从硝基苯直接合成对乙酰氨基苯酚的工艺

摘要

本发明为一种从硝基苯直接合成对乙酰氨基苯酚的工艺，该工艺如下：将路易斯酸金属盐、负载型金属Pt催化剂、助催化剂、硝基苯、十六烷基三甲基溴化铵和水放入高压反应釜中，以N2置换空气后，通入H2，80～200℃，反应1～10小时；然后趁热将反应液过滤；经减压蒸馏的反应液冷却至30～50℃，加入乙酐，反应0.2～1小时，再将得到的反应液进行浓缩并冷却析出结晶，过滤，得到的结晶即为对乙酰氨基酚。本发明是在中性的微量金属盐溶液中进行反应，当金属盐溶液浓度低于5mmol/L时，对乙酰氨基苯酚收率仍然可以达到70%以上。反应过程无需以氨水调节溶液的pH值，分离出对乙酰氨基酚的结晶母液可循环使用，避免了废液的排放。

权利要求

1.一种从硝基苯直接合成对乙酰氨基苯酚的工艺，其特征为该工艺是在中性的金属盐溶液中从硝基苯直接合成对乙酰氨基酚，包括如下步骤：第一步，将路易斯酸金属盐、负载型金属Pt催化剂、助催化剂、硝基苯、表面活性剂十六烷基三甲基溴化铵和溶剂水放入高压反应釜中，其质量配比为路易斯酸金属盐∶催化剂∶助催化剂：硝基苯∶十六烷基三甲基溴化铵∶水＝0.01～0.49∶0.01～

0.3∶0.01～0.3:1～5∶0.01∶50；

第二步，在上述高压反应釜中，以N2置换空气8～12分钟后，通入H2，至氢气分压为

0.1～2.0MPa，反应温度为80～200℃，反应1～10小时，使硝基苯转化为对氨基苯酚；

第三步，第二步的反应结束后，趁热将反应液过滤；

第四步，滤出的反应液经减压蒸馏蒸出副产物苯胺和部分水；

第五步，将第四步分离出苯胺的反应液冷却至30～50℃，打入酰化剂乙酐，乙酐与第一步加入反应器中硝基苯的摩尔比为乙酐：硝基苯＝0.5～1.0：1.0，反应0.2～1小时；

第六步，将第五步得到的反应液进行浓缩至体积为第一步加入水体积的的30%～40%，并冷却至0℃～5℃，析出结晶，过滤，得到的结晶即为对乙酰氨基酚；

所述的助催化剂为乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸锌钠和Zn/SiO2中的一种。

2.如权利要求1所述的从硝基苯直接合成对乙酰氨基苯酚的工艺，其特征为所述的负载型金属Pt催化剂为Pt/C、Pt/SiO2、Pt/Al2O3、Me-Pt/C、Me-Pt/SiO2或Me-Pt/Al2O3，其中Pt负载量为0.01%～3%，第二金属Me与Pt的摩尔比为Me：Pt=0.01～5：1。

3.如权利要求2所述的从硝基苯直接合成对乙酰氨基苯酚的工艺，其特征为所述的第二金属Me为Mg、Ba或Pb。

4.如权利要求1所述的从硝基苯直接合成对乙酰氨基苯酚的工艺，其特征为所述的路易斯酸金属盐为硫酸锌、氯化锌或硝酸锌。

说明书

从硝基苯直接合成对乙酰氨基苯酚的工艺

技术领域

[0001] 本发明的技术方案属于有机化学领域，具体地说是一种从硝基苯直接合成对乙酰氨基酚的工艺。

背景技术

[0002] 对乙酰氨基酚（简称APAP）是一种优良的解热镇痛药，也是合成多种其它药物的中间体。工业上对乙酰氨基酚多由对氨基苯酚与醋酸或酸酐经酰化制得。根据对氨基苯酚和对乙酰氨基酚的制备是否需要独立进行而分为一步法和两步法。

