强化不崩解性的钙基骨水泥制剂

摘要

本发明提供了一种具有粉末组分和凝固液体组分的钙基骨水泥制剂，其中，液体与粉末的比率为0.20cc/g至0.50cc/g，所述粉末组分含有磷酸四钙。该骨水泥制剂进一步含有以所述骨水泥制剂的总重量为基准0.01-1％的一具有-(CH2-C(COOH)H)n-重复单元的聚丙烯酸，其中n＝50-50000。

权利要求

1.一种骨水泥制剂，该骨水泥制剂含有粉末组分和凝固液体组分，其中液体与粉末的比率为0.20cc/g至0.50cc/g，所述粉末组分含磷酸钙源，所述磷酸钙源包括磷酸四钙，其特征在于：该骨水泥制剂进一步含有以所述骨水泥制剂的总重量为基准0.01-1％的一具有-(CH2-C(COOH)H)n-重复单元的聚丙烯酸，其中n＝50-50000。

2.根据权利要求1所述的骨水泥制剂，其中，n＝1000-5000。

3.根据权利要求1所述的骨水泥制剂，其中，n＝1500-2500。

4.根据权利要求1所述的骨水泥制剂，其中，所述磷酸钙源进一步包括磷酸二钙，其中磷酸四钙与磷酸二钙的摩尔比为0.5至2.5。

5.根据权利要求4所述的骨水泥制剂，其中，所述磷酸二钙为无水磷酸二钙。

6.根据权利要求4所述的骨水泥制剂，其中，所述磷酸四钙与磷酸二钙的摩尔比为

1.0。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的骨水泥制剂，其中，所述粉末组分进一步包括硫酸钙源，所述硫酸钙源为半水合硫酸钙、二水硫酸钙或无水硫酸钙，以所述硫酸钙源和磷酸钙源的总重量为基准，所述硫酸钙源的含量为5％-65％。

8.根据权利要求1至6中任一项所述的骨水泥制剂，其中，所述凝固液体组分含有浓度为0.075M至3M的铵离子。

9.根据权利要求7所述的骨水泥制剂，其中，所述凝固液体组分含有浓度为0.075M至

3M的铵离子。

10.根据权利要求8所述的骨水泥制剂，其中，所述凝固液体组分为NH4H2PO4、(NH4)2HPO4、(NH4)3PO4·3H2O、(NH4)3PO4或它们的混合物的溶液。

11.根据权利要求9所述的骨水泥制剂，其中，所述凝固液体组分为NH4H2PO4、(NH4)2HPO4、(NH4)3PO4·3H2O、(NH4)3PO4或它们的混合物的溶液。

12.根据权利要求10所述的骨水泥制剂，其中，所述凝固液体组分为(NH4)2HPO4的水溶液。

13.根据权利要求11所述的骨水泥制剂，其中，所述凝固液体组分为(NH4)2HPO4的水溶液。

14.根据权利要求7所述的骨水泥制剂，其中，所述硫酸钙源为半水合硫酸钙。

15.根据权利要求1至6中任一项所述的骨水泥制剂，其中，所述骨水泥制剂进一步含有一用于延长所述骨水泥制剂的糊状物的工作时间和凝固时间的镁固化调节剂，以所述粉末组分的总重量为基准，所述镁固化调节剂的含量为0.1-5％；所述镁固化调节剂为镁的氧化物，氢氧化物，氟化物，氯化物，碳酸盐，磷酸盐，硫酸盐或硅酸盐。

16.根据权利要求7所述的骨水泥制剂，其中，所述骨水泥制剂进一步含有一用于延长所述骨水泥制剂的糊状物的工作时间和凝固时间的镁固化调节剂，以所述粉末组分的总重量为基准，所述镁固化调节剂的含量为0.1-5％；所述镁固化调节剂为镁的氧化物，氢氧化物，氟化物，氯化物，碳酸盐，磷酸盐，硫酸盐或硅酸盐。

