阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂及其生产工艺

摘要

本发明公开了阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂及其生产工艺，由阿莫西林、克拉维酸钾、羧丙基甲基纤维素等混合而成，本发明对于患者顺应性良好。

权利要求

1.一种阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂，其特征在于：由阿莫西林、含二氧化硅的克拉维酸钾磷脂复合物、羧丙基甲基纤维素、十二烷基硫酸钠、矫味剂、润滑剂混合而成；所述含二氧化硅的克拉维酸钾磷脂复合物中，克拉维酸钾、磷脂和二氧化硅的重量比为1：

0.8-1.5：0.3-0.7，所含的阿莫西林与克拉维酸钾的重量比为4：1，按如下方法制备而成：将克拉维酸钾和磷脂溶于氯仿中，加入二氧化硅，搅拌，40℃以下减压蒸干氯仿，将蒸干的复合物取出，过60-80目筛，即得。

2.根据权利要求1所述的阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂，其特征在于：所述的磷脂选自如下的一种或多种：卵磷脂、豆磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱。

3.根据权利要求1所述的阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂，其特征在于：由如下重量份的组分组成：阿莫西林250份、含二氧化硅的克拉维酸钾磷脂复合物135-200份、羧丙基甲基纤维素8-15份、十二烷基硫酸钠5-10份、矫味剂20-40份、润滑剂3-6份。

4.根据权利要求1或3所述的阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂，其特征在于：所述的矫味剂选自如下的一种或多种：糖精钠、阿司巴甜、谷氨酸钠、橙子香精、椰子香精、奶油香精、苹果香精、柠檬香精。

5.根据权利要求1或3所述的阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂，其特征在于：所述润滑剂为硬脂酸镁或/和滑石粉。

说明书

阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂及其生产工艺

技术领域

[0001] 本发明属于医药制剂技术领域，涉及一种阿莫西林克拉维酸钾口服固体制剂，尤其涉及一种含有阿莫西林和克拉维酸钾（4：1）的干混悬剂及其生产工艺。

背景技术

[0002] 阿莫西林为广谱青霉素类抗生素，克拉维酸钾本身只有微弱的抗菌活性，但具有强大广谱β-内酰胺酶抑制作用，两者合用，可保护阿莫西林免遭β-内酰胺酶水解。阿莫西林克拉维酸钾复方制剂对产酶金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌及肠球菌均具良好作用，对某些产β-内酰胺酶的肠肝菌科细菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、脆弱拟杆菌等也有较好抗菌活性。由阿莫西林和β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸钾组成的复方制剂在临床上的应用日益普及。

[0003] 目前，阿莫西林克拉维酸钾复方制剂以口服固体制剂为主，包括片剂、胶囊剂和干混悬剂。然而，片剂与胶囊剂不利于儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用。干混悬剂具有分剂量给药、服用方便、溶出速率高的优点，但是由于克拉维酸钾具有强引湿性,且干混悬剂的比表面积非常大，导致现有的阿莫西林/克拉维酸钾干混悬剂中活性成分易降解，稳定性差，患者服药后易出现不良反应。CN102614174A公开了一种含有阿莫西林和克拉维酸钾的干混悬剂，它由如下重量份数的组分组成：阿莫西林200份、克拉维酸钾20-50份、羧甲基纤维素钠80-115份、环糊精1500-1600份、聚乙二醇600042-55份、混合香精18-25份和硬脂酸镁4-8份。虽然该文献公开的阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂有效解决了克拉维酸钾因强引湿性带来的降解问题，但是辅料用量过多，导致每包药品的重量和体积较大，包装盒运输成本高。

发明内容

[0004] 鉴于现有技术的不足，本发明在于提供一种辅料用量少、稳定性强的阿莫西林克拉维酸钾复方干混悬剂。

[0005] 本发明的目的是这样实现的：一种阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂，由阿莫西林、含二氧化硅的克拉维酸钾磷脂复合物、羧丙基甲基纤维素、十二烷基硫酸钠、矫味剂、润滑剂混合而成；所述含二氧化硅的克拉维酸钾磷脂复合物中，克拉维酸钾、磷脂和二氧化硅的重量比为1：0.8-1.5：0.3-0.7。

[0006] 优选地，上述的阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂，其中所述含二氧化硅的克拉维酸钾磷脂复合物按如下方法制备而成：将克拉维酸钾和磷脂溶于氯仿中，加入二氧化硅，搅拌，40℃以下减压蒸干氯仿，将蒸干的复合物取出，过60-80目筛，即得。

[0007] 优选地，上述的阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂，其中所述的磷脂选自如下的一种或多种：卵磷脂、豆磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱。

[0008] 优选地，上述的阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂，其中所含的阿莫西林与克拉维酸钾的重量比为4：1。

[0009] 进一步优选地，上述的阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂，由如下重量份的组分组成：阿莫西林250份、含二氧化硅的克拉维酸钾磷脂复合物135-200份、羧丙基甲基纤维素8-15份、十二烷基硫酸钠5-10份、矫味剂20-40份、润滑剂3-6份。

[0010] 再进一步优选地，上述的阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂，其中所述的矫味剂选自如下的一种或多种：糖精钠、阿司巴甜、谷氨酸钠、橙子香精、椰子香精、奶油香精、苹果香精、柠檬香精。

[0011] 再进一步优选地，上述的阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂，其中所述润滑剂为硬脂酸镁或/和滑石粉。

[0012] 本发明涉及的阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂可以按照如下制备工艺制备而成：