[0003] 两步法生产过程中，原料还原生成对氨基苯酚与对氨基苯酚酰化生成对乙酰氨基酚的反应分别独立进行，由于对氨基苯酚在生产、运输及贮运过程中极易氧化变色，因此在制备对乙酰氨基酚时必须对对氨基苯酚进行精制，才能生产出符合药典标准的对乙酰氨基酚原药。不仅工艺过程复杂，能耗大，而且对氨基苯酚精制与提纯过程中损失较大，导致产品的总收率降低。一步法合成对乙酰氨基酚，将还原与酰化合并在同一个反应器中进行，反应生成的对氨基苯酚随即酰化为对乙酰氨基酚，不仅降低了生产能耗，且避免了贮运过程对氨基苯酚的氧化问题。目前一步法合成对乙酰氨基酚多以对硝基苯酚为原料，虽可实现对乙酰氨基酚的直接合成，但原料成本较高，经济上不合算。

[0004] 硝基苯是大宗化工原料，以其为起始原料生产对氨基苯酚进而进行对乙酰氨基酚的生产具有非常明显的原料优势。工业上由硝基苯加氢合成对氨基苯酚通常以铂、铑、钯等贵金属为催化剂，于10～20%的硫酸溶液中进行。由于反应在硫酸溶液中进行，生成的对氨基苯酚及副产物苯胺均以硫酸盐的形式存在，这就使得在加氢反应液中直接进行酰化反应具有一定的困难。专利GB1469099公开了一种对对氨基苯酚及苯胺的硫酸盐混合溶液进行酰化合成APAP的方法，首先要用氨调节pH到5左右，然后用蒸馏法除去苯胺，最后在20℃用醋酐酰化，同时用氨维持pH在5，可得含量为95%的APAP。因此，对于硫酸溶液中进行的硝基苯加氢合成对氨基苯酚反应过程，为进行后续的酰化过程，需要用大量的氨水对反应液进行中和处理，导致生产过程废液量大，工艺复杂。本发明提供了一种从硝基苯催化加氢直接酰化合成对乙酰氨基酚的工艺，反应在中性的微量金属盐溶液中进行，加氢反应后的溶液经简单的蒸发处理分离出苯胺和部分水后，即可直接加入酰化剂进行酰化反应，得到对乙酰氨基酚，生产过程无废液、废渣排放。

发明内容

[0005] 本发明所要解决的技术问题是：提供从硝基苯直接合成对乙酰氨基酚的工艺，该工艺能够在中性的微量金属盐溶液中从硝基苯催化加氢直接制备对乙酰氨基酚，工艺简单，产品收率高，生产过程无废液、废渣排放。

[0006] 本发明解决该技术问题所采用的技术方案是：

[0007] 一种从硝基苯直接合成对乙酰氨基苯酚的工艺，该工艺是在中性的金属盐溶液中从硝基苯直接合成对乙酰氨基酚，包括如下步骤：

[0008] 第一步，将路易斯酸金属盐、负载型金属Pt催化剂、助催化剂、硝基苯、表面活性剂十六烷基三甲基溴化铵和溶剂水放入高压反应釜中，其质量配比为路易斯酸金属盐∶催化剂∶助催化剂：硝基苯∶十六烷基三甲基溴化铵∶水＝0.01～0.49∶0.01～0.3∶0.01～0.3:1～5∶0.01∶50；

[0009] 第二步，在上述高压反应釜中，以N2置换空气8～12分钟后，通入H2，至氢气分压为0.1～2.0MPa，反应温度为80～200℃，反应1～10小时，使硝基苯转化为对氨基苯酚；

[0010] 第三步，第二步的反应结束后，趁热将反应液过滤；

[0011] 第四步，滤出的反应液经减压蒸馏蒸出副产物苯胺和部分水；

[0012] 第五步，将第四步分离出苯胺的反应液冷却至30～50℃，加入酰化剂乙酐，乙酐与第一步加入反应器中硝基苯的摩尔比为0.5～1.0：,反应0.2～1小时。

[0013] 第六步，将第五步得到的反应液进行浓缩至体积为第一步加入水体积的的30%～40%，并冷却至0℃～5℃，析出结晶，过滤，得到的结晶即为对乙酰氨基酚。

[0014] 上面所述的负载型金属Pt催化剂为Pt/C、Pt/SiO2、Pt/Al2O3、Me-Pt/C、Me-Pt/SiO2或Me-Pt/Al2O3，其中Pt负载量为0.01%～3%，第二金属Me与Pt的摩尔比为Me：Pt=0.01～5：1。

[0015] 所加入的第二金属Me为Mg、Ba或Pb。

[0016] 所述的路易斯酸金属盐为硫酸锌、氯化锌或硝酸锌。

[0017] 所述的助催化剂为乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸锌钠和Zn/SiO2中的一种。

