富马酸比索洛尔片剂组合物及其制备方法

摘要

本发明提供一种新的富马酸比索洛尔片剂组合物，同时提供一种工艺简单、质量可控，并确保产品稳定性的富马酸比索洛尔片的制备方法，采用本发明配方和工艺所制得的富马酸比索洛尔片剂组合物，具有质量合格，药效稳定，可以有效治疗高血压和心绞痛的优点。

权利要求

1.一种富马酸比索洛尔片剂组合物，其特征在于每单位制剂的富马酸比索洛尔片由以下组分组成：富马酸比索洛尔2.5～5mg、乳糖20～35mg、甘露醇200SD70～100mg、微晶纤维素3～10mg、低取代羟丙纤维素2～5mg、聚维酮1～3mg、硬脂酸镁0.1～0.7mg；

该片剂组合物的制备方法包括以下步骤：

（1）按所述质量比称取各组分，并将富马酸比索洛尔过100目筛；

（2）采用等量递加法将富马酸比索洛尔、乳糖、甘露醇200SD、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、聚维酮混合均匀；

（3）向步骤（2）中混合均匀的药粉中加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀；

（4）将步骤（3）中混合均匀的药粉直接压片，控制压力在0.8～3.5KN，使片剂的硬度在40～70N内。

2.根据权利要求1所述的富马酸比索洛尔片剂组合物，其特征在于每单位制剂的富马酸比索洛尔片由以下组分组成：富马酸比索洛尔2.5～5mg、乳糖25～35mg、甘露醇

200SD70～90mg、微晶纤维素3～10mg、低取代羟丙纤维素2～5mg、聚维酮1～3mg、硬脂酸镁0.3～0.7mg。

3.根据权利要求1所述的富马酸比索洛尔片剂组合物，其特征在于每单位制剂的富马酸比索洛尔片由以下组分组成：富马酸比索洛尔5mg、乳糖30mg、甘露醇200SD80mg、微晶纤维素10mg、低取代羟丙纤维素5mg、聚维酮1mg、硬脂酸镁0.5mg。

4.根据权利要求1所述的富马酸比索洛尔片剂组合物，其特征在于每单位制剂的富马酸比索洛尔片由以下组分组成：富马酸比索洛尔2.5mg、乳糖25mg、甘露醇200SD90mg、微晶纤维素7mg、低取代羟丙纤维素4mg、聚维酮1mg、硬脂酸镁0.7mg。

说明书

富马酸比索洛尔片剂组合物及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种富马酸比索洛尔片剂组合物及其制备方法。

背景技术

[0002] 高血压及心绞痛是当今世界最常见的心血管疾病，是成年人死亡和伤残的首要病因。近年来，随着社会的进步和人民生活水平的日益提高以及工作节奏的不断加快，高血压患病人数大大增加。我国高血压及心绞痛患病率也明显上升，已成为世界上此两种疾病危害最严重的国家之一。高血压可引发心、脑、肾等器官的损伤，严重威胁人类的健康和生命。

[0003] 富马酸比索洛尔是一个具有较高心脏选择性的β1受体阻滞剂，在治疗剂量范围内，本品无明显的膜稳定作用或内在拟交感作用。作用时间长，连续服用控制症状好且无耐受现象，对呼吸系统副作用极小，未见对脂肪分解代谢的影响。临床上富马酸比索洛尔用于原发性高血压、心绞痛的治疗。

[0004] 目前市场上的富马酸比索洛尔的口服制剂主要是片剂与胶囊剂。中国专利200610050157.0公开了一种富马酸比索洛尔滴丸及其制备方法，滴丸生物利用度高、崩解溶散快、溶出度高、能快速释药、显效快。但滴丸制备工艺相对片剂复杂，成本较高。中国专利200710304297.0公开了一种富马酸比索洛尔分散片及其制备方法，为临床提供了一种崩解溶散快、溶出快、快速显效的分散片及制备方法，但该富马酸比索洛尔分散片处方中采用了较大量的磷酸氢钙或硫酸钙为填充剂，众所周知，磷酸氢钙用量占处方的大部分时，在较高压力下压片可能出现分层和顶裂，同时硫酸钙具有吸湿性的特点，吸水后将导致片剂变硬而不崩解的问题。

