官能生物可降解聚合物转让专利
申请号 : CN201180039754.2
文献号 : CN103124759B
文献日 : 2015-03-25
发明人 : C·普 , A·班纳吉 , W·斯托姆斯 , C·赖特
申请人 : 阿克伦大学
摘要 :
通过合成衍生自生物可降解羟基酸单体以及衍生自含有如叠氮基、卤素基、硫代乙酸根基等的官能团的羟基酸单体的共聚物来制备生物可降解聚酯。优选地，所述官能化的生物可降解聚酯共聚物衍生自官能化的羟基酸，如乳酸和/或乙醇酸的同系物，其中，所述共聚酯因此在其主链上含有官能团。这些生物可降解聚酯可以在目前使用生物可降解聚酯的任何情况下使用，并且可以充当各种医疗和药物递送系统可以附接至其上的聚合物。
权利要求 :
1.一种官能化的生物可降解共聚酯，其包含：
衍生自含有2至10个碳原子的一种或多种二醇和含有2至15个碳原子的一种或多种二羧酸的重复单元，或衍生自含有2至20个碳原子的一种或多种羟基酸的重复单元，或这两者；和衍生自一种或多种官能化的羟基酸的重复单元，其中所述官能化的羟基酸是2-卤代-3-羟基丙酸；并且其中，所述共聚酯是无规、统计共聚物并且是生物可降解的。
2.如权利要求1所述的官能化的生物可降解共聚酯，其中，衍生自所述官能化的羟基酸的重复单元的量为10摩尔％至99摩尔％；并且其中所述羟基酸包括：乙醇酸、粘酸、羟基丙酸、乳酸、羟基丁酸、羟基异丁酸、羟基甲基丁酸、双(羟甲基)丙酸、羟基十八酸、二-叔丁基羟基苯甲酸、二苯乙醇酸、羟基芴羧酸、羟基癸酸、羟基萘羧酸、羟基苯二羧酸、羟甲基苯甲酸、羟苯基乙酸、扁桃酸、羟基甲氧基苯甲酸、甲氧基水杨酸、羟基辛酸、羟基肉桂酸、二羟基肉桂酸、二羟基-氢化肉桂酸、羟基苯基丙酸、二羟基酒石酸、羟基甲氧基肉桂酸、水杨酸、柠嗪酸、半乳糖醛酸、葡萄糖醛酸、羟基丙二酸、羟苯基丙酸、甲氧基水杨酸、酒石酸或三羟基苯甲酸，或其任意组合。
3.如权利要求2所述的官能化的生物可降解共聚酯，其中，衍生自所述官能化的羟基酸的重复单元的量为30摩尔％至80摩尔％；其中所述共聚酯的数均分子量为2,000至
40,000Da。
4.如权利要求3所述的官能化的生物可降解共聚酯，其中，所述共聚酯包括衍生自所述乳酸或所述乙醇酸或这两者的重复单元。
5.如权利要求4所述的官能化的生物可降解共聚酯，其中，所述共聚酯的所述数均分子量为6,000至25,000Da。
6.如权利要求5所述的官能化的生物可降解共聚酯，其中，衍生自所述官能化的羟基酸的重复单元的量为35摩尔％至50摩尔％。
7.如权利要求1所述的官能化的生物可降解共聚酯，其中，所述重复单元衍生自含有2至10个碳原子的一种或多种二醇和含有2至15个碳原子的一种或多种二羧酸。
8.一种用于合成官能化的生物可降解共聚酯的方法，其包括以下步骤：
在低压和升高温度且温度为50℃至180℃下，在质子酸催化剂或路易斯酸催化剂的存在下，使一种或多种含有2至10个碳原子的二醇与一种或多种含有2至15个碳原子的二羧酸进行反应，或使一种或多种含有2至20个碳原子的羟基酸或这两者与一种或多种官能化的羟基酸进行反应，其中，所述官能化的羟基酸是2-卤代-3-羟基丙酸。
9.如权利要求8所述的方法，其中，所述压力为50mm Hg或更小；并且其中，所述羟基酸包括：乙醇酸、粘酸、羟基丙酸、乳酸、羟基丁酸、羟基异丁酸、羟基甲基丁酸、双(羟甲基)丙酸、羟基十八酸、二-叔丁基羟基苯甲酸、二苯乙醇酸、羟基芴羧酸、羟基癸酸、羟基萘羧酸、羟基苯二羧酸、羟甲基苯甲酸、羟苯基乙酸、扁桃酸、羟基甲氧基苯甲酸、甲氧基水杨酸、羟基辛酸、羟基肉桂酸、二羟基肉桂酸、二羟基-氢化肉桂酸、羟基苯基丙酸、二羟基酒石酸、羟基甲氧基肉桂酸、水杨酸、柠嗪酸、半乳糖醛酸、葡萄糖醛酸、羟基丙二酸、羟苯基丙酸、甲氧基水杨酸、酒石酸或三羟基苯甲酸，或其任意组合。
10.如权利要求9所述的方法，其中，所述官能化的羟基酸的量基于所述一种或多种官能化的羟基酸和所述一种或多种非官能化的羟基酸的总摩尔数而言为30摩尔％至80摩尔％；并且其中所述官能化的生物可降解共聚酯的数均分子量为2,000至40,000Da。
11.如权利要求10所述方法，其中，所述催化剂包括对二甲基氨基吡啶甲苯磺酸盐、对甲苯胺盐酸盐、二甲基对苯二胺二盐酸盐、对甲苯磺酸或SnCl2，或其任意组合。
12.如权利要求11所述的方法，其中，所述一种或多种官能化的羟基酸的量为35摩尔％至50摩尔％；其包括衍生自所述乳酸的所述重复单元或包括衍生自所述乙醇酸的所述重复单元，或这两者，并且其中所述乳酸重复单元的量基于所述乳酸和所述乙醇酸重复单元的总数而言为20摩尔％至80摩尔％；并且其中催化剂是对甲苯磺酸。
13.如权利要求8所述的方法，其中，所述方法包括进一步使所述生物可降解的官能化共聚酯与交联剂和质子催化剂或路易斯酸催化剂在环境温度下进行反应。
14.如权利要求11所述的方法，其中，所述方法包括进一步使所述生物可降解的官能化共聚酯与交联剂和质子催化剂或路易斯酸催化剂在环境温度下进行反应。
说明书 :
官能生物可降解聚合物
[0001] 交叉引用
[0002] 本专利申请要求于2010年7月28日提交的美国临时申请61/368,413“官能生物可降解聚合物”的权益和优先权，其全部内容以引用的方式并入本文。
[0003] 政府权利
[0004] 根据国家科学基金会合约No.DMR-0630301和/或根据对于母案授权5RO1GM86895-2的国家卫生研究院合约No.ARRA增补，政府可以对本发明具有某些权利。
发明领域
发明领域
[0005] 本发明涉及在其主链上含有官能性的生物可降解聚酯聚合物或共聚物，所述官能团能够共价附接至化合物，如药物或用于制备药物递送药品的其它治疗性分子，或其它相关小分子。更确切地说，本发明涉及形成衍生自生物可降解羟基酸单体和官能单体的官能化的生物可降解聚酯或共聚酯。
[0006] 发明背景
[0007] 传统的生物可降解聚合物，如聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)以及它们的共聚物(PLGA)(参见图1)，在其主链上不具有官能性。因此这类生物可降解聚合物系统不能共价附接药物或用于制备药物递送装置的其它治疗性分子，或用于各种应用的其它官能分子。反而，所述官能分子如治疗剂必须通过形成胶束或通过纳米封装而物理截留至这些聚合物中。
[0008] 近来，很多注意力已经集中在用于生物材料的可降解和可吸收聚合物的发展，以及一次性或不可回收的聚合物商品应用上。生物可降解塑料在各种应用中能够替换生物不可降解聚合物，如聚苯乙烯和聚(对苯二甲酸乙二酯)(PET)。例如，商标名为Nature Works的Cargill Dow LLC使用PLA来制备生物可降解产品，如乳制品容器、食品托盘、冷饮杯、包装应用产品、果汁、运动饮料和果酱和果冻的瓶子；聚(琥珀酸丁二醇酯)以种苗的覆盖薄膜、袋以及重植盆的形式用于农业应用中；聚(琥珀酸丁二醇酯)还由于其优异的力学特性而用于制造包装薄膜、袋以及可冲洗的女性卫生用品。传统的生物可降解聚合物包括聚酰胺、聚酐、聚碳酸酯、聚酯、聚酯酰胺以及聚氨酯，它们将可降解的连接键并入可通过水解、酶和氧化过程而裂解的主链中。在这些生物可降解聚合物中，脂肪族聚酯，特别是聚(乳酸)(PLA)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)以及聚(ε-己内酯)(PCL)已经变成了发现用于药物和基因递送、缝合线、支架、牙科植入物中以及用作组织工程化脚手架的最广泛的生物医学软材料。脂肪族聚酯由于其制备简单、良好的力学特性和相对快速地在体内降解成容易被人体吸收或排泄的小分子而成功。然而，PLA、PLGA以及PCL缺乏侧官能团，这是对大量应用的主要限制。侧官能性对于特性，如结晶速率、阻燃性、颜色、疏水性、生物粘附性、生物可降解性和治疗剂的负载的微调是高度需要的。因为这一点，发现主链官能化脂肪族聚酯以及它们的无规、接枝或嵌段共聚物的有效途径是非常重要的。
[0009] 聚酯一般通过二醇与二酸(A-A单体+B-B单体)的缩聚、羟基酸(A-B单体)的自缩合，或通过内酯的开环聚合来制备。然而，许多有用的官能团，例如羟基、硫醇、胺和羧酸与这些类型的聚合不可兼容，因为它们形成交联，消除了官能性。具有非反应性官能团的单体的保护基化学反应、化学选择性逐步增长聚合以及开环聚合均已用来解决这个问题以改变使用羟基、硫醇、酮、卤素、叠氮基、炔以及聚(乙二醇)(PEG)侧基制备聚酯的成功度。然而，还未发展出用于官能化脂肪族聚酯的高度通用且普遍的策略。