[0018] 本发明的有益效果是：本发明从硝基苯催化加氢直接合成对乙酰氨基酚的工艺，是在中性的微量金属盐溶液中进行反应，当金属盐溶液浓度低于5mmol/L时，对乙酰氨基苯酚收率仍然可以达到70%以上。由于反应液中金属离子浓度低，第一步加氢生成的对氨基苯酚反应液能够通过简单的蒸馏过程分离出副产物苯胺，反应液无须进行中和和对氨基苯酚的结晶分离过程，即可直接进行酰化反应合成对乙酰氨基酚，简化了对乙酰氨基酚的生产工艺，产品收率高，有效降低了能耗和生产成本。由于反应过程无需以氨水调节溶液的pH值，分离出对乙酰氨基酚的结晶母液可重新在加氢反应中循环使用，避免了废液的排放。

具体实施方式

[0019] 下面以实施例进一步说明本发明，实施例仅用于详细说明本发明，并不视为对本发明权利要求保护范围的限制。

[0020] 实施例1

[0021] 第一步，将0.04g硫酸锌、0.1g Pt负载量为0.1%的Pt/SiO2催化剂、2g硝基苯、0.01g十六烷基三甲基溴化铵、0.05g助催化剂乙二胺四乙酸和50ml水放入高压反应釜中，其中锌离子浓度为4.9mmol/L；

[0022] 第二步，在上述高压反应釜中，以N2置换空气8～12分钟后，加热至180℃通入H2，至氢气分压为1.0MPa，反应6小时，使硝基苯转化为对氨基苯酚；

[0023] 第三步，第二步的反应结束后，趁热将反应液过滤，分离固相催化剂与反应液；

[0024] 第四步，滤出的反应液于40～100℃，0.05～0.1MPa压力下蒸馏，蒸出副产物苯胺和部分水；

[0025] 第五步，将第四步分离出苯胺的反应液冷却至30～50℃，加入酰化剂乙酐，乙酐与第一步加入反应器中硝基苯的摩尔比为1.0：1.0，反应0.5小时；

[0026] 第六步，将第五步得到的反应液进行蒸发浓缩至反应液体积为15ml，冷却至0℃～5℃，析出结晶，过滤，得到的结晶即为对乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚的收率为72%。结晶母液返回反应釜循环使用。

[0027] 实施例2

[0028] 第一步，将0.49g硝酸锌、0.1g Pt负载量为0.3%的Pt/Al2O3催化剂、2g硝基苯、0.1g助催化剂乙二胺四乙酸、0.01g十六烷基三甲基溴化铵和50ml水放入高压反应釜中；

[0029] 第二步，在上述高压反应釜中，以N2置换空气8～12分钟后，加热至200℃通入H2，至氢气分压为0.1MPa，反应8小时，使硝基苯转化为对氨基苯酚；

[0030] 第三步，第二步的反应结束后，趁热将反应液过滤，分离固相催化剂与反应液；

[0031] 第四步，滤出的反应液于40～100℃，0.05～0.1MPa压力下蒸馏，蒸出副产物苯胺和部分水；

[0032] 第五步，将第四步分离出苯胺的反应液冷却至30～50℃，加入酰化剂乙酐，乙酐与第一步加入反应器中硝基苯的摩尔比为1.0：1.0，反应0.5小时；

[0033] 第六步，将第五步得到的反应液进行蒸发浓缩至反应液体积为15ml，冷却至0℃～5℃，析出结晶，过滤，得到的结晶即为对乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚的收率为75%。结晶母液返回反应釜循环使用。

[0034] 实施例3

[0035] 第一步，将0.01g硫酸锌、0.3g Pt负载量为0.01%的Pt/C催化剂、0.1g助催化剂乙二胺四乙酸、1g硝基苯、0.01g十六烷基三甲基溴化铵和50ml水放入高压反应釜中；

