骨化三醇混悬剂及其制备方法

摘要

本发明涉及一种骨化三醇混悬剂及其制备方法。该混悬剂由下列重量百分比的组分制成：骨化三醇0.0005%，葡甲胺1.4-1.8%，聚乙二醇40015-20%，聚乙二醇60001.5-2.5%，助悬剂2.0%，润湿剂8.0%，蒸馏水加至100%。该混悬剂中骨化三醇的含量显著增加，降低了药物的服用量，并且提高了骨化三醇对光、空气的稳定性，其生物利用度也得以显著提高。

权利要求

1.一种骨化三醇混悬剂，其特征在于，由下列重量百分比的组分制成：

2.根据权利要求1所述的骨化三醇混悬剂，其特征在于，由下列重量百分比的组分制成：

3.根据权利要求1或2所述的骨化三醇混悬剂，其特征在于，所述助悬剂选自卡波姆、葡聚糖、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、海藻酸钠和淀粉浆中的一种或几种。

4.根据权利要求1或2所述的骨化三醇混悬剂，其特征在于，所述润湿剂选自甘油、聚山梨酯80、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠和聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或几种。

5.权利要求1-4任一项所述的骨化三醇混悬剂的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

1)称取处方量30-40％的蒸馏水，加入处方量的聚乙二醇400，搅拌均匀；继续加入处方量的葡甲胺和聚乙二醇6000，45-55℃下搅拌15-25min至全部溶解得溶液；

2)称取处方量15-25％的蒸馏水，加入处方量的助悬剂，搅拌均匀得胶浆；

3)于乳钵中加入处方量的骨化三醇和润湿剂，研磨成糊状；在搅拌下缓慢加入上述胶浆研匀；之后再加入上述溶液，继续研磨至均匀；

4)加蒸馏水至全量，摇匀，即得。

6.权利要求5所述的骨化三醇混悬剂的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

1)称取处方量35％的蒸馏水，加入处方量的聚乙二醇400，搅拌均匀；继续加入处方量的葡甲胺和聚乙二醇6000，50℃下搅拌20min至全部溶解得溶液；

2)称取处方量20％的蒸馏水，加入处方量的助悬剂，搅拌均匀得胶浆；

3)于乳钵中加入处方量的骨化三醇和润湿剂，研磨成糊状；在搅拌下缓慢加入上述胶浆研匀；之后再加入上述溶液，继续研磨至均匀；

4)加蒸馏水至全量，摇匀，即得。

说明书

骨化三醇混悬剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种骨化三醇混悬剂及其制备方法。

背景技术

[0002] 骨化三醇(Calcitriol)为白色结晶粉末，对光和空气敏感。微溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯。Tm为111-115℃。它是人体内维生素D3最重要的代谢活性产物之一，具有促使小肠吸收钙并调节骨质中无机盐转运等作用；主要用于骨质疏松症；慢性肾功能衰竭病人的肾性骨营养不良，特别是需要长期血液透析的病人；手术后自发性及假性甲状旁腺机减退；维生素D3依赖性佝偻病以及血磷酸盐过少维生素D抗性佝偻病；银屑病等皮肤病；以及其他维生素D缺乏症。骨化三醇的口服吸收快，3～6小时达高峰，t1/2约3～6小时，经7小时后尿钙浓度增加，单次口服剂量可持续药理活性3～5日。

[0003] 目前，骨化三醇的主要制剂形式是软胶囊剂和胶丸；剂型比较单调，并且骨化三醇对光和空气敏感，对于普通有机溶剂溶解度较低，软胶囊剂和胶丸的稳定性不好，有效成分含量极低，生物利用度低。骨化三醇混悬剂在现有技术中没有报道，原因是其不能长期稳定存在，且生物利用度不高。

发明内容

[0004] 研究人员意外发现，制备骨化三醇混悬剂时，适量地加入的葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000，能够显著提高制剂中骨化三醇的含量、稳定性和生物利用度，具有预料不到的技术效果，对于药品的临床使用具有重要意义。

[0005] 本发明提供一种活性成分含量高、药物稳定性好、生物利用度高的骨化三醇混悬剂。该混悬剂由下列重量百分比的组分制成：

[0006]

[0007] 其优选处方为：

[0008]

[0009] 进一步地，上述助悬剂选自卡波姆、葡聚糖、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、海藻酸钠和淀粉浆中的一种或几种。

[0010] 进一步地，上述润湿剂选自甘油、聚山梨酯80、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠和聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或几种。

[0011] 该混悬剂的制备方法为：

[0012] 1）称取处方量30-40%的蒸馏水，加入处方量的聚乙二醇400，搅拌均匀；继续加入处方量的葡甲胺和聚乙二醇6000，45-55℃下搅拌15-25min至全部溶解得溶液；

[0013] 2）称取处方量15-25%的蒸馏水，加入处方量的助悬剂，搅拌均匀得胶浆；

[0014] 3）于乳钵中加入处方量的骨化三醇和润湿剂，研磨成糊状；在搅拌下缓慢加入上述胶浆研匀；之后再加入上述溶液，继续研磨至均匀；

[0015] 4）加蒸馏水至全量，摇匀，即得。

[0016] 该混悬剂的制备方法进一步优选为：

[0017] 1）称取处方量35%的蒸馏水，加入处方量的聚乙二醇400，搅拌均匀；继续加入处方量的葡甲胺和聚乙二醇6000，50℃下搅拌20min至全部溶解得溶液；