[0013] （1）称取干燥的阿莫西林、羧丙基甲基纤维素、十二烷基硫酸钠、矫味剂和润滑剂，粉碎，60-80目过筛后备用；

[0014] （2）称取干燥的克拉维酸钾、磷脂和二氧化硅，将克拉维酸钾和磷脂溶于氯仿中，加入二氧化硅，搅拌，40℃以下减压蒸干氯仿，将蒸干的复合物取出，过60-80目筛，得含二氧化硅的克拉维酸钾磷脂复合物，备用；

[0015] （3）将阿莫西林、含二氧化硅的克拉维酸钾磷脂复合物、羧丙基甲基纤维素、十二烷基硫酸钠、矫味剂和润滑剂倒入混合机内混合均匀，得干混悬剂。

[0016] 与现有技术相比，本发明制备的阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂辅料用量少，稳定性高，活性成分溶出快，非常适合儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用。

附图说明

[0017] 图1为实施例3制备的干混悬剂中克拉维酸钾的体外累积溶出率曲线图。

[0018] 图2为实施例4制备的干混悬剂中克拉维酸钾的体外累积溶出率曲线图。

[0019] 图3为实施例5制备的干混悬剂中克拉维酸钾的体外累积溶出率曲线图。

具体实施方式

[0020] 现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，以下实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的保护范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

[0021] 实施例1克拉维酸钾磷脂复合物的制备

[0022] 将克拉维酸钾625g和650g卵磷脂溶于氯仿中，加入300g二氧化硅，充分搅拌，40℃以下减压蒸干氯仿，将蒸干的复合物取出，过60-80目筛，即得含二氧化硅的克拉维酸钾磷脂复合物。

[0023] 实施例2

[0024] 将克拉维酸钾625g和500g二硬脂酰磷脂酰胆碱溶于氯仿中，加入200g二氧化硅，充分搅拌，40℃以下减压蒸干氯仿，将蒸干的复合物取出，过60-80目筛，即得含二氧化硅的克拉维酸钾磷脂复合物。

[0025] 实施例3阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂的制备

[0026]

[0027] 制备工艺：

[0028] （1）称取干燥的阿莫西林250g、羧丙基甲基纤维素10g、十二烷基硫酸钠7g、阿司巴甜1.5g、椰子香精10g、苹果香精10g和硬脂酸镁4.5g，粉碎，60-80目过筛后备用；

[0029] （2）称取实施例1制备的含二氧化硅的克拉维酸钾磷脂复合物158g，备用；

[0030] （3）将阿莫西林、含二氧化硅的克拉维酸钾磷脂复合物、羧丙基甲基纤维素、十二烷基硫酸钠、阿司巴甜、椰子香精、苹果香精和硬脂酸镁倒入混合机内混合均匀，得干混悬剂。

[0031] 取本实例制备的阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂，以0.07mol/L盐酸溶液1L为溶出介质，转速55r/min，依法操作，在0、1、2、5、8、10min时分别取样5mL测定克拉维酸钾含量并计算累积溶出百分率。以时间t为横坐标，平均累积溶出百分率为纵坐标作图，累积溶出结果见图1。

[0032] 实施例4阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂的制备

[0033]

[0034] 制备工艺：

[0035] （1）分别称取干燥的阿莫西林250g、羧丙基甲基纤维素15g、十二烷基硫酸钠8g、糖精钠2g、橙子香精5g、奶油香精15g和硬脂酸镁5g，粉碎，60-80目过筛后备用；

[0036] （2）称取实施例1制备的含二氧化硅的克拉维酸钾磷脂复合物158g，备用；

[0037] （3）将阿莫西林、含二氧化硅的克拉维酸钾磷脂复合物、羧丙基甲基纤维素、十二烷基硫酸钠、糖精钠、橙子香精、奶油香精和硬脂酸镁倒入混合机内混合均匀，得干混悬剂。

[0038] 取本实例制备的阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂，以0.07mol/L盐酸溶液1L为溶出介质，转速55r/min，依法操作，在0、1、2、5、8、10min时分别取样5mL测定克拉维酸钾含量并计算累积溶出百分率。以时间t为横坐标，平均累积溶出百分率为纵坐标作图，累积溶出结果见图2。

[0039] 实施例5阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂的制备

[0040]

[0041] 制备工艺：

[0042] （1）称取干燥的阿莫西林250g、羧丙基甲基纤维素12g、十二烷基硫酸钠10g、阿司巴甜2g、椰子香精15g、苹果香精15g和硬脂酸镁5g，粉碎，60-80目过筛后备用；

[0043] （2）称取实施例2制备的含二氧化硅的克拉维酸钾磷脂复合物135g，备用；

[0044] （3）将阿莫西林、含二氧化硅的克拉维酸钾磷脂复合物、羧丙基甲基纤维素、十二烷基硫酸钠、阿司巴甜、椰子香精、苹果香精和硬脂酸镁倒入混合机内混合均匀，得干混悬剂。

[0045] 取本实例制备的阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂，以0.07mol/L盐酸溶液1L为溶出介质，转速55r/min，依法操作，在0、1、2、5、8、10min时分别取样5mL测定克拉维酸钾含量并计算累积溶出百分率。以时间t为横坐标，平均累积溶出百分率为纵坐标作图，累积溶出结果见图3。

[0046] 实施例6阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂的稳定性研究

[0047] 将本发明实施例3-5制备的干混悬剂封装于复合铝塑小袋，放在温度40℃，湿度75%的加速条件下进行稳定性考察6个月。于第0、1、3、6个月取样检测有关物质和含量，结果参见表1。

[0048] 表1阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂的加速试验结果

[0049]

[0050] 由表1的试验结果可以看出，本发明的阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂在加速试验过程中，活性成分阿莫西林和克拉维酸钾的含量变化不明显，加速6个月时的有关物质含量不超过0.30%，这表明本发明的阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂稳定性较好。