[0036] 第二步，在上述高压反应釜中，以N2置换空气8～12分钟后，加热至80℃通入H2，至氢气分压为2.0MPa，反应5小时，使硝基苯转化为对氨基苯酚；

[0037] 第三步，第二步的反应结束后，趁热将反应液过滤，分离固相催化剂与反应液；

[0038] 第四步，滤出的反应液于40～100℃，0.05～0.1MPa压力下蒸馏，蒸出副产物苯胺和部分水；

[0039] 第五步，将第四步分离出苯胺的反应液冷却至30～50℃，加入酰化剂乙酐，乙酐与第一步加入反应器中硝基苯的摩尔比为0.5：1.0，反应0.2小时；

[0040] 第六步，将第五步得到的反应液进行蒸发浓缩至反应液体积为15ml，冷却至0℃～5℃，析出结晶，过滤，得到的结晶即为对乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚的收率为32%。结晶母液返回反应釜循环使用。

[0041] 实施例4

[0042] 第一步，将0.02g氯化锌、0.01g Pt负载量为3%,Ba/Pt摩尔比为5：1的Ba-Pt/Al2O3催化剂、5g硝基苯、0.01g十六烷基三甲基溴化铵、0.05g乙二胺四乙酸锌钠和50ml水放入高压反应釜中；

[0043] 第二步，在上述高压反应釜中，以N2置换空气8～12分钟后，加热至180℃通入H2，至氢气分压为0.5MPa，反应10小时，使硝基苯转化为对氨基苯酚；

[0044] 第三步，第二步的反应结束后，趁热将反应液过滤，分离固相催化剂与反应液；

[0045] 第四步，滤出的反应液于40～100℃，0.05～0.1MPa压力下蒸馏，蒸出副产物苯胺和部分水；

[0046] 第五步，将第四步分离出苯胺的反应液冷却至30～50℃，加入酰化剂乙酐，乙酐与第一步加入反应器中硝基苯的摩尔比为1.0：1.0，反应1.0小时；

[0047] 第六步，将第五步得到的反应液进行蒸发浓缩至反应液体积为15ml，冷却至0℃～5℃，析出结晶，过滤，得到的结晶即为对乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚45%。结晶母液返回反应釜循环使用。

[0048] 实施例5

[0049] 第一步，将0.04g硫酸锌、0.01g Pt负载量为3%，Mg/Pt摩尔比为0.1：1的Mg-Pt/Al2O3催化剂、0.01g助催化剂乙二胺四乙酸、1g硝基苯、0.01g十六烷基三甲基溴化铵和50ml水放入高压反应釜中；

[0050] 第二步，在上述高压反应釜中，以N2置换空气8～12分钟后，加热至180℃通入H2，至氢气分压为0.5MPa，反应2小时，使硝基苯转化为对氨基苯酚；

[0051] 第三步，第二步的反应结束后，趁热将反应液过滤，分离固相催化剂与反应液；

[0052] 第四步，滤出的反应液于40～100℃，0.05～0.1MPa压力下蒸馏，蒸出副产物苯胺和部分水；

[0053] 第五步，将第四步分离出苯胺的反应液冷却至30～50℃，加入酰化剂乙酐，乙酐与第一步加入反应器中硝基苯的摩尔比为0.5：1.0，反应0.2小时；

[0054] 第六步，将第五步得到的反应液进行蒸发浓缩并冷却至0℃～5℃，析出结晶，过滤，得到的结晶即为对乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚的收率为46%。结晶母液返回反应釜循环使用。

[0055] 实施例6

[0056] 第一步，将0.04g硫酸锌、0.1g Pt负载量为0.1%,Mg/Pt摩尔比为0.1：1的Mg-Pt/Al2O3催化剂、3g硝基苯、0.01g十六烷基三甲基溴化铵、0.05g助催化剂乙二胺四乙酸和50ml水放入高压反应釜中；

[0057] 第二步，在上述高压反应釜中，以N2置换空气8～12分钟后，加热至180℃通入H2，至氢气分压为1.0MPa，反应8小时，使硝基苯转化为对氨基苯酚；

[0058] 第三步，第二步的反应结束后，趁热将反应液过滤，分离固相催化剂与反应液；

[0059] 第四步，滤出的反应液于40～100℃，0.05～0.1MPa压力下蒸馏，蒸出副产物苯胺和部分水；

[0060] 第五步，将第四步分离出苯胺的反应液冷却至30～50℃，加入酰化剂乙酐，乙酐与第一步加入反应器中硝基苯的摩尔比为1.0：1.0，反应0.6小时；

[0061] 第六步，将第五步得到的反应液进行蒸发浓缩并冷却至0℃～5℃，析出结晶，过滤，得到的结晶即为对乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚的收率为75%。结晶母液返回反应釜循环使用。