[0010] 2-卤代-3-羟基丙酸(HHPA)是LA(C3H6O3)的卤化的结构异构体(C3H5XO3)，具有伯醇如GA(C2H4O3)，并且因此它是用于将α-卤代酯官能性并入PLGA、PLA、PGA和/或其与其它类别的聚合物，包括缩合和加成聚合物的共聚物中的理想共聚单体。这类聚酯潜在地是生物可降解的，并且可以通过亲核取代、自由基加成、自由基-自由基偶联和/或亲电取代进行进一步后聚合官能化。
[0011] 通过以下三种机制将α-卤代酯活化以亲核攻击：相邻羰基引起的感应电子吸取；由相邻羰基导致的碳-卤键的σ*轨道处的减小的立体位阻；以及从碳-卤键的σ轨道至羰基的π*轨道的通过空间电子供给。由于这种活化，α-卤代酯在温和条件下经受由多种硬(例如，醇、醇盐、羧酸盐和伯胺)、软(例如，氰化物、碘化物、硫代和硫代醇盐)以及边界的硬/软亲核试剂(例如，叠氮化物、硝基氧和吡啶)进行的亲核取代。此类反应的主要障碍是由羰基或α-消除处的攻击引起的断链。由于这些原因，极具反应性/硬亲核试剂如醇盐或负碳离子可能不适合于此类反应。
[0012] α-卤代酯通过锂金属化、Grignard和Reformatsky化学反应参与亲电子取代反应。在这些化学反应中，Reformatsky反应是最温和的并且因此潜在地是最有用的。经典的Reformatsky反应包括α-卤代酯与亲电子试剂经由锌烯醇化物中间物而进行的偶联。首先，锌通过插入碳-卤键中与α-卤代酯反应以形成烯醇化物。然后使此烯醇化物与亲电子试剂(传统地是醛或酮还有酸酐、膦酸酯或α,β-不饱和羰基)进行反应。
[0013] α-卤代酯由于碳-卤键的薄弱而参与自由基反应，所述碳-卤键在氧化还原条件下经受均裂以形成以碳为中心的自由基。Curran等[Synthesis1988,489-513]和Matyjaszewski等已经表明α-卤代酯可以分别在原子转移自由基偶联和聚合反应中横跨烯烃的双键而添加。取决于所述烯烃的结构，这可以赋予新的官能团至聚合物上。Jerome等已经使用α-氯内酯的开环来制备氯官能聚酯。通过与3-丁烯基苯甲酸酯偶联来证明自由基偶联并且使用这些聚酯作为甲基丙烯酸酯的原子转移自由基聚合(ATRP)的大分子引发剂，他们进一步衍生这些聚酯来制备接枝共聚物。取决于α-卤素的位置，可以控制系统的体系结构。如果所述卤素遍布聚合物主链，则可以制备接枝到(grafting-to)或自表面接枝(grafting-from)的结构。如果所述卤素在链端，则可以容易地制备嵌段共聚物。
发明内容
[0014] 在其主链上含有官能团的生物可降解聚酯一般通过两种不同的途径来制备。一个途径涉及各种羟基酸单体与含有官能团的其它单体的共聚酯化，其中经由双步骤途径：最初利用高温、低压和催化剂，以及随后利用交联剂、不同的催化剂和环境温度。第二个途径涉及各种羟基酸单体与官能化的单体在酸催化剂、高温以及低压的存在下的共聚酯化。
[0015] 使用2-卤代-3-羟基丙酸作为具有二醇加二酸系统或羟基酸(优选GA和/或LA)的共聚单体将卤素官能性并入其中，并且通过直接缩聚产生高分子量卤化的聚酯。共缩聚是酸催化的并且由高温(例如，约50℃至约180℃、并且优选约90℃至约110℃)和真空(例如，约0mm Hg至约50mm Hg并且优选约0mm Hg至约3mm Hg)驱动。使用少量的高沸点溶剂，优选二苯醚(PPE)来塑化此本体。具有LA、GA以及2-溴代-3-羟基丙酸(BHPA)的各种组合物的共聚物被制备成数均分子量相对聚苯乙烯而言为2,000至40,000Da(Dapst)，优选约8,000至约20,000Dapst(图5，图9，表1)。为了调查官能化溴化聚酯的潜在反应，通过用叠氮化钠、碘化钠和硫代乙酸钠进行亲核取代来合成并且衍生小分子模型化合物，3-乙酰氧基-2-溴丙酸甲酯(MABP)。适应了这些条件，所述溴化的聚酯被官能化成叠氮基、碘代和硫酯衍生的聚酯(图10)。对碘化的聚酯进行进一步官能化反应。
[0016] 在本发明的一方面公开了官能化的生物可降解共聚酯，所述共聚酯包含衍生自一种或多种含有2至约10个碳原子的二醇和一种或多种含有2至约15个碳原子的二羧酸的重复单元；或衍生自一种或多种含有2至约20个碳原子的羟基酸的重复单元，或包含这两者；衍生自一种或多种官能化的羟基酸的重复单元；并且其中所述共聚酯是无规、统计共聚物并且是生物可降解的。
[0017] 在本发明的另一方面公开了用于合成官能化的生物可降解共聚酯的方法，所述方法包括以下步骤：在低压和升高温度下，在质子酸催化剂或路易斯(Lewis)酸催化剂的存在下，使一种或多种含有2至约10个碳原子的二醇与一种或多种含有2至约15个碳原子的二羧酸进行反应，或使一种或多种含有2至约20个碳原子的羟基酸或这两者与一种或多种官能化的羟基酸进行反应。
附图说明
[0018] 图1图解了聚(乳酸-共-乙醇酸)共聚物；
[0019] 图2图解了2-卤代-3-羟基丙酸(HHPPA)；
[0020] 图3图解了自DL-丝氨酸的2-卤代-3-羟基丙酸的合成；
[0021] 图4图解了2-卤代-羟基丙酸的直接缩聚；
[0022] 图5图解了2-溴代-3-羟基丙酸乙醇酸和/或乳酸经由多个步骤的共聚酯化；
[0023] 图6图解了N,N’-二异丙基碳二亚胺；
[0024] 图7图解了4-(二甲氨基)吡啶4-甲苯磺酸盐；
[0025] 图8图解了N,N’-二异丙基脲；
[0026] 图9图解了乙醇酸、乳酸与2-卤代-3-羟基丙酸的直接缩聚；
[0027] 图10图解了在模型小分子上的碘化物、叠氮化物以及硫代乙酸盐官能化反应；并且
[0028] 图11图解了重排的共聚酯与叠氮化钠以及与硫代乙酸盐的反应。
具体实施方式
[0029] 本发明起初相对于特定的单体和反应条件进行描述，并且随后关于总反应条件和化合物进行描述。
[0030] 通过合成衍生自生物可降解羟基酸单体以及衍生自含有如叠氮基、卤素基、硫代乙酸根基等的官能团的羟基酸单体的共聚物来制备生物可降解聚酯。或者或另外地，生物可降解聚酯可以由各种具有2至约10个碳原子并且理想地约2至约3个碳原子的二醇与具有约2至约15个碳原子、理想地约2至约10个碳原子并且优选地约2至约8个碳原子的二羧酸制成。优选地，所述官能化的生物可降解聚酯共聚物衍生自官能化的羟基酸，如乳酸和/或乙醇酸的同系物，其中所述共聚酯因此在其主链上含有官能团。合成的2-卤代-3-羟基丙酸可以用作基于丙烯酸酯的引发单体的合成的关键中间物，所述引发单体可以通过原子转移自由基聚合来聚合或者通过可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合来官能化并且聚合，以产生超支化聚丙烯酸酯。2-卤代-3-羟基丙酸实质上是乳酸(LA)的官能化结构异构体，因此它可以用于合成卤化的聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)，以及其它卤化的聚酯和缩合聚合物，其中卤素可以用作以下化合物的主链附接位点，即，如药物、治疗化合物、抗体、肽、成核剂、阻燃剂，或与生物可降解的、FDΑ批准的PLGA主链相关的其它分子。2-卤代-3-羟基丙酸(图2)通过D-、L-或D,L-丝氨酸(图3)的脱氨卤化反应而合成。此单体是羟基酸，它可以在酸性条件下自缩合形成低聚(卤代羟基丙酸)(图4)。这种反应通过施加热和真空来驱动，以产生数均分子量Mn≥1,500Da的低聚物。通过聚酯化反应，所述卤代羟基丙酸单体还与乳酸、乙醇酸以及其它羟基酸共聚以形成无规、统计共聚物。此聚酯化(图5)可以在高温和低压下进行，随后在室温、在干燥条件下，使用二氯甲烷作为溶剂，二异丙基碳二亚胺(DiPC)(图6)作为交联剂，并且二甲基氨基吡啶甲苯磺酸盐(DPTS)(图7)作为催化剂而与交联剂发生聚合反应。在所述反应之后，使用甲醇/水混合物洗涤掉副产物二异丙基脲(DiPU)(图8)和催化剂DPTS，并且在异丙醇(IPA)或己烷/甲醇(95%，5%，v%，v%)混合物中沉淀出聚合物。通常得到约8,000-10,000Da的Mn。
[0031] 所述卤代羟基丙酸与乳酸和乙醇酸的共聚酯化还可以使用对甲苯磺酸(PTSA)作为催化剂(图9)来分批进行。这种反应通过施加热和真空来驱动，并且观察到典型Mn≥5,000Da。