[0018] 2）称取处方量20%的蒸馏水，加入处方量的助悬剂，搅拌均匀得胶浆；

[0019] 3）于乳钵中加入处方量的骨化三醇和润湿剂，研磨成糊状；在搅拌下缓慢加入上述胶浆研匀；之后再加入上述溶液，继续研磨至均匀；

[0020] 4）加蒸馏水至全量，摇匀，即得。

[0021] 本发明的有益效果是：

[0022] 1.该制剂中骨化三醇的含量显著增加，降低了药物的服用量；

[0023] 2.葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000的加入了提高了骨化三醇对光、空气的稳定性，其生物利用度也得以显著提高。

具体实施方式

[0024] 下面结合具体的实施方式，对本发明的技术方案作进一步的说明。

[0025] 实施例1 骨化三醇混悬剂

[0026] 处方为：

[0027]

[0028] 制备方法为：

[0029] 1）称取处方量30%的蒸馏水，加入处方量的聚乙二醇400，搅拌均匀；继续加入处方量的葡甲胺和聚乙二醇6000，45℃下搅拌15min至全部溶解得溶液；

[0030] 2）称取处方量15%的蒸馏水，加入处方量的羧甲基纤维素钠，搅拌均匀得胶浆；

[0031] 3）于乳钵中加入处方量的骨化三醇和甘油，研磨成糊状；在搅拌下缓慢加入上述胶浆研匀；之后再加入上述溶液，继续研磨至均匀；

[0032] 4）加蒸馏水至全量，摇匀，即得。

[0033] 实施例2 骨化三醇混悬剂

[0034] 处方为：

[0035]

[0036]

[0037] 制备方法为：

[0038] 1）称取处方量40%的蒸馏水，加入处方量的聚乙二醇400，搅拌均匀；继续加入处方量的葡甲胺和聚乙二醇6000，55℃下搅拌25min至全部溶解得溶液；

[0039] 2）称取处方量25%的蒸馏水，加入处方量的葡聚糖，搅拌均匀得胶浆；

[0040] 3）于乳钵中加入处方量的骨化三醇和聚山梨酯80，研磨成糊状；在搅拌下缓慢加入上述胶浆研匀；之后再加入上述溶液，继续研磨至均匀；

[0041] 4）加蒸馏水至全量，摇匀，即得。

[0042] 实施例3 骨化三醇混悬剂

[0043] 处方为：

[0044]

[0045] 制备方法为：

[0046] 1）称取处方量35%的蒸馏水，加入处方量的聚乙二醇400，搅拌均匀；继续加入处方量的葡甲胺和聚乙二醇6000，50℃下搅拌20min至全部溶解得溶液；

[0047] 2）称取处方量20%的蒸馏水，加入处方量的卡波姆，搅拌均匀得胶浆；

[0048] 3）于乳钵中加入处方量的骨化三醇和泊洛沙姆，研磨成糊状；在搅拌下缓慢加入上述胶浆研匀；之后再加入上述溶液，继续研磨至均匀；

[0049] 4）加蒸馏水至全量，摇匀，即得。

[0050] 比较实施例1骨化三醇混悬剂

[0051]

[0052] 制备方法为同实施例3：

[0053] 比较实施例2 骨化三醇混悬剂

[0054]

[0055]

[0056] 制备方法同实施例3。

[0057] 比较实施例3 骨化三醇混悬剂

[0058]

[0059] 制备方法同实施例3。

[0060] 实施例4 稳定性实验及结果

[0061] 1.加速稳定性试验

[0062] 光照强度4500lx，于第0、5和10天定时取样后采用HPLC法进行含量测定。

[0063] HPLC的条件是：色谱柱：ODS-C18柱，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相：乙腈-水（75:25）；检测波长：265nm；流速：1.0mL/min；进样量：50μL。理论塔板数按骨化三醇峰计算应不低5000，骨化三醇峰与反式骨化三醇峰之间的分离度应大于1.0。采用外标法计算含量。含量测定结果（测得量与标示量的百分比）见下表1。结果表明本发明的骨化三醇混悬剂中活性成分骨化三醇的稳定性明显优于对比实施例。

[0064] 表1加速稳定性试验含量测定结果（%）

[0065]

[0066] 2.长期稳定性试验

[0067] 温度25℃、相对湿度60%下放置36个月，分别于0、3、6、12、24和36个月时取样采用HPLC法进行含量测定。HPLC的条件同加速稳定性试验。采用外标法计算含量。含量测定结果（测得量与标示量的百分比）见下表2。结果表明本发明的骨化三醇混悬剂中活性成分骨化三醇的稳定性明显优于对比实施例。

[0068] 表2长期稳定性试验含量测定结果（%）

[0069]

[0070] 例1

[0071] 比较实施

[0072] 100.1 94.7 87.1 80.0 77.9 73.7

[0073] 例2

[0074] 比较实施

[0075] 100.2 95.3 87.9 80.2 76.9 74.1

[0076] 例3

[0077] 实施例5生物利用度的比较试验

[0078] 对4只比格犬（均为雄性）进行口服给药，对它们分别灌以本发明实施例3、对比实施例1、对比实施例2、对比实施例3的骨化三醇混悬剂（温度25℃、相对湿度60%下放置12个月），剂量均为10.0μg/只（以骨化三醇计），每次给药的间隔时间为7天。给予药物后，在不同时间下采集血样，并进行骨化三醇最大血液浓度（Cmax）与生物利用度（AUC0→48）的计