[0005] 富马酸比索洛尔对湿热不稳定，现有技术中制备片剂或胶囊剂普遍的方法是湿法制颗粒而后压片，由于制粒过程中需要在烘箱中烘干，使得制得的片剂或胶囊剂有关物质较高，严重影响制剂的质量；而干法制粒压片工艺较为复杂，需要加入适量的干粘合剂，以保证片剂的硬度或脆碎度合格，制备得到的片剂溶出度波动较大，重现性较差。因此，本领域急需一种工艺简单、操作方便，同时确保产品质量的新处方工艺。

发明内容

[0006] 针对上述问题，本发明提供一种新的富马酸比索洛尔片剂组合物，同时提供一种工艺简单、质量可控，并确保产品稳定性的富马酸比索洛尔片的制备方法。

[0007] 本发明的富马酸比索洛尔片剂组合物，包括以下质量份的组分：富马酸比索洛尔2.5~5份、乳糖20~40份、甘露醇200SD 60~100份、微晶纤维素1~10份、低取代羟丙纤维素
1~5份、聚维酮1~4份、硬脂酸镁0.1~1份。

[0008] 优选的，该组合物由以下质量份的组分组成：富马酸比索洛尔2.5~5份、乳糖20~35份、甘露醇200SD 70~100份、微晶纤维素3~10份、低取代羟丙纤维素2~5份、聚维酮
1~3份、硬脂酸镁0.1~0.7份。

[0009] 更优选的，该组合物由以下质量份的组分组成：富马酸比索洛尔2.5~5份、乳糖25~35份、甘露醇200SD 70~90份、微晶纤维素3~10份、低取代羟丙纤维素2~5份、聚维酮
1~3份、硬脂酸镁0.3~0.7份。

[0010] 所述的富马酸比索洛尔片剂组合物由以下质量份的组分组成：富马酸比索洛尔5份、乳糖30份、甘露醇200SD 80份、微晶纤维素10份、低取代羟丙纤维素5份、聚维酮1份、硬脂酸镁0.5份。

[0011] 或者，所述的富马酸比索洛尔片剂组合物由以下质量份的组分组成：富马酸比索洛尔2.5份、乳糖25份、甘露醇200SD 90份、微晶纤维素7份、低取代羟丙纤维素4份、聚维酮1份、硬脂酸镁0.7份。

[0012] 或者，所述的富马酸比索洛尔片剂组合物由以下质量份的组分组成：富马酸比索洛尔4份、乳糖30份、甘露醇200SD 70份、微晶纤维素6份、低取代羟丙纤维素3份、聚维酮2份、硬脂酸镁0.6份。

[0013] 或者，所述的富马酸比索洛尔片剂组合物由以下质量份的组分组成：富马酸比索洛尔3份、乳糖35份、甘露醇200SD 75份、微晶纤维素3份、低取代羟丙纤维素2份、聚维酮3份、硬脂酸镁0.3份。

[0014] 或者，所述的富马酸比索洛尔片剂组合物由以下质量份的组分组成：富马酸比索洛尔5份、乳糖40份、甘露醇200SD 60份、微晶纤维素1份、低取代羟丙纤维素1份、聚维酮4份、硬脂酸镁1份。

[0015] 或者，所述的富马酸比索洛尔片剂组合物由以下质量份的组分组成：富马酸比索洛尔2.5份、乳糖20份、甘露醇200SD 100份、微晶纤维素5份、低取代羟丙纤维素3份、聚维酮2份、硬脂酸镁0.1份。