[0032] 官能化的2-卤代-3-羟基丙酸(HHPPA)通过使丝氨酸与碱金属亚硝酸盐，如亚硝酸钠反应而产生；所述反应是在水性酸、优选氢溴酸或氢氯酸以及溴化钾或氯化钾的存在下，最初在低温下，如约-35℃至约0℃并且优选约-15℃至约-5℃；持续一短段时间，如约1至约6小时并且理想地约1.5至约2.5小时直到完成HX/KX对丝氨酸的加成。随后，将反应在约5℃至约60℃、并且理想地约15℃至约40℃、并且最优选约20℃至约30℃下持续约
1至约48个小时并且理想地约5至约24小时、并且最优选约10至约14小时，以产生卤化的羟基酸，即HHPPA。其它含羟基的氨基酸如酪氨酸也可以在此反应中使用。
1至约48个小时并且理想地约5至约24小时、并且最优选约10至约14小时，以产生卤化的羟基酸，即HHPPA。其它含羟基的氨基酸如酪氨酸也可以在此反应中使用。
[0033] HHPPA可以在高温和低压下，在催化剂的存在下聚合，产生如图4中所列出的聚合物。也就是说，在如存在对甲苯磺酸、SnCl2或SnO的酸性条件下，HHPPA可以在约50℃至约180℃并且理想地约80℃至约150℃、并且最优选约90℃至约110℃的温度下，在约0mm Hg至约50mm Hg并且理想地约0mm Hg至约10mm Hg、并且最优选约0mm Hg至约3mm Hg的低压力下，在如对甲苯磺酸、SnCl2或SnO等酸催化剂的存在下自缩合。生成的聚合物的数均分子量一般至少为约2,000、理想地约6,000至约30,000、并且最优选约20,000至约25,000Da。
[0034] 可以通过两种不同的途经，例如共聚酯化或通过羟基酸单体的本体聚合，利用HHPPA和其它含官能团的羟基酸单体来形成生物可降解共聚酯。
[0035] 不含氮、具有总共2至约20个碳原子并且理想地2或3个碳原子并且含有至少1个羟基的羟基酸的实例包括：乙醇酸、粘酸、羟基丙酸、乳酸、羟基丁酸、羟基异丁酸、羟基甲基丁酸、双(羟甲基)丙酸、赤霉酸、羟基十八酸、二-叔丁基羟基苯甲酸、二苯乙醇酸、羟基芴羧酸、羟基癸酸、羟基萘羧酸、羟基苯二羧酸、羟甲基苯甲酸、羟苯基乙酸、扁桃酸、羟基甲氧基苯甲酸、甲氧基水杨酸、羟基辛酸、羟基肉桂酸、二羟基肉桂酸、二羟基-氢化肉桂酸、羟基苯基丙酸、二羟基酒石酸、羟基甲氧基肉桂酸、水杨酸、柠嗪酸、半乳糖醛酸、葡萄糖醛酸、羟基丙二酸、羟苯基丙酸、乳酸、甲氧基水杨酸、酒石酸或三羟基苯甲酸，或其任意组合。优选是乳酸和乙醇酸。以上可以进行官能化的羟基酸当然可以用作官能化的单体。这类官能化的单体的实例包括氯羟基苯甲酸、氯扁桃酸、氯水杨酸、二溴羟基苯甲酸、二氯羟基苯甲酸、二氯水杨酸，或其任意组合。
[0036] 可以使所述HHPPA单体和其它官能化酸按照本领域与文献所熟知的方式与各种官能团，如卤素、叠氮化物、硫代乙酸根等进行反应。在官能化的羟基酸反应时，产生共聚酯，其中官能团位于所述聚合物的主链上。
[0037] 如图5中列出的多步骤聚酯化途经产生统计共聚物。初始步骤是在高温，一般约50℃至约180℃、理想地约80℃至约150℃并且优选约90℃到约110℃下进行。利用如约
0mm Hg至约50mm Hg、理想地约0mm Hg至约10mmHg并且优选约0mm Hg至约3mm Hg的低压。将质子酸或Lewis酸与以下特定的化合物一起利用，即，包括对二甲基氨基吡啶甲苯磺酸盐(DPTS)、对甲苯胺盐酸盐、二甲基对苯二胺二盐酸盐、对甲苯磺酸等，其中对甲苯磺酸是优选的。催化剂的量通常很小并且基于全部羟基酸单体的总当量而言范围为约0.01当量至约1.0或至约5当量并且理想地约0.03当量至约0.5当量、并且最优选约0.05当量至约0.1当量。这些反应条件通常产生预聚合物，参见图5。所述预聚合物的数均分子量通常为约2,000Da至约20,000Da、理想地约4,000Da至约10,000Da、并且优选约6,000Da至约9,000Da。反应时间的范围将是约2小时至48小时、理想地约8小时至24小时、优选约
12小时至16小时。
0mm Hg至约50mm Hg、理想地约0mm Hg至约10mmHg并且优选约0mm Hg至约3mm Hg的低压。将质子酸或Lewis酸与以下特定的化合物一起利用，即，包括对二甲基氨基吡啶甲苯磺酸盐(DPTS)、对甲苯胺盐酸盐、二甲基对苯二胺二盐酸盐、对甲苯磺酸等，其中对甲苯磺酸是优选的。催化剂的量通常很小并且基于全部羟基酸单体的总当量而言范围为约0.01当量至约1.0或至约5当量并且理想地约0.03当量至约0.5当量、并且最优选约0.05当量至约0.1当量。这些反应条件通常产生预聚合物，参见图5。所述预聚合物的数均分子量通常为约2,000Da至约20,000Da、理想地约4,000Da至约10,000Da、并且优选约6,000Da至约9,000Da。反应时间的范围将是约2小时至48小时、理想地约8小时至24小时、优选约
12小时至16小时。
[0038] 后续步骤利用各种溶剂，包括卤代溶剂，如二氯甲烷和氯仿；极性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺；醚溶剂，如四氢呋喃以及芳香族溶剂，如甲苯，参见图5。二氯甲烷和四氢呋喃是优选的。溶剂的合适的量通常是使得各种单体可以容易地溶解的量，并且通常包括约0.1M至约2M并且理想地约0.2M至约1.5M、并且最优选约0.7M至约1M的浓度。
[0039] 活化和脱水交联剂通常包括碳二亚胺，具体实例包括二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺和乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。交联剂的合适的量基于所述预聚合物的总当量而言范围通常为约0.5当量至约10当量并且理想地约1当量至约5当量、并且最优选约1.1当量至约1.5当量。在约0℃至约50℃并且理想地约0℃至约25℃并且最优选约0℃至约5℃的温度下，将交联剂添加至所述反应中。后续反应通常在约10℃至约50℃、理想约15℃至约35℃、优选从约20℃至约30℃的环境温度下进行约0.5小时至约24小时并且理想地约4小时至约7小时。用于后续反应的催化剂通常包括质子酸和潜在质子酸，具体化合物包括对二甲基氨基吡啶甲苯磺酸盐(DPTS)、对甲苯胺盐酸盐、二甲基对苯二胺二盐酸盐等，其中对二甲基氨基吡啶甲苯磺酸盐是优选的。催化剂的量通常很小并且范围为约0.01当量至约1.0或至约5当量并且理想地约0.03当量至约0.5当量、并且最优选约0.05当量至约0.1当量。
[0040] 反应时间通常持续约30分钟至24小时并且理想地约2小时至12小时、并且最优选约4小时至7小时。
[0041] 生成的统计聚酯共聚物的数均分子量通常为约2,000Da至约40,000Da、理想地约5,000Da至约32,000Da、并且更理想地约6,000Da至约25,000Da、并且优选约8,000Da至约
20,000Da。在所述反应之后，通过利用水和醇如甲醇的混合物将各种副产物如二异丙基脲和催化剂洗涤离开反应介质，随后如通过利用不同的醇如异丙醇将聚合物沉淀出来。上述过程的产率通常是高的，如是所述羟基酸单体和并入聚合物中的官能化单体的全部的至少约10摩尔%、通常为至少约50摩尔%、并且优选至少约90摩尔%。
20,000Da。在所述反应之后，通过利用水和醇如甲醇的混合物将各种副产物如二异丙基脲和催化剂洗涤离开反应介质，随后如通过利用不同的醇如异丙醇将聚合物沉淀出来。上述过程的产率通常是高的，如是所述羟基酸单体和并入聚合物中的官能化单体的全部的至少约10摩尔%、通常为至少约50摩尔%、并且优选至少约90摩尔%。
[0042] 利用图5中列出的酯化而衍生的官能化的生物可降解聚酯共聚物将具有通常与所利用的单体的量成比例的重复单元，其中衍生自所述官能化的羟基酸的所述重复单元在其主链上含有官能团。如果希望具有高官能性的生物可降解聚酯共聚物，则一种或多种官能化的羟基酸的量，例如“n”通常为约10摩尔%或约20摩尔%至约99摩尔%、理想地约30摩尔%至约80摩尔%、并且最优选约35摩尔%至约50摩尔%，其中一种或多种生物可降解单体的量，例如“I”和“m”是不同的。当使用乳酸和乙醇酸时，所述乳酸和乙醇酸单元的量基于所述乳酸和所述乙醇酸的总摩尔数而言为约1摩尔%至约97摩尔%、理想地约20摩尔%至约80摩尔%、优选约40摩尔%至约60摩尔%。