17.根据权利要求15所述的骨水泥制剂，其中，所述镁固化调节剂为镁的氧化物，磷酸盐或硫酸盐。

18.根据权利要求16所述的骨水泥制剂，其中，所述镁固化调节剂为镁的氧化物，磷酸盐或硫酸盐。

19.根据权利要求1所述的骨水泥制剂，其中，所述聚丙烯酸溶解于所述凝固液体组分。

20.根据权利要求1所述的骨水泥制剂，其中，所述骨水泥制剂含有以所述骨水泥制剂的总重量为基准0.03-0.5％的所述聚丙烯酸。

说明书

强化不崩解性的钙基骨水泥制剂

技术领域

[0001] 本发明的示例性实施方式涉及用于药物的骨修复物质，更具体地，本发明的示例性实施方式涉及一种骨水泥制剂(bone cement formula)。

背景技术

[0002] 骨水泥组合物广泛用于粘结、填充和/或修复受损的天然骨。骨水泥通常用于矫形、牙齿程序(dental procedures)和/或其它医学应用。

[0003] 本案申请人于中国发明专利申请号为201010541397.7的申请案中揭示了一种具有粉末组分和凝固液体组分的骨水泥制剂，其中，所述粉末组分含有硫酸钙源和磷酸钙源，以硫酸钙源和磷酸钙源的总重量为基准，所述硫酸钙源的重量比小于65％，并且所述凝+固液体组分含有浓度为约0.5M至4M的铵离子(NH4)，其中，所述磷酸钙源包括磷酸四钙(TTCP)和磷酸二钙，其中TTCP与磷酸二钙的摩尔比为约0.5至约2.5，并且所述硫酸钙源为半水合硫酸钙(CSH)、二水硫酸钙(CSD)或无水硫酸钙。该案的内容通过参考方式被并入本案。

[0004] 为了将骨水泥糊状物以最小侵入性方式注入一骨中的孔或腔内通常使用一细长的中空管来进行。使用一黏度较低(液体与粉末的比率较高)的骨水泥糊状物可以较有利的通过该细长的中空管。但是该黏度较低的骨水泥糊状物于注射后并立即接触水、体液或血液时很容易崩解。此水泥糊状物崩解后形成的粒状物通常会造成临床上的难题，例如栓塞(embolism)。

发明内容

[0005] 本发明的一主要目的在于提供一种钙基骨水泥制剂，其具有强化的不崩解性。

[0006] 本案发明人发现了在钙基骨水泥制剂中添加少量的聚丙烯酸可以戏剧性地有效降低该钙基骨水泥制剂糊状物的崩解的可能性及风险。换句话说，在钙基骨水泥制剂中添加少量的聚丙烯酸，将可以使用黏度较低(液体与粉末的比率较高)的骨水泥制剂糊状物将其以最小侵入性方式注入一骨中的孔或腔内或其它植入处，而不需要忧虑该骨水泥制剂糊状物在接触体液或血液时会崩解。

[0007] 实施方式提供的是一种骨水泥制剂、骨水泥糊状物、由所述糊状物形成的硬化骨水泥复合材料、通过对所述糊状物加压同时从所述糊状物中漏出溶液而形成的具有增强的强度的硬化骨水泥复合材料、以及由所述糊状物形成的多孔硬化骨水泥复合材料。

[0008] 本发明的一种实施方式提供了一种使用示例性实施方式的骨水泥糊状物填充骨中的孔或腔的方法，该骨水泥糊状物在需要处理的孔或腔中固化或硬化。本发明的另一种实施方式提供了一种在处理过程中植入硬化骨水泥复合材料的方法。

[0009] 本发明的一种实施方式提供了一种骨水泥制剂，该骨水泥制剂含有粉末组分和凝固液体组分，其中液体与粉末的比率为0.20cc/g至0.50cc/g(cc为立方厘米，g为克)，优选0.25cc/g至0.45cc/g，所述粉末组分含磷酸钙源，所述磷酸钙源包括磷酸四钙(TTCP)，其特征在于该骨水泥制剂进一步含有以所述骨水泥制剂的总重量为基准0.01-1％，优选0.03-0.5％的一具有-(CH2-C(COOH)H)n-重复单元的聚丙烯酸，其中n＝50-50000，优选为n＝1000-5000，更优选为n＝1500-2500。