[0016] 本发明所述富马酸比索洛尔片剂组合物，每单位制剂的富马酸比索洛尔片由以下组分组成：富马酸比索洛尔2.5~5mg、乳糖20~35mg、甘露醇200SD 70~100mg、微晶纤维素3~10mg、低取代羟丙纤维素2~5mg、聚维酮1~3mg、硬脂酸镁0.1~0.7mg。

[0017] 进一步的，每单位制剂的富马酸比索洛尔片由以下组分组成：富马酸比索洛尔2.5~5mg、乳糖25~35mg、甘露醇200SD 70~90mg、微晶纤维素3~10mg、低取代羟丙纤维素
2~5mg、聚维酮1~3mg、硬脂酸镁0.3~0.7mg。

[0018] 更进一步，每单位制剂的富马酸比索洛尔片由以下组分组成：富马酸比索洛尔5mg、乳糖30mg、甘露醇200SD 80mg、微晶纤维素10mg、低取代羟丙纤维素5mg、聚维酮1mg、硬脂酸镁0.5mg。

[0019] 或者，每单位制剂的富马酸比索洛尔片由以下组分组成：富马酸比索洛尔2.5mg、乳糖25mg、甘露醇200SD 90mg、微晶纤维素7mg、低取代羟丙纤维素4mg、聚维酮1mg、硬脂酸镁0.7mg。

[0020] 本发明还提供了一种如上所述富马酸比索洛尔片剂组合物的制备方法，包括以下步骤：

[0021] （1）按所述质量比称取各组分，并将富马酸比索洛尔过100目筛；

[0022] （2）采用等量递加法将富马酸比索洛尔和乳糖、甘露醇200SD、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、聚维酮混合均匀；

[0023] （3）向步骤（2）中混合均匀的药粉中加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀；

[0024] （4）将步骤（3）中混合均匀的药粉直接压片，控制压力在0.8~3.5KN，使片剂的硬度在40~70N内。

[0025] 本发明采用粉末直接压片工艺，采用了流动性较好的新型辅料甘露醇200SD为填充剂，采用本发明配方和工艺所制得的富马酸比索洛尔片剂组合物，质量合格，药效稳定，可以有效治疗高血压和心绞痛。

具体实施方式

[0026] 以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。

[0027] 制备富马酸比索洛尔片1000片，各实施例中原料的重量如下表所示：（单位：g）[0028]原料 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6
富马酸比索洛尔 5 2.5 4 3 5 2.5
乳糖 30 25 30 35 40 20
甘露醇200SD 80 90 70 75 60 100
微晶纤维素 10 7 6 3 1 5
低取代羟丙纤维素 5 4 3 2 1 3
聚维酮 1 1 2 3 4 2
硬脂酸镁 0.5 0.7 0.6 0.3 1 0.1

[0029] 实施例1：

[0030] 制备工艺：

[0031] （1）按所述处方量称取各组分，并将富马酸比索洛尔过100目筛；

[0032] （2）采用等量递加法将富马酸比索洛尔、乳糖、甘露醇200SD、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、聚维酮混合均匀；

[0033] （3）向步骤（2）中混合均匀的药粉中加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀；

[0034] （4）将步骤（3）中混合均匀的药粉直接压片，控制压力在1.0~3.0KN，使片剂的硬度在40~60N内。

[0035] 实施例2：

[0036] 制备工艺：同实施例1的制备工艺，控制压力在1.5~3.5KN，使片剂的硬度在50~70N内。

[0037] 实施例3：

[0038] 制备工艺：同实施例1的制备工艺，控制压力在1.0~3.0KN，使片剂的硬度在40~60N内。

[0039] 实施例4：

[0040] 制备工艺：同实施例1的制备工艺，控制压力在0.8~3.5KN，使片剂的硬度在40~70N内。

[0041] 实施例5：

[0042] 制备工艺：同实施例1的制备工艺，控制压力在1.5~3.0KN，使片剂的硬度在50~60N内。

[0043] 实施例6：

[0044] 制备工艺：同实施例1的制备工艺，控制压力在0.8~3.5KN，使片剂的硬度在40~70N内。

[0045] 对比实施例1此实施例为湿法制粒压片法

[0046] 处方：（除95%乙醇外，其他组分同本发明实施例5）

[0047]

