一种制备二氢嘧啶酮衍生物的方法

摘要

本发明公开了一种制备二氢嘧啶酮衍生物的方法。它是以碘为催化剂，在有机溶剂中先使1-烷基脲和芳香醛在室温下搅拌反应30分钟，然后加入脂肪醛搅拌回流反应5～15小时，经纯化过程获得二氢嘧啶酮衍生物。本发明反应条件温和，工艺简单，操作便捷；所得二氢嘧啶酮衍生物有潜在的良好的生物活性，并可以作为有机合成中间体使用。

权利要求

1.一种制备二氢嘧啶酮衍生物的方法，其制备过程是以碘为催化剂，在有机溶剂中先使1-烷基脲和芳香醛在室温下搅拌反应30分钟，然后加入脂肪醛搅拌回流反应5～15小时，经过纯化过程得到二氢嘧啶酮衍生物，所说的1-烷基脲、芳香醛、脂肪醛和碘之间的摩尔比为1：1～1.5：1：0.01～0.1；

反应式为：

；

1 2 3

式中：R 选自C1～C4的烷基， R 选自C1～C8的烷基或芳基，R 选自H、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基。

2.根据权利要求1所述的制备二氢嘧啶酮衍生物的方法，其特征在于所述的有机溶剂是乙腈、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、1，2－二氯乙烷或1，4－二氧六环。

说明书

一种制备二氢嘧啶酮衍生物的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种制备二氢嘧啶酮衍生物的方法。

背景技术

[0002] 二氢嘧啶酮衍生物是一种具有重要生物活性的杂环分子，可以作为精细化工产品和医药的重要中间体；研究已经发现二氢嘧啶酮衍生物具有众多药理活性，参见（Eur. J. Med. Chem.2000, 35, 1043; Science, 1999, 286, 971; J. Med.Chem., 1995, 38,119; Molecules2000, 5, 227; Molecules1998, 3, 1; Eur.J. Med. Chem. 2010, 45,
367）。其中已经发展成药物的例子是(S)-Monastrol, (S)-L-771688 和 (S)-SQ 32926等，参见（Chem. Biol., 2002, 9, 989; J. Med. Chem., 2000, 43, 2703; Nat. Med.,2002,
8, 825; J.Med. Chem., 1991, 34, 806.）。

[0003] 以乙酰乙酸酯、醛和脲为原料，通过Biginelli方法合成二氢嘧啶酮衍生物是最经典的（Gazz. Chim. Ital.1893, 23, 360）, 最近有取多文献报道了许多用其它含活泼亚甲基化合物代替乙酰乙酸酯参与Biginelli类型的反应制备新型二氢嘧啶酮衍生物衍生物，参见（Tetrahedron Lett. 2003, 44, 4559; Tetrahedron Lett.2004, 45,7951; Helv. Chim. Acta 2005, 88, 2996; Tetrahedron2007, 63, 1981; Tetrahedron Lett.2009,50, 1622; Chem. Commun. 2007, 2932; J. Org. Chem.2009, 74, 3141; Chem. Commun. 2009, 2768）。由于多取代的二氢嘧啶酮衍生物的拥有较高的生物活性，而且经常能作为有机合成的重要中间体，因此进一步开发新型二氢嘧啶酮衍生物的高效的制备方法，对新药筛选等有重要意义。

发明内容

[0004] 本发明的目的是提供一种反应温和、操作简便的制备二氢嘧啶酮衍生物的方法。

[0005] 本发明的制备二氢嘧啶酮衍生物的方法，其制备过程是以以碘为催化剂，在有机溶剂中先使1-烷基脲和芳香醛在室温下搅拌反应30分钟，然后加入脂肪醛搅拌回流反应5～15小时，经过纯化过程得到二氢嘧啶酮衍生物，所说的1-烷基脲、芳香醛、脂肪醛和碘之间的摩尔比为1：1～1.5：1：0.01～0.1；

[0006] 反应式为：

[0007] ；

[0008] 式中：R1选自C1～C4的烷基， R2选自C1～C8的烷基或芳基，R3选自H、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基。所述的有机溶剂是乙腈、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、1，2－二氯乙烷或1，4－二氧六环。