[0010] 于本发明的优选实施例中该聚丙烯酸为液体，并且被包含于该骨水泥制剂的凝固液体组分。选择性的，本发明也可以使用固态的聚丙烯酸。此时该固态的聚丙烯酸可以为粉末并且被包含于该骨水泥制剂的粉末组分，或者将该固态的聚丙烯酸溶解于该凝固液体组分。

[0011] 在一个方面，所述粉末组分中进一步含有硫酸钙源，以所述硫酸钙源和磷酸钙源的总重量为基准，所述硫酸钙源的含量为5-65％。在一个方面，所述凝固液体组分中含有浓4+
度约为0.075M至3M的铵离子(NH )。在一个方面，所述磷酸钙源进一步包括磷酸二钙，其中TTCP与磷酸二钙的摩尔比约为0.5至约为2.5，优选约为0.8-2.0，更优选为1.0，并且所述硫酸钙源为半水合硫酸钙(CSH)、二水硫酸钙(CSD)或无水硫酸钙，并优选为CSH。

[0012] 在一个实例中，所述凝固液体组分为NH4H2PO4、(NH4)2HPO4、(NH4)3PO4·3H2O、(NH4)3PO4的溶液或它们的混合物，优选为(NH4)2HPO4。优选情况下，所述凝固液体组分为水溶液。

[0013] 在一种实施方式中，所述骨水泥制剂进一步含有一用于延长所述骨水泥制剂的糊状物的工作时间和凝固时间的镁固化调节剂，以所述粉末组分的总重量为基准，所述镁固化调节剂的含量为0.1-5％，优选0.25-5％。所述镁固化调节剂可以为镁的氧化物，氢氧化物，氟化物，氯化物，碳酸盐，磷酸盐，硫酸盐或硅酸盐，优选为镁的氧化物，磷酸盐或硫酸盐，更优选为镁的硫酸盐。

[0014] 由权利要求和以下详细描述，本发明的另外的特征和益处是显而易见的。

附图说明

[0015] 图1中的(a)及(b)分别示出注射于Hanks’生理溶液中的骨水泥糊状物(TTCP/DCPA:CSH＝65∶35，0.45M(NH4)2HPO4，L/P＝0.30cc/g)生胚体的照片，其中(a)为没有被添加PAA，(b)为依本发明的具体实施方式添加3vol％PAA。

[0016] 图2中的(a)及(b)分别示出注射于Hanks’生理溶液中的骨水泥糊状物(TTCP/DCPA:CSH＝65∶35，0.60M(NH4)2HPO4，L/P＝0.33cc/g)生胚体的照片，其中(a)为没有被添加PAA，(b)为依本发明的具体实施方式添加3vol％PAA。

[0017] 图3中的(a)及(b)分别示出注射于Hanks’生理溶液中的骨水泥糊状物(TTCP/DCPA:CSH＝35∶65，0.60M(NH4)2HPO4，L/P＝0.33cc/g)生胚体的照片，其中(a)为没有被添加PAA，(b)为依本发明的具体实施方式添加3vol％PAA。

[0018] 图4中的(a)及(b)分别示出注射于Hanks’生理溶液中的骨水泥糊状物(TTCP/DCPA:CSH＝45∶55，0.60M(NH4)2HPO4，L/P＝0.33cc/g)生胚体的照片，其中(a)为没有被添加PAA，(b)为依本发明的具体实施方式添加3vol％PAA。

具体实施方式

[0019] 本发明的具体实施方式为适用于各种医学领域(例如矫形、脊柱和根管外科手术)的强化不崩解性的钙基骨水泥制剂。所述强化不崩解性的钙基骨水泥制剂具有方便的工作时间和凝固时间，并可以形成具有高强度、优异的生物兼容性的硬化块。