[0043] 如图9中列出的交替本体聚合、高温、酸催化剂、低压途径也产生无规、统计生物可降解聚酯共聚物，并且仅需要催化剂，这自然是因为不需要溶剂。聚合温度通常为约50℃至约180℃、理想地约80℃至约150℃、并且优选约90℃至约110℃。为了除去所述反应产生的水，利用真空或如约0mm Hg至约50mm Hg、理想地约0mm Hg至约10mm Hg、并且优选约0mm Hg至约3mm Hg的低压。合适的催化剂包括各种质子酸和Lewis酸，如以上本文所列出的那些，其中对甲苯磺酸和SnCl2是优选的。催化剂的量基于全部羟基酸单体的总当量而言通常为约0.01至约1.0或至约5.0当量、理想地约0.03至约0.5当量、并且优选约0.05至约0.1当量。此途径的分子量通常与图5的多步骤反应途径的分子量相同，并且因此产生的共聚物的数均分子量为约2,000Da至约40,000Da、理想地约5,000kDa至优选地32,000Da、并且更理想地约6,000Da至约25,000Da、并且最优选约8,000kDa至约20,000kDa。上述过程的产率通常是高的，如是所述羟基酸单体和并入聚合物中的官能化单体的全部的至少约
10摩尔%、通常为至少约50摩尔%、并且优选至少约90摩尔%。反应时间通常是约2小时至约72小时、理想地约24小时至约60小时、并且优选约36小时至约48小时。
10摩尔%、通常为至少约50摩尔%、并且优选至少约90摩尔%。反应时间通常是约2小时至约72小时、理想地约24小时至约60小时、并且优选约36小时至约48小时。
[0044] 如果希望，所述各种生物可降解共聚酯可以含有本领域以及文献已知的常规量的常规添加剂，如光稳定剂、颜料、热稳定剂、抗静电剂、UV吸收剂、抗氧化剂等，以及各种无机填充剂，如碳酸钙、粘土、二氧化硅等。
[0045] 如图5和9中所列出的统计无规聚酯共聚物通常含有是溴的卤素基。含有卤素的重复单元在图10的左侧列出。可以通过三种不同的途径使此重复溴基进行反应以产生相同的共聚酯，但是其中所述溴基是碘基、叠氮基或硫代乙酸根基，参见图10的右侧。例如，如果希望图5和9之一的共聚酯在其上具有侧碘官能团，则可以在惰性气体如氮和氩下，在范围为-40℃至60℃、理想地25℃至30℃的温度下，使共聚物与碱金属碘酸盐化合物反应，与任何I族金属碘化物盐如碘化钠或碘化钾反应。叠氮化物相对于溴化的重复单元的量的范围可以为1至5但优选为1.5至2.5当量。
[0046] 类似地，如果希望所述共聚酯的图5和9中列出的溴基被叠氮基替换，则可以利用以下反应。可以在惰性气体如氮和氩下，在范围为-40℃至60℃、理想地0℃至25℃的温度下，使任何I族金属叠氮化物盐如叠氮化钠或叠氮化钾进行反应。叠氮化物相对于溴化的重复单元的量的范围可以为0.5至1.5当量但理想地为0.75至0.95当量。
[0047] 如果希望图5和9的共聚酯聚合物上的溴基被硫代乙酸根基替换，则可以利用以下反应。可以在惰性气体如氮和氩下，在范围为-20℃至70℃、理想地0℃至30℃的温度下，使任何I族金属硫代乙酸盐如硫代乙酸钠或硫代乙酸钾进行反应。硫代乙酸盐相对于溴化的重复单元的量的范围可以为0.5至1.5当量但理想地为0.75至1.5当量。
[0048] 本发明的聚合物系统具有附接至所述生物可降解聚合物的主链的良好离去基团(卤素)的优点。如以上说明，此生物可降解聚合物的主链上的官能团的数量可以通过改变官能化的单体如2-卤代-3-羟基丙酸单体的进料比而改变。所述聚合物的生物可降解性还可以通过改变生物单体如乳酸和乙醇酸进料比而进行调适。基于正丁胺和吡啶置换2-溴丙酸甲酯的溴的能力，以及4-氨基-1-丁醇和5-氨基-1-戊醇置换聚(丙烯酸甲酯)(PMA)的溴端基的能力，在酯基上无反应，官能化的PLGA和其它聚酯应通过与生物活性分子的胺基团进行反应来合成。此系统的潜在应用的一个实例是由Youngs等[Chem.Rev.2005,105,3978-4008]开发的银N-杂环碳烯(NHC)络合物在聚(卤代羟基丙酸-共-乳酸-共-乙醇酸)共聚物系统的卤素位点上的共价附接。先前的NHC已经显示具有抗菌特性，并且共价附接它们将潜在地为我们提供具有缓释抗菌特性的药物递送装置。
[0049] 通过参考以下用于说明、但不限制本发明的实施例，所述参考文献将更好地理解。
[0050] 实施例
[0051] 材料。如所接收的使用18-冠醚-6(Janssen，99%)、二苯醚(Acros，99%)、乙醇酸(TCI，98.0%)、氢溴酸(Fluka，48w/w%aq)、D,L-乳酸(Acros，85%)、溴化钾(Acros，98%)、硫代乙酸钾(Acros，98%)、D,L-丝氨酸(Alfa Aesar，99%)、叠氮化钠(Aldrich，99%)、碘化钠(J.T.Baker)、亚硝酸钠(Sigma-Aldrich，99.5%)、琥珀腈(Sigma Aldrich，99%)以及对甲苯磺酸一水合物(pTSA；Aldrich，98%)。乙酰氯(98%，Sigmα-Aldrich)由PCl5蒸馏得来。二乙醚(ACS GR，EMD)在N2下由紫钠二苯甲酮羰游离基(purple sodium benzophenone ketyl)蒸馏得来。N，N-二甲基甲酰胺(ACS GR，EMD)由CaH2真空蒸馏得来并且用MgSO4储存。三乙胺(99.5%，Aldrich)由KOH蒸馏得来并且在N2下用KOH储存。所有其它的试剂和溶剂是可商购的并且如所接收的使用。
[0052] 技术。除非另外说明，否则所有的反应在N2气氛下使用Schlenk线来进行。在1 13
Varian Mercury300(分别是300MHz和75MHz)上记录 H和 C NMR光谱(δ，ppm)。除非另外说明，否则所有的光谱在CDCl3中记录，并且共振相对残留的溶剂共振以及参照四甲基硅烷进行测量。相对于线性聚苯乙烯(GPCpst)的数均分子量(Mn)和重均分子量(Mw)以及多分散度(pdi＝Mw/Mn)通过凝胶渗透色谱法(GPC)，根据logMn与洗脱体积的校准曲线，在
35℃下使用四氢呋喃(THF)作为溶剂(1.0mL/min)、一组
和线性 Styragel5μm柱、设定为254nm的Waters486可调谐UV/Vis检测器、
Waters410差示折射仪，以及Millenium Empower2软件来测定。
Varian Mercury300(分别是300MHz和75MHz)上记录 H和 C NMR光谱(δ，ppm)。除非另外说明，否则所有的光谱在CDCl3中记录，并且共振相对残留的溶剂共振以及参照四甲基硅烷进行测量。相对于线性聚苯乙烯(GPCpst)的数均分子量(Mn)和重均分子量(Mw)以及多分散度(pdi＝Mw/Mn)通过凝胶渗透色谱法(GPC)，根据logMn与洗脱体积的校准曲线，在
35℃下使用四氢呋喃(THF)作为溶剂(1.0mL/min)、一组
和线性 Styragel5μm柱、设定为254nm的Waters486可调谐UV/Vis检测器、
Waters410差示折射仪，以及Millenium Empower2软件来测定。
[0053] 实施例1
[0054] 2-溴代-3-羟基丙酸的合成(图3)。将NaNO2(69g，1.0mol)分12份经3小时添加至D,L-丝氨酸(53g，0.51mol)、溴化钾(180g，1.5mol)以及氢溴酸(120mL，48wt%,1.0mol)在蒸馏水(400mL)中的已经用N2喷射的冷却(-13℃溶液中；所述溶液在添加NaNO2时变成棕色。将所述溶液加温至室温(23℃)并且搅拌16h。然后用NaCl盐析，并且用乙酸乙酯(各100mL)萃取5次。将水层用浓HBr酸化至pH<2，并且用乙酸乙酯(各100mL)萃取5次。合并有机层并用MgSO4干燥。过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，接着在Schlenk线上进行真空干燥之后，将生成的黄色固体从CH2Cl2中重结晶，产生55克(64％)呈白色结晶固1 2
体的2-溴代-3-羟基丙酸，熔点为48℃-51℃。H-NMR(CDCl3/DMSO-d6):3.58(dd,CHH,J=
3 2 3 3 3 13
11.6Hz,J=5.9Hz),3.71(dd,CHH,J=11.6,J=7.5Hz),3.99(dd,CHBr,J=7.3,J=6.1Hz). C NMR(CDCl3/DMSO-d6):45.6(CBr),64.0(COH),171.0(C=O)。
体的2-溴代-3-羟基丙酸，熔点为48℃-51℃。H-NMR(CDCl3/DMSO-d6):3.58(dd,CHH,J=
