甲酯。

[0011] 路线2：

[0012]

[0013] 该方法的不足在于仅30%的低总收率，且使用昂贵的起始原料，例如氢化铝锂(LiAlH4)。

[0014] WO 2007/115644描述了具体的4-氨基丁-2-烯羟酸内酯的制备，例如4-[[(6-氯吡啶-3-基)甲基](3,3-二氯丙-2-烯-1-基)氨基]呋喃-2(5H)-酮的制备，其通过使4-[[(6-氯吡啶-3-基)甲基]氨基]呋喃-2(5H)-酮与3-溴-1,1-二氯丙-1-烯反应，
或使4-[((2-氟乙基)氨基]呋喃-2(5H)-酮与2-氯-5-氯甲基吡啶反应制得。这些反应优选地用锂或钠的氢化物实施。同样，这些底物非常昂贵，出于安全原因，处理起来很困难。

[0015] 制备取代的4-氨基丁-2-烯羟酸内酯的另一种方法描述于Mowafak等杂环化学杂志(J.Heterocyclic Chem.),21,第1753-1754页(1984)。该方法以甲基4-羟基乙酰乙酸内酯(methyl tetronate)为起始物，通过与胺反应制备所需化合物。然而，其中描述的通过“迈克尔加成(Michael Addition)”进行的甲氧基交换仅可与富电子的(electron-rich)环胺或伯胺进行，这可通过该专利申请实验部分的实施例证实。

[0016] 因此，基于这些现有技术，本发明的目的是提供一种制备式(I)的4-氨基丁-2-烯羟酸内酯化合物的方法，其可以以高收率和足够高的纯度生产4-氨基丁-2-烯羟酸内酯化合物，其操作简单且具有成本效益。此外，所述方法中，以符合成本效益的方式生产的且易于使用的季酮酸衍生物可用于所述方法中。

[0017] 我们现已发现制备4-氨基丁-2-烯羟酸内酯化合物的方法，其可避免前述的不足，且能简单操作并具有成本效益，尤其是因为本发明的4-氨基丁-2-烯羟酸内酯化合物可以以良好收率和高纯度获得，这意味着通常不需要对直接的反应产物进行复杂的后处理和/或纯化。

[0018] 因此本发明提供下述的制备式(I)的4-氨基丁-2-烯羟酸内酯化合物的方法：

[0019]

[0020] 其中R1和A为下面定义的化学基团。

[0021] 本发明制备式(I)的4-氨基丁-2-烯羟酸内酯化合物的方法包括在布氏酸( acid)的存在下，将式(II)的4-烷氧基呋喃-2(5H)-酮化合物或4-芳基烷
氧基呋喃-2(5H)-酮与式(III)的胺反应，

[0022]

[0023] 其中

[0024] R1为氢、C1-12-烷基、C1-12-卤代烷基、C2-12-烯基、C2-12-卤代烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、C3-8-卤代环烷基、C1-12-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、1
C3-8-卤代环烷基-C1-6-烷基或芳基-C1-6-烷基，R 优选地为C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C2-6-烯基、C2-6-卤代烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、C3-8-卤代环烷基、C3-8-卤代环烷基-C1-6-烷基或C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，特别优选地为甲基、乙基、丙基、亚丙基、亚丙基、乙烯基、烯丙基、炔丙基、环丙基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基或2-氟环丙基，非常特别优选地为甲基、乙基、正丙基、正丙-2-烯基、正丙-2-炔基、环丙基、甲氧基乙基、2-氟乙基或2,2-二氟乙基；

[0025] R2为C1-12-烷基、芳基-C1-6-烷基，R2优选地为C1-C6-烷基、芳基-C1-6-烷基，特别优选地为苄基、甲基或乙基；和

[0026] A为6-位任选被F、Cl、Br、CH3、CF3或OCF3取代的吡啶-2-基、吡啶-4-基或吡啶-3-基，为6-位任选被Cl或CH3取代的哒嗪-3-基，为吡嗪-3-基、2-氯吡嗪-5-基或为2-位任选被Cl或CH3取代的1,3-噻唑-5-基，为任选被F、Cl、Br、CN、NO2、C1-4-烷基、C1-3-烷硫基C1-3-烷基磺酰基取代的嘧啶基、吡唑基、苯硫基、噁唑基、异噁唑基、1,2,4-噁二唑基、异噻唑基、1,2,4-三唑基或1,2,5-噻二唑基，其中C1-4-烷基、C1-3-烷硫基和C1-3-烷基磺酰基各基团被氟和/或氯取代，或为下式的取代的杂环基