[0009] 本发明与已有的合成方法相比，具有以下优点：

[0010] 1）反应条件温和；

[0011] 2）反应通用性强；

[0012] 3）投料和后处理都非常简单；

[0013] 4) 不需要金属催化，采用碘催化能兼容更多的取代基，尤其是酸敏性的基团。

[0014] 具体实施方法

[0015] 以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容：

[0016] 实施例1

[0017] 把对硝基苯甲醛（15毫摩尔)、1－甲基脲(10毫摩尔) 和碘（1毫摩尔）溶解于乙腈（20毫升），充分搅拌反应30分钟之后，加入苯乙醛（10毫摩尔)，加热回流反应10小时，反应完毕，用乙酸乙酯稀释，经过硫代硫酸钠溶液洗涤、水洗、有机相干燥并减压回收溶剂浓缩至干，浓缩的混合物通过硅胶柱层析纯化，获得黄色固体的1－甲基－4－（4－硝基苯o
基）－5－苯基－3，4－二氢嘧啶－2（1氢）-酮，产率72%；产物物理数据为熔点186-188 C; IR(neat) ν3250, 1682, 1651, 1519, 1497, 1455, 1403, 1270, 818, 736, 732, 700 -1 1
cm ; H NMR (400 MHz, CDCl3) δ =8.13 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz,
2 H), 7.26-7.12 (m, 5 H), 6.55 (s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 5.60 (d, J = 2.6 Hz,
13
1 H), 3.20 (s, 3 H) ppm. C NMR (100 MHz, CDCl3) δ= 153.24, 149.21, 147.53,
135.30, 128.78, 127.95, 127.65, 127.06, 124.86, 124.21, 112.81, 57.34, 34.79 ppm. HRMS (EI): m/z calcd for (C17H15N3O3): 309.1113; found: 309.1111。

[0018] 实施例2

[0019] 把对氰基苯甲醛（12毫摩尔)、1－甲基脲(10毫摩尔) 和碘（0.8毫摩尔）溶解于乙腈（15毫升），充分搅拌反应30分钟之后，加入苯乙醛（10毫摩尔)，加热回流反应12小时，反应完毕，用乙酸乙酯稀释，经过硫代硫酸钠溶液洗涤、水洗、有机相干燥并减压回收溶剂浓缩至干，浓缩的混合物通过硅胶柱层析纯化，获得白色固体的1－甲基－4－（4－氰基苯基）－5－苯基－3，4－二氢嘧啶－2（1氢）-酮，产率68%；产物物理数据为熔o点113-115 C，IR(neat) ν3249, 2925, 2228, 1679, 1603, 1498, 1456, 1404, 1327, -1 1
1269, 1108, 765, 731, 694, 587 cm ;H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.26-7.19 (m, 2 H), 7.14 (dd, J = 17.6,
7.4 Hz, 3 H), 6.53 (s, 1 H), 6.08 (br, 1 H), 5.52 (s, 1 H), 3.17 (s, 3 H) ppm.
13
C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 153.26, 147.33, 135.37, 132.72, 128.72, 127.90,
127.47, 126.96, 124.81, 118.44, 112.77, 111.83, 57.50, 34.72 ppm. HRMS (EI): m/z calcd for (C18H15N3O): 289.1215; found: 289.1225。

[0020] 实施例3

[0021] 把对溴苯甲醛（10毫摩尔)、1－甲基脲(10毫摩尔) 和碘（1毫摩尔）溶解于甲苯（20毫升），充分搅拌反应30分钟之后，加入苯乙醛（10毫摩尔)，加热回流反应12小时，反应完毕，用乙酸乙酯稀释，经过硫代硫酸钠溶液洗涤、水洗、有机相干燥并减压回收溶剂浓缩至干，浓缩的混合物通过硅胶柱层析纯化，获得黄色固体的1－甲基－4－（4－溴苯
基）－5－苯基－3，4－二氢嘧啶－2（1氢）-酮，产率58%；产物物理数据为熔点170-172o
C; IR(neat) ν3265, 1673, 1485, 1455, 1405, 1325, 1266, 1003, 754, 730, 694 -1 1
cm ; H NMR (400 MHz, CDCl3) δ =7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.25-7.19 (m, 2 H),