[0062] 实施例7

[0063] 第一步，将0.1g氯化锌、0.01g Pt负载量为3%，Pb/Pt摩尔比为2：1的Pb-Pt/Al2O3催化剂、0.05g助催化剂乙二胺四乙酸、2g硝基苯、0.01g十六烷基三甲基溴化铵和50ml水放入高压反应釜中；

[0064] 第二步，在上述高压反应釜中，以N2置换空气8～12分钟后，加热至180℃通入H2，至氢气分压为0.6MPa，反应8小时，使硝基苯转化为对氨基苯酚；

[0065] 第三步，第二步的反应结束后，趁热将反应液过滤，分离固相催化剂与反应液；

[0066] 第四步，滤出的反应液于40～100℃，0.05～0.1MPa压力下蒸馏，蒸出副产物苯胺和部分水；

[0067] 第五步，将第四步分离出苯胺的反应液冷却至30～50℃，加入酰化剂乙酐，乙酐与第一步加入反应器中硝基苯的摩尔比为1.0：1.0，反应0.5小时；

[0068] 第六步，将第五步得到的反应液进行蒸发浓缩并冷却至0℃～5℃，析出结晶，过滤，得到的结晶即为对乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚的收率为78%。结晶母液返回反应釜循环使用。

[0069] 实施例8

[0070] 将1.0g醋酸锌溶解于8ml水中，然后与2gSiO2载体滴加混合，浸渍24小时后于100℃干燥至恒重，最后于500℃焙烧2小时，得到Zn/SiO2助催化剂。

[0071] 实施例9

[0072] 将2gSiO2载体，1.0g醋酸锌，100ml碳酸二甲酯放入高压反应釜中，加热至170℃反应2小时，过滤，将过滤后的催化剂于100℃干燥至恒重，得到Zn/SiO2助催化剂。

[0073] 实施例10

[0074] 第一步，将0.04g硫酸锌、0.1g Pt的负载量为0.1%,Mg/Pt摩尔比为5：1的Mg-Pt/SiO2催化剂、2g硝基苯、0.01g十六烷基三甲基溴化铵、0.3g实施例8制备的助催化剂Zn/SiO2和50ml水放入高压反应釜中；

[0075] 第二步，在上述高压反应釜中，以N2置换空气8～12分钟后，加热至180℃通入H2，至氢气分压为0.6MPa，反应6小时，使硝基苯转化为对氨基苯酚；

[0076] 第三步第二步的反应结束后，趁热将反应液过滤，分离固相催化剂与反应液；

[0077] 第四步，滤出的反应液于40～100℃，0.05～0.1MPa压力下蒸馏，蒸出副产物苯胺和部分水；

[0078] 第五步，将第四步分离出苯胺的反应液冷却至30～50℃，加入酰化剂乙酐，乙酐与第一步加入反应器中硝基苯的摩尔比为1.0：1.0，反应0.5小时；

[0079] 第六步，将第五步得到的反应液进行蒸发浓缩并冷却至0℃～5℃，析出结晶，过滤，得到的结晶即为对乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚的收率为65%。结晶母液返回反应釜循环使用。

[0080] 实施例11，

[0081] 第一步，将0.04g硫酸锌、0.1g Pt的负载量为0.1%,Mg/Pt摩尔比为5：1的Mg-Pt/SiO2催化剂催化剂、2g硝基苯、0.01g十六烷基三甲基溴化铵以及0.1g实施例9制备的助催化剂Zn/SiO2和50ml水放入高压反应釜中；

[0082] 第二步，在上述高压反应釜中，以N2置换空气8～12分钟后，加热至180℃通入H2，至氢气分压为0.6MPa，反应6小时，使硝基苯转化为对氨基苯酚；

[0083] 第三步，第二步的反应结束后，趁热将反应液过滤，分离固相催化剂与反应液；

[0084] 第四步，滤出的反应液于40～100℃，0.05～0.1MPa压力下蒸馏，蒸出副产物苯胺和部分水；

[0085] 第五步，将第四步分离出苯胺的反应液冷却至30～50℃，加入酰化剂乙酐，乙酐与第一步加入反应器中硝基苯的摩尔比为1.0：1.0，反应0.5小时；