[0048] 制成1000片

[0049] 制备工艺：

[0050] （1）称取处方量的富马酸比索洛尔和各辅料，并将富马酸比索洛尔过100目筛；

[0051] （2）采用等量递加法将富马酸比索洛尔、乳糖、甘露醇200SD、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素混合均匀；

[0052] （3）取处方量的聚维酮，加入适量的95%乙醇，制备成溶液，将该溶液加入步骤（2）得到的混合粉末中，搅拌均匀，制备软材。将软材过18目筛，制成颗粒，于60℃烘箱中干燥；

[0053] （4）将步骤（3）中干燥后的颗粒用18目筛整粒，将所得颗粒与处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片。

[0054] 对比实施例2此实施例为干法制粒压片法

[0055] 处方：（同本发明实施例5）

[0056]

[0057] 制成1000片

[0058] 制备工艺：

[0059] （1）称取处方量的富马酸比索洛尔和各辅料，并将富马酸比索洛尔过100目筛；

[0060] （2）将处方量的将富马酸比索洛尔、乳糖、甘露醇200SD、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、聚维酮混合均匀；

[0061] （3）用干法制粒机制粒，所得的颗粒用18目筛整粒，将所得的颗粒与处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。

[0062] 崩解时限对比试验

[0063] 分别取本发明实施例1~6制备的富马酸比索洛尔片剂各6片，按中国药典2010年版附录XA崩解时限检查法要求，进行崩解时限的测定，试验结果见表1。

[0064] 表1崩解时限比较

[0065]

[0066]

[0067] 根据中国药典2010年版附录XA崩解时限检查法的规定，本品的片剂应在15分钟内全部崩解。由表1可以看出，本发明实施例1~6制备的富马酸比索洛尔片剂均在4分钟内崩解完全。而采用对比实施例1~2的工艺制备的富马酸比索洛尔片的崩解时限与本发明实施例5相比，崩解较慢。说明采用本发明的粉末直接压片工艺制备得到的片剂，能够在更短时间内崩解完全。

[0068] 溶出度对比试验

[0069] 按中国药典2010年版附录X C溶出度测定法要求，将本发明实施例1~6制备的富马酸比索洛尔片在不同介质中5分钟时的溶出度进行比较，结果见表2。

[0070] 表2在不同介质中的溶出度比较

[0071]

[0072] 由表2可以看出，本发明实施例1~6制备的富马酸比索洛尔片在0.1M盐酸、水、pH4.5磷酸盐缓冲液或者pH6.8磷酸盐缓冲液中5分钟时溶出度均高于75%。相比较之下，本发明实施例5制备的富马酸比索洛尔片在各介质中5分钟时的溶出度略低。而对比实施例1~2制备的富马酸比索洛尔片在各介质中5分钟时的溶出度均低于本发明实施例，同时结合表1中崩解时限比较结果可以看出，采用本发明的粉末直接压片工艺制成的片剂崩解较快，能明显提高药物的溶出度。

[0073] 影响因素试验：

[0074] 将对比实施例1~2与本发明实施例1~6制备的富马酸比索洛尔片分别进行影响因素考察，并检测片剂中有关物质的变化。

[0075] 放置条件：高温40℃、高湿RH92.5%和光照（4500lx±500lx）

[0076] 试验结果见下表：

[0077] 表3高温40℃条件下有关物质比较

[0078]

[0079] 表4高湿RH92.5%条件下有关物质比较

[0080]

[0081] 表5光照（4500lx±500lx）条件下有关物质比较

[0082]