3 2 3 3 3 13
11.6Hz,J=5.9Hz),3.71(dd,CHH,J=11.6,J=7.5Hz),3.99(dd,CHBr,J=7.3,J=6.1Hz). C NMR(CDCl3/DMSO-d6):45.6(CBr),64.0(COH),171.0(C=O)。
[0055] 实施例2和3涉及溴丙酸酯化合物的制备，其中端基含有不起反应的化合物，所以其中的溴基可以被碘基或叠氮基替换，如分别在实施例5和6中列出。实施例4涉及在模型化合物中的溴基的重排。因此，实施例4、5和6涉及如图10中利用的实际反映条件，所以以上说明的溴基可以被碘、叠氮化物或硫代乙酸根基团替换。
[0056] 实施例2
[0057] 2-溴代-3-羟基丙酸甲酯的合成。将浓氢溴酸(10滴)添加至2-溴代-3-羟基丙酸(10g，60mmol)在甲醇(80mL，2.0mol)中的溶液中。在回流所述溶液17h之后，使用旋转蒸发器除去溶剂。将生成的油溶解在CH2Cl2(150mL)中，并用水性NaHCO3(各75mL)洗涤两次并且用盐水(100mL)洗涤一次。有机层用MgSO4干燥。过滤之后，通过旋转蒸发除去溶剂，并且蒸馏残留物(105℃-110℃/4mm Hg)，产生8.7g(79%)呈黄色油的2-溴代-3-羟1 2 3
基丙酸甲酯。H NMR:2.22(br s,OH),3.83(s,CH3),3.95(dd,CHHOH,J=12.0Hz,J=5.5Hz),
2 3 3 3 13
4.06(dd,CHHOH,J=12.1Hz,J=7.4Hz),4.36(dd,CHBr,J=5.6Hz,J=7.4Hz). C NMR:44.4(CHBr),53.4(CH3),63.8(CH2OH),169.6(C＝O)。
基丙酸甲酯。H NMR:2.22(br s,OH),3.83(s,CH3),3.95(dd,CHHOH,J=12.0Hz,J=5.5Hz),
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4.06(dd,CHHOH,J=12.1Hz,J=7.4Hz),4.36(dd,CHBr,J=5.6Hz,J=7.4Hz). C NMR:44.4(CHBr),53.4(CH3),63.8(CH2OH),169.6(C＝O)。
[0058] 实施例3
[0059] 3-乙酰氧基-2-溴丙酸甲酯的合成。将乙酰氯(4.2mL，31mmol)在无水乙醚中的溶液(总体积10mL)逐滴添加至2-溴代-3-羟基丙酸甲酯(4.6g，25mmol)和三乙胺(4.2mL，30mmol)在无水乙醚(5mL)中的冰冷却溶液中。然后将反应物加温至室温(23℃)并且搅拌16h。将所述反应物倒入冰水(200mL)中并且用醚(各50mL)萃取4次。合并有机层并用MgSO4干燥。过滤之后，通过旋转蒸发除去溶剂，并且蒸馏黄色残留物(84℃-85℃/3mm
1
Hg)，产生3.6g(63%)呈无色油的3-乙酰氧基-2-溴丙酸甲酯。H NMR:2.08(s,CH3CO2),3.
13
82(s,CH3O2C),4.50-4.38(m,CH2CHBr). C NMR:20.8(CH3CO2),40.4(CHBr),53.4(CH3O2C),64.2(CH2),168.3(CH3CO2),170.21(CO2CH3)。
1
Hg)，产生3.6g(63%)呈无色油的3-乙酰氧基-2-溴丙酸甲酯。H NMR:2.08(s,CH3CO2),3.
13
82(s,CH3O2C),4.50-4.38(m,CH2CHBr). C NMR:20.8(CH3CO2),40.4(CHBr),53.4(CH3O2C),64.2(CH2),168.3(CH3CO2),170.21(CO2CH3)。
[0060] 实施例4
[0061] 2-乙酰氧基-2-溴甲基乙酸甲酯的合成。在120℃下在压力管中，将3-乙酰氧基-2-溴丙酸甲酯(0.27g，1.2mmol)在琥珀腈(1.0g，12mmol)中的溶液搅拌并加热72小1 1
时。经 H NMR整合测定产物是64%重排的。H NMR:5.42(t,CHCH2Br),4,46(m,CH2CHBr),3
13
.80(q,CO2CH3),3.71(t,CHCH2Br),2.20(s,CH3CO2). C-NMR:169.90(C(O)OCH3),167.56(CH3C(O)),71.31(CH),52.91(OCH3),29.61(CH2Br),20.51(CH3C(O))。
时。经 H NMR整合测定产物是64%重排的。H NMR:5.42(t,CHCH2Br),4,46(m,CH2CHBr),3
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.80(q,CO2CH3),3.71(t,CHCH2Br),2.20(s,CH3CO2). C-NMR:169.90(C(O)OCH3),167.56(CH3C(O)),71.31(CH),52.91(OCH3),29.61(CH2Br),20.51(CH3C(O))。
[0062] 实施例5
[0063] 3-乙酰氧基-2-碘丙酸甲酯的合成。将3-乙酰氧基-2-溴丙酸甲酯(0.12g，0.52mmol)和碘化钠(0.16g，1.1mmol)在丙酮(1mL)中的混合物在室温(23℃)下搅拌6h。
然后将它倒入H2O(10mL)中并且用CH2Cl2(各3mL)萃取5次。合并有机层，用Na2S2O5(10mL)洗涤并且经MgSO4干燥。过滤之后，通过旋转蒸发除去溶剂，产生0.12g(86%)呈淡黄色油的
1
3-乙酰氧基-2-碘丙酸甲酯。H NMR:2.00(s,CH3CO2),3.72(s,CH3O2C),4.47-4.35(m,CH2C
13
HI). CNMR:14.3(CHI),20.8(CH3CO2),53.3(s,CH3O2C),65.7(CH2),170.0(CO2CH3),170.0(CH
3CO2)。
然后将它倒入H2O(10mL)中并且用CH2Cl2(各3mL)萃取5次。合并有机层，用Na2S2O5(10mL)洗涤并且经MgSO4干燥。过滤之后，通过旋转蒸发除去溶剂，产生0.12g(86%)呈淡黄色油的
1
3-乙酰氧基-2-碘丙酸甲酯。H NMR:2.00(s,CH3CO2),3.72(s,CH3O2C),4.47-4.35(m,CH2C
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HI). CNMR:14.3(CHI),20.8(CH3CO2),53.3(s,CH3O2C),65.7(CH2),170.0(CO2CH3),170.0(CH
3CO2)。
[0064] 实施例6
[0065] 3-乙酰氧基-2-叠氮丙酸甲酯的合成。将3-乙酰氧基-2-溴丙酸甲酯(0.11g，0.49mmol)和叠氮化钠(32.0mg，0.49mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液在室温(23℃)下搅拌45分钟，然后倒入盐水(10mL)中并用CH2Cl2(各4mL)萃取3次。所合并的有机层用Na2SO4干燥。过滤之后，通过旋转蒸发除去溶剂，产生50mg(54%)呈轻微黄色油的3-乙酰
1 3 3
氧基2-叠氮丙酸甲酯。H-NMR:2.03(s,CH3CO2),3.77(s,CH3O2C),4.06(dd,CHN3,J=5.6,J=
2 3 2 3 13
4.2Hz),4.32(dd,CHH，J＝11.6Hz,J=5.8Hz),4.40(dd,CHH,J=11.6,J=4.1Hz). C NMR:2
0.7(CH3CO2),53.2(CH3O2C),60.4(CHN3),63.6(CH2),168.3(CO2CH3),170.4(CH3CO2)。
1 3 3
氧基2-叠氮丙酸甲酯。H-NMR:2.03(s,CH3CO2),3.77(s,CH3O2C),4.06(dd,CHN3,J=5.6,J=
2 3 2 3 13
4.2Hz),4.32(dd,CHH，J＝11.6Hz,J=5.8Hz),4.40(dd,CHH,J=11.6,J=4.1Hz). C NMR:2
0.7(CH3CO2),53.2(CH3O2C),60.4(CHN3),63.6(CH2),168.3(CO2CH3),170.4(CH3CO2)。