[0027]

[0028] 其中

[0029] X为卤素、C1-12-烷基或C1-12-卤代烷基，和

[0030] Y为卤素、C1-12-烷基、C1-12-卤代烷基、C1-12-卤代烷氧基、叠氮基或CN；

[0031] A优选地为选自下组的取代的杂环基：6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-三氟甲基吡啶-3-基、6-三氟甲氧基吡啶-3-基、6-氯-1,4-哒嗪-3-基、6-甲基-1,4-哒嗪-3-基、2-氯-1,3-噻唑-5-基或2-甲
基-1,3-噻唑-5-基、2-氯嘧啶-5-基、2-三氟甲基-嘧啶-5-基、5,6-二氟吡啶-3-基、
5-氯-6-氟吡啶-3-基、5-溴-6-氟吡啶-3-基、5-碘-6-氟吡啶-3-基、5-氟-6-氯
吡啶-3-基、5,6-二氯吡啶-3-基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-碘-6-氯吡啶-3-基、
5-氟-6-溴吡啶-3-基、5-氯-6-溴吡啶-3-基、5,6-二溴吡啶-3-基、5-氟-6-碘吡
啶-3-基、5-氯-6-碘吡啶-3-基、5-溴-6-碘吡啶-3-基、5-甲基-6-氟吡啶-3-基、
5-甲基-6-氯吡啶-3-基、5-甲基-6-溴吡啶-3-基、5-甲基-6-碘吡啶-3-基、5-二氟甲基-6-氟吡啶-3-基、5-二氟甲基-6-氯吡啶-3-基、5-二氟甲基-6-溴吡啶-3-基或5-二氟甲基-6-碘吡啶-3-基，A特别优选地为选自下组的取代的杂环基：6-氟吡啶-3-基、
6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、6-氯-1,4-哒嗪-3-基、2-氯-1,3-噻唑-5-基、
2-氯嘧啶-5-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5,6-二氯吡啶-3-基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、
5-氟-6-溴吡啶-3-基、5-氯-6-溴吡啶-3-基、5,6-二溴吡啶-3-基、5-甲基-6-氯吡啶-3-基、5-氯-6-碘吡啶-3-基或5-二氟甲基-6-氯吡啶-3-基，A非常特别优选地为选自下组的取代的杂环基：6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、6-氯-1,4-哒嗪-3-基、
2-氯-1,3-噻唑-5-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基和5-氟-6-溴吡啶-3-基。

[0032] 令人惊奇的是，已经发现在本发明的反应或转化中，式(II)化合物中烷氧基与式(III)的胺的交换以非常好的收率进行。如相应的比较例所证明的那样，在不存在布氏酸时，不发生转化。此外，令人惊奇地是，季酮酸在反应条件下不发生二聚，尽管根据化学会志(J.Chem.Soc.)(1947)第1365页，预期会发生这种二聚作用。

[0033] 本发明的转化可以在溶剂(稀释剂)的存在下进行。溶剂优选的使用量为可使反应混合物在整个方法期间保持易于搅拌。实施本发明方法或转化的适合的溶剂为在反应条件下呈惰性的所有有机溶剂。根据本发明，溶剂也可理解为纯溶剂的混合物的含义。

[0034] 根据本发明，适合的溶剂特别为卤代烃类，如氯代烃类(例如四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯甲烷、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、1,2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯、氯甲苯、三氯苯)，醚类(例如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、环己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二甲基乙二醇二苯醚、二丙基醚、二异丙基醚、二正丁基醚、二异丁基醚、二异戊基醚、乙二醇二甲基醚、异丙基乙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、二氯二乙基醚、及环氧乙烷和/或环氧丙烷的聚醚，硝基烃类(例如硝基甲烷、硝基乙烷、硝基丙烷、硝基苯、氯硝基苯、邻硝基甲苯)，腈类(例如乙腈、甲腈、丙腈、丁腈、异丁腈、苄腈、间氯苄腈)以及四氢噻吩二氧化物和二甲基亚砜、四亚甲基亚砜、二丙基亚砜、苄基甲基亚砜、二异丁基亚砜、二丁基亚砜、二异戊基亚砜；砜类，如二甲基、二乙基、二丙基、二丁基、二苯基、二己基、甲基乙基、乙基丙基、乙基异丁基和四亚甲基砜，脂肪族、环脂肪族或芳香族烃类(例如五烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、壬烷、具有沸点范围为40℃至250℃的组分的所谓石油溶剂(white spirits)、伞花烃、沸点范围为70℃至190℃的轻质汽油馏分、环己烷、甲基环己烷、石油醚、石脑油、辛烷、苯、甲苯、二甲苯；酯类，如甲基、乙基、丁基和异丁基乙酸酯，以及二甲基、二丁基和乙烯基甲酸酯)，酰胺类(如六亚甲基磷酰三胺、甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二丙基甲酰胺、N，N-二丁基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基己内酰胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶、辛基吡咯烷酮、辛基己内酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉二酮(imidazolinedione)、N-甲酰哌啶、N，N’-1,4-二甲酰哌嗪)，和脂肪醇类(如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇)或其混合物。