[0020] 在一种实施方式中，用于制备骨水泥糊状物的方法包括通过混合机器(例如搅拌)将粉末组分与凝固液体组分混合。例如，所述粉末组分可包括磷酸钙源和硫酸钙源的混合物。或者，硫酸钙源和磷酸钙源可为分离的粉末。在这种情况下，在与凝固液体组分混合之前，可首先将硫酸钙源和磷酸钙源组合，以形成粉末混合物。

[0021] 前述磷酸钙源可为磷酸四钙(TTCP)或磷酸四钙(TTCP)和/无水磷酸二钙(DCPA)粉末。应注意到，可使用其它类型的来源，只要它们具有与TTCP和/或DCPA类似的化学性能或特性即可。

[0022] 在一种实施方式中，在体液(例如血液)围绕的环境下，所述骨水泥糊状物在凝固时间段内变硬或固化。在操作过程中，操作者或医生通过切开术经由适当的工具将骨水泥糊状物放置在受损的骨的孔或腔中。例如，对于矫形、脊柱或根管处理，当骨水泥糊状物原位变成或固化成为硬化骨水泥复合材料时，根据预定的生物再吸收速率，该硬化骨水泥经过一定的时间可被受治疗者再吸收。

[0023] 在一种实施方式中，可使用矫形糊状物递送工具(例如在US7,325,702 B2中所述的常规医学仪器)将骨水泥糊状物注射至骨孔或腔中，其中糊状物将形成硬化骨水泥块。应注意到，矫形递送工具能将糊状物连续递送至骨腔中，直至骨腔被充满。

[0024] 经由实验程序的以下实施例为举例说明，并且用于说明本发明的具体实施方式，但是，这些实施例不应看作是将本发明的实施方式局限于特定的实施方式，而是仅用于说明和理解，对于本领域技术人员来说，众多修改和变化是显而易见的。

[0025] 实验程序

[0026] 缩写

[0027] TTCP：磷酸四钙

[0028] DCPA：无水磷酸二钙

[0029] CSH：半水合硫酸钙

[0030] WT：工作时间

[0031] ST：凝固时间

[0032] L/P比率：液体/粉末比率

[0033] 用于表格的符号

[0034] 用于研究的化学物质

[0035]

[0036] TTCP粉末的制备

[0037] TTCP粉末采用Brown和Epstein[Journal of Research of the National Bureau of Standards-A Physics and Chemistry 6(1965)69A 12]提出的方法、由焦磷酸二钙(Ca2P2O7)(Alfa.USA)和碳酸钙(CaCO3)(Katayama Chem.Co.，日本，东京)反应而自制得到。

[0038] TTCP粉末通过将Ca2P2O7粉末与CaCO3粉末均匀混合12小时而制得。Ca2P2O7粉末与CaCO3粉末的混合比率为1∶1.27(重量比)，并将粉末混合物加热至1400℃，使两种粉末反应，以形成TTCP。

[0039] TTCP/DCPA及TTCP/DCPA/CSH粉末的制备

[0040] 将适量的TTCP与DCPA粉末以摩尔比为1.0的比例在球磨机中均匀混合，得到TTCP/DCPA粉末。TTCP/DCPA粉末接着与适量的CSH粉末均匀混合，得到的TTCP/DCPA/CSH混合粉末。

[0041] 凝固溶液的制备

[0042] 将各种不同浓度的磷酸氢二铵(NH4)2HPO4水溶液和分子量150,000的聚丙烯酸(PAA)(25重量％水溶液，试药级，Showa，日本)分别以不同体积比配制成含有不同体积％PAA的磷酸氢二铵溶液(表示为PAA用量(vol％))。

[0043] 崩解性质(dispersion behavior)的评估

[0044] 将粉末组分与凝固溶液组分(例如，0.6M(NH4)2HPO4)以期望的L/P比率(cc/g)均匀混合一分钟，以形成骨水泥糊状物。接着立即以5cc的针筒中直接注入于37℃的Hanks’生理溶液中。观察被注射于Hanks’生理溶液中的骨水泥糊状物生胚体来判定其崩解性质。崩解程度分为四级：