[0066] 实施例7
[0067] 使用碳二亚胺偶联在溶液中合成聚[(乳酸)-共-(2-溴代-3-羟基丙酸)](图5)。将密封Schlenk管中D,L-乳酸(0.69g，6.7mmol)、2-溴代-3-羟基丙酸(0.28g，1.7mmol)以及pTSA(50mg，0.29mmol)的混合物在110℃、低压(~1-3mmHg)下搅拌14h，产
3
生Mn=8.81x10，pdi=2.15的预聚合物。将所述Schlenk管从油浴中除去，向大气开放，并且将其内容物溶解在CH2Cl2(60mL)中。将一半内容物转移至50mL圆底烧瓶中。使溶剂经过烘箱干燥的 分子筛回流18h以使聚合物溶液脱水。将聚合溶液冷却至室温之后，添加DPTS(0.10g，0.34mmol)，使用冰浴将所述溶液进一步冷却至0℃-5℃，并逐滴添加DIPC(0.20g，1.6mmol)。将反应在室温下进行7h。将聚合物沉淀至甲醇(50mL)中。从沉淀物中小心倾析甲醇，并且将聚合物真空干燥。将所述聚合物从CH2Cl2(10mL)中沉淀至甲醇(50mL)中四次，产生0.23g(52%)呈白色粉末的卤化PLA；Mn=1.53x104，pdi=1.71。1H-NMR:
1.8-1.4(m,CH3),4.7-4.4(m,CHBrCH2),5.30-5.10(m,CHCH3).13C NMR:16.62(CH3),39.78(CBr),64.49(CH2CHBr),68.95(CHCH3),166.63(CHBrCO2),169.33(C(CH3)COO)。
3
生Mn=8.81x10，pdi=2.15的预聚合物。将所述Schlenk管从油浴中除去，向大气开放，并且将其内容物溶解在CH2Cl2(60mL)中。将一半内容物转移至50mL圆底烧瓶中。使溶剂经过烘箱干燥的 分子筛回流18h以使聚合物溶液脱水。将聚合溶液冷却至室温之后，添加DPTS(0.10g，0.34mmol)，使用冰浴将所述溶液进一步冷却至0℃-5℃，并逐滴添加DIPC(0.20g，1.6mmol)。将反应在室温下进行7h。将聚合物沉淀至甲醇(50mL)中。从沉淀物中小心倾析甲醇，并且将聚合物真空干燥。将所述聚合物从CH2Cl2(10mL)中沉淀至甲醇(50mL)中四次，产生0.23g(52%)呈白色粉末的卤化PLA；Mn=1.53x104，pdi=1.71。1H-NMR:
1.8-1.4(m,CH3),4.7-4.4(m,CHBrCH2),5.30-5.10(m,CHCH3).13C NMR:16.62(CH3),39.78(CBr),64.49(CH2CHBr),68.95(CHCH3),166.63(CHBrCO2),169.33(C(CH3)COO)。
[0068] 实施例8
[0069] 通过直接聚酯化合成聚[(乳酸)-共-(乙醇酸)-共-(2-溴代-3-羟基丙酸)](图9)。将Schlenk管中D,L-乳酸(0.93g，9.0mmol)、乙醇酸(85mg，1.1mmol)、2-溴代-3-羟基丙酸(0.19g，1.1mmol)以及pTSA(51mg，0.29mmol)在二苯醚(1ml)中的溶液在95℃、低压(~1-3mm Hg)下搅拌48h。将所述Schlenk管从油浴中除去，向大气开放，并且将其内容物溶解在CH2Cl2(10mL)中。将所述Schlenk管冷却至-10℃，并且过滤除去结晶的二苯醚。将聚合物沉淀至甲醇(50mL)中，倾析溶剂，并将产物从CH2Cl2(10mL)中再沉淀至甲醇(50mL)中四次，产生0.53g(53%)呈白色粉末的卤化PLGA；Mn=2.37x104，pdi=2.51。
1H-NMR:1.4-1.8(m,CH3),4.4-4.7(m,CHBrCH2),4.7-4.9(m,CH2CO2),5.10-5.30(m,CHCH3).13C NMR:16.6(CH3),39.4(CBr),60.7(CH2CO2),64.5(CH2CHBr),69.0(CHCH3),166.5(CH2CO2),166.5(CHBrCO2),169.0(C(CH3)COO)。
1H-NMR:1.4-1.8(m,CH3),4.4-4.7(m,CHBrCH2),4.7-4.9(m,CH2CO2),5.10-5.30(m,CHCH3).13C NMR:16.6(CH3),39.4(CBr),60.7(CH2CO2),64.5(CH2CHBr),69.0(CHCH3),166.5(CH2CO2),166.5(CHBrCO2),169.0(C(CH3)COO)。
[0070] 实施例9
[0071] 聚[(乳酸)-共-(2-溴代-3-羟基丙酸)]至聚[(乳酸)-共-(2-溴代-3-羟基丙酸)-共-(2-溴甲基-2-羟基乙酸)]的部分异构化。将schelnk管中聚[(乳酸)-共-(2-溴4
代-3-羟基丙酸)(Mn=5.2x10，pdi=1.66；0.10g，0.42mmol Br)在乙腈(0.8mL)中的溶液通过三个冷冻-泵-解冻(20分钟泵送)循环来除气。将所述管用氮气回填并且在105℃
1
油浴中放置96小时。H NMR光谱证明25%的2-溴代-3-羟基丙酸酯单元重排成2-溴甲基-2-羟基乙酸酯单元。
代-3-羟基丙酸)(Mn=5.2x10，pdi=1.66；0.10g，0.42mmol Br)在乙腈(0.8mL)中的溶液通过三个冷冻-泵-解冻(20分钟泵送)循环来除气。将所述管用氮气回填并且在105℃
1
油浴中放置96小时。H NMR光谱证明25%的2-溴代-3-羟基丙酸酯单元重排成2-溴甲基-2-羟基乙酸酯单元。
[0072] 实施例10
[0073] 聚[(乳酸)-共-(3-羟基-2-碘丙酸)]的合成(参见图10)。将聚[(乳3
酸)-共-(2-溴代-3-羟基丙酸)](Mn=9.50x10，pdi=1.42；0.40g，1.3mmol Br)和碘化钠(0.17g，1.1mmol)在丙酮(1mL)中的溶液在室温(23℃)下搅拌48h。将反应混合物用CH2Cl2(10mL)稀释，用水(10mL)洗涤一次，并沉淀至冰冷却的异丙醇(200mL)中，产生
3 1
0.43g(94%)呈黄色固体的共聚物；Mn=8.45x10，pdi=1.41。H NMR:1.4-1.7(m,CH3),4.4-4
13
.6(m,CH2CHI),5.3-5.1(m,CHCH3). C NMR:13.2(CHI),16.6(CH3),66.0(CH2),69.0(CHCH3),
168.3(CHBrCO2),168.8(CHICO2),169.2(C(CH3)COO)。
酸)-共-(2-溴代-3-羟基丙酸)](Mn=9.50x10，pdi=1.42；0.40g，1.3mmol Br)和碘化钠(0.17g，1.1mmol)在丙酮(1mL)中的溶液在室温(23℃)下搅拌48h。将反应混合物用CH2Cl2(10mL)稀释，用水(10mL)洗涤一次，并沉淀至冰冷却的异丙醇(200mL)中，产生
3 1
0.43g(94%)呈黄色固体的共聚物；Mn=8.45x10，pdi=1.41。H NMR:1.4-1.7(m,CH3),4.4-4
13
.6(m,CH2CHI),5.3-5.1(m,CHCH3). C NMR:13.2(CHI),16.6(CH3),66.0(CH2),69.0(CHCH3),
168.3(CHBrCO2),168.8(CHICO2),169.2(C(CH3)COO)。
[0074] 实施例11A
[0075] 始于溴化的共聚物的聚[(乳酸)-共-(3-羟基-2-叠氮丙酸)]的合成(参见图3
10)。将聚[(乳酸)-共-(2-溴代-3-羟基丙酸)](Mn=9.50x10，pdi=1.42；0.20g，0.62mmol Br)和叠氮化钠(36mg，0.56mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液在室温(23℃)下搅拌48h。将反应混合物用CH2Cl2(10mL)稀释，用水(10mL)洗涤一次，并沉淀至冰冷却的异丙醇(200mL)
3 1
中，产生0.11g(62%)呈黄色固体的共聚物；Mn=1.56x10，pdi=1.71。H NMR:1.4-1.7(m,CH3
13
),4.2-4.3(m,CHN3),4.4-4.6(m,CH2),5.3-5.1(m,CHCH3). C NMR:16.6(CH3),39.6(CHBr),6