[0035] 本发明的方法或转化中，优选使用二氧六环、丁腈、丙腈、乙腈、乙酸丁酯、DME、甲苯、甲基-THF、二氯苯、氯苯、正庚烷、异丁醇、正丁醇、乙醇、甲基叔丁基醚、异丙基乙基醚和其混合物作为溶剂。

[0036] 根据所用的起始化合物，本发明的方法或转化可以不用稀释剂进行，即不添加溶剂。

[0037] 本发明适合的布氏酸原则上为所有的有机酸和无机酸。根据本发明，布氏酸优选为磷酸(H3PO4)、硫酸(H2SO4)、盐酸(HCl)、氢溴酸(HBr)、氢氟酸(HF)、硫酸氢钾(KHSO4)、三氟乙酸、乙酸、甲磺酸和对甲苯磺酸。根据本发明，特别优选磷酸、硫酸、硫酸氢钾和三氟乙酸。

[0038] 布氏酸可以为无水的形式或含水的形式，如85%浓度的磷酸或37%浓度的盐酸。出于经济原因，优选使用商业上可获得的酸浓度。

[0039] 所用的布氏酸与式(III)的胺的摩尔比可以不同。优选地，布氏酸与式(III)的胺的摩尔比范围为约10:0.6至约1:1.5，尤其是约5:0.9至1:1.2，特别是约2:1至约1:1.1。

[0040] 本发明的方法一般可在真空下、大气压下或超大气压力下实施。

[0041] 所用的温度可以根据所用的起始原料而有所不同。本发明的转化或方法可以在约20℃至约200℃的温度范围内实施，优选地，在约20℃至约150℃的温度范围内。

[0042] 所用的式(II)和(III)化合物的化学计量可以在较宽的范围内变化。所用式(II)化合物与式(III)的胺的摩尔比可以为约1:0.5至约1:10，尤其是约1:1至约1:6，特别是约1:1.05至约1:2。原则上可以相对大量使用式(III)的化合物，但出于经济原因这是不利的。

[0043] 如果转化在溶剂中实施，反应结束后可以通过蒸馏除去溶剂。这能够在室温或升高的温度下于大气压或减压下实现。

[0044] 在反应结束后，布氏酸可以通过用水萃取除去。所需的式(I)化合物的分离能够通过常规方法来实现。

[0045] 式(II)的4-(甲氧基)呋喃-2(5H)-酮衍生物在一些实例中是已知的和/或可以通过常规方法制备。

[0046] 式(II)的化合物(其中R2为甲基)的制备描述于例如杂环化学杂志(J.Heterocyclic Chem.)21,1753(1984)。式(II)化合物进一步的制备描述于例如有机化学欧洲杂志(European Journal of Organic Chemistry)(2004),(22),第4582-4595页中。

[0047] 除非本文中另有规定，在本发明的上下文中，术语“烷基”，无论单独还是与其它术语结合使用，例如卤代烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、卤代环烷基烷基和芳基烷基，其被理解为饱和的、可为支链或非支链的具有1-12个碳原子的脂肪烃基团的含义。C1-12-烷基的实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。这些烷基中，尤其优选C1-6-烷基。尤其优选C1-4-烷基，特别是甲基和乙基。

[0048] 除非本文中另有规定，在本发明的上下文中，术语“烯基”被理解为具有至少一个双键的直链或支链C2-12-烯基的含义，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁烷二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1,3-戊烷二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基和1,4-己烷二烯基。这些中优选C2-6-烯基，尤其优选C2-4-烯基。

[0049] 除非本文中另有规定，在本发明的上下文中，术语“炔基”被理解为具有至少一个三键的直链或支链C2-12-炔基的含义，例如乙炔基、1-丙炔基和炔丙基。这些中优选C2-6-炔基，尤其优选C3-4-炔基。此处炔基也可以具有至少一个双键。