[0045] 1-可忽略

[0046] 2-经微

[0047] 3-大程度崩解

[0048] 4-非常严重

[0049] 于以下实施例中TTCP/DCPA:CSH混合粉末具有下列的重量比(TTCP与DCPA的摩尔比为1∶1)：

[0050]

[0051] 实施例1：TTCP/DCPA:CSH＝65∶35粉末组分和0.45M(NH4)2HPO4凝固溶液，L/P＝0.35cc/g

[0052] 于本实施例中使用含有不同体积％PAA的0.45M(NH4)2HPO4水溶液来检视PAA对骨水泥糊状物的崩解性质的影响。

[0053] 表1：TTCP/DCPA:CSH＝65∶35，0.45M(NH4)2HPO4，L/P＝0.35cc/g[0054]

[0055] *PAA浓度(wt％)以骨水泥糊状物的总重量为基准

[0056] 由表1中所示的数据可总结如下：

[0057] 1、少量的PAA可以戏剧性地有效降低该骨水泥糊状物的崩解程度。

[0058] 2、当PAA的用量等于大于5体积％时工作时间/凝固时间(WT/ST)开始显着地缩短。

[0059] 实施例2：TTCP/DCPA:CSH＝65∶35粉末组分和0.45M(NH4)2HPO4凝固水溶液，L/P＝0.30cc/g

[0060] 本实施例与实施例1相似，除了将L/P＝0.35cc/g改成L/P＝0.30cc/g及PAA浓度最高为5体积％。

[0061] 表2：TTCP/DCPA:CSH＝65∶35，0.45M(NH4)2HPO4，L/P＝0.30cc/g[0062]

[0063] *PAA浓度(wt％)以骨水泥糊状物的总重量为基准

[0064] a)，b)图1中的(a)及(b)分别示出注射于Hanks’生理溶液中的骨水泥糊状物生胚体的照片

[0065] 由表2中所示的数据可总结如下：

[0066] 1、少量的PAA可以戏剧性地有效降低该骨水泥糊状物的崩解程度。

[0067] 2、当PAA的用量等于大于3体积％时工作时间/凝固时间(WT/ST)开始显着地缩短。

[0068] 实施例3：TTCP/DCPA:CSH＝65∶35粉末组分和0.60M(NH4)2HPO4凝固水溶液，L/P＝0.33cc/g，PAA用量3.0vol％

[0069] 本实施例将PAA用量固定，并且进一步于粉末组分中加入镁化合物。

[0070] 硫酸镁的制备：将买来的药品(showa，日本)使用研钵适当的研磨，直到可以过200号的筛网。此时粒径大约控制在0.074mm。

[0071] 氧化镁的制备：将买来的药品(showa，日本)和2倍重量的氧化铝磨球(直径10mm)一起放入500cc的塑料广口瓶球磨12小时。

[0072] 磷酸镁Mg3(PO4)2的制备：将买来的药品Mg3P2O8·8H2O(Sigma-Aldrich，德国)放入高温炉500℃烧结3小时将结晶水蒸发。

[0073] 混合Mg粉末组分的制备：取30g的TTCP/DCPA:CSH混合粉末和2倍重量的氧化铝磨球(直径10mm)和适当量的镁化合物放入500cc的塑料广口瓶球磨混合1天。

[0074] 表3：TTCP/DCPA:CSH＝65∶35，0.60M(NH4)2HPO4，L/P＝0.33cc/g[0075]

[0076] *PAA浓度(wt％)以骨水泥糊状物的总重量为基准

[0077] a)，b)图2中的(a)及(b)分别示出注射于Hanks’生理溶液中的骨水泥糊状物生胚体的照片

[0078] 由表3中所示的数据可总结如下：

[0079] 1、少量的PAA可以戏剧性地有效降低该骨水泥糊状物的崩解程度。

[0080] 2、当PAA的用量等于3体积％时工作时间/凝固时间(WT/ST)显着地缩短。

[0081] 3、当少量的镁化合物被加入时，因为加入少量的PAA而缩短的工作时间/凝固时间(WT/ST)被延长。

[0082] 实 施 例 4：TTCP/DCPA:CSH ＝ 65 ∶ 35，35 ∶ 65，45 ∶ 55 粉 末 组 分 和0.60M(NH4)2HPO4凝固水溶液，L/P＝0.30，0.33，0.35cc/g