0.0(CHN3),64.2(CH2),69.1(CHCH3),166.8(CHBrCO2),169.3(C(CH3)COO),173.2(CHN3CO2)。
10)。将聚[(乳酸)-共-(2-溴代-3-羟基丙酸)](Mn=9.50x10，pdi=1.42；0.20g，0.62mmol Br)和叠氮化钠(36mg，0.56mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液在室温(23℃)下搅拌48h。将反应混合物用CH2Cl2(10mL)稀释，用水(10mL)洗涤一次，并沉淀至冰冷却的异丙醇(200mL)
3 1
中，产生0.11g(62%)呈黄色固体的共聚物；Mn=1.56x10，pdi=1.71。H NMR:1.4-1.7(m,CH3
13
),4.2-4.3(m,CHN3),4.4-4.6(m,CH2),5.3-5.1(m,CHCH3). C NMR:16.6(CH3),39.6(CHBr),6
0.0(CHN3),64.2(CH2),69.1(CHCH3),166.8(CHBrCO2),169.3(C(CH3)COO),173.2(CHN3CO2)。
[0076] 实施例11B
[0077] 始于碘化的共聚物的聚[(乳酸)-共-(3-羟基-2-叠氮丙酸)]的合成(参见图3
10)。将聚[(乳酸)-共-(2-碘代-3-羟基丙酸)](Mn=8.45x10，pdi=1.41；0.11g，0.12mmol I)和叠氮化钠(13mg，0.21mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液在室温(23℃)下搅拌48h。将反应混合物用CH2Cl2(10mL)稀释，用水(10mL)洗涤一次，并沉淀至冰冷却的异丙醇(200mL)
3
中，产生0.13g(87%)呈黄色固体的共聚物；Mn=1.97x10，pdi=1.41。
10)。将聚[(乳酸)-共-(2-碘代-3-羟基丙酸)](Mn=8.45x10，pdi=1.41；0.11g，0.12mmol I)和叠氮化钠(13mg，0.21mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液在室温(23℃)下搅拌48h。将反应混合物用CH2Cl2(10mL)稀释，用水(10mL)洗涤一次，并沉淀至冰冷却的异丙醇(200mL)
3
中，产生0.13g(87%)呈黄色固体的共聚物；Mn=1.97x10，pdi=1.41。
[0078] 实施例11C
[0079] 始于溴化的共聚物的聚[(乳酸)-共-(2-溴代-3-羟基丙酸)-共-(2-乙酰基硫甲基-2-羟基乙酸)]的合成(参见图10)。将聚[(乳酸)-共-(2-溴代-3-羟基丙3
酸)](Mn=9.50x10，pdi=1.42；0.20g，0.60mmol Br)、硫代乙酸钾(65mg，5.7mmol)和18-冠醚-6(29mg，0.10mmol)在乙腈(2mL)中的溶液在室温(23℃)下搅拌48h。将反应混合物用CH2Cl2(10mL)稀释，用水(10mL)洗涤一次，并沉淀至冰冷却的异丙醇(120mL)中，产生
3 1
58mg(30%)呈透明玻璃状固体的共聚物；Mn=1.50x10，pdi=1.28。H NMR:1.4-1.7(m,CH3),
13
2.3(s,CH3COS),3.2-3.4(m,CHCH2S),m,4.3-4.6(CH2CHBr),5.1-5.2(m CHCH3). C NMR:16.6(CH3),30.0(SCOCCH3),39.7(CBr),45.0(CS),64.5(CH2CHBr),69.0(CHCH3),70.0(CH2CHS),1
66.5(CHBrCO),169.2(C(CH3)COO),173.2(SCO)。
酸)](Mn=9.50x10，pdi=1.42；0.20g，0.60mmol Br)、硫代乙酸钾(65mg，5.7mmol)和18-冠醚-6(29mg，0.10mmol)在乙腈(2mL)中的溶液在室温(23℃)下搅拌48h。将反应混合物用CH2Cl2(10mL)稀释，用水(10mL)洗涤一次，并沉淀至冰冷却的异丙醇(120mL)中，产生
3 1
58mg(30%)呈透明玻璃状固体的共聚物；Mn=1.50x10，pdi=1.28。H NMR:1.4-1.7(m,CH3),
13
2.3(s,CH3COS),3.2-3.4(m,CHCH2S),m,4.3-4.6(CH2CHBr),5.1-5.2(m CHCH3). C NMR:16.6(CH3),30.0(SCOCCH3),39.7(CBr),45.0(CS),64.5(CH2CHBr),69.0(CHCH3),70.0(CH2CHS),1
66.5(CHBrCO),169.2(C(CH3)COO),173.2(SCO)。
[0080] 实施例11D
[0081] 始于碘化的共聚物的聚[(乳酸)-共-(2-碘代-3-羟基丙酸)-共-(2-乙酰基硫甲基-2-羟基乙酸)]的合成。将聚[(乳酸)-共-(2-碘代-3-羟基丙酸)](Mn=8.45x103，pdi=1.41；0.10g，0.22mmol I)、硫代 乙酸钾 (22mg，0.22mmol)和18-冠醚 -6(10mg，40μmol)在乙腈(1mL)中的混合物在室温下搅拌48h。将反应混合物用CH2Cl2(10mL)稀释，用水(10mL)洗涤一次，并沉淀至冰冷却的异丙醇(120mL)中，产生0.13g呈黄色固体的共聚物；Mn=1.70x103，pdi=1.35。
[0082] 实施例11E
[0083] 始于异构化的溴化共聚物的聚[(乳酸)-共-(2-溴代-3-羟基丙酸)-共-(2-叠氮甲基-2-羟基乙酸)]的合成。将叠氮化钠(17mg，0.26mmol)在无水DMF(15mL)中的溶液经30分钟逐滴添加至聚[(乳酸)-共-(2-溴代-3-羟基丙酸)-共-(2-溴甲基-2-羟3
基乙酸)](Mn=9.50x10，pdi=1.42；0.20g，0.21mmol CH2Br)在DMF(2mL)中的溶液中并且在室温下搅拌48h。使用旋转蒸发器浓缩反应，然后溶解在CH2Cl2(10mL)中，用水(10mL)洗
3
涤一次，并用旋转蒸发器浓缩有机层，产生0.11g(58%)呈白色固体的共聚物；Mn=3.93x10，
1
pdi=1.86。H NMR:1.4-1.7(m,CH3),2.4(m,CHCH2N3),3.6-3.7(m,CH2N3),m,4.1-4.3(m,CHCH
13
2Br),4.3-4.6(CHBr),5.1-5.2(m CHCH3),5.3-5.4(m,CH2Br). CNMR:16.6(CH3),29.0(CHCH2Br),39.7(CHBr),60.0(CHCH2N3),64.4(CH2CHBr),66.6(CHCH2N3)70.0(CHCH3),165.5(CHCH2CO),166.7(CHBrCO),169.3(C(CH3)COO)。
基乙酸)](Mn=9.50x10，pdi=1.42；0.20g，0.21mmol CH2Br)在DMF(2mL)中的溶液中并且在室温下搅拌48h。使用旋转蒸发器浓缩反应，然后溶解在CH2Cl2(10mL)中，用水(10mL)洗
3
涤一次，并用旋转蒸发器浓缩有机层，产生0.11g(58%)呈白色固体的共聚物；Mn=3.93x10，
1
pdi=1.86。H NMR:1.4-1.7(m,CH3),2.4(m,CHCH2N3),3.6-3.7(m,CH2N3),m,4.1-4.3(m,CHCH
13
2Br),4.3-4.6(CHBr),5.1-5.2(m CHCH3),5.3-5.4(m,CH2Br). CNMR:16.6(CH3),29.0(CHCH2Br),39.7(CHBr),60.0(CHCH2N3),64.4(CH2CHBr),66.6(CHCH2N3)70.0(CHCH3),165.5(CHCH2CO),166.7(CHBrCO),169.3(C(CH3)COO)。
[0084] 实施例11F
[0085] 始于异构化的溴化共聚物的聚[(乳酸)-共-(2-溴代-3-羟基丙酸)-共-(2-乙酰基硫甲基-2-羟基乙酸)]的合成。将聚[(乳酸)-共-(2-溴代-3-羟基丙酸)-共-(2-溴3
甲基-2-羟基乙酸)](Mn=7.06x10，pdi=1.99；0.20g，0.21mmol CH2Br)、硫代乙酸钾(23mg，