[0083] 于本实施例中使用0.60M(NH4)2HPO4凝固水溶液，改变粉末组分、L/P及PAA用量。

[0084] 表4：0.60M(NH4)2HPO4

[0085]

[0086] *PAA浓度(wt％)以骨水泥糊状物的总重量为基准

[0087] a)，b)图3中的(a)及(b)分别示出注射于Hanks’生理溶液中的骨水泥糊状物生胚体的照片

[0088] 由表4中所示的数据可总结如下：

[0089] 1、少量的PAA可以戏剧性地有效降低该骨水泥糊状物的崩解程度。

[0090] 实施例5：TTCP/DCPA:CSH＝45∶55粉末组分和0.60M(NH4)2HPO4凝固水溶液，L/P＝0.33cc/g

[0091] 本实施例与实施例3相似进一步于粉末组分中加入镁化合物。

[0092] 表5：TTCP/DCPA:CSH＝45∶55，0.60M(NH4)2HPO4，L/P＝0.33cc/g[0093]*

[0094] PAA浓度(wt％)以骨水泥糊状物的总重量为基准a)，b)

[0095] 图4中的(a)及(b)分别示出注射于Hanks’生理溶液中的骨水泥糊状物生胚体的照片

[0096] 由表5中所示的数据可总结如下：

[0097] 1、少量的PAA可以戏剧性地有效降低该骨水泥糊状物的崩解程度。

[0098] 2、当PAA的用量等于3体积％时工作时间/凝固时间(WT/ST)显着地缩短。

[0099] 3、当少量的镁化合物被加入时，因为加入少量的PAA而缩短的工作时间/凝固时间(WT/ST)被延长。

[0100] 实施例6：TTCP/DCPA:CSH＝85∶15粉末组分和0.0375M(NH4)2HPO4凝固溶液，L/P＝0.25cc/g

[0101] 于本实施例中使用含1％PAA的0.0375M(NH4)2HPO4水溶液来检视PAA对骨水泥糊状物的崩解性质的影响。

[0102] 表6：TTCP/DCPA:CSH＝85∶15，0.0375M(NH4)2HPO4，L/P＝0.25cc/g[0103]

[0104] *PAA浓度(wt％)以骨水泥糊状物的总重量为基准

[0105] 由表6中所示的数据可总结如下：

[0106] 1、少量的PAA可以戏剧性地有效降低该骨水泥糊状物的崩解程度。

[0107] 实施例7：TTCP/DCPA粉末组分和0.0375M(NH4)2HPO4凝固溶液

[0108] 于本实施例中使用含有不同体积％PAA的0.0375M(NH4)2HPO4水溶液来检视PAA对骨水泥糊状物的崩解性质的影响。

[0109] 表7：TTCP/DCPA＝1∶1(摩尔)，0.035M(NH4)2HPO4

[0110]

[0111] *PAA浓度(wt％)以骨水泥糊状物的总重量为基准

[0112] 由表7中所示的数据可总结如下：

[0113] 1、少量的PAA可以戏剧性地有效降低该骨水泥糊状物的崩解程度。

[0114] 实施例8：TTCP粉末组分和0.0375M(NH4)2HPO4凝固溶液

[0115] 于本实施例中使用含有不同体积％PAA的0.0375M(NH4)2HPO4水溶液来检视PAA对骨水泥糊状物的崩解性质的影响

[0116] 表8：TTCP，0.0375M(NH4)2HPO4

[0117]

[0118] *PAA浓度(wt％)以骨水泥糊状物的总重量为基准

[0119] 由表8中所示的数据可总结如下：

[0120] 1、少量的PAA可以戏剧性地有效降低该骨水泥糊状物的崩解程度。