0.20mmol)和18-冠醚-6(8.5mg，32μmol)在乙腈(35mL)中的溶液在室温(23℃)下搅拌
48h。将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，然后溶解在CH2Cl2(10mL)中，并用水(10mL)洗涤
3 1
一次，产生0.27g呈黄色固体的共聚物；Mn=3.57x10，pdi=2.24。H NMR:1.4-1.7(m,CH3),2
13
.3(s,CH3COS),4.3-4.6(m,CHCH2S,CH2CHI),5.1-5.2(m CHCH3). C NMR:16.6(CH3),30.0(SCOCCH3),45.0(CS),66.0(CH2CHI),66.6(Cl),69.0(CHCH3),70.0(CH2CHS),166.5(CHBrCO),16
9.2(C(CH3)COO),173.2(SCO)。
甲基-2-羟基乙酸)](Mn=7.06x10，pdi=1.99；0.20g，0.21mmol CH2Br)、硫代乙酸钾(23mg，
0.20mmol)和18-冠醚-6(8.5mg，32μmol)在乙腈(35mL)中的溶液在室温(23℃)下搅拌
48h。将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，然后溶解在CH2Cl2(10mL)中，并用水(10mL)洗涤
3 1
一次，产生0.27g呈黄色固体的共聚物；Mn=3.57x10，pdi=2.24。H NMR:1.4-1.7(m,CH3),2
13
.3(s,CH3COS),4.3-4.6(m,CHCH2S,CH2CHI),5.1-5.2(m CHCH3). C NMR:16.6(CH3),30.0(SCOCCH3),45.0(CS),66.0(CH2CHI),66.6(Cl),69.0(CHCH3),70.0(CH2CHS),166.5(CHBrCO),16
9.2(C(CH3)COO),173.2(SCO)。
[0086] 结果和讨论
[0087] 聚酯化：在本体中的直接缩聚是可逆的反应，并且极度需要高程度的转化以取得高分子量。在较高的转化下，本体粘度的增加使得通过热和真空除去副产物、水越来越来困难。添加小量的高沸点溶剂，如二苯醚(DPE)，使本体塑化，这允许本体进一步脱水。这使平衡转移至右边，并且提供较高分子量。获得的数均分子量经校准为聚苯乙烯标准的GPC测量为约20,000Da。然而，由于不同的共聚物组成具有不同的分子量，所以只可以通过其聚合程度对共聚进行比较。PLA具有最高的DP。在引入乙醇酸时，PLGA共聚物形成有较低的DP。乳酸与2-溴代-3-羟基丙酸的共聚物还形成具有的DP比PLA和PLGA的DP低的聚合物。2-溴代-3-羟基丙酸含量的增加导致聚合物的DP减少。这可能归因于与LA相比，2-溴代-3-羟基丙酸的反应性较低。然而，有了不同比例的LA、GA和2-溴代-3-羟基丙酸的三组分共聚物，它们的DP比仅是LA与2-溴代-3-羟基丙酸的共聚物高。这可能是由于GA单元的较高反应性。多分散性在三组分共聚物中也较高。
[0088] 模型化合物的反应：(表2)为了调查官能化溴化聚酯的潜在反应，通过分别使用甲醇和乙酰氯使羧酸和2-溴代-3-羟基丙酸的羟基酯化来合成小分子模型：3-乙酰氧基-2-溴丙酸甲酯。这种分子和所述溴化聚酯在卤素处具有非常相似的反应性，因为所述模型和聚合物中的碳-卤键的直接电子环境在三个键中是相同的。所述模型分子在卤素处经受使用叠氮化钠、碘化钠以及硫代乙酸钠进行的取代以制备叠氮基、碘代和硫代酯衍生物。这些反应是快速的(在叠氮化物的情况下小于1小时)并且是定量的。高度有效的官能化反应对于后聚合官能化是必要的，因为由于扩散限制，使用大分子的双分子反应相较于使用小分子的那些而言发生得较慢，并且沿着主链的未反应位点在反应后不能除去。
[0089] 苯酚钾和乙酸钾引起竞争性α-消除反应，这使得它们不适合于取代。苯酚钾在室温下在小于一小时内引起95%的消除。乙酸钾引起不同量的消除(45%-80%)，这取决于温度和溶剂，其中较低温度温和较极性溶剂有利于取代。即使小量的消除也使得这些亲核试剂不适合于聚合物官能化，因为所述消除导致断链。(方案4)
[0090] α至β卤代重排：在使用3-甲基-4,5-二氯咪唑(一种差亲核试剂)和MABP实行取代实验时，形成了不对应取代或消除的产物。在不存在亲核试剂的情况下重复此实验，观察到MABP可能经由五元环中间物经受从α-溴代异构体至β-溴代异构体的热重排。
[0091] 此重排得到1H和13C NMR光谱的支持，这显示了对应所述β-溴代异构体分别在1 13
H和 C光谱中5.43和71.38ppm处的次甲基与3.71和29.68ppm处的亚甲基的共振的出现。
H和 C光谱中5.43和71.38ppm处的次甲基与3.71和29.68ppm处的亚甲基的共振的出现。
[0092] 此重排机制通过使5.2kDa58:42聚[(乳酸)-共-(2-溴代-3-羟基丙酸)]异构化的实验而进一步得到支持。将聚酯在乙腈中加热至105℃，持续96小时，并且观察到异构化了25%，分子量损失很少，如通过在39.9至40.9分钟的GPC保留时间内的转移所观察的。此转移可能是由于由不同的重复单元所引起的流体动力学半径的改变，而不是实际的聚合物降解。
[0093] 此重排在加热时在极性溶剂、乙腈、琥珀腈或DMF中进行得最有效。所述小分子的1
重排在120℃下在琥珀腈中在压力管中进行至β与α比为60:40的平衡浓度(经 H-NMR量化)。通过在利用一种官能单体的相同聚酯主链中提供两种类型的卤素官能性，即，由于在σ*轨道的立体位阻减少而更容易受到亲核取代的初级卤素，以及由于相邻的羰基而能够进行自由基化学反应的α-卤代酯，这种热重排提供了一种正交官能化的可能途经。此外，这种异构化可以在缩聚过程中原位完成，并且各异构体重复单元的量受所述聚合过程中所使用的温度控制。在95℃以下几乎观察不到β-卤代异构体。
重排在120℃下在琥珀腈中在压力管中进行至β与α比为60:40的平衡浓度(经 H-NMR量化)。通过在利用一种官能单体的相同聚酯主链中提供两种类型的卤素官能性，即，由于在σ*轨道的立体位阻减少而更容易受到亲核取代的初级卤素，以及由于相邻的羰基而能够进行自由基化学反应的α-卤代酯，这种热重排提供了一种正交官能化的可能途经。此外，这种异构化可以在缩聚过程中原位完成，并且各异构体重复单元的量受所述聚合过程中所使用的温度控制。在95℃以下几乎观察不到β-卤代异构体。
[0094] 聚酯的反应：(表2)聚酯的反应都在室温下进行48小时。碘代和叠氮化物均定量取代，而一旦聚合物重排成β卤素形式，硫代乙酸根就显示取代。在碘代取代的情况下，在取代发生时存在1,000Mn的损失。当硫代乙酸根取代至聚合物上时，溴代和碘代衍生物分别存在8,000和7,800Da的损失。当叠氮化钠取代至聚合物上时，溴代和碘代衍生物分别存在7,900和7,900Da的损失。观察分子量差异，所述碘代聚合物更适合于官能化，这对应了碘是较好的离去基团，然后是溴。
[0095] 为了降低在官能化聚酯时分子量的损失，使用部分异构化的聚合物。通过靶向初级卤化物，增加亲核取代的倾向性。对于叠氮化钠取代，缓慢稀释添加叠氮化钠导致33%的%Mn损失，对于在靶向α溴时的84%来说，这是一项改进。此改进的原因是存在相较于E2更倾向于Sn2的初级卤化物。另一个原因大概是所述聚合物在溶液中作为无规卷曲而存在，所以所述卷曲中心的溴从叠氮化物中屏蔽。这使得聚合物外部上的叠氮化物的局部浓度超过1.0，并且增加了消除的可能性。稀释添加叠氮化物，避免了聚合物表面的过量叠氮化物，并且有利于取代。当部分异构化的聚合物被硫代乙酸根取代时，%Mn损失从89%降低至47%。这是因为所述硫代乙酸根在其取代前不必等待聚合物自发的重排。这限制了系统中的过量硫代乙酸根的量，并且相较于消除再次促进了取代。
[0096] 表1
[0097]
[0098] 表2
[0099]
[0100] 本发明的官能化的共聚物具有与目前商用的生物可降解聚酯的最终用途相同的最终用途。例如，它们可以用于制备食品托盘、冷饮杯、包装应用、瓶、罐、盆、薄膜、袋等。它们还可以用作用于医疗或药物递送系统或化合物附接其上的进料。
[0101] 虽然根据专利法规已经列出了最佳模式和优选实施方案，但本发明的范围不意限制于此，而是仅受所附权利要